CN100515450C - 一种用于治疗痛经的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗痛经的中药及制备方法。本发明以肉桂、川芎、当归、延胡索、白芥子、三七、沉香七味中药材制备而成。全方具有温经散寒，活血止痛的功效。用于寒湿凝滞、气滞血瘀证，小腹疼痛难忍，坐卧不宁，腰部酸痛，面色晄白或头晕，冷汗淋漓，四肢不温，呕吐腹泻，经血量少，经行不畅，血色紫暗有块，经前乳房胀痛，带下量多和女性痛经所见诸证症状，临床验证结果表明安全，有效，对人体无毒副作用。

Description

一种用于治疗痛经的药物及其制备方法

所属技术领域

本发明属于医药品的制备技术领域，涉及一种以中草药为原料制备的用于治疗痛经的药物以及该药物的制备方法。

背景技术

随着现代化经济建设的迅速发展，妇女正在各行各业中发挥着不可估量的作用，包括妇科病防治在内的女性健康问题近年来业已受到社会越来越多的关注。痛经是妇女在经期前后或行经期内出现小腹及腰骶部疼痛的病症，作为妇科的常见病和多发病，痛经始终困扰着很多女性患者，严重影响到她们的正常工作和生活。痛经在临床上可以分为原发性痛经和继发性痛经两种：原发性痛经没有器质性病变，与植物神经功能紊乱及前列腺素释放有关；而继发性痛经则是指由于手术、分娩、流产、经期剧烈运动等原因造成女性生殖器官的炎症、粘连、子宫内膜异位症等病变而引起的经期或经期前后出现的症状，如周期性下腹疼痛，痛连腰骶、会阴、肛门、大腿内侧，常伴有面色苍白、冷汗淋漓、四肢厥逆、恶心呕吐甚至休克等症状。

目前，西医治疗痛经尚无特效的办法，主要采用镇痛、解痉类药物做对症处理，所用的药物如镇静药鲁米那、安定等、镇痛药阿司匹林等，解痉药阿托品等，除此之外，内分泌疗法和扩张宫颈术等也是西医常用的治疗手段。镇痛剂类药物属对症治疗，虽有一定效果，但却不能根治：内分泌疗法或可抑制排卵，但激素的应用可干扰月经的生理周期，对已婚未育者可能不利；而扩宫颈术只可用于已婚者，其副作用明显，患者往往难以接受。

祖国医学经过上千年的实践，对于治疗痛经积累了大量的经验。中医认为痛经主要是由于血瘀停滞、瘀阻胞宫、胞脉，使经行滞涩，不通则痛。治疗上采用辩证施治，理气活血、行瘀止痛为治则。常用药物如：血府逐瘀汤、八珍汤等，临床效果好，副作用小，颇为广大患者信赖。但传统汤剂一般均需经煎煮方能服用，操作费时，服药量大，许多患者难以接受，可见现有的一些药物制剂尚不能完全满足临床和市场的需要，依然有待于本领域研究人员做进一步的探索以研制出更为理想的中药制剂。

发明内容

本发明的目的在于针对现有医药技术存在的问题，提供一种以中草药为原料制备的服用、携带方便且疗效确切的用于治疗痛经的药物以及该药物的制备方法。

本发明所述药物的制备方案是设计者根据多年临床实践并在现代药理学实验基础上通过悉心总结研制而获得的。鉴于痛经之症因人之不同，病因之多之复杂，且常常是复合证候，如气滞血瘀，气血双亏，寒凝血瘀等，故设计者依据气血运行失畅，冲任胞宫血行滞涩，“不通则痛”的机理，拟法以调冲任血为主，使其达到“通则不痛”之效。为此本发明设计者依据多年临床实践，同时倚鉴《妇人大全良方》的“芎归散”，《产科发蒙》的“芎归加桂汤”及《医林改错》的“少腹逐瘀汤”三方之方义要旨，精选出一些药效集中且易于为人体吸收的中药原料组配成中药制剂，该药物由肉桂、川芎、当归、延胡索、白芥子、三七、沉香计七味药材组成，全方具有温经散寒、活血止痛之功，在治疗寒凝血瘀证痛经方面有着显著的效果。

构成本发明所述药物之各组分原料的重量配比为：

肉桂0.7～2.3    当归2～6     川芎2～6

延胡索2～6      白芥子1～3   三七0.5～1.5

沉香0.5～1.5

本发明所述药物是一种针对临床多见痛经而研制的行之有效的中药配方，其组方、功能及适应病症符合中医理法。根据痛经发病机理，选用温经散寒，活血化瘀，行气止痛药，改善胞宫经血流通受阻的状态。方中肉桂甘辛而大热，行以益阳，甘入血分，辛能横走，热则通行，合斯三者，故善行血(《本草经疏》)；《本草汇》记载：“肉桂，散寒邪而利气，下行而补肾，能导火归原以通其气，其逐瘀，治疝，消痈有功者，盖血虽阴类，用之者必借此阳和耳。”而现代药理表明，肉桂药材中主成份桂皮醛具有明显的镇静，镇痛作用。川芎具有“破瘀蓄，通血脉，解结气，逐疼痛，逐血通经”作用(《本草正》)；《大明》说：“破宿血，养新血……消瘀血”，《珍珠囊》称之：“上行头目，下行血海”，在活血方中配用，可增强行血散瘀作用。现代药理说明，川芎具明显的镇痛作用，川芎生物碱及川芎内酯都有解痉作用，其所含藁本内酯以及丁烯基醋内酯和丁基内酯均是解痉的主要成份，丁烯基酝内酯和丁基酝内酯还具有很强的抑制子宫收缩作用。当归自古以来即为妇科要药，如《别录》说其可：“除客血内塞”；《大明》称其“破恶血若览蝷”；时珍亦谓之用于“和血补血”。现代药理表明，当归挥发油对兔，豚鼠，狗子宫平滑肌具有双向调节作用，与子宫功能状态有密切关系，可调节子宫平滑肌收缩状态，解除痉挛而达到调经止痛功效，此外，当归所含丁烯基酰内酯和藁本内酯，均系抗胆碱(解痉)有效成份，藁本内酯作用较强。延胡索功用主治如《本草纲目》说：“活血，利气，止痛，通小便。”《本草纲目》并说“延胡索味苦，微辛，气温，入手足太阴厥阴四经，能行血中气滞，气中血滞，故专治一身上下诸痛”。近代研究结果表明，延胡索主含生物碱，均有显著的镇痛作用，以延胡索乙素、丑素作用强，而未发现有成瘾性，大剂量则有明显的催眠、镇静作用。白芥子功用如《纲目》说：“芥子，其味辛，其气散，故能利九窍；能丸经络，以消瘀血，其性热而温中，故又能主心腹诸痛。”据《中药大辞典》记载：本品具利气豁痰，温中散寒，通络止痛之功效，本方中即是用其宣通肺气，调理气机，辛滑流利之性。沉香功用各家论述均有，如李杲：“沉香，能养诸气，用为使最相宜。”《药品化义》说：“沉香，纯阳而升，体重而沉，味辛走散，气雄横行，故有通天彻地之功”。现代药理研究表明，沉香水煮液可呈现肠平滑肌解痉作用，可能是沉香对平滑肌的直接作用。三七功用据《纲目》论述：“止血，散血，定痛”。而《本草求真》说：“三七气味苦温，能于血分化其血瘀”。现代药理结果表明，三七主成份为皂甙，具明显扩张血管、拮抗血管收缩和抗炎镇痛作用。

本发明全方七味，肉桂辛甘温热，可祛寒温经暖宫，化气止痛，血得温则行，故用以活血通经，当为君药。当归补血调经，活血止痛，为血病良药，可使血行旺盛，增进子宫发育，对年少子宫发育不良者，用之更为适宜；川芎活血行气，走而不守，为血中气药，归芎合用辛温行气活血，凡寒气滞血行不畅之痛经皆可应用；延胡索活血化瘀，行气止痛，可除一身上下诸痛，并有镇静催眠之效，此三味行气活血止痛为臣。三七活瘀定痛，扩张血管，通血脉，故气血阻滞之腹痛，用之颇效；白芥辛温气锐利气机，宽胸膈，通经络，配于方中取其温通滑利，下气宽中有利血行，使此二味佐。沉香行气滞，除痞胀，止呕逆，专攻沉降，方中用之以降气止呕，活血祛痛，故为使药。全方令胞宫溢泄，经血畅利，共奏温经散寒，活血止痛之效，可用于寒湿凝滞、气滞血瘀证，小腹疼痛难忍，坐卧不宁，腰部酸痛，面色晄白或头晕，冷汗淋漓，四肢不温，呕吐腹泻，经血量少，经行不畅，血色紫暗有块，经前乳房胀痛，带下量多和女性痛经所见诸证症状。。

上述用于温经散寒，活血止痛的药物，可以制成药剂学上所说的多种剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。其制成胶囊剂或片剂的制备方法如下所述：

取方中全部三七及延胡索、沉香各三分之一磨粉备用；剩余延胡索，加8倍量60％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇至尽，得稠膏(相对密度1.22～1.24，50℃)；肉桂、川芎、当归和剩余沉香，加4倍量水提挥发油，水液另器收集；药渣与白芥子混合，再加8倍量水，煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水液合并，浓缩至稠膏(相对密度1.23～1.26，70℃)；水提稠膏，醇提稠膏与四分之三量的前述备用药粉(三七、延胡索、沉香粉)混合，70℃以下烘干，磨粉，余四分之一量前述备用药粉加入挥发油吸收，将全部药粉混合均匀，装入胶囊或压片，即制得本发明药物的胶囊剂或片剂。

本发明的组方科学、制备方法合理并适合大生产，具有较好的社会效益和经济效益。

具体实施方式

实施例1

本发明提供的用于治疗痛经的中药可由下述重量配比的原料制成：

肉桂103.5g  当归276g  川芎276g  延胡索276g

白芥子138g  三七69g   沉香69g

所述的剂型为胶囊剂，制备方法的工艺步骤如下：

以上七味，将三七69g、延胡索92g、沉香23g磨粉备用；剩余延胡索，加8倍量60％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇至尽，得稠膏(相对密度1.22～1.24，50℃)；肉桂、川芎、当归和剩余沉香，加4倍量水提挥发油，水液另器收集；药渣与白芥子混合，再加8倍量水，煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水液合并，浓缩至稠膏(相对密度1.23～1.26，70℃)；水提稠膏，醇提稠膏与四分之三量备用药粉混合，70℃以下烘干，磨粉，余四分之一量备用药粉加入挥发油吸收，将全部药粉混合均匀，装入胶囊，即制得本发明胶囊剂。

实施例2

本发明提供的用于治疗痛经的中药还可由下述重量配比的原料制成：

肉桂100g    当归280g  川芎280g  延胡索290g

白芥子130g  三七55g   沉香72.5g

所述的剂型为胶囊剂，其制备方法的工艺步骤如下：

以上七味，将三七55g、延胡索100g、沉香25g磨粉备用；剩余延胡索，加8倍量60％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇至尽，得稠膏(相对密度1.22～1.24，50℃)；肉桂、川芎、当归和剩余沉香，加4倍量水提挥发油，水液另器收集；药渣与白芥子混合，再加8倍量水，煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水液合并，浓缩至稠膏(相对密度1.23～1.26，70℃)；水提稠膏，醇提稠膏与四分之三量备用药粉混合，70℃以下烘干，磨粉，余四分之一量备用药粉加入挥发油吸收，将全部药粉混合均匀，装入胶囊，即制得本发明胶囊剂。

实施例3

本发明提供的用于治疗痛经的中药亦可由下述重量配比的原料制成：

肉桂110g    当归270g  川芎280    延胡索270g

白芥子130g  三七80g   沉香67.5g

所述的剂型为片剂，其制备方法的工艺步骤如下：

以上七味，将三七80g、延胡索90g、沉香20g磨粉备用；剩余延胡索，加8倍量60％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇至尽，得稠膏(相对密度1.22～1.24，50℃)；肉桂、川芎、当归和剩余沉香，加4倍量水提挥发油，水液另器收集；药渣与白芥子混合，再加8倍量水，煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水液合并，浓缩至稠膏(相对密度1.23～1.26，70℃)；水提稠膏，醇提稠膏与四分之三量备用药粉混合，70℃以下烘干，磨粉，余四分之一量备用药粉加入挥发油吸收，将全部药粉混合均匀，压片，即制得本发明片剂。

在本发明研制过程中，为证明该药物的治疗效果及安全性，设计者对根据上述实施例1中提供的制备方法得到的胶囊剂进行了药效学、毒理学和临床方面的试验研究，其试验研究结果如下：

1、与功能主治有关的药效学研究

经对本发明胶囊剂镇痛作用实验表明，本品有明显的镇痛作用，尤其是催产素致大鼠扭体实验中，临床剂量本品有显著的镇痛作用(P＜0.01)，作用强度略优于阳性对照(月月舒冲剂)，但统计学处理无意义。抗在体子宫痉挛实验研究表明，本药对垂体后叶素致兔在体子宫痉挛有明显的抑制作用。离体子宫痉挛时效实验研究表明，本药给药即刻作用不明显，10分钟后可以明显对抗催产素引起的子宫平滑肌的收缩频率和活动力的增加；30分钟时，与单纯催产素比较，仍有显著性差异。对动物血液流变学的影响试验表明，本品可使血瘀模型动物的各项血液粘度指标明显改善，与模型对照组比较，有显著或极显著意义(P＜0.005，P＜0.01)，作用强度略优于月月舒冲剂，但统计学无意义。对小鼠正常子宫的卵巢无明显影响。

2、毒理研究

经对本发明胶囊剂急性毒性试验表明，健康小鼠，i.g给予浓度为66.66％的药物，一日三次，容量均为0.3ml/10g，共一天，连续观察14天，未见其它不良反应和死亡发生，认为本发明胶囊剂为毒性很低的药物。

大鼠长期毒性实验结果表明本发明胶囊剂在4-8g/kg/d的剂量范围内，继续i.g三周，恢复二周，与对照组比较，除恢复期小剂量体重增长明显：减慢外(P＜0.05)，动物饮食，活动基本正常，无死亡发生；各项血液学及生化指标也未见不良影响；各组动物的主要脏器系数无显著性差异，病理学检查也未见药物造成的病理改变，提示本发明胶囊剂较安全。

毒理学研究结果表明：本发明胶囊剂一次性超大剂量服用(临床用量的400-600倍)、长期大剂量服用(临床用量的50倍)，未见明显毒副反应。

3、临床研究

按照现代中药复方制剂临床研究的技术路线与指导原则，由中国中医研究院西苑医院、山东中医药大学附属医院、陕西中医学院附属医院、陕西省中医医院、山西省中医药研究院等五家临床研究单位，对本发明胶囊剂进行了II期、III期临床试验，采取随机、双盲、阳性药平行对照、多中心试验方法。运用统计软件，按参加单位的病例分配数及随机比例生成随机数字分组表。

II期临床试验病例数治疗组为120例，对照组为120例。本发明胶囊剂的用法用量为口服，一次5粒，一日3次；对照组药品为痛经宝颗粒，1次1袋，一日2次，温开水冲服；疗程为12周。试验组与对照组各入组120例，在4家医院同时进行试验，试验组完成119例，脱落1例(0.8％)；对照组完成118例，脱落2例(1.7％)。

痛经症状积分疗效(PP分析)：试验组愈显率65.6％，对照组58.5％；ITT分析：试验组愈显率65.0％，对照组57.5％，两组比较均无统计学意义(P＞0.05)。扣除中心效应误差，所获结论与以上相同(P＞0.05)。随访疗效：24例痛经症状疗效痊愈者，随访3个月经周期无复发。

中医证候积分疗效(PP分析)：试验组愈显率63.9％，对照组55.9％；ITT分析：试验组愈显率63.3％，对照组55.0％，两组比较均无统计学意义(P＞0.05)。扣除中心效应误差，所获结论与以上相同(P＞0.05)。

单项症状疗效：两组单项症状疗效分析比较，两组差异均无统计学意义(P＞0.05)。

血液流变学疗效：全血粘度高切，全血粘度低切，红细胞压积实测值和变化值分析、红细胞聚集指数实测值分析、血浆粘度，纤维蛋白原变化值分析，两组比较均无统计学意义(P＞0.05)。血浆粘度，纤维蛋白原实测值分析、红细胞聚集指数变化值分析，两组比较有统计学意义(P＜0.05＝。

安全评估：用药3月后实验室和心电图指标检查，未发现毒副作用；1例受试者出现服药用药当天恶心呕吐，考虑与采用双盲双模拟试验方法一次服用2种剂型、数量偏多有关。

II期试验结论表明，本发明胶囊剂治疗痛经安全、有效。

III期临床试验病例数治疗组为330例，对照组为110例。试验单位为5家。试验组入组330例，完成318例，脱落6例(1.82％)，剔除6例(1.82％)；对照组入组110例，完成108例，脱落1例(0.91％)，剔除1例(0.91％)。

痛经症状疗效PP分析：试验组痊愈率23.6％，愈显率70.1％；对照组痊愈率23.1％，愈显率63.0％，两组痊愈率、愈显率及疗效差异均无统计意义(P＞0.05)，考虑中心效应后两组差异无统计意义(P＞0.05)。痛经症状疗效ITT分析：试验组痊愈率23.8％，愈显率69.4％；对照组痊愈率22.9％，愈显率63.3％，两组痊愈率、愈显率及疗效差异均无统计意义(P＞0.05)，考虑中心效应后两组差异无统计意义(P＞0.05)。痊愈病例随访3个月经周期，试验组3例复发，对照组1例复发。

临床综合疗效PP分析：试验组痊愈率14.5％，愈显率67.3％；对照组痊愈率16.7％，愈显率62.0％，两组痊愈率、愈显率及疗效差异均无统计意义(P＞0.05)，考虑中心效应后两组差异无统计意义(P＞0.05)。临床综合疗效ITT分析：试验组痊愈率14.5％，愈显率66.7％；对照组痊愈率16.5％，愈显率62.4％，两组痊愈率、愈显率及疗效差异均无统计意义(P＞0.05)，考虑中心效应后两组差异无统计意义(P＞0.05)。

单项症状疗效：两组单项症状疗效分析比较，两组差异均无统计学意义。

血液流变学疗效：疗后血液流变学及疗后与疗前差值分析，两组比较均无统计意义(P＞0.05)。

安全评估：在不良事件的发生上，试验组3/326(0.9％)，对照组5/109(4.6％)；与药物有关的不良事件：试验组0/326(0.0％)、对照组2/109(1.8％)；无严重不良事件。实验室指标检测方面，治疗结束时实验室检查结果异常者，经临床医师判断，均与试验药物无关。

III期临床试验结论表明，本发明胶囊剂治疗痛经安全、有效。

Claims (2)

1、一种用于治疗痛经的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料药制成的药物胶囊剂或片剂：

肉桂0.7～2.3，  当归2～6，    川芎2～6，

延胡索2～6，    白芥子1～3，  三七0.5～1.5，

沉香0.5～1.5；

其制备方法具有下述的工艺步骤：

①取方中全部三七及延胡索、沉香各三分之一，磨粉备用；

②剩余延胡索，加8倍量60％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇至尽，得相对密度1.22～1.24的稠膏；

③肉桂、川芎、当归和剩余沉香，加4倍量水提挥发油，水液另器收集；药渣与白芥子混合，再加8倍量水，煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水液合并，浓缩至相对密度1.23～1.26的稠膏；

④将步骤②所提稠膏、步骤③所提稠膏与四分之三量经步骤①所得药粉混合，70℃以下烘干，磨粉，余四分之一量经步骤①所得药粉加入挥发油吸收，将全部药粉混合均匀，装入胶囊或压片，即制得该药物的胶囊剂或片剂。

2、根据权利要求1所述的用于治疗痛经的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料药制成的药物胶囊剂或片剂：

肉桂1.5，  当归4，  川芎4，  延胡索4，

白芥子2，  三七1，  沉香1。