CN112741887B - 一种治疗抑郁症的中药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种治疗抑郁症的中药组合物，所述中药组合物由如下原料药制成：巴戟天15‑50重量份、仙灵脾5‑35重量份、刺五加15‑50重量份、贯叶金丝桃3‑24重量份、郁金15‑50重量份。临床研究表明本发明中药组合物治疗抑郁症的总有效率达86.3％，显著优于西药西酞普兰以及传统方剂丹栀逍遥散。

Description

一种治疗抑郁症的中药组合物

技术领域

本发明涉及一种中药组合物，具体涉及一种治疗抑郁症的中药组合物，属于医药领域。

背景技术

抑郁症为一种常见的情感性精神障碍，以心境显著而持久的改变(高扬或低落)为基本临床表现的精神疾病，常伴有相应的思维和行为改变。临床上可分为多种类型，如内源性抑郁症、心因性抑郁症、继发性抑郁症等；以情绪低落为中心症状，表现为悲观失望，对日常生活丧失兴趣，精神萎靡不振，食欲减退，严重者甚至反复出现自杀念头或行为。属于中医“郁症”、“脏躁”、“百合病”等病证的范畴。

世界卫生组织估计，全球大约1.0-2.0亿人患有抑郁症，中国大陆地区的抑郁症患病率约为7％-8％；全球疾病负担调查估计，到2020年抑郁症可能成为仅次于缺血性心脏病、全球第二位威胁人类健康、增加经济负担的疾病。目前抑郁症已经成为世界第四大疾患。

西医方面对抑郁症的治疗模式和方法分类很多，但大多可归入生物学治疗和心理社会治疗两种模式。生物学治疗包括：药物治疗、电痉挛治疗、光疗等；心理社会治疗包括:支持性心理治疗、精神动力治疗、人际关系疗法、认知行为疗法、婚姻与家庭治疗、艺术治疗等。药物治疗是目前临床上治疗抑郁症的主要手段，但由于抑郁症发病的确切机制仍然没有完全明确，目前药物治疗只是在一定程度上有效，并不能从根本上解决抑郁症问题，而抗抑郁药的安全性问题也是目前无法解决的问题之一，虽有不良反应较少的新型抗抑郁药的问世，但尚需积累更多的临床资料。中成药方面，目前市场上尚缺少专门治疗抑郁症的中成药，大多医者认为凡是具有疏肝解郁，宁心安神功效的中成药，具有一程度的抗抑郁作用。因此，寻求治疗抑郁症的有效中成药药物是临床实践的迫切需要。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种治疗抑郁症的中药组合物及其应用。

作为本发明的一个方面，本发明提供一种治疗抑郁症的中药组合物，所述中药组合物由如下原料药制成：巴戟天、仙灵脾、刺五加、贯叶金丝桃、郁金。

优选的，所述中药组合物由如下原料药制成：巴戟天15-50重量份、仙灵脾5-35重量份、刺五加15-50重量份、贯叶金丝桃3-24重量份、郁金15-50重量份；

进一步优选的，所述中药组合物由如下原料药制成：巴戟天20-45重量份、仙灵脾7-28重量份、刺五加20-45重量份、贯叶金丝桃5-20重量份、郁金20-45重量份；

或，所述中药组合物由如下原料药制成：巴戟天26-38重量份、仙灵脾11-22重量份、刺五加26-38重量份、贯叶金丝桃7-15重量份、郁金26-38重量份；

最优选的，所述中药组合物由如下原料药制成：巴戟天30重量份、仙灵脾15重量份、刺五加30重量份、贯叶金丝桃10重量份、郁金30重量份；

或，巴戟天28重量份、仙灵脾18重量份、刺五加27重量份、贯叶金丝桃13重量份、郁金26重量份；

或，巴戟天34重量份、仙灵脾13重量份、刺五加35重量份、贯叶金丝桃8重量份、郁金36重量份。

本发明所述中药组合物可以是各原料药粉碎后混合而成的组合物，也可以是各原料药混合或单独提取后得到的提取物，或者是提取物进一步精制纯化得到的有效部位，还可以是提取物/有效部位加入药学上可接受的辅料制成的常规剂型。

其中，所述提取方法包括煎煮提取、回流提取、浸渍提取、超声提取、渗漉提取、微波提取等；所述纯化方法包括水提醇沉、碱溶酸沉以及各种柱色谱纯化方法，如大孔树脂柱、硅胶柱、凝胶柱、反相柱等；所述常规剂型包括但不限于注射剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、凝胶剂、缓释剂、口服液、滴丸剂或纳米制剂；所述药学可接受的辅料包括：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。

作为本发明的另一个方面，本发明中药组合物还可以由所述原料药的提取物作为原料，因此，本发明进一步提供一种治疗抑郁症的中药组合物，所述中药组合物由如下原料制成：巴戟天提取物15-50重量份、仙灵脾提取物5-35重量份、刺五加提取物15-50重量份、贯叶金丝桃提取物3-24重量份、郁金提取物15-50重量份；

优选的，所述中药组合物由如下原料制成：巴戟天提取物20-45重量份、仙灵脾提取物7-28重量份、刺五加提取物20-45重量份、贯叶金丝桃提取物5-20重量份、郁金提取物20-45重量份；

进一步优选的，所述中药组合物由如下原料制成：巴戟天提取物26-38重量份、仙灵脾提取物11-22重量份、刺五加提取物26-38重量份、贯叶金丝桃提取物7-15重量份、郁金提取物26-38重量份；

最优选的，所述中药组合物由如下原料制成：巴戟天提取物30重量份、仙灵脾提取物15重量份、刺五加提取物30重量份、贯叶金丝桃提取物10重量份、郁金提取物30重量份。

上述提取物可以是各原料药的水提物，或有机溶剂提取物，或水提物/有机溶剂提取物经过进一步精制纯化工艺得到的精制物。

所述有机溶剂选自甲醇、20～95％乙醇溶液、丙酮中的一种或几种；

制备上述提取物所用的提取方法包括回流提取、浸渍提取、超声提取或渗漉提取中的任意一种方式，或者不同提取方法的组合。

本发明所涉及的原料药巴戟天、仙灵脾、刺五加、贯叶金丝桃、郁金均符合《中国药典》(2015版)的记载。

作为本发明的另一个方面，本发明还提供所述中药组合物在制备治疗抑郁症的药物中的应用。

本发明的中药组合物中贯叶金丝桃辛寒，入肝经，力擅疏肝解郁，清热利湿，是为君药；巴戟天甘温，能补元阳，振奋命门火衰，为补肾温阳之要剂，是为臣药；郁金辛苦，能入肝经，而善行气，解一切郁滞，是为臣药；仙灵脾性辛热，助巴戟天温阳补肾，是为佐药；刺五加甘温，专入肾经，益肾填精，兼能安神，是为使药。

本发明的有益效果：

(1)起效较快：本发明中药组合物组第1周的抑郁有效率即达46.8％，而西药西酞普兰组1周时有效率仅为6.6％，此时西药尚未起效。第2周后西酞普兰的疗效迅速提高，在第6周时达到77％，仍然低于本发明中药组合物组的86.3％(P<0.05)。这说明在抗抑郁方面，与西酞普兰相比，本发明中药组合物具有起效较快的特点；

(2)疗效较好：在试验结束时，本发明中药组合物组的总有效率达86.3％，较西酞普兰提高了11.1个百分点；而丹栀逍遥散组与西药组在6周疗效上无显著差异；

(3)副作用小：西酞普兰组见到部分患者头晕、头痛、口苦、腹胀便秘的副作用，而本发明中药组合物组未见上述症状的产生；

(4)优于传统组方丹栀逍遥散：与传统方剂丹栀逍遥散相比，本发明中药组合物的疗效有显著的提高，其中抗抑郁疗效提高了9.3个百分点，对中医证候的疗效提高了10.1个百分点，显示了显著的疗效优势。

具体实施方式

实施例1

组方：巴戟天30g、仙灵脾15g、刺五加30g、贯叶金丝桃10g、郁金30g；

制备方法：按比例取各原料药，加水煎煮提取两次，第一次40min。第二次20min，滤过，合并煎液，浓缩，加入糊精辅料后干燥，制成颗粒剂。1g颗粒剂相当于5g原料药，每次服8g，温水冲服，每日两次。

实施例2

组方：巴戟天28g、仙灵脾18g、刺五加27g、贯叶金丝桃13g、郁金26g；

制备方法：按比例取各原料药，加50％乙醇回流提取两次，第一次40min。第二次20min，滤过，合并提取液，浓缩，加入片剂辅料，制成片剂。

实施例3

组方：巴戟天34g、仙灵脾13g、刺五加35g、贯叶金丝桃8g、郁金36g；

制备方法：按比例取各原料药，加水煎煮提取两次，第一次40min。第二次20min，滤过，合并煎液，浓缩，加入胶囊剂辅料，制成胶囊剂。

实施例4

组方：巴戟天22g、仙灵脾26g、刺五加23g、贯叶金丝桃18g、郁金21g；

制备方法：按比例取各原料药，加60％乙醇回流提取两次，第一次40min。第二次20min，滤过，合并提取液，浓缩，加入丸剂辅料，制成丸剂。

实施例5

组方：巴戟天43g、仙灵脾8g、刺五加44g、贯叶金丝桃6g、郁金42g；

制备方法：按比例取各原料药，加水煎煮提取两次，第一次40min。第二次20min，滤过，合并煎液，制成口服液。

实施例6

组方：巴戟天24g、仙灵脾24g、刺五加25g、贯叶金丝桃16g、郁金26g；

制备方法：按比例取各原料药，加60％乙醇超声提取两次，第一次40min。第二次20min，滤过，合并提取液，即得。

实施例7

组方：巴戟天40g、仙灵脾10g、刺五加41g、贯叶金丝桃7g、郁金39g；

制备方法：按比例取各原料药，加水回流提取两次，第一次40min。第二次20min，滤过，合并提取液，即得。

实施例8

组方：巴戟天17g、仙灵脾32g、刺五加16g、贯叶金丝桃22g、郁金18g；

制备方法：按比例取各原料药，加水煎煮提取两次，第一次40min。第二次20min，滤过，合并煎液，即得。

实施例9

组方：巴戟天47g、仙灵脾6g、刺五加48g、贯叶金丝桃4g、郁金49g；

制备方法：按比例取各原料药，加60％乙醇超声提取两次，第一次40min。第二次20min，滤过，合并提取液，即得。

实施例10

组方：巴戟天提取物30g、仙灵脾提取物15g、刺五加提取物30g、贯叶金丝桃提取物10g、郁金提取物30g。

实施例11

组方：巴戟天提取物28g、仙灵脾提取物18g、刺五加提取物27g、贯叶金丝桃提取物13g、郁金提取物26g。

实施例12

组方：巴戟天提取物34g、仙灵脾提取物13g、刺五加提取物35g、贯叶金丝桃提取物8g、郁金提取物36g。

实施例13

组方：巴戟天提取物22g、仙灵脾提取物26g、刺五加提取物23g、贯叶金丝桃提取物18g、郁金提取物21g。

实施例14

组方：巴戟天提取物43g、仙灵脾提取物8g、刺五加提取物44g、贯叶金丝桃提取物6g、郁金提取物42g。

实施例15

组方：巴戟天提取物24g、仙灵脾提取物24g、刺五加提取物25g、贯叶金丝桃提取物16g、郁金提取物26g。

实施例16

组方：巴戟天提取物40g、仙灵脾提取物10g、刺五加提取物41g、贯叶金丝桃提取物7g、郁金提取物39g。

实施例17

组方：巴戟天提取物17g、仙灵脾提取物32g、刺五加提取物16g、贯叶金丝提取物桃22g、郁金提取物18g。

实施例18

组方：巴戟天提取物47g、仙灵脾提取物6g、刺五加提取物48g、贯叶金丝桃提取物4g、郁金提取物49g。

以上实施例10-18所述提取物分别各原料药的水提取物。

实施例19临床试验

2017年6月-2018年5月，在北京中医药大学第三附属医院和北京安定医院观察了125例重度抑郁患者。采用随机双盲、平行对照的临床设计方法，对于符合入组标准的重症抑郁的患者，按照配对随机方法以消除来自其他相关因素的混杂影响，在治疗之前，受试者将根据年龄，教育程度，病程，HAMD均相似的原则进行匹配。配对后按照随机数字表进行完全随机化的分组方法，将患者分为三组：本发明中药组合物组【艾司草酸西酞普兰模拟剂+本发明中药组合物颗粒(按实施例1制备)】、阳性对照1组【艾司草酸西酞普兰模拟剂+丹栀逍遥颗粒(柴胡15g、白芍20g、当归10g、茯苓20g、白术15g、甘草6g、薄荷10g)】和阳性对照2组(艾司草酸西酞普兰+中药模拟剂)，共治疗6周。在第0，1，2，4，6周，运用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、中医证候量表进行评价，以及有效性及安全性评价。

一、研究方案

1诊断标准及依据

1.1重度抑郁诊断标准

参考《精神疾病诊断与统计手册·第5版》(DSM-V)中重性抑郁障碍诊断标准。

1.2中医诊断标准：参考《中医内科常见病诊疗指南中医病证部分·抑郁症》

2纳入标准：

①符合DSM-V重性抑郁症的诊断标准；

②年龄18-45岁；

③24项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD-24)≥35分(持续2周)，及汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)≤7分(持续2周以上)；Young氏躁狂量表(Young Manic Rating Scale,YMRS)≤5分；

④符合肾阳亏虚证的诊断标准；

⑤文化程度初中及以上；

⑥无躯体疾、内分泌疾病；

⑦有足够的视听水平以完成研究必需的检查；

⑧患者本人及监护人同意，并签订知情同意书。

排除标准：

①躯体疾病、内分泌疾病所致抑郁发作的可能；

②精神活性物质所致重性抑郁的可能；

③伴随有其它精神类疾病，如焦虑、精神分裂症、躁狂发作、强迫症等；

④生命体征不平稳和严重躯体疾病；

⑤哺乳、妊娠或准备妊娠的妇女；

⑥1年内有酒精和药物依赖者；

⑦有严重药物过敏史者；

⑧在30天内参加过其他药物临床试验者；

⑨入选前4周内服用过单胺氧化酶抑制剂者、或长效精神阻滞剂治疗的患者、或正在接受激素类药物治疗的患者。

剔除标准

①入选后，发现不符合抑郁症入选标准而被误纳入者；

②入选后未服过一次试验药物者；

③严重违背试验方案者。

剔除病例应在病例报告表中说明原因。

退出标准

①出现过敏反应或严重不良事件者，根据医生判断应该停止临床试验，即退出临床试验。

②撤销知情同意者。

③试验过程中并发其他严重疾病者。

④试验中破盲的受试者。

⑤失访。

⑥服药过程中受试者依从性差，服用药物达不到规定量的80％或超出规定量的120％。

⑦服药过程中使用了方案规定的禁用药品或治疗。

⑧试验过程中转躁或出现明显的精神病性症状。

3给药方法

第0～6周(0～42天)：

本发明中药组合物组：早晚分别服用本发明中药组合物颗粒+草酸艾司西酞普兰模拟剂；

阳性对照1组：早晚分别服用丹栀逍遥散颗粒+草酸艾司西酞普兰模拟剂；

阳性对照2组：早晚分别服用草酸艾司西酞普兰+中药模拟剂。

4观察内容、疗效评价指标及检测方法

4.1主要疗效指标：汉密尔顿抑郁量表(HAMD)。

4.2次要疗效指标：中医证候量表，见表1。

表1重度抑郁症中医证候量表

4.3疗效判定标准

4.3.1量表减分率评定：

量表减分率＝(治疗前积分－治疗后积分)/治疗前积分*100％

用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分减分值判断患者抑郁的改善；用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)的减分率≥50％判断为有效，<50％判断为无效。并用疗后汉密尔顿抑郁量表(HAMD)总分≤7定义为抑郁痊愈。

4.3.2中医证候疗效判断标准

疗效指数n＝(治疗前积分－治疗后积分)/治疗前积分×100％

临床控制：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥75％。

显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥50％﹤75％。

有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥50％﹤25％。

无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少﹤25％。

5安全性评价

安全性评估包括生命体征、躯体检查、不良反应量表(TESS)、血常规、尿常规、血生化和心电图(ECG)，不良事件及严重不良事件将作为其他安全性和耐受性指标被记录。

6统计学方法

数据统计用描述性统计方法。计量资料用观察数、均数、标准差、众位数、最大值和最小值等描述，计数资料用观察数、频度和百分比描述。HAMD、和中医证候量表的改变用协方差分析，副反应情况用描述性统计方法分析。所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。统计软件应用SPSS18.0统计软件包。

二、研究结果

1、一般情况：

本研究共纳入受试者125人，脱落9人，剔除2人。脱落原因为失访，两组无统计学差异。剔除原因均为患者自行服用其它药物。累计114人完成临床观察，其中男性38例，女性76例。本发明中药组合物组39例，阳性对照1组37例，阳性对照2组38例。

2、主要疗效指标

2.1抑郁改善情况

根据HAMD量表的减分率对治疗的效果进行评价，治疗1周时三组结果差异不显著。第2周、4周、6周时HAMD量表均具有显著差异。本发明中药组合物组在第2周的有效率为46.8％，丹栀逍遥散组为23.2％，而西药组为6.6％(P<0.05)，此后本发明中药组合物组的有效率一直高于丹栀逍遥散组和西药组，至第6周试验结束时，本发明中药组合物的总有效率均值为86.3％，显著高于其他两组(P<0.01)。丹栀逍遥散组为77％，而西药组为75.2％，两组之间未见显著差异(P>0.05)。

2.2中医证候疗效评定

对三组治疗1周、2周、4周、6周后的中医证候疗效指数进行比较，至第6周试验结束时，本发明中药组合物组的中医证候疗效指数均值为81.2％，高于其他两组，丹栀逍遥散组的中医证候疗效指数均值为71.1％，而对照组为67％，两组未见显著差异(P>0.05)。

2.3安全性及副反应评价

本研究所有入组患者治疗前后均未发现血常规、肝肾功、心电图等相关指标异常。西药组在服药后有23例出现轻度头晕、头痛，11例出现口干、口苦，12例出现腹胀、便秘，本发明中药组合物组和丹栀逍遥散组未见上述副反应。

三、研究结论

本研究结果显示，本发明中药组合物显示了以下几点优势：

(1)起效较快：本发明中药组合物组第1周的抑郁有效率即达46.8％，而西药西酞普兰组1周时有效率仅为6.6％，此时西药尚未起效。第2周后西酞普兰的疗效迅速提高，在第6周时达到77％，仍然低于本发明中药组合物组的86.3％(P<0.05)。这说明在抗抑郁方面，与西酞普兰相比，本发明中药组合物具有起效较快的特点。

(2)疗效较好：在试验结束时，本发明中药组合物组的总有效率达86.3％，较西酞普兰提高了11.1个百分点；而丹栀逍遥散组与西药组在6周疗效上无显著差异；

(3)副作用小：西酞普兰组见到部分患者头晕、头痛、口苦、腹胀便秘的副作用，而本发明中药组合物组未见上述症状的产生；

(4)优于传统组方丹栀逍遥散：既往研究发现，丹栀逍遥散在轻中度抑郁症属肝郁脾虚证人群中显示出了肯定的疗效，而本研究发现，在重度抑郁人群中，该方并未体现出优势，但其疗效仍然不劣于西酞普兰。

与传统方剂丹栀逍遥散相比，本发明中药组合物的疗效则有显著的提高，其中抗抑郁疗效提高了9.3个百分点，对中医证候的疗效提高了10.1个百分点，显示了显著的疗效优势。

Claims (9)

1.一种治疗抑郁症的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由如下原料药制成：巴戟天15-50重量份、仙灵脾5-35重量份、刺五加15-50重量份、贯叶金丝桃3-24重量份、郁金15-50重量份。

2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由如下原料药制成：巴戟天20-45重量份、仙灵脾7-28重量份、刺五加20-45重量份、贯叶金丝桃5-20重量份、郁金20-45重量份。

3.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由如下原料药制成：巴戟天26-38重量份、仙灵脾11-22重量份、刺五加26-38重量份、贯叶金丝桃7-15重量份、郁金26-38重量份。

4.如权利要求3所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由如下原料药制成：巴戟天30重量份、仙灵脾15重量份、刺五加30重量份、贯叶金丝桃10重量份、郁金30重量份；

或，巴戟天28重量份、仙灵脾18重量份、刺五加27重量份、贯叶金丝桃13重量份、郁金26重量份；

或，巴戟天34重量份、仙灵脾13重量份、刺五加35重量份、贯叶金丝桃8重量份、郁金36重量份。

5.如权利要求1-4任一项所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物为各原料药粉碎后混合而成的组合物，或各原料药混合或单独提取后得到的提取物，或是提取物进一步精制纯化得到的有效部位，或加入药学上可接受的辅料制成的常规剂型。

6.一种治疗抑郁症的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由如下原料制成：巴戟天提取物15-50重量份、仙灵脾提取物5-35重量份、刺五加提取物15-50重量份、贯叶金丝桃提取物3-24重量份、郁金提取物15-50重量份。

7.如权利要求6所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由如下原料制成：巴戟天提取物20-45重量份、仙灵脾提取物7-28重量份、刺五加提取物20-45重量份、贯叶金丝桃提取物5-20重量份、郁金提取物20-45重量份。

8.如权利要求6或7所述的中药组合物，其特征在于，所述提取物分别为各原料药的水提取物。

9.如权利要求1-4、6-7任一项所述的中药组合物在制备治疗抑郁症的药物中的应用。