CN102018716A - 原人参三醇、原人参二醇在神经系统疾病的医疗应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及人参皂苷元原人参三醇(protopanaxa-triol，PPT)、原人参二醇(protopanaxadiol，PPD)、及其任意比例的混合物在神经系统疾病方面的医疗用途，优选用于治疗和/或预防癫痫、脑缺血性疾病、记忆性障碍和帕金森综合症。

Description

原人参三醇、原人参二醇在神经系统疾病的医疗应用

技术领域：

本发明涉及医疗应用领域。具体而言，本发明涉及原人参三醇、原人参二醇以及它们的混合物在神经系统疾病的医疗用途，优选在作为治疗和/或预防癫痫、脑缺血性疾病、学习和记忆性障碍、帕金森综合症的应用。

背景技术：

人参皂苷类成分主要分布于五加科人参属和葫芦科绞股蓝属植物绞股蓝等多种植物中，并被认为是人参等植物中的主要活性成分。亚洲人参和美洲人参(Panax ginseng和Panax quinquefolius)通常是药用人参的两种植物。中药人参首见于<神农本草经>，被列为上品，称其“主补五脏，安精神，安魂魄，止惊悸，明目开心益智，久服轻身延年″。可见，作为传统中药的人参一直被用于神经和精神疾病方面的治疗。

人参皂甙是三萜达玛烷衍生物的，由30碳原子组成。每个人参皂甙含有一个共同的四个环的疏水的甾体样化学结构，其上连附有糖基。从人参中分离并鉴定出超过30种不同的人参皂苷。一般认为，每一种人参皂苷的特定的生物效应归因于它们在皂苷种类和粘附糖基的种类、位置和数量的不同。每种类型的人参皂苷可以在C-3、C-6或C-20位置上有侧链。这些侧链上不同的糖基组件可能为每一种人参皂苷提供了细胞的特异性作用。含有不同糖基的人参皂苷也因此具有不同的生物活性，可以作用于不同的靶点蛋白。近期报道的研究结果也证明了这一点。基于它们化学结构的不同，可以将人参皂苷的主要成分归纳为三类：原人参二醇(protopanaxadiol，PPD)类、原人参三醇(protopanaxatriol，PPT)类和齐墩果酸类(oleanolic acid)人参皂苷。原人参二醇类有Rb1，Rb2，Rb3，Rc，Rd，Rg3，Rh2，Rs1，原人参三醇类有Re，Rf，Rg1，Rg2，Rh1，齐墩果酸类如Ro。人参皂苷是人参的主要有效物质，具有广泛的药理作用。主要表现在：1)抗肿瘤作用；2)抗炎免疫作用；3)对心血管系统作用；4)对神经系统作用。在过去的十多年中，对人参皂苷的药理研究主要集中在对抗肿瘤方面的研究，如发现其具有促进肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞分化，增强化疗药物的敏感性，抑制肿瘤血管形成，提高机体抗肿瘤免疫力以及拮抗肿瘤细胞黏附的作用。

最近的研究表明人参皂苷对神经系统有广泛的作用。人参皂苷能够提高细胞的存活率、挽救多种因素引起的神经细胞的死亡和延长轴突的生长。如Rb1和Rg3被报道能够保护神经细胞免受glutamate-引起的神经兴奋性毒性。最近的研究还报道了人参皂苷在某些神经退化性疾病模型上的疗效，如Rg1和Rb1具有保护多巴胺能神经细胞的作用。口服人参提取物对帕金森诱导剂1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydro-pyridine(MPTP)引起的神经毒性具有保护作用。人参也越来越多地用于提高认知行为。如人参皂苷中的Rg1、Re和Rb1具有改善记忆障碍的作用。一些研究也表明人参提高老年或大脑损伤动物的学习和记忆能力。人参或人参提取物显著改善老年人和健康人群的神经和精神疾病的症状。其对认知能力改善的功能可能部分由于对大脑海马的作用。类似的结果也表明先期给予脑缺血动物红参粉、人参粉和人参皂苷Rb1能够营救海马CA1锥状细胞。最近的研究表明人参皂苷调节神经细胞上的多种离子通道，包括电压依赖性和配基门控性离子通道。人参皂苷抑制或调节电压依赖性Ca²⁺、K⁺和Na⁺通道以及抑制配基门控性通道如NMDA和某些类型的nicotinic acetylcholine受体等。

虽然人参皂苷侧链上不同的糖基被认为参与了细胞的特异性作用，但人参皂苷在体内吸收代谢降解等方面的研究却表明糖基和微生物转化会影响人参皂苷在体内的吸收及其生物效应。人参经口服，由于人参皂苷的亲水性其组分不能轻易被肠道吸收，而肠道的微生物菌群会转化人参皂苷的化学结构。如新鲜人参和生晒参中的原人参二醇类皂苷Rb₁、Rb₂和R_C可以被人体肠道菌转化为20-O-β-D-glucopyranosyl-20(S)-PD(compound K)。红参中的原人参二醇类皂苷Rg₃和Rg₅可以转化为人参皂甙Rh₂和Rh₃。原人参三醇类皂苷Re和Rg₁能够被转化为人参皂甙Rh₁并进一步转化为原人参三醇苷元。大多数的代谢产物和母体化合物相比其极性变小，因而较母体化合物更容易从胃肠道中被吸收。例如，口服给予大鼠人参皂甙Rb₁，其被吸收进入血液循环的化合物是其转化产物化合物K(compound K)而非原来的人参皂苷Rb₁。口服给予人参的标准提取物，能够在人体血液中检测到人参的某些代谢产物如compound K和人参皂苷Rg₁、Rh₁。可见，人参皂苷在人体内发挥药理作用的具体活性成分较为复杂，和人参皂苷的吸收、发布和代谢及肠道微生物的转化有关，总的人参皂苷在体内发挥药理作用的作用机制也因此变得更复杂。人参皂苷元因糖基的去除更容易被体内吸收，生物利用度大大增加，其生物效应也可能因此增强。目前虽然已经对带有糖基的人参皂苷的研究较多，但有关人参皂苷元的研究较少，对神经系统疾病的药理活性报道很少，因此，我们通过结构修饰，去掉结合在人参皂苷母核上的糖基，制备人参皂苷苷元，筛选其对神经系统疾病的生物活性。采用制备的人参皂苷元中的最主要成分PPT和PPD研究其神经药理活性的优点在于：1)增加了其酯溶性，改善其在胃肠道的吸收；2)由于被体内吸收的化学成分较单一和代谢产物较一致，便于人参皂苷元的药理活性和作用机制的研究。

本发明利用近代电生理技术、细胞活性筛选技术和传统的动物模型，研究了经结构修饰后获得的人参皂苷元混合物及原人参三醇、原人参二醇单体对神经系统疾病方面的生物活性，以期从中找到可以用于神经系统疾病治疗的候选化合物。结果显示原人参三醇、原人参二醇及其混合物具有明显的治疗和/或预防癫痫、脑缺血性疾病、记忆性障碍和痴呆、帕金森综合症的药理活性。这些化合物与至今发现的用于以上疾病的药物有着迥然不同的化学结构。

有关制备原人参三醇、原人参二醇的方法在专利和已发表的文献中已有多种报道，本发明参照马双刚等报道的“西洋参茎叶皂苷碱降解成分研究”(药学学报，2005)的方法制备了人参皂苷元以及进一步分离和纯化得到的原人参二醇、原人参三醇单体化合物。

发明内容:

本发明涉及以下实现目的：

本发明涉及化学式(I、II)人参皂苷元原人参二醇、原人参三醇及其任意比例的混合物在神经系统疾病方面的医疗用途，具体是作为主要用于治疗和/或预防癫痫、脑缺血性疾病、神经退化性疾病和增强大脑的学习和记忆功能。本发明还涉及它们对神经活动的抑制作用和对神经元的保护及营养作用。这种对中枢神经系统疾病的医疗作用和对神经元的调节作用可以是通过任何可能的作用机制。

本发明涉及所描述的化学式(I、II)的化合物人参皂苷元原人参三醇、原人参二醇及其任意比例的混合物能够抑制中枢过度兴奋作用，这种调节作用可以是通过调节电压依赖性离子通道如Ca²⁺、K⁺、Na⁺等通道，也可以是通过配基门控离子通道或受体如激活GABA受体或抑制Glutamate受体的活性，最终起到稳定细胞膜和抑制神经过度兴奋的作用。因此，本发明通过给予有效量的所描述的化学式(I、II)的化合物可以用于治疗或预防多种中枢神经系统(CNS)障碍，包括但不限于癫痫的发作和预防。药理实验也表明其具有显著的抗癫痫作用。

本发明的另一方面涉及化学式(I、II)的化合物人参皂苷元原人参三醇、原人参二醇及其任意比例的混合物作为治疗脑缺血及其相关性疾病和作为神经保护剂的医疗用途。该作用可能是通过保护神经细胞免受病理或化学因素等引起的损伤如神经兴奋性毒性的损伤，或者通过发挥稳定细胞膜的作用以及增强受损伤神经细胞的恢复和生长的作用，因而具有保护神经细胞和帮助脑缺血相关性疾病的病灶部位的神经细胞的功能恢复的作用。也可能通过扩张脑血管的作用发挥药理活性。因此，本发明通过给予有效量的所描述的化学式(I、II)的化合物或其混合物可以用于脑缺血性疾病和神经损伤有关的疾病的治疗或预防。包括但不限于病理或化学物质如神经毒性物质、神经兴奋剂等导致的大脑和脊髓神经细胞的损伤或死亡；脑缺血性疾病如短暂性脑缺血发作、脑卒中、颅内出血等；创伤如脑外伤及其引起的其他疾病、脑局灶性损伤等障碍。

本发明涉及化学式(I、II)的化合物人参皂苷元原人参三醇、原人参二醇及其混合物作为治疗神经退化性疾病优选帕金森综合症的医疗用途。该作用可能是由于该化合物对多巴胺能神经元的保护作用和促进神经细胞恢复和再生功能。该保护作用可以是通过如文献报道的人参皂苷相似的作用机制等发挥药理活性譬如抑制氧化应激或对抗神经细胞凋亡的机制。因此，本发明通过给予有效量的所描述的化学式(I、II)的化合物或其混合物可以用于神经退化性疾病。优选但不限于帕金森综合症的治疗或预防。

本发明涉及化学式(I、II)的化合物原人参三醇、原人参二醇和人参皂苷元混合物作为增加记忆能力和用于老年性痴呆疾病的医疗用途。该作用可能是由于该化合物对神经细胞的保护和营养作用或直接作用于和记忆或痴呆有关的分子靶点。

本发明提供了治疗多种中枢神经系统障碍的医药应用，即药物或药物组合物，用于治疗中枢神经系统疾病。根据用于不同CNS疾病的应用，优选所制备的药物可以是治疗和预防癫痫发作的药物、脑缺血及其相关性疾病的药物、帕金森综合症和用于提高学习记忆和老年性痴呆和血管性痴呆的药物。

本发明提供了所述的化学式(I、II)的化合物及其药学上可接受的盐或前药。用于制备药物或药物组合物的化学式(I、II)的化合物中允许一定量的没有完全降解的人参皂苷存在和其它人参皂苷苷元如齐墩果酸或奥克梯隆醇型(ocotillol)皂苷元等成分的存在。

本发明提供了一种混合物，这种混合物可以是由人参、西洋参、绞股蓝等富含人参皂苷成分的植物提取物或人参皂苷等原料经物理处理、化学反应的过程即去糖基化的过程制备获得的人参皂苷元混合物，该混合物中主要含有原人参二醇、原人参三醇及少量的齐墩果酸及一些没有被完全去糖基化的人参皂苷等成分，也可以含有奥克梯隆醇型(ocotillol)等其它皂苷元；也可以是由原人参二醇、原人参三醇的自身、或其各种盐类化合物或前药以任意比例经混合制成。

本发明提供了上述化合物的药物或药物组合物剂型的制备。所述的化学式(I、II)化合物或其盐类可以和一种或多种赋形剂、助剂等药学上可接受的载体一起制备成目前存在的任何剂型。其中被制备的该药物或药物组合物的给药途径可以是口服给药、肠道外给药(parentaral)、静脉内给药(intravenous)、透皮给药、舌下给药、肌内给药、直肠给药、鼻内给药、眼内给药或皮下给药。由所述的化学式(I、II)的化合物或其混合物制备成的药物或药物组合物，可以以现有的任何剂型存在如片剂、胶囊、注射剂、冻干粉针、注射用乳剂、粉剂、滴丸、丸剂、颗粒剂、软胶囊、糖浆、口嚼剂和贴剂等。根据本发明提供的所述的化合物的医疗应用，制备的药物或药物组合物剂型包括1)用于治疗和控制癫痫发作的抗癫痫药物的剂型制备，所制备的抗癫痫药物剂型用于癫痫的单纯部分性发作、复杂部分性发作、强直-阵挛性发作、失神发作、和癫痫持续状态等，以现有的任何剂型存在以满足癫痫患者的治疗需要；2)用于治疗或预防脑缺血及其相关性疾病的药物的剂型制备，该药物以现有的任何剂型存在以满足与多种原因引起的脑缺血患者的治疗需要。3)用于治疗帕金森综合症的药物的剂型制备，以现有的任何剂型存在以满足帕金森综合症患者的治疗需要；4)制备增强学习记忆药物或营养剂及老年性痴呆和血管性痴呆药的剂型，以现有的任何剂型存在以满足患者的治疗和预防需要。

本发明提供了所述化合物或药学上可接受的盐或前药的复方制剂，可以是以不同比例的多于一个的所述化学式(I、II)的化合物或其盐类化合物或前药相混合或和人参皂苷或人参皂苷的体内代谢产物相混合后，再和各种赋形剂、助剂等药学上可接受的载体一起制备成目前存在的任何剂型的复方制剂；也可以是所述化学式(I、II)的化合物或其盐类化合物或前药配伍其它任何成分如人参粉、人参皂苷、抗氧化剂、神经营养剂、受体调节剂如GABA受体激动剂/Glutamate受体拮抗剂等、天然产物或提取物等一起制备成任何剂型的药物或营养品用于以上所述CNS疾病及相关疾病的治疗/辅助治疗或预防。

下面是本发明的电生理、细胞兴奋性毒性及细胞保护和行为药理实验结果。应当理解，以上的一般描述和以下的详细描述仅仅是示例性和解释性的，并不是如同权利要求那样限制本发明。

用于细胞、电生理活性实验和体内药理实验的部分化合物为：原人参三醇(Protopanaxatriol，PPT)、原人参二醇(protopanaxadiol，PPD)、人参皂苷元混合物、Rg1、Rb1、Rg3和F11苷元。

实验1：体内药理学实验：人参皂苷元抑制PTZ-诱导的小鼠癫痫发作并延长癫痫发作的潜伏期

将56只昆明雄性小鼠分为7组：1为戊四唑(PTZ)模型组；2为阳性对照组[丙戊酸钠(VPA)，450mg/kg]；其它为药物组。1组仅腹腔注射戊四唑；丙戊酸和药物都灌胃给药。药物组每天按括号内剂量灌胃，第三天灌胃1hr后，腹腔注射戊四唑(85mg/kg)，持续观察小鼠行为状态20min，记录其发作潜时，发作级数、每级发作次数及死亡率等。丙戊酸灌胃30min后腹腔注射同样剂量戊四唑，如药物组一样观察。统计分析该化合物对PTZ-诱导的癫痫的拮抗作用。

PTZ诱发的发作按以下五级判断发作的程度：0级：无反应；1级：嘴角牵动或抽搐性点头；2级：四肢抽动或伴竖尾；3级：前肢离地(前肢上举，阵挛)4级：全身抽搐并向一侧翻到；5级：全身向后翻到或翻滚。结果如下，显示人参皂苷元PPT和PPD都明显对抗PTZ-诱发的癫痫样发作并延长癫痫发作的1-5级潜伏期，其中PPT的抗癫痫作用更为显著。见表1。

表1人参皂苷元抑制PTZ-诱导的小鼠癫痫发作和延长发作潜伏期

注：轻度症状潜伏期：以最早出现一级或二级或三级症状的时间计算；重度症状潜伏期：以最早出现四级或五级症状的时间计算；惊厥数：一级至五级出现惊厥次数的总和；无反应之潜伏期记录为1200sec；死亡：记录最大惊厥数为10。*p＜0.05，**p＜0.01，和戊四唑模型组相比。

实验2：体内药理学实验：人参皂苷元有效拮抗戊四氮(PTZ)慢性点燃致痫大鼠的癫痫发作

SD大鼠(体重200±20g)随机分组，每组8只(雌雄各半)，用生理盐水(NS)配制新鲜PTZ溶液，将大鼠隔日ip亚剂量的PTZ 35mg/kg，观察记录每次ip后1h内的痫性发作变化，痫性发作分级采用Ono发作分级法(Ono’s stage)。即0级：无惊厥；I级：点头或头部抽搐；II级：全身肌阵挛；III级：头部抽搐加前肢阵挛；IV级：阵挛，惊厥加后肢站立；V级：跌倒；VI级：全身强直-阵挛性惊厥。连续出现5次II级或II级以上记录的大鼠，即认为是慢性点燃(kindled)致痫成功，用于实验。

取点燃大鼠，分别口服给予丙戊酸钠(VPA)、人参皂苷元PPT(高、中、低剂量组)、PPD和人参皂苷Rg1，1hr后PTZ 35mg/kg(ip)，观察1hr内Ono的分级，计算VI级发生百分率。结果表明，PPT和PPD有显著抗点燃作用，降低Ono分级和VI级发生率。见表2。

表2人参皂苷元对PTZ点燃大鼠Ono分级的影响

*p＜0.05，**p＜0.01，和生理盐水组(模型组)相比，n＝8。

实验3：电生理学检测：原人参三醇(PPT)、原人参二醇(PPD)对脑片兴奋性的抑制性作用

小鼠大脑嗅球脑片上的mitral cell是信息接收和传输的最关键神经元，具有自发的动作电位发放的特性。该细胞上表达有ionotropicglutamate受体、metabotropic glutamate受体、GABA受体、各种离子通道蛋白(如Na⁺，K⁺，Ca²⁺通道)。这些受体蛋白参与CNS障碍的发生发展并和药物治疗有关，如这些受体蛋白参与癫痫、焦虑性障碍、认知、脑神经损伤的病理过程。临床上使用的抗癫痫药物和许多神经保护剂都能够抑制神经兴奋性，如巴比妥类、卡马西平、丙戊酸钠等。利用小鼠大脑嗅球脑片上的mitral cell具有自发发放动作电位和表达与CNS障碍有关的多数蛋白的特征，采用脑片膜片钳技术研究该类化合物对神经细胞兴奋性的影响，结果显示人参皂苷元类化合物具有显著的神经元兴奋性的抑制作用。这种抑制作用可能是该类化合物发挥抗癫痫活性的部分作用机制。见表3。

表3给出了某些优先化合物抑制神经兴奋性的部分数据：

*：p＜0.05 vs ACSF(人工脑脊液：Artificial CerebroSpinal Fluid)；NA：non-applied.

实验4：原人参三醇(PPT)、原人参二醇(PPD)对glutamate引起的神经细胞兴奋毒性的保护作用

自一周大小的SD大鼠解剖获得的小脑经离解、细胞培养制备小脑颗粒神经元(celrbellar granule neurons，CGNs)(方法见Dodel et al.，Caspase-3-like proteases and 6-hydroxydopamine induced neuronalcell death.Brain Res Mol Brain Res 1999，64：141148)。通过记数绿色荧光素的阳性细胞来确定颗粒神经元的活细胞数。即将FDA(fluorescein diacetate，活细胞能够使其脱脂并在紫外光下显绿色)(10μg/ml)与培养的细胞共孵育5min，用紫外显微镜检查并对神经活细胞记数。采用能够和细胞核DNA作用并产生红色荧光的化合物propidium iodide(PI)来鉴定死细胞。细胞和PI(5μg/ml)共孵育后用紫外显微镜检查并记数。所得数据用每次实验的％of controlcultures表示。实验重复3次。

在培养的大鼠小脑颗粒神经元细胞中加入原人参三醇(PPT)、原人参二醇(PPD)(10μM)，孵育3day。在第3天加入人参皂苷元1hr后加入能够产生神经兴奋性毒性浓度的glutamate(30μM)，24hr后用FDA和PI双重染色检查细胞的活力，记数活细胞(绿色荧光)和死细胞(红色荧光)。结果发现人参皂苷元类化合物具有保护神经元细胞，降低glutamate-诱导的神经细胞死亡率的作用。见表4。

表4人参皂苷元对glutamate引起的神经细胞兴奋毒性的影响

*p＜0.05，**p＜0.01，和glutamate相比。人参皂苷元混合物为去糖基化的产物，主要含PPT、PPD和少量齐墩果酸及微量人参皂苷。

实验5：人参皂苷元对体外脑缺血/中风脑片模型的保护作用

体外脑缺血引起神经细胞的电生理特性的不可逆的改变。制备C57BL/6J小鼠的嗅球脑片，通过将正常的人工脑脊液(ACSF)转换成不含葡萄糖且用氮气代替氧气的ACSF制备体外脑缺血脑片模型，观察人参皂苷元对缺血造成神经细胞的电生理特性的影响如自发性动作电位发放的改变。结果发现在对照条件下，缺血造成动作电位发放的缺失，再用充氧的ACSF灌流后，动作电位不能恢复；在人参皂苷元存在下，缺血也造成动作电位发放的缺失，但用充氧的ACSF灌流后动作电位能够部分恢复；PPT和PPD的脑缺血保护作用强于人参皂苷Rg1和Rg3；丹酚酸对人参皂苷元的脑缺血保护作用也有增强效应。人参皂苷元对glutamate引起的神经兴奋毒性的细胞保护作用机制可能参与了其脑缺血的保护作用。见表5。

表5人参皂苷元对脑缺血/中风脑片模型的影响

注：动作电位频率和幅度数值是和空白状态标化后获得。*p＜0.05，**p＜0.01，和缺血状态相比，n＝3-6.

实验6：体内药理学实验：人参皂苷元PPD和PPT改善东莨菪碱、乙醇所致小鼠的记忆障碍

昆明小鼠分组，腹腔给予人参皂苷元PPD和PPT 3天。小鼠在连续3天的末次给药10min后肌肉注射3mg/kg的东莨菪碱(scopolamine)，10min后观察动物在给予东莨菪碱后在跳台实验和避暗实验中错误次数的变化并同空白组和东莨菪碱组进行比较。跳台实验中，东莨菪碱致小鼠错误次数显著增加，人参皂苷元可以显著减少其错误次数，其中PPT的作用最为显著，显示人参皂苷元对由东莨菪碱造成的行为伤害具有保护作用和对记忆行为的改善作用。见表6。

表6对东莨菪碱(scop)所致记忆障碍的影响(跳台法)

*p＜0.05，**p＜0.01，与scop组比较；^#p＜0.01与空白组比较。

避暗实验中，人参皂苷元能够显著延长错误潜伏期，降低错误百分率，提示苷元能够改善东莨菪碱致小鼠记忆获得障碍。见表7。

表7对东莨菪碱(scop)所致记忆障碍的影响(避暗法)

*p＜0.05与scop组比较，^#p＜0.05，与空白组比较，n＝10-18。

对乙醇致小鼠记忆再现障碍的影响：在暗室实验中，人参皂苷元能够明显减少小鼠进入暗室的错误次数，并延长错误潜伏期，表明人参皂苷元能够明显改善乙醇致小鼠记忆再现障碍，对正常动物学习记忆有改善作用，见表8。

表8对乙醇致小鼠记忆再现障碍的影响

*p＜0.05，**p＜0.01与乙醇组比较，^#p＜0.01，与空白组比较。

实验7：原人参三醇(PPT)、原人参二醇(PPD)对glutamate引起的多巴胺能神经细胞的存活及轴突生长改变的保护作用

利用培养的多巴胺能神经细胞系SH-SY5Y观察人参皂苷元对glutamate造成的细胞存活率降低和轴突生长改变的影响。实验方法同实验4，在培养的SH-SY5Y细胞中加入PPD、PPT，孵育4day。在第四天加入人参皂苷元1hr后加入glutamate(100μM)，24hr后用FDA和PI双重染色检查细胞的活力，通过记数绿色荧光素的阳性细胞来确定的活细胞数并测量轴突的长度。结果见表9，数值是3次单独实验的mean±SEM。每次单独实验的数值是4个wells中的30个细胞的存活数和轴突长度的平均值。结果发现人参皂苷元具有保护多巴胺能SH-SY5Y神经细胞，显著提高存活的多巴胺能神经细胞的数目和轴突的长度，显示其对多巴胺能神经元的神经保护和神经营养作用，表明PPT和PPD可以用于因多巴胺神经元缺失导致的帕金森综合症的医疗用途。

表9人参皂苷元保护glutamate引起的多巴胺能神经细胞的存活并改善其轴突生长

*p＜0.05，**p＜0.001，和glutamate相比。

具体实施方式

下面通过实施例说明人参皂苷元以中枢神经作用为药理基础的应用，但下述实施例并不是对本发明的限定。

实施例一：PPD、PPT、人参皂苷元混合物片剂和复方片剂的制备

1.PPT片剂处方(1000片)：

用常用工艺制备。

2.PPT片剂处方(1000片)：

用通常工艺制备。

3.PPD片剂处方(1000片)

用通常工艺制备。

4.人参皂苷元混合物(1000片)：

用通常工艺制备。

5.PPT片剂的复方处方(1000片)

用通常工艺制备。

实施例二：PPT、PPD、人参皂苷元混合物胶囊剂的制备

1.PPT胶囊处方(1000粒)：

PPT         500g

硬脂酸镁    适量

乳糖        30-120g

用通常工艺制备。

2.PPD胶囊处方(1000粒)：

PPD         500g

淀粉        50-200g

硬脂酸镁    适量

用通常工艺制备。

3.称取PPT 250g，同处方1法制备成每粒胶囊含PPT 250mg的硬胶囊。

4.人参皂苷元混合物胶囊处方(1000粒)：

人参皂苷元混合物    500g

硬脂酸镁            适量

乳糖                30-120g

用通常工艺制备。

实施例三：PPT、PPD和人参皂苷元混合物注射剂的制备

1.PPT注射剂处方：

PPT       250g

吐温80    25-80g

用通常工艺制备。加注射用水1000ml，搅拌使全溶，过滤，经灌封、灭菌、灯检、包装制成每支含PPT 0.5g/2ml。

2.PPD注射剂处方：

用通常工艺制备。

3.人参皂苷元混合物注射剂处方：称取人参皂苷元混合物250g，同处方2法制备成每支含人参皂苷元混合物0.5g/2ml。

实施例四：人参皂苷元混合物咀嚼片的制备

人参皂苷元混合物咀嚼片处方(1000片)：

用通常工艺制备。

实施例五：PPT、人参皂苷元混合物冻干粉针的制备

1.PPT冻干粉针处方和制备

PPT       500g

吐温80    适量

甘露醇    240-2000g

将以上原料加吐温80和注射用水再混合赋形剂甘露醇，搅拌使溶解，调节PH至7.0-8.0之间，微孔过滤膜过滤，冷冻干燥机冷冻干燥。

2.人参皂苷元混合物冻干粉针制备

人参皂苷元混合物    500g

吐温80              适量

甘露醇              200-2000g

将以上原料加注射用水和一定量的吐温80使溶解，加入赋形剂甘露醇，搅拌并调节PH，微孔过滤膜过滤，冷冻干燥机冷冻干燥制备。也可以选用其它助溶剂和支撑赋形剂制备冻干粉针。

3.人参皂苷元混合物和丹酚酸的冻干粉针制备

同方法2制备。

Claims (9)

1.本发明涉及人参皂苷元原人参三醇(protopanaxatriol，PPT)、原人参二醇(protopanaxadiol，PPD)化合物及其任意比例的混合物或其药学上可以接受的盐或前药在神经系统疾病的医疗应用。

所述的原人参三醇、原人参二醇的化学结构为：

I：原人参三醇

II：原人参二醇

药学上可接受的盐是人参皂苷元的盐类化合物。适合本发明的化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如可以通过将根据本发明的化合物的溶液与药学上可接受的酸(如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸或膦酸)的溶液加成制备。本发明的药学上可接受的盐还可以包括碱金属盐如钠盐或钾盐、碱土金属盐如钙盐或镁盐、与合适的有机配体形成的盐如季铵盐。

上述化合物的前药通常是原人参三醇、原人参二醇及其任意比例的混合物的功能衍生物，它们在活的有机体内容易转化为原人参二醇或原人参三醇或具有其主要结构的化合物。

2.根据权利要求1所述化合物在神经系统疾病的医疗应用，优选作为治疗/辅助治疗和预防以下疾病的医疗用途：癫痫、脑缺血性疾病如脑缺血或中风和脑部和脊柱创伤、记忆性障碍和痴呆、帕金森综合症。

3.根据权利要求1所述化合物在神经系统疾病的医疗应用，其特征在于：原人参三醇、原人参二醇及其任意比例的混合物在制备中枢神经系统药物优选抗癫痫药、脑缺血性疾病药物、改善记忆(益智药)和抗痴呆药、抗帕金森综合症药的应用以及在制剂和复方制剂的制备中的应用，用于中枢系统障碍的治疗或/和辅助治疗或/和预防。

4.根据权利要求1所述化合物在神经系统疾病的医疗应用，其特征还在于：可以是通过诸如抑制多种原因引起的神经非正常兴奋/过度兴奋、神经细胞的保护和营养作用等任何作用机制发挥其药理作用，改善中枢神经系统(CNS)障碍的医疗应用。

5.根据权利要求1或3所述化合物在神经系统疾病的医疗应用，其特征在于：所述的复方制剂，可以是两种或两种以上的权利要求1所述化合物以不同比例配伍制备成的复方制剂，也可以是权利要求1所述的化合物配伍其它药物如人参皂苷、抗氧化剂、受体调节剂、天然产物如丹酚酸或天然产物提取物等制备的复方制剂，用于权利要求2所述的疾病的治疗或预防。

6.根据权利要求2或3所述的在神经系统疾病的医疗应用，其特征在于权利要求1所述的化合物可以和各种赋形剂、助剂等药学上可接受的载体一起制备成药物或保健食品，可以以现有的任何剂型存在如片剂、胶囊、注射剂、冻干粉针、注射用乳剂、粉剂、滴丸、丸剂、颗粒剂、软胶囊、糖浆、口嚼剂和贴剂等。

7.根据权利要求2所述的癫痫障碍的医疗应用，其特征在于：癫痫包含各种癫痫的痫性发作和惊厥，其医疗用途包括制备治疗多种癫痫和控制癫痫发作的抗癫痫药物的应用以及在复方制剂中的应用。其复方制剂的特征在于权利要求1所述的化合物和其它抗癫痫药物或抗氧化剂、神经营养剂等一起制备成复方制剂，以提高抗癫痫的疗效。

8.根据权利要求2所述的在脑缺血性疾病的医疗应用，其特征在于：其脑缺血性疾病包括脑缺血、中风、疾病或化学或创伤等引起的大脑或脊柱损伤。其医药应用的特征包括制备用于以上障碍的药物、复方制剂或保健食品的应用，以满足脑缺血性疾病和相关疾病患者的治疗/辅助治疗或预防需要。

9.根据权利要求2所述的记忆性障碍和痴呆的医疗应用，其特征在于：权利要求1所述化合物在制备治疗记忆障碍、痴呆、提高学习能力的药物和保健品的应用以及在复方制剂中的应用。