CN108272949B - 一种中药组合物在制备治疗痴呆的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中药组合物在制备治疗痴呆的药物中的应用。本发明中药组合物是由菟丝子、枸杞子、五味子等中药材制成的纯中药制剂，试验证明该中药组合物具有提高痴呆患者的认知能力，可使痴呆患者生活质量显著提高。

Description

一种中药组合物在制备治疗痴呆的药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种中药组合的新用途，具体的涉及该中药组合物在制备治疗痴呆的药物中的应用。

背景技术

痴呆是指精神原性(如早发性痴呆)的或由损坏脑物质的疾病(如神经梅毒或动脉硬化)引起的智力下降，是一种慢性全面性的精神功能紊乱，以缓慢出现的智能减退为主要临床特征，包括记忆、思维、理解、判断、计算等功能的减退和不同程度的人格改变，一般没有意识障碍。痴呆可见于各年龄段人群，最常见于老年人群。［陈灏珠.实用内科学.人民卫生出版社,2005,2751-2752.］

发生于老年人的痴呆主要有阿尔茨海默病(Alzheimer 病，老年性痴呆，AD) 、血管性痴呆( vasclardementin,VD) 以及混合性痴呆(AD 合并VD)。

AD是老年人常见的神经系统变性疾病，是痴呆做常见的病因，病因至今仍不清楚，主要表现持续性的智能衰退而无缓解。记忆障碍是AD的首发征象，特别是近记忆受损较为严重，表现为对刚发生的事、刚说过的话不能记忆，忘记熟悉的人名，而对年代久远的事记忆相对清楚；认知障碍会随着病情进展逐渐出现，表现为掌握新知识、熟练运用及社交能力下降，并随时间表的推移而加重。

VD是指脑血管病变引起的脑损害所致的痴呆。VD是在AD之后的第二常见痴呆。其临床表现包括认知功能障碍及相关脑血管病的神经功能障碍两个方面。VD的临床特点是痴呆可突然发生、阶梯式发展、波动性或慢性病程。

混合型痴呆是指同时存在有老年痴呆和血管性痴呆的症状，有时鉴别很困难。据欧美各国统计：脑变性疾病引起的痴呆——阿尔茨海默病占50%以上，脑血管病引起的血管性痴呆占15%~20%。据日本的统计资料：阿尔茨海默病占33.7%，血管痴呆占36.3%，混合性痴呆占19。5%，其他原因引起的痴呆占10.5%。我国27个城乡的普查资料表明：60岁以上老人中血管性痴呆的患者率为324/10万人口，阿尔茨海默病为238/10万人口；血管性痴呆的患病率城市高于农村，阿尔茨海默病正相反，农村多于城市。

痴呆属中医“呆病”、“善忘”等范畴,中医认为本病是由于精气亏损、清窍失养或心、肝、肾等脏腑功能失调，致气、火、痰、血瘀阻滞脑窍而成，年高肾虚精亏是其最主要的病机。

痴呆治疗主要目标应该是症状改善，表现为认知能力提高、行为障碍的改善，或者两者兼有之。我们采用国际上广泛应用的标准化评定表MMSE和ADL量表对病人的认知，社会生活能力等方面进行疗效评估。

脑复康片的通用名称为吡拉西坦，是一种脑代谢改善药物，本品对中枢作用选择性强，仅限于脑功能（记忆、意识等）的改善，精神兴奋作用弱，无精神药物的副作用，无依赖性。是目前常用的提高学习和记忆能力的药物之一。

ZL 02146569.X公开了一种药物组合物，并公开了该该药物组合物具有治疗阳痿早泄，腰膝酸痛，体倦乏力的作用。

发明内容

本发明目的是提供一种中药组合物在制备治疗痴呆的药物中的应用，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：

菟丝子150-350、枸杞子100-200、五味子30-60、蛇床子20-50、金樱子20-50、韭菜子20-50、巴戟天20-50、肉苁蓉20-50、生地黄30-60、川牛膝20-50、淫羊藿40-100、覆盆子20-50、人参15-35、鹿茸10-25、海马15-35、川楝子15-35。

制备治疗痴呆的药物的该中药组合物原料药的重量份可优选为：

菟丝子150、枸杞子200、五味子30、蛇床子50、金樱子20、韭菜子20、巴戟天50、肉苁蓉20、生地黄30、川牛膝50、淫羊藿40、覆盆子50、人参15、鹿茸25、海马15、川楝子35。

还可以优选为：

菟丝子350、枸杞子100、五味子60、蛇床子20、金樱子50、韭菜子50、巴戟天20、肉苁蓉50、生地黄60、川牛膝20、淫羊藿100、覆盆子20、人参35、鹿茸10、海马35、川楝子15。

还可以优选为：

菟丝子250、枸杞子138、五味子46、蛇床子35、金樱子35、韭菜子35、巴戟天35、肉苁蓉35、生地黄46、川牛膝35、淫羊藿70、覆盆子35、人参25、鹿茸16、海马21、川楝子23。

还可以优选为：

菟丝子250、枸杞子150、五味子45、蛇床子30、金樱子30、韭菜子30、巴戟天30、肉苁蓉30、生地黄45、川牛膝30、淫羊藿70、覆盆子30、人参20、鹿茸19、海马20、川楝子20。

实验证实本发明中药组合物对于痴呆有显著疗效，在记忆、认知功能综合积分检测实验中，在临床疗效、升高MMSE评分和ADL评分等方面均优于痴呆常规治疗药物脑复康片，充分证实本发明中药组合物对各类型的痴呆具有显著的临床疗效。

为了实现本发明的目的，将该中药组合物制成各种药物剂型，理论上本发明中药组合物可以按照制剂一般方法，例如，范碧亭《中药药剂学》（上海科学出版社1997年12月第1版）记载的制备工艺，制成任何剂型，根据其适用对象和适应症优选为为汤剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂或丸剂。

为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。

为实现制成成药的目的，对该中药组合物中的部分或者全部药材进行必要的提取或者粉碎，但并不排除全部煎汤服用。

本发明胶囊剂优选为如下方法制备：

a、按比例称取蛇床子、菟丝子、五味子、淫羊藿，加6-10倍量70%乙醇，回流提取1-3次，每次1-3小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至无醇味，得醇提浸膏；

b、将步骤a醇提后的药材残渣与比例量的枸杞子、生地黄、覆盆子、金樱子、韭菜子、巴戟天、川楝子合并，加7-12倍量水煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，合并滤液，与步骤a所得醇提浸膏混合，减压浓缩至在60℃测定相对密度为1.25-1.30，得浸膏；

c、按比例称取人参、鹿茸、海马、肉苁蓉、川牛膝，粉碎成细粉与步骤b所得浸膏混合均匀，60-70℃干燥，粉碎，过筛，填充胶囊。

进一步优选为如下方法制备：

a、按比例称取蛇床子、菟丝子、五味子、淫羊藿，加8倍量70%乙醇，回流提取2次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至无醇味，得醇提浸膏；

b、将步骤a醇提后的药材残渣与比例量的枸杞子、生地黄、覆盆子、金樱子、韭菜子、巴戟天、川楝子合并，加9倍量水煎煮2次，每次2小时，滤过，合并滤液，与步骤a所得醇提浸膏混合，减压浓缩至在60℃测定相对密度为1.25-1.30，得浸膏；

c、按比例称取人参、鹿茸、海马、肉苁蓉、川牛膝，粉碎成细粉与步骤b所得浸膏混合均匀，60-70℃干燥，粉碎，过筛，填充胶囊。

在该技术方案中所述提取溶剂的倍数是指药材（干重）与溶剂的重量体积比，即1g药材对应1ml提取溶剂。

本发明药物组合物的用量，折算成原料药材的重量，为每日5-30克，分2-4次服用，优选为每日6.87克，分3次服用。

为证实本发明中药组合物的疗效，进行如下临床试验：

1 资料与方法

1.1受试药物：

治疗组：本发明中药组合物胶囊：按实施例1原料药配方及制备工艺制备。

对照组：脑复康片，东北制药总厂生产。

1.2一般资料 全部病例均选自2008年5月～2011年12月河北以岭医院住院患者，共计68例，病程在0.5-3年之间，平均2年。将患者随机分为治疗组和对照组两组。治疗组34例，其中男18例，女16例，平均年龄70岁，阿尔茨海默病性痴呆(AD)15例，血管性痴呆(VD)10例，混合性痴呆9例；对照组34例，其中男17例，女17例，平均年龄69岁，阿尔茨海默病性痴呆(AD)16例，血管性痴呆(VD)9例，混合性痴呆9例。经统计，两组在性别、年龄、病程及MMSE评分等方面无显著性差异（P>0.05），具有可比性。

1.3病例选择 入选标准：（1）年龄57～80岁，性别不限；（2）符合美国精神病学会《精神障碍的诊断与统计手册》DSM-Ⅳ第4版关于Alzheimer Disease(AD)[ AmericanPsychiatric Association. Diagnostic and statistical Manual of MentalDisorders[M].4th ed. (DSM-IV).Wanshington DC: American PsychiaticAssociation, 1994,143]的诊断标准或符合DMS-Ⅳ中血管性痴呆的诊断标准；排除标准：（1）脑外伤或抑郁性痴呆；（2）合并肝、肾和造血系统等原发性疾病；（3）严重痴呆患者；（4）过敏体质，对多种药物有过敏史者；（5）妊娠期或哺乳期妇女。此外，入选的患者若出现下列情况之一者也终止本研究：（1）发生严重不良反应者；（2）出现严重器官功能衰竭者。

1.4治疗方法 两组均按照西医基础治疗，即患者均配合心理疏导和智力训练，伴有糖尿病、高血压病者，可加用降糖、降压药物。治疗期间停用其他脑血管扩张药和益智药。本发明中药组合物胶囊：按实施例1原料药配方及制备工艺制备（规格0.4g/粒，石家庄以岭药业股份有限公司生产），2粒/次，3次/日；对照组给予脑复康片（规格：0.4g/片，东北制药总厂生产）4片/次，3次/日。疗程均为12周。

1.5观察指标：（1）安全性指标：检查血、尿、便、心电图及肝肾功能。(2)智能和生活能力检测：治疗前后分别根据简易精神状态检查表(MMSE)[缪鸿礼,朱镛连.脑卒中的康复评定和治疗[M].北京:华夏出版社, 1996,42]和日常生活自理能力表(ADL)20项[郑观成.脑老化与老年痴呆[M].第1卷.上海:上海科学技术出版社, 1995,224]检查评分。（3）治疗前后根据老年期痴呆气滞血瘀证症状分级量化表[郑晓萸.中药新药临床研究指导原则(试行).北京:中国医药科技出版社,2002,96]检查评分。

1.6疗效判定标准：（1）MMSE和 ADL评分疗效判断标准：比较治疗前后两组MMSE和ADL评分均值是否有显著性差异；（2）中医证候疗效判断标准：临床痊愈：症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；显效：症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；好转：症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%；无效：症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。

1.7统计学处理 采用SPSS13.0统计软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差表示，采用方差分析，计数资料采用χ²检验。

2 结果

2.1临床疗效比较 经统计，治疗组患者总有效率明显高于对照组（P＜0.05）。结果见表1。

表1 两组患者临床疗效比较（％）

2.2治疗前后MMSE评分情况 经统计，治疗组MMSE评分明显高于对照组（P＜0.05）；结果见表2。

表2 两组患者MMSE评分情况的比较

2.3治疗前后ADL评分情况 经统计，治疗组ADL评分明显低于对照组（P＜0.05）；结果见表3。

表3 两组患者ADL评分情况的比较

2.4安全性观察

治疗前后各组安全性指标均无异常，说明本发明中药组合物是安全的。

3 结论

根据该临床试验结果，可以看出本发明中药组合物对于痴呆的疗效显著，总体疗效显著优于脑复康片，体现患者认知、社会生活能力的量化指标的改善也显著优于脑复康片，在该实验中治疗组包含各类型的痴呆，也可以得出本发明中药组合物对于老年性痴呆（AD）、血管性痴呆(VD) 以及混合性痴呆(AD 合并VD)均有显著疗效。

具体实施方式

实施例1：胶囊剂的制备

组方：

菟丝子250g、枸杞子138g、五味子46g、蛇床子35g、金樱子35g、韭菜子35g、巴戟天35g、肉苁蓉35g、生地黄46g、川牛膝35g、淫羊藿70g、覆盆子35g、人参25g、鹿茸16g、海马21g、川楝子23g；

制备方法：

a、按比例称取蛇床子、菟丝子、五味子、淫羊藿，加3208ml70%乙醇，回流提取3次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至无醇味，得醇提浸膏；

b、将步骤a醇提后的药材残渣与比例量的枸杞子、生地黄、覆盆子、金樱子、韭菜子、巴戟天、川楝子合并，加6732ml水煎煮2次，每次2小时，滤过，合并滤液，与步骤a所得醇提浸膏混合，减压浓缩至在60℃测定相对密度为1.28，得浸膏；

c、按比例称取人参、鹿茸、海马、肉苁蓉、川牛膝，粉碎成细粉与步骤b所得浸膏混合均匀，60-70℃干燥，粉碎，过筛，填充胶囊，得胶囊757粒。

实施例2：片剂的制备

组方：

菟丝子250g、枸杞子150g、五味子45g、蛇床子30g、金樱子30g、韭菜子30g、巴戟天30g、肉苁蓉30g、生地黄45g、川牛膝30g、淫羊藿70g、覆盆子30g、人参20g、鹿茸19g、海马20g、川楝子20g。

制备方法：

a、按比例称取蛇床子、菟丝子、五味子、淫羊藿，加2765ml70%乙醇，回流提取3次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至无醇味，得醇提浸膏；

b、将步骤a醇提后的药材残渣与比例量的枸杞子、生地黄、覆盆子、金樱子、韭菜子、巴戟天、川楝子合并，加5110ml水煎煮1次，3小时，滤过，合并滤液，与步骤a所得醇提浸膏混合，减压浓缩至在60℃测定相对密度为1.30，得浸膏；

c、按比例称取人参、鹿茸、海马、肉苁蓉、川牛膝，粉碎成细粉与步骤b所得浸膏混合均匀，60-70℃干燥，粉碎，过筛，加入1%硬脂酸镁，压片，得760片片剂。

实施例3：丸剂的制备

组方：

菟丝子350g、枸杞子100g、五味子60g、蛇床子20g、金樱子50g、韭菜子50g、巴戟天20g、肉苁蓉50g、生地黄60g、川牛膝20g、淫羊藿100g、覆盆子20g、人参35g、鹿茸10g、海马35g、川楝子15g。

制备方法：

a、按比例称取蛇床子、菟丝子、五味子、淫羊藿，加5300ml70%乙醇，回流提取1次，3小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至无醇味，得醇提浸膏；

b、将步骤a醇提后的药材残渣与比例量的枸杞子、生地黄、覆盆子、金樱子、韭菜子、巴戟天、川楝子合并，加10140ml水煎煮3次，每次1小时，滤过，合并滤液，与步骤a所得醇提浸膏混合，减压浓缩至在60℃测定相对密度为1.25，得浸膏；

c、按比例称取人参、鹿茸、海马、肉苁蓉、川牛膝，粉碎成细粉与步骤b所得浸膏混合均匀，60-70℃干燥，粉碎，过筛，制成丸剂，得丸320g。

实施例4：颗粒剂的制备

组方：

菟丝子150g、枸杞子200g、五味子30g、蛇床子50g、金樱子20g、韭菜子20g、巴戟天50g、肉苁蓉20g、生地黄30g、川牛膝50g、淫羊藿40g、覆盆子50g、人参15g、鹿茸25g、海马15g、川楝子35g。

制备方法：

a、按比例称取蛇床子、菟丝子、五味子、淫羊藿，加2430ml70%乙醇，回流提取2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至无醇味，得醇提浸膏；

b、将步骤a醇提后的药材残渣与比例量的其余药材合并，加8800ml水煎煮3次，每次1小时，滤过，合并滤液，与步骤a所得醇提浸膏混合，减压浓缩至在60℃测定相对密度为1.29，得浸膏；

c、将步骤b所得浸膏与300g糊精与200g蔗糖粉混合均匀，60-70℃干燥，粉碎，过筛，制粒，得700g颗粒剂。

实施例5：散剂的制备

组方：

菟丝子250g、枸杞子150g、五味子45g、蛇床子30g、金樱子30g、韭菜子30g、巴戟天30g、肉苁蓉30g、生地黄45g、川牛膝30g、淫羊藿70g、覆盆子30g、人参20g、鹿茸19g、海马20g、川楝子20g。

制备方法：

按比例称取组方中药材，混合粉碎成细粉，即得823g散剂。

实施例6：汤剂的制备

组方：

菟丝子250g、枸杞子150g、五味子45g、蛇床子30g、金樱子30g、韭菜子30g、巴戟天30g、肉苁蓉30g、生地黄45g、川牛膝30g、淫羊藿70g、覆盆子30g、人参20g、鹿茸19g、海马20g、川楝子20g。

制备方法：

按比例称取组方中药材，加水至没过药材，浸泡15分钟后，加热至水开，继续小火煎煮30分钟，过滤，药渣再次加水至没过药材，再次煎煮30分钟，滤过，合并滤液，即得4320g汤剂。

Claims (3)

1.一种中药组合物在制备治疗混合性痴呆的药物中的应用，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：菟丝子250、枸杞子138、五味子46、蛇床子35、金樱子35、韭菜子35、巴戟天35、肉苁蓉35、生地黄46、川牛膝35、淫羊藿70、覆盆子35、人参25、鹿茸16、海马21、川楝子23。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述治疗混合性痴呆药物的剂型为汤剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂或丸剂。

3.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述胶囊剂的制备方法包含如下步骤：

a、按比例称取蛇床子、菟丝子、五味子、淫羊藿，加6-10倍量70%乙醇，回流提取1-3次，每次1-3小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至无醇味，得醇提浸膏；

b、将步骤a醇提后的药材残渣与比例量的枸杞子、生地黄、覆盆子、金樱子、韭菜子、巴戟天、川楝子合并，加7-12倍量水煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，合并滤液，与步骤a所得醇提浸膏混合，减压浓缩至在60℃测定相对密度为1.25-1.30，得浸膏；

c、按比例称取人参、鹿茸、海马、肉苁蓉、川牛膝，粉碎成细粉与步骤b所得浸膏混合均匀，60-70℃干燥，粉碎，过筛，填充胶囊。