CN101757011A - 金丝桃苷在制备治疗更年期综合症、老年痴呆药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了金丝桃苷的新用途，具体是在制备治疗更年期综合症、老年痴呆的药物中的用途。

Description

金丝桃苷在制备治疗更年期综合症、老年痴呆药物中的应用

技术领域

本发明属于生物医学领域，涉及金丝桃苷的药物新用途，具体涉及金丝桃苷在制备治疗更年期综合症药物、老年痴呆药物中的用途。

背景技术

金丝桃苷(Hyperin，Hyperoside，Hyp)，又名槲皮素-3-O-13-D吡喃半乳糖苷，属于黄酮醇苷类化合物。苷元为槲皮素，糖基是吡喃半乳糖，由槲皮素的3位O原子以β糖苷键与糖基相连接。广泛存在于各种植物体内，譬如金丝桃科、蔷薇科、桔梗科、唇型科、小檗科、杜鹃花科、葵科等的果实及全草中。其化学结构式见说明书附图。

现代药理研究表明，金丝桃苷具有多种药理活性，概况起来讲，目前已公开的文献报道的药理作用如下：

(1)镇痛作用(司徒曼丽，马传庚，藏桐华.黄蜀葵结晶III对口腔溃疡镇痛作用的研究.华西口腔医学杂志，1985，3(3)：129-31.；陈志武，马传庚，徐叔云.金丝桃苷镇痛作用的机制.药学学报，1989，24(5)：326-30.)

(2)对脑缺血损伤的保护作用(章家胜，陈志武，马传庚，等.金丝桃苷对大鼠全脑缺血过程氧自由基和一氧化氮变化的影响.中国中药杂志，1999，24(7)：431-3.)

(3)对心血管系统的保护作用(李庆林，陈志武，马传庚，等.金丝桃苷对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用.中国药学杂志，2002，37(11)：829-32.；汪为群，张艳，方志炼，等.金丝桃苷对心肌脂质过氧化的影响.中国药理学通报，1995，11(2)：123-5.)

(4)抗乙肝病毒的作用(鲁小杰，黄正明，杨新波，等.金丝桃苷对鸭乙肝病毒感染的保肝作用.中药药理与临床，2007，23(2)：10-2.)

(5)胃粘膜保护作用(宋必卫，陈志武，马传庚，等.金丝桃苷对大鼠胃粘膜细胞的保护作用.中国药理学通报，1995(增刊)：46-8.)

(6)抗抑郁(V Butterweck，M Hegger，H Winterhoff.Flav onoids ofSt.John’s wort reduce HPA axi s function in the rat.Plants Med，2004，70(10)：1008-1011.)

但目前尚未见有金丝桃苷用于更年期综合症、老年痴呆的报道。鉴于其药理作用广泛，尤其是对心脑血管，从新型药物的研发及临床应用角度上来看，有必要对其做在中枢神经方面深入细致的研究，为新型药物研发及临床应用提供必要的依据。

更年期综合征(神经衰弱)、老年痴呆，均是与中枢神经有关的常见疾病，现代病理机制研究表明，上述疾病，均与脑部缺血有关，尤其是脑缺血引起的脑缺血性痴呆(又称血管性痴呆)，占到老年痴呆症的绝大多数，成为当今社会主要疾病之一。随着多种应激因素的加剧，如生活节奏加快，人口老龄化，社会竞争加剧等，上述疾病的发病率也随之逐年增加。目前尚缺乏特殊的病因治疗措施，预防老年痴呆的关键是保持血管及大脑功能。在临床上多采用改善认知功能和促进脑部代谢的药物，如氨酯醒、Y氨酷酸等，以及钙离子拮抗剂：西比灵、尼莫地平等，严重者可给于少量神经阻滞剂或抗焦虑或抗抑郁药物，但副反应较大。鉴于上述西药制剂的毒副作用和单一靶点的不足，目前从中药中提取分离单一有效成分的研究越来越深入。中药材在我国资源丰富，是一个大有可为的领域。

发明内容

本发明的目的是提供金丝桃苷的一种药物新用途，具体说是金丝桃苷在制备治疗更年期综合症药物的用途。

本发明的另一个目的是提供金丝桃苷的一种药物新用途，具体说是金丝桃苷在制备治疗老年痴呆药物中的用途。

对血管性痴呆(VD)大鼠学习记忆的保护作用试验结果表明，金丝桃苷对老年痴呆治疗有效，从而完成了本发明。

本发明的再一个目的是提供一种治疗更年期综合症、治疗老年痴呆的药物组合物，含有治疗有效量的金丝桃苷和药用载体。所述药物组合物，还可以含有有效治疗剂量的金丝桃苷和其他具有改善中枢神经功能作用和改善脑缺血作用的药物。

本发明的金丝桃苷是一种已知的药物活性成分，上述药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成各种剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液等。

建议临床患者使用金丝桃苷的剂量为10-50mg/次，一日三次。

由于本发明首次公开了金丝桃苷治疗更年期综合症、治疗老年痴呆的药理作用，因此，将金丝桃苷单独或与其他活性成分或辅料配伍制成任何一种剂型的药剂，只要是该药剂用于治疗更年期综合症、治疗老年痴呆，均属于本发明的保护范围。

为更好的理解本发明的实质，下面具体说明金丝桃苷在制药领域中的新用途。

具体实施方式

实施例1金丝桃苷对更年期综合症的药理实验

1.1实验材料

1.1.1实验药品金丝桃苷，临用前用蒸馏水配成5％和1％的混悬液。H-雌二醇放免测定药盒，由卫生部上海生物制品所生产。刺五加片用前以蒸馏水配制成15％混悬液。

1.1.2实验动物Wistar大鼠，体重为350-400克。雌雄各半。

1.2实验方法Wistar大鼠80只，测睾酮组大鼠40只。均为雄性，雌二醇组40只大鼠均为雌性，随机分成生理盐水组，金丝桃苷胶囊大、中、小三个剂量组，剂量分别为0.1g/kg，0.2g/kg，0.4g/kg；刺五加组0.4g/kg。各组连续灌胃14天，于第14天各组动物灌胃ldx时后，分别摘除大鼠眼球取血，离心，分离血清，按睾酮、雌二醇放射免疫测定盒说明书方法测定。

2.3实验结果：结果见表1。

表1金丝桃苷对大鼠睾酮和雌二醇的影响实验

由以上实验结果可知金丝桃苷对雄性大鼠睾酮有增加作用，对雌性大鼠雌二醇有改善作用；这一作用强于刺五加片。

实施例2金丝桃苷对血管痴呆模型的作用观察

1材料与方法

1.1动物：健康清洁级SD大鼠40只，雌雄各半，体重200～250g

1.2药物：

金丝桃苷，实验时用双蒸水配成浓度为0.05g/ml的混悬液。喜德镇为阳性对照药物，1mg/片。将药片碾碎溶于双蒸水经超声细胞粉碎机制成浓度为0.0625mg/ml的混悬液。药物配制后置4℃水箱保存备用，用前摇匀。

1.3血管性痴呆大鼠模型的建立

线栓采用直径为0.237mm的尼龙鱼线，头端覆以指甲油，距头端2cm处作标记，以10％水合氯醛(0.35ml/100g体重)腹腔注射麻醉大鼠后，将其腹卧位固定于手术板上，以络合碘消毒颈部皮肤。行颈部右侧切口，于胸骨舌骨肌与胸骨甲状肌间分离出右颈总动脉(CCA)、颈内动脉(ICA)及颈外动脉(ECA)，结扎CCA近心端与ECA，用微动脉夹夹闭ICA远心端后，于CCA分叉处下端迅速作一切口，从切口处插入线栓。线插入ICA后，于入口处稍稍结扎尼龙线与入口出CCA段，然后松开夹闭ICA的动脉夹，继续插入尼龙线至稍有阻力后略回撤，至线插入深度为18～20mm左右，实现大脑中动脉阻塞导致脑缺血。再次结扎入口处，尼龙线外留约3cm，缝合皮肤。2h后轻轻提拉所留线头至有阻力，实现大脑中动脉再灌，则造模完成。假手术组只结扎ECA与ICA。

1.4动物分组及给药

将40只大鼠完全随机分为4组(随机数字表法)：假手术组(10只)、模型组(10只)、中药组(10只)和西药组(10只)。中药组给予金丝桃苷灌胃0.5g/kg，西药组给予喜德镇灌胃0.625mg/kg，假手术组和模型组给予等体积蒸馏水1ml/100g灌胃。术后第1天即用药，灌胃1次/d，连续给药28d后，进行行为学测试，然后取脑测定相应指标。

1.5行为学测试

跳台实验跳台装置自制为一25cm×20cm×75cm大小的被动回避反应箱，箱底铺直径为1mm铜栅，通360V交流电，箱壁由黑色塑料板围成，铜栅的一角固定8cm×8cm×5cm大小的塑料泡沫块作为动物回避电击反应的安全区。先将大鼠放入箱中自由活动3min，熟悉环境，然后接通铜栅电源，大鼠受到电击，其正常反应是跳回泡沫块以躲避伤害性刺激，多数大鼠可能再次或多次跳至铜栅上，受到电击(双足同时接触铜栅)又跳回安全区，如此训练5min，并记录每只大鼠首次找到安全区所需的时间(反应时间)和5min内受到的电击次数(错误次数)，作为学习测试成绩。24h后重复上述试验，记录每只大鼠第一次跳下安全区的时间(潜伏期)和错误次数，作为记忆测试成绩。

1.6形态学观察

各组随机取4只大鼠，麻醉方法同前，腹卧位固定于手术板上。打开胸腔，暴露心脏，将灌注穿刺针自心尖部穿入左心室至升主动脉根部。予生理盐水冲洗及4％多聚甲醛心脏灌注固定，取右侧脑组织置4℃固定液后固定约6～8h。组织经蔗糖溶液脱水，于20℃在LEICA CM1800型恒冷箱切片机中冠状连续切片，片厚15μm，取海马和齿状回互包平面，每隔6张取1张，行冰冻切片HE染色，酒精脱水，二甲苯透明，中性树胶封固，光镜下观察海马形态学变化。

1.7统计学方法

计量资料数据以±s表示，应用SPSS 11.0统计软件，组间比较应用单因素方分析，各实验组间的两两比较采用q检验，以P＜0.05认为有统计学意义。方差齐性检验以a＝0.10为检验水准。

2结果

2.1一般情况

造模后，手术组大鼠早期出现明显的神经行为功能缺陷症状，表现为右侧肢体无力，瘫痪，向右侧转圈，倾倒，甚至不能行走。假手术组大鼠神经行为功能正常。随着时间延长，模型组大鼠表现为活动减少，皮毛不光泽，神经行为功能缺陷症状有所减轻；金丝桃苷组和喜德镇组大鼠行动灵活，体重增加，皮毛润泽，神经行为功能缺陷症状明显减轻。

2.2跳台实验

跳台实验结果显示，与假手术组比较，模型组大鼠表现为反应时间延长，潜伏期缩短，错误次数增加，提示模型组大鼠存在着明显的学习记忆障碍；与模型组比较，金丝桃苷和喜德镇两治疗组均能明显缩短大鼠反应时间，延长潜伏期，减少错误次数，改善VD大鼠学习记忆能力，且中西药组相比无显著性差异。结果见表2。

表2各组大鼠跳台实验的学习记忆成绩比较

与假手术组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与模型组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01

2.3形态学观察

光镜下假手术组大鼠海马锥体细胞排列整齐，紧密，层次丰富，形态正常，无变性，无胶质细胞增生，锥体细胞核大而圆，呈均匀淡蓝色或蓝色，核仁清晰，细胞质丰富。模型组大鼠海马锥体细胞排列稀疏紊乱，细胞脱失明显，尤以CA1区显著，甚至仅见少量残存的不规则细胞；细胞核体积变小，深染，呈核固缩，或细胞核仅呈很淡的蓝色甚至蓝色消失。中、西药两治疗组大鼠海马神经元脱失现象较轻，CA1区锥体细胞排列较模型组整齐，形态较正常，接近假手术组。

3.结论及分析：

(1)血管性痴呆的发生与脑血管疾病密切相关。大脑中动脉区是人群脑卒中的多发部位，大脑中动脉闭塞(MCAO)模型是目前研究缺血性脑卒中的经典动物模型。痴呆主要表现为智能衰退，智能通常包括抽象思维能力、理解力、判断力、学习记忆、适应社会环境的能力等，其中学习记忆是智力的最基本要素，且易于测定分析，故目前常把学习记忆成绩作为评价智能的一个主要指标。本研究中跳台试验成绩显示，模型组大鼠较假手术组大鼠在学习记忆测试中表现为反应时间延长(P＜0.05)，潜伏期缩短(P＜0.05)，错误次数增加(P＜0.05)，存在着明显的学习记忆障碍，进一步证实了大脑中动脉闭塞模型作为VD动物模型的可靠性。

(2)实验结果提示金丝桃苷对VD模型大鼠有治疗作用，但对其改善学习记忆能力的机制值得进一步探讨。

Claims (2)

1.金丝桃苷在制备治疗更年期综合症药物中的用途。

2.金丝桃苷在制备治疗老年痴呆药物中的用途。

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