CN101019905B - 含蒺藜果呋甾皂苷的药物组合物及其应用 - Google Patents
含蒺藜果呋甾皂苷的药物组合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含蒺藜果呋甾皂苷的药物组合物，该药物组合物为自蒺藜果中提取分离纯化的蒺藜总呋甾皂苷提取物，提取物中以呋甾皂苷为主要成份，其中总呋甾皂在提取物中的质量含量为80％以上。本发明还公开了这种药物组合物的用途。本发明药物组合物中蒺藜总呋甾皂苷含量为80％以上，具有溶血作用较弱和水溶性好的特点，本发明将蒺藜呋甾皂苷制成静脉注射剂具有较好的安全性，药效更强，起效更快，适用于缺血性心脑血管急重症的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及中药领域，具体涉及一种含有蒺藜总呋甾皂苷提取物的药物组合物及其应用。
背景技术
本发明所涉及的蒺藜是指蒺藜科蒺藜属植物Tribulus terrestris L.的成熟果实，为常用传统中药材，采摘季节为每年秋季，全国各地均有分布，主产于河南、河北、新疆、陕西、山东等地。
蒺藜果实中含有多糖、生物碱、甾醇、黄酮、甾体皂苷、脂肪酸及氨基酸等多种化学成分，甾体皂苷是蒺藜的主要活性成分，有螺甾烷(spirostane)和呋甾烷(furostane)两种结构大类，螺甾皂苷极性小，而呋甾皂苷水溶性较好。Y.Wang等报道从蒺藜果实中分离出terrestrosin A，B，C，D等螺甾皂苷，以及terrestrosin F，H，M等呋甾皂苷(Phytochemistry，1996，42(5)：1417-1422；Phytochemistry，1997，45(4)：811-816)。
蒺藜皂苷具有抗衰老、性强壮、调节血脂、抗菌和抑癌、利尿等多种生理活性作用(中成药，2001，23(8)：602-606)，尤其在防治心脑血管疾病等方面显示有良好疗效，可以明显抗心脏缺血作用，减慢心率，扩张冠状动脉和外周血管，抗动脉硬化和抗血小板聚集作用，临床上广泛用于防治缺血性脑血管疾病、抗动脉硬化症、防治冠心病心绞痛、增强性功能与抗衰老等。
皂苷通常具有较强的溶血作用，主要由于螺甾皂苷的溶血作用较强，而呋甾皂苷具有溶血作用较弱和水溶性好的特点，因此本发明将蒺藜呋甾皂苷制成静脉注射剂具有较好的安全性和制剂可行性，具有药效更强，起效更快的特点，适合缺血性心脑血管急重症的治疗。
发明内容
本发明的目的是避免蒺藜皂苷中螺甾皂苷的溶血作用较强的缺点，提供一种药效强、起效快、安全性高的含蒺藜果呋甾皂苷的药物组合物。
本发明的另一目的是提供上述药物组合物的应用。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种含蒺藜果呋甾皂苷的药物组合物，该药物组合物为自蒺藜果中提取分离纯化的蒺藜总呋甾皂苷提取物，提取物中以呋甾皂苷为主要成份，其中总呋甾皂在提取物中的质量含量为80％以上。
蒺藜总呋甾皂苷提取物的制备方法，包括以下步骤：
a、取蒺藜果粉碎成粗粉，用4-10倍(质量比)蒺藜果粉量的30％-90％(体积含量)的乙醇(使用5-6倍量的50％-70％的乙醇回流提取条件最佳)回流提取1-3次，每次1-3小时，合并提取液后回收乙醇，在60～100℃下浓缩至相对密度为1.08-1.12(80℃)的浓缩液；
b、在上述浓缩液中加5-10倍量水，静置6-20(12小时最佳)小时，取上清液，在60～100℃下浓缩至相对密度为1.08-1.12(80℃)的浓缩水溶液；
c、在上述浓缩水溶液中用95％乙醇加至含醇量达60％-80％，用氢氧化钠溶液调pH值至8.0-10.0，静置6-20(12小时最佳)小时，过滤，滤液用盐酸调溶液成中性后，回收乙醇，浓缩至无醇味的浓缩滤液；
d、在上述浓缩滤液中加水稀释至相当于2g生药/毫升的溶液，过滤，滤液通过大孔吸附树脂(如NKA-9、HPD100或AB-8)，用水洗至无色，再用20-100倍柱体积的10-40％乙醇洗脱，然后用50％-90％乙醇收集，浓缩干燥，粉碎成细粉，得含量在80％以上的蒺藜总呋甾皂苷提取物。
步骤d中优选采用70-90倍柱体积的10-20％乙醇洗脱，用50％-70％乙醇收集。
本药物组合物可以将蒺藜总呋甾皂苷提取物与一种或多种药用辅料按常规方法制备成注射制剂，最优选制备成冻干制剂。
其中冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：
取蒺藜总呋甾皂苷提取物，加入冻干保护剂(如甘露醇、右旋糖苷或乳糖，用量为蒺藜总呋甾皂苷提取物质量的0.5～4倍，1～2倍的甘露醇最佳)，加注射用水搅拌溶解，用4％的氢氧化钠溶液调节PH值为7.0～7.5，加入活性炭，80℃搅拌30分钟，过滤，用除菌滤膜过滤，分装，冷冻干燥，制得冻干制剂。
具体方法为：取含量80％以上蒺藜总呋甾皂苷，加0.5-4倍甘露醇或右旋糖苷或乳糖等冻干保护剂，加20倍注射用水500ml，搅拌溶解，用4％的氢氧化钠溶液调节PH值为7.0～7.5，加入1％活性炭，80℃搅拌30分钟，初滤，再加入约20倍注射用水，用除菌滤膜过滤，测定中间体含量，分装，冷冻干燥，密塞，压盖，制得规格为40mg的注射用蒺藜总呋甾皂苷。
本药物组合物在制备治疗或预防缺血性心脑血管疾病中的应用，即对心、脑动脉血管硬化或栓塞引起的心肌和脑组织缺血、缺氧及氧化脂质升高的药物治疗方面的应用。
蒺藜果提取物中含有螺甾皂苷和呋甾皂苷，其中螺甾皂苷极性小，水溶性差，溶血作用较强，而呋甾皂苷具有溶血作用较弱和水溶性好的特点，因此本发明将提取物制备成以呋甾皂苷为主要成份，其中总呋甾皂在提取物中的质量含量在80％以上，因此本品具有更好的安全性，具有药效更强，起效更快的特点，可以用于制备注射制剂，适合缺血性心脑血管急重症的治疗。
药效学实验表明：
本发明的药物组合物对于电凝中动脉造成大鼠缺血性脑中风模型，能明显减少梗塞面积，降低缺血脑组织的含水量，减轻脑水肿，阳性对照药川芎嗪注射液组显示相同的疗效；病理组织学观察结果表明本品对脑中风模型在不同程度上有减轻脑组织损伤作用，高剂量组(20mg/kg·d)及阳性药盐酸川芎嗪注射液组疗效最佳(两者疗效相似)，其次为中剂量组(10mg/kg·d)。同时能降低大鼠脑组织中一氧化氮(NO)含量，升高内皮型一氧化氮合酶(NOS)含量，降低诱导型一氧化氮合酶(NOS)含量，改善神经功能，保护脑血管内皮细胞，减轻脑缺血的损害作用；电凝致缺血性脑中风大鼠表现出血液粘稠度增高，血小板最大聚集率升高，而注射用蒺藜总呋甾皂苷能显著改善全血粘度和降低血小板最大聚集率，与模型组比较有显著差异。上述试验说明注射用蒺藜总呋甾皂苷对缺血性脑中风具有治疗作用，改善血液流变学，减轻脑缺血缺氧损伤的作用。
利用先给予注射用蒺藜总呋甾皂苷高剂量组(20mg/kg·d)，中剂量组(10mg/kg·d)，低剂量组(5mg/kg·d)，然后线栓中动脉造成大鼠局灶性脑缺血再灌注模型，观察注射用蒺藜总皂苷对缺血性脑中风的预防作用，结果表明：注射用蒺藜总呋甾皂苷可以改善模型动物的行为学障碍，明显缩小模型大鼠的脑梗塞面积，降低梗塞率；降低缺血脑组织的含水量，减轻脑水肿；病理组织学观察，线栓法复制出的缺血性中风大鼠模型，表现为脑组织灰质和/或白质不同程度水肿，神经细胞轻度变性、坏死，注射用蒺藜总呋甾皂苷对脑中风模型在不同程度上有减轻脑组织损伤作用；各给药组的大鼠血浆6-K-PGF1α含量显著升高，其中低、高剂量组与模型组比较差异均有显著性，TXB2、ET含量均有下降的趋势。在上述试验中，注射用蒺藜总呋甾皂苷高剂量组的效果优于或相似于阳性对照药盐酸川芎嗪注射液组。口服给药组对局灶性脑缺血再灌注大鼠未能表现出明显的药效作用。说明注射用蒺藜总呋甾皂苷对缺血性脑中风具有预防作用。
通过测定麻醉犬的脑血流量、血压、心率来观察注射用蒺藜总呋甾皂苷的作用，实验表明注射用蒺藜总皂苷高剂量组(6mg/kg)，中剂量组(3mg/kg)可以提高麻醉犬的脑血流量，降低其脑血管阻力，对血压有轻微的降低作用，可以减缓心率。
采用大鼠尾静脉注射高分子量右旋糖酐，观察到本品对大鼠的脑部微血流较注射前明显下降，而给予注射用蒺藜总呋甾皂苷后，中剂量组能显著增加脑缺血部位的血流量，大、小剂量组和阳性药盐酸川芎嗪注射液可以减轻右旋糖酐所造成的脑血流下降趋势，改善右旋糖酐所导致的大脑微循环障碍。
通过观察结扎小鼠两侧颈动脉后小鼠的死亡时间，发现给小鼠注射蒺藜总呋甾皂苷可以延长结扎小鼠两侧颈动脉后小鼠的死亡时间及小鼠耐缺氧时间，说明注射用蒺藜总呋甾皂苷能提高小鼠脑部耐缺氧能力。
通过不同致聚剂引起血小板聚集，发现注射用蒺藜总呋甾皂苷对PAF和ADP所致体外血小板聚集均有显著的抑制效果，但弱于阳性药盐酸川芎嗪注射液，对胶原所致血小板聚集没有抑制作用。说明本品是通过ADP和PAF途径抑制血小板聚集，而不是通过促使血小板释放内源性物质起作用。
通过观测家兔血栓形成的重量和长度，实验显示注射用蒺藜总呋甾皂苷对体外血栓形成有明显的抑制作用，且呈一定的剂量依赖关系。
通过结扎犬冠状动脉造成心肌的严重缺血，导致冠脉流量下降，心输出量减少，ST上抬直至T波倒置，以及NBT染色后出现心肌缺血区等明显变化，SOD活性明显降低，LDH、AST酶活性明显升高，CK、MDA活性虽有升高但未表现出明显差异等血液生化指标的改变。注射用蒺藜总呋甾皂苷对犬冠状动脉结扎型心肌缺血模型的影响，主要体现在增加冠状动脉血流量，缓解因结扎冠脉造成的心肌缺血，从而改善心电ST段，抑制上抬；增加心输出量，降低总外周阻力，改善血流动力学特性，增加对心肌的供养，改善心肌缺血；注射用蒺藜总呋甾皂苷可明显增强SOD活性，LDH活性被明显抑制；病理组织切片检查结果显示，模型组和试验用药组犬均出现心肌缺血导致的病理改变，只是各组表现的病理改变程度不同，注射用蒺藜总呋甾皂苷及阳性药组要轻于模型组。
综上所述，注射用蒺藜总呋甾皂苷治疗缺血性心脑血管疾病的药理学基础在于增加冠状动脉和脑部血流量，降低血管阻力，改善血流动力学特性，改善微循环，提高心脑组织清除自由基的能力，抑制血小板聚集，改善血液流变学。
一般药理学研究表明除对血压和心率有一定影响外，对麻醉犬心血管系统和呼吸系统无非常显著影响，对小鼠精神神经系统也无明显兴奋或抑制作用。
急性毒性研究显示小鼠静脉注射给药的LD50值为830mg/kg。长期毒性研究表明大鼠连续腹腔注射给予本品13周后，其对大鼠的安全剂量为80mg/kg，约相当于推荐临床人用剂量(110mg/70kg/日)的50倍；Beagle犬静脉滴注给予本品13周后，其对犬的安全剂量为27mg/kg，约相当于推荐临床人用剂量(110mg/70kg/日)的17倍。特殊安全性试验结果也表明注射用蒺藜总呋甾皂苷无过敏性、溶血性和局部刺激性。
另外，应特别指出的是，可根据需要在本发明的药物组合物中加入一种或多种天然或合成的其他与蒺藜总呋甾皂苷具有协同或辅助作用的活性成分，例如三七皂苷、葛根素、川芎嗪、灯盏花素、银杏黄酮、银杏内酯等，这些可能被加入的天然或合成的辅助活性成分是本领域技术人员已知的和可以想到的。
可以将蒺藜总呋甾皂苷与一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂按适当比例混合，制成适于临床上使用的不同剂型的药物组合物，例如可将所说的组合物配制成可供静脉内，肌肉内、腹腔内、皮下、脑脊髓腔内注射给药的注射剂。
为了制备适于胃肠道外途径药的溶液剂，例如可使用注射用水、等渗氯化钠溶液或葡萄糖溶液作为载体或赋形剂。可以在这些胃肠道外给药的制剂中加入一种或多种其他辅助成分或添加剂，例如可使用抗坏血酸作为抗氧化剂，使用苯甲酸钠作为防腐剂。
最好将本发明的药物组合物制成各种适于静脉结药的剂型，例如冻干粉针制剂。这些制剂的单位剂量一般包含40-80mg蒺藜总呋甾皂苷。例如对于某些急性心肌梗塞或脑栓塞急性期或恢复期的病人，或心绞痛频繁发作的病人，可将本发明药物组合物的注射液制剂加在等渗葡萄糖溶液或等渗氯化钠溶液中，持续地滴注给药。静脉内给药的剂量一般为每天4080mg，通常60公斤体重成年人的用药量为每天40-80mg。
具体实施方式
实施例1：蒺藜果总呋甾皂苷的制备
取蒺藜果粉碎成粗粉1000克，用8倍量70％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液后回收乙醇，浓缩至相对密度为1.08-1.12(80℃)，加8倍量水，静置12小时，取上清液，浓缩至相对密度1.08-1.12(80℃)，加95％乙醇至含醇量达70％，用1M氢氧化钠溶液调pH值至9.0，静置12小时，过滤，滤液用1M盐酸调溶液成中性后，回收乙醇，浓缩至无醇味，加水至500毫升，过滤，滤液通过AB-8大孔吸附树脂，用水洗至无色，然后用32倍柱体积的10％乙醇洗脱，用80％乙醇收集，浓缩至相对密度1.20-1.25(80℃)，在80℃真空干燥12小时，粉碎成细粉，得黄色粉末状蒺藜总呋甾皂苷2.8克(得率为2.8‰)。
参照卫生部药品标准中药成方制剂第十六册“心脑舒通胶囊”修订标准，测定了蒺藜总呋甾皂苷含量，本品按干燥品计算，蒺藜总呋甾皂苷含量为82.5％。
实施例2：注射用蒺藜总呋甾皂苷组合物的制备
取25克蒺藜总呋甾皂苷，加25克乳糖，加注射用水500ml，搅拌溶解，用4％的氢氧化钠溶液调节PH值为7.2，加入活性炭0.25g，80℃搅拌30分钟，初滤，加注射用水至1000ml，用除菌滤膜过滤，测定中间体含量，分装，冷冻干燥，密塞，压盖，制成注射用蒺藜总呋甾皂苷。
实施例3：注射用蒺藜总呋甾皂苷的制备
取25克蒺藜总呋甾皂苷，加50克甘露醇，加注射用水500ml，搅拌溶解，用4％的氢氧化钠溶液调节PH值为7.3，加入活性炭0.25g，80℃搅拌30分钟，初滤，加注射用水至1000ml，用除菌滤膜过滤，测定中间体含量，分装，冷冻干燥，密塞，压盖，制得含有40mg蒺藜总呋甾皂苷的冻干粉针剂。
实施例4：注射用蒺藜总呋甾皂苷的制备
取25克蒺藜总呋甾皂苷，加25克甘露醇，加注射用水500ml，搅拌溶解，用4％的氢氧化钠溶液调节PH值为7.3，加入活性炭0.25g，80℃搅拌30分钟，初滤，加注射用水至1000ml，用除菌滤膜过滤，测定中间体含量，分装，冷冻干燥，密塞，压盖，制得含有40mg蒺藜总呋甾皂苷的冻干粉针剂。
实施例5：注射用蒺藜总呋甾皂苷的制备
取25克蒺藜总呋甾皂苷，加75克右旋糖苷，加注射用水500ml，搅拌溶解，用4％的氢氧化钠溶液调节PH值为7.3，加入活性炭0.25g，80℃搅拌30分钟，初滤，加注射用水至1000ml，用除菌滤膜过滤，测定中间体含量，分装，冷冻干燥，密塞，压盖，制得含有40mg蒺藜总呋甾皂苷的冻干粉针剂。
药效实验
以实施例3所得的注射剂进行药效实验。
实验1：对电凝中动脉致大鼠缺血性脑中风的治疗作用
取体重250～350g SD雄性大鼠173只，按Tamura等的方法进行大鼠脑中动脉电凝术，各鼠以10％水合氯醛麻醉(4ml/kg，腹腔注射)，以侧卧位沿右外耳道与右眼外眦连线的中点，垂直于连线切开皮肤约2cm，逐层分离肌肉，除去硬脑膜，暴露中动脉，确认后电凝嗅束至大脑下静脉之间的一段大脑中动脉，逐层缝合伤口，注射5000单位/ml青霉素钠防止感染(3ml/kg，腹腔注射)，术后回笼饲养。观察术后4h、8h、24h的大鼠行为，并对其行为进行评分。随机分为6组，分别为模型组、阳性药川芎嗪注射液组、注射用蒺藜总呋甾皂苷高、中、低三个剂量组(20mg/kg·d、10mg/kg·d、5mg/kg·d)，假手术组为找到大脑中动脉而不电凝，每天尾静脉注射给药一次，连续五天。第五天给药后禁食，次晨给药后一小时，按以上评分标准进行再评分，发现各组均有所改善，颈动脉取血后随即将大鼠断头取脑，去除嗅球、小脑和低位脑干后，冷冻十分钟，切成五片。第1刀在脑前极与视交叉连线中间；第2刀在视交叉部位；第3刀在漏斗柄部位；第4刀在漏斗柄与后叶尾极之间。然后迅速将脑片置于5ml含0.05％2，4，5-三苯基四氮唑(TTC)的PBS(10％)溶液中，37℃避光水浴温孵10min，经染色后，正常脑组织呈攻瑰红色，而梗塞组织呈白色，且界限分明。梗塞指数测定：取出用滤纸吸干，按顺序平铺于黑纸上，拍照，打印，按以下公式计算梗塞指数。梗塞指数＝梗塞灶纸重(g)/梗塞侧脑纸重(g)。结果见表1
取用于梗塞指数测定的电凝中动脉致缺血性脑中风模型大鼠的颈动脉血，置于肝素管和盛有3.8％枸橼酸钠的塑料试管中，进行血流变学试验和血小板聚集试验。
用肝素管取全血，取1ml左右加入血沉管中至上部的零刻度，静置1小时后，从上到下读取红细胞沉降的刻度；然后3000rpm离心30分钟，从下往上读取红细胞离心后的体积。另取全血0.8mL，在血液粘度测试仪上检测全血粘度，然后2000rpm离心10分钟取上清所得血浆检测血浆粘度。并用血浆在血凝测定仪上检测凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)。
以ADP为诱导剂，按比浊法测定血小板聚集率。全血与抗凝剂(3.8％枸橼酸钠)9∶1混匀，1000rpm离心8分钟，取得上层富血小板血浆(PRP)，余血再以3500rpm离心10分钟，得贫血小板血浆(PPP)，取250μl PRP置于比浊管内，37℃温育5分钟，随后在PRP中加入10μl的ADP(使其终浓度为10mmol/L)，在血小板聚集仪上检测最大聚集率。
动物处死后，取出大脑称湿重后将脑组织置于115℃电热干燥箱中烘至恒重，称干重，按下列公式计算脑含水量，结果见表2：
含水量(％)＝【(湿重-干重)/湿重】×100％
脑指数＝(脑湿重/体重)×100
动物处死后，取其部分脑组织置于10％福尔马林内固定，常规取材、石蜡包埋，切片厚4～5μm，HE染色，病理专业人员阅片，根据病变轻重程度，依次半定量为“+”，“++”，“+++”，“++++”，无病变正常组织标记为“-”，又分别记分为1分，2分，3分，4分，0分，累加除血管增生、巨噬细胞增生外所有分数，得出总分。血管增生、巨噬细胞增生为损伤修复的表现，故从总分中减去，根据每例修正后的总分，计算出每组每只动物的均分
，分值越高提示损伤越严重，反之则说明经药物处理后损伤减轻，治疗有效。结果见表3。
取用于病理组织切片检查的电凝中动脉致缺血性脑中风模型大鼠，脑组织做病理切片后剩余部分称重，以pH7.0 PBS缓冲液制成10％匀浆，4℃3000r pm离心30min，取上清液检测NO、iNOS、eNOS、总NOS等指标，结果见表4。
表1对电凝中动脉致缺血性脑中风梗塞指数的影响
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。与假手术组比较，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
由表1结果显示，电凝中动脉后可以造成大鼠缺血性脑中风，注射用蒺藜总呋甾皂苷高剂量、中剂量组与模型组相比，梗塞指数有显著下降，说明注射用蒺藜总呋甾皂苷对大鼠缺血性脑中风有一定的治疗作用。
表2.对电凝中动脉致缺血性脑中风大鼠脑指数及脑含水量的影响
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。与假手术组比较，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
由表2结果显示，电凝中动脉后大鼠脑缺血，脑组织水肿，注射用蒺藜总呋甾皂苷能降低模型大鼠脑组织的含水量，减轻脑水肿。
表3对缺血性脑中风大鼠大脑病理组织学的影响
与模型组比较，*P＜0.05.**P＜0.01。与假手术组比较，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
病理组织学观察，注射用蒺藜总呋甾皂苷对脑中风模型在不同程度上有减轻脑组织损伤作用，其中注射用蒺藜总呋甾皂苷高剂量组及阳性药组疗效最佳(两者疗效相似)，说明注射用蒺藜总呋甾皂苷对脑组织有保护作用。
表4对电凝中动脉致缺血性脑中风大鼠脑匀浆中NO和NOS的影响
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。与假手术组比较，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
从表4结果可以看出，注射用蒺藜总呋甾皂苷具有降低一氧化氮(NO)含量，升高内皮型一氧化氮合酶(NOS)含量，降低诱导型一氧化氮合酶(NOS)含量，提示注射用蒺藜总呋甾皂苷能保护脑血管内皮细胞，减轻脑缺血损害，对缺血性脑中风有一定的治疗作用。
表5对电凝中动脉致缺血性脑中风大鼠血液粘度的影响
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。与假手术组比较，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
由表5结果显示，注射用蒺藜总呋甾皂苷高中二个剂量组对电凝中动脉致缺血性脑中风大鼠全血粘度有显著降低作用。
表6注射用蒺藜总呋甾皂苷对电凝中动脉致缺血性脑中风大鼠血液凝血时间的影响
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。与假手术组比较，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
表6结果显示，电凝中动脉后致缺血性脑中风大鼠的凝血时间显著缩短，尤其以凝血酶原时间缩短最显著，而注射用蒺藜总呋甾皂苷能显著延长其凝血时间。
表7对电凝中动脉致缺血性脑中风大鼠血小板聚集率的影响
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。与假手术组比较，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
由表7结果显示，电凝中动脉后，缺血性脑中风大鼠的血小板最大聚集率升高，注射用蒺藜总呋甾皂苷高中低三个剂量组均能显著抑制血小板聚集率。
从以上结果表明，注射用蒺藜总呋甾皂苷对大鼠缺血性脑中风具有明显的治疗作用，能明显减少梗塞面积，降低缺血脑组织的含水量，减轻脑水肿，病理组织学观察说明注射用蒺藜总呋甾皂苷对脑组织有保护作用，改善血液流变学，减轻脑缺血缺氧损伤的作用。
实验2：对大脑中动脉栓塞模型大鼠的保护作用
用颈内动脉线栓法制备该模型，取大鼠80只，分为7组，即假手术组，盐酸川芎嗪注射液组(20mg/kg·d)，模型组、注射用蒺藜总呋甾皂苷高、中、低剂量(20mg/kg·d、10mg/kg·d、5mg/kg·d)和口服注射用蒺藜总呋甾皂苷组(100mg/kg·d)。每组8-10只，尾静脉注射给药(口服蒺藜总呋甾皂苷组为灌胃给药)，半小时后以10％水合氯醛麻醉(350mg/kg，ip)，仰位固定于手术台上，颈部正中切口，切开皮肤后，钝性分离，找出颈总动脉(CCA)，继续向下分离并结扎颈外动脉(ECA)及颈外动脉各分支(枕动脉、甲状腺上动脉、舌动脉和面动脉)，轻轻剥离迷走神经，分离出颈内动脉(ICA)和翼腭动脉，ECA近心端备线，用动脉夹夹闭ICA和CCA，在ECA距ICA2mm处剪一小口，将一尼龙线(直径0.24mm)插入ECA并进入CCA，轻扎备线，防止出血，剪断ECA，松开ICA的动脉夹，牵引ECA，使其和ICA约成一直线，轻轻回抽尼龙线，使其顺入ICA，继续向下推进(尼龙线插入深度约为18mm，表明尼龙线已经穿过大脑中动脉(MCA)起始段，到达大脑前动脉(ACA)近端，阻断了MCA的所有血供来源，包括来自ICA和ACA及大脑后动脉的血液供应。松开CCA动脉夹，扎紧备线，外留1cm长线头，缝合皮肤，回笼饲养。
缺血3h后再灌注，轻拉尼龙线，使尼龙线拔出颅外，血流再通，修剪尼龙线，缝合皮肤，回笼自然喂养。以上过程均在室温恒定(24～25℃)情况下进行，以利于评价脑缺血情况。观察对局灶性脑缺血大鼠脑梗塞面积的影响。
大鼠中动脉线栓(MCAO)后24小时断头取脑，将脑置冰冷的生理盐水中(2～3℃)10min，去除嗅球、小脑和低位脑干后，用生理盐水冲洗大脑使表面不留血污，吸干周围水分后，沿冠状切四刀，切成五片。第一刀在脑前极与视交叉连线中间；第二刀在视交叉部位；第三刀在漏斗柄部位；第四刀在漏斗柄与后叶尾极之间。然后迅速将脑片置5ml含有1％TTC的磷酸缓冲溶液中，避光温孵30分钟，其中每隔7～8分钟翻动一次，经染色后，正常脑组织呈玫瑰红色，而梗塞组织呈白色，且界限分明。温孵完毕后将脑片照相，剪下红白颜色区称重计算之。然后根据重量求面积法，分别计算出五个脑片共10个平面的总面积和梗塞区域的面积，求出梗塞区面积占半球总面积的百分比，即梗塞率。
脑含水量的测定：动物处死后，取出大脑称湿重后将脑组织置于115℃电热干燥箱中烘至恒重，称干重，按下列公式计算脑含水量：
含水量(％)＝【(湿重-干重)/湿重】×100％
脑指数＝(脑湿重/体重)×100
试验结果显示，各给药组大鼠的脑梗塞面积和梗塞率均明显低于模型组，经统计学处理，差异有显著性，提示注射用蒺藜总呋甾皂苷可以明显缩小模型大鼠的脑梗塞面积，降低梗塞率，数据见表8。
表8对局灶性脑缺血再灌注大鼠脑梗塞面积及梗塞率的影响
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。与假手术组比较，ΔP＜0.05，△△P＜0.01。
表9结果表明，模型大鼠脑指数和含水量均明显高于假手术组，注射用蒺藜总呋甾皂苷高剂量可降低模型大鼠的脑指数及脑含水量，与模型组比较，差异均有显著性。提示注射用蒺藜总呋甾皂苷可以减轻脑水肿。
表9对局灶性脑缺血再灌注大鼠脑指数及脑含水量的影响
注：各药物组与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。模型组与假手术组比较，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
注射用蒺藜总呋甾皂苷可以明显缩小模型大鼠的脑梗塞面积，降低梗塞率，降低缺血脑组织的含水量，减轻脑水肿，而口服给药组对缺血性中风大鼠未能表现出明显的治疗作用。
实验3：对麻醉犬脑血流动力学的影响
取健康杂种犬25只，随机分为生理盐水组、尼莫地平组、注射用蒺藜总呋甾皂苷大剂量组、中剂量组及小剂量组共五组，每组5只，雌雄不拘。用戊巴比妥钠30mg/kg静脉麻醉，股动脉插管，监测血压，股静脉插管，供给药及输液(0.9％氯化钠，15滴/min)，维持机体循环充盈和电解质平衡。从颈部正中切开，分离一侧椎动脉和同侧颈内动脉，分别置合适口径的电磁流量计探头，测定其血流；II导联监测心电图。血压、血流量、心电图信号送入PowerLab/8s，用Chart v4.01软件进行采样。血压参数用Chart v4.01分析；脑血流量和脑血管阻力用Chart v4.01中的设置算法模块计算；心率用SAECG v1.1.2扩展程序计算。待各指标稳定后，开始记录并静脉给药，分别于给药前及给药后1、5、10、15、30、45、60、90和120min记录数据。实验结束后处死动物，开颅，枕骨大孔横断脑干，取出大脑称重。将全脑湿重输入Chart v4.01，自动生成脑血流量和脑血管阻力图形和数据。
监测指标为：
收缩压(SBP，kPa)，舒张压(DBP，kPa)，平均动脉压(MBP，kPa)颈内动脉血流(ICAF，ml/min)，椎动脉血流(VAF ml/min)，并通过以上参数，计算脑血流(EBFV，ml/min/100g脑组织)和脑血管阻力(EBVR，dyn×s×cm×10-5)，后两者计算公式为：
EBFV(ml/min/100g脑组织)＝[(ICAF+VAF)×2/全脑湿重(g)]×100
EBVR(dyn×s×cm×10-5)＝[MBP/(ICAF+VAF)×2]×79.9
试验统计分析采用两样本均数比较的t检验。结果以变化百分率＝(给药后-给药前)/给药前×100％表示。
实验结果表明，注射用蒺藜总呋甾皂苷可以提高麻醉犬的脑血流量，降低其脑血管阻力，对血压有轻微的降低作用，可以减缓心率；阳性对照药物尼莫地平可以提高麻醉犬脑血流量，与临床使用及参考文献一致。注射用蒺藜总呋甾皂苷大剂量组在给药1min后，脑血量有所提高，其作用可持续到15min，中剂量组在给药后1min起作用，作用持续到120min，结果见表10。尼莫地平可降低脑血管阻力，注射用蒺藜总呋甾皂苷大剂量及中剂量也可降低脑血管阻力，作用持续到15min，结果见表11。注射用蒺藜总呋甾皂苷对平均血压、收缩压及舒张压有降低作用，对心率也有减缓作用，但与对照组比较无显著性差异，对血压和心率的影响与尼莫地平相似，结果见表12、13、14、15。
表10对麻醉犬脑血流量变化率的影响(M±SD，％)
注：与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01
表11对麻醉犬脑血管阻力变化率的影响(M±SD，％)
注：与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01
表12对麻醉犬平均动脉血压变化率的影响(M±SD，％)
注：与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01
表13对麻醉犬心率的影响(M±SD，BPM)
注：与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01
表14对麻醉犬收缩压变化率的影响(M±SD，％)
注：与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01
表15对麻醉犬舒张压变化率的影响(M±SD，％)
注：与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01
注射用蒺藜总呋甾皂苷可以提高麻醉犬的脑血流量，降低其脑血管阻力，对血压有轻微的降低作用，可以减缓心率。尼莫地平可以提高麻醉犬脑血流量，降低脑血管阻力，与临床及参考文献一致。注射用蒺藜总呋甾皂苷大剂量组在给药1min后，脑血量有所提高，其作用可持续到15min，中剂量组在给药后1min起作用，作用持续到120min。尼莫地平降低脑血管阻力，注射用蒺藜总呋甾皂苷大剂量及中剂量也可降低脑血管阻力，作用持续到15min。注射用蒺藜总呋甾皂苷对平均血压、收缩压及舒张压有降低作用，对心率也有减缓作用，对血压和心率的影响与尼莫地平相似。
实验4：对“高粘”模型大鼠脑部微血流的影响
取健康无孕大鼠，雌雄兼用，随机分为六组，分别为：生理盐水组，模型组，川芎嗪注射液组(20mg/kg)，注射用蒺藜总呋甾皂苷大剂量组(20mg/kg)，中剂量组(10mg/kg)及小剂量组(5mg/kg)。用25％乌拉坦0.5ml/100g体重进行麻醉，背位固定，进行气管插管。然后腹位固定，肛温探头监测体温，用加热板保持大鼠体温在实验过程中恒定不变，每个大鼠间体温控制在33±4℃，颅顶正中矢状切开，在距前囟3mm，中旁线2mm，右侧钻孔，沿与颅骨平面垂直方向，将Bloodflowmeter激光多普勒血流测定仪激光探头(使用前用校准液进行校准)穿过硬脑膜置入皮质下，深度达4.5mm，监测脑微循环血流，待其稳定后(约需20min)，各给药组和模型组尾静脉注射分子量为50万的右旋糖酐(浓度为10％)0.6ml/100g体重，而生理盐水组则注射生理盐水0.6ml/100g体重，随后，各给药组尾静脉注射各相应药物，给药体积为0.1ml/100g体重，生理盐水组和模型组注射等体积的生理盐水，并用powerlab/8s药理生理多导仪的Chart软件系统描计血流图，并实时记录各参数。实验结果用变化率表示，计算公式为：
ΔV＝(V1-V2)/V2×100％
ΔV：微循环血流变化率。
V1：给药后微血流，其中生理盐水组和模型组则表示给生理盐水后的微血流。
V2：给药前的微血流。
表16对右旋糖酐致大鼠脑微循环障碍的影响(M±S)
与生理盐水比较：**P＜0.01 与模型组比较：*P＜0.05
试验结果表明，大鼠尾静脉注射高分子量右旋糖酐后，其大脑微血流较注射前下降11.18％，而给予注射用蒺藜总呋甾皂苷后，中剂量组能显著增加脑缺血部位的血流量，大、小剂量组和阳性药川芎嗪可以减轻右旋糖酐所造成的脑血流下降趋势，明显改善右旋糖酐所导致的大脑微循环障碍。
实验5：对小鼠颈动脉结扎死亡时间的影响
取小鼠50只，随机分为5组，每组10只，雌雄各半，正常对照组，给予生理盐水10ml/kg，阳性药组给予盐酸川芎嗪注射液28mg/kg，注射用蒺藜总呋甾皂苷大中小三个剂量组分别给予28.8mg/kg、14.4mg/kg、7.2mg/kg。给药体积为10ml/kg。各组于尾静脉注射给药后5分钟，同时结扎双侧颈总动脉(包括颈总动脉周围的神经)并计时，观察小鼠死亡时间。死亡时间超过5分钟则淘汰。
表17对小鼠颈动脉结扎死亡时间的影响
与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
通过观察结扎小鼠两侧颈动脉后小鼠的死亡时间，考察注射用蒺藜总呋甾皂苷对小鼠脑部耐缺氧的影响。实验显示注射用蒺藜总呋甾皂苷对小鼠死亡时间有明显延长作用，说明注射用蒺藜总呋甾皂苷能提高小鼠脑部耐缺氧能力。
实验6：对兔体外血小板聚集的影响
正常对照组用生理盐水；药液以生理盐水稀释。
大耳白兔禁食8h后，颈动脉取血，放入准备好的塑料离心管中，管内预加1ml的3.8％枸橼酸钠溶液，使全血与抗凝剂9∶1混匀。
全血以1000rpm离心10分钟，取上清即为富血小板血浆PRP，余血以3000rpm离心10分钟，取上清即为贫血小板血浆PPP，用PPP调节PRP至血小板数约在20～30万/mm3，分别取350μl的PRP和PPP置于比浊管中，加入7μl药液，轻轻摇匀，37℃温育5分钟，加入搅拌磁珠，在PRP中加入一定量的致聚剂，(ADP、PAF和collagen的终浓度分别为：10mM、0.4μg/ml和2.86mg/ml)描计血小板聚集曲线，计算血小板聚集抑制率，T检验统计实验结果。
实验结果显示1mg/ml注射用蒺藜总呋甾皂苷对PAF和ADP所致体外血小板聚集均有显著的抑制效果，但弱于阳性对照药川芎嗪，对胶原所致血小板聚集没有抑制作用，结果见表18、19、20。
表18对PAF所致体外血小板聚集的影响
与对照组相比，*P＜0.05，**p＜0.01。下同。
表19对ADP所致体外血小板聚集的影响
表20对胶原所致体外血小板聚集的影响
实验7：对犬冠状动脉结扎心肌缺血模型的影响作用
犬戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉麻醉后，仰位固定于手术台上，分别分离颈部气管和腹股沟部位股动脉、股静脉。前者切开插管接人工呼吸机，辅助呼吸用。后者分别插管连接压力传感器供测定血压和连接三通供输液给药用。
犬调整为右侧卧位，第IV肋间开胸，切除第IV肋，暴露心脏，剪开心包膜做心包吊篮。分离主动脉，挂上电磁流量探头，探头接电磁血流量计，测定心输出量；分离冠状动脉前降枝上1/3(心耳处)，挂上电磁流量探头测定冠状循环血流量；millar管压力传感器测定左心室内压；在冠状动脉前降枝第一主分支以下或前降枝1/2处，及左旋枝第二分支下1/3处(阻断前降枝的交通枝)用缝合针穿入丝线，各打一虚结备用，供阻断冠脉用；所有压力传感器、两电磁流量探头及生物电放大器均联接到powerlab主机上，通过chart软件实时显示各参数。
用2份生理盐水加1份中分子右旋糖酐经股静脉输液(10滴/min)，维持循环充盈和水电解质平衡，并供静脉给药用。操作完成后，观察上述指标，分别记录正常数据及结扎给药后数据。
在给药60、120min后从左心室及静脉窦采血，测定血氧分压。
给药后180min记录完毕，立即取下心脏，生理盐水冲洗后，沿冠状沟切除心房，留下心室，称心室重。将心室冰冻，在心脏结扎线以下平行于冠状沟均匀地将心室部分横切成5片，置0.25％NBT染液中37℃恒温振摇染色15分钟，立即用水冲洗去多余的染料，梗塞区不着色，非梗塞区被染为蓝色。剪去各心肌片被染色的梗塞区部分，把未染色的梗塞区心肌称重，以其除心室重即分别测得梗塞区心室重量的百分比，以此判断心肌梗塞的范围。
实验分为六组，其中假手术组动物为4只，其余各组动物均为6只。假手术组：冠脉打虚结，不结扎；模型组：冠脉结扎，给予等体积生理盐水；注射用蒺藜总呋甾皂苷小、中、大剂量组：冠脉结扎，从股静脉分别给予注射用蒺藜总呋甾皂苷药物1.5mg/kg、3mg/kg、6mg/kg(1ml/kg)；川芎嗪注射液组：冠脉结扎，从股静脉给予注射液4mg/kg。
所有观察指标均输入powerlab/8sp数据采集系统记录，实时显示。确定观察指标为：
①心肌收缩性能指标：
LVP(kPa)左心室内压
LVEDP(kPa)左心室舒张期末压
dp/dtmax(kPa/s)左心室内压变化速率
②心泵功能指标：
CO(L/min)心输出量
SV(ml/beat)每搏输出量
LVSW(J/Beat)左心室每搏做功
③外周循环指标：
MBP(kPa)平均动脉血压
TPR(kPa·s/L)总外周阻力
④其它指标：
CF(ml/min)冠状循环流量
HR(beat/min)心率
ECG心电图，以s-t段偏移的绝对值反映心肌缺血的程度
MVO(mlO2/min/100g)左室心肌耗氧量
⑤血氧分压分析：PO2/PCO2
⑥计算指标公式：
每搏量＝心输出量/心率，SV＝CO/HR
总外周阻力＝平均动脉压/心输出量，TPR＝MBP/CO
左心室每搏做功＝(平均动脉压-左室舒张末压)×心输出量/心率，LVSW＝(MBP-LVEDP)*CO/HR
左室心肌耗氧量＝K1(收缩压×心率)+K2*(0.8*收缩压+0.2*舒张压)×心率×每搏量/体重+1.43，K1＝4.08E-4，K2＝3.25E-4
数据记录过程血压单位为mmHg，转换为国际单位为1mmHg＝0.133kPa
powerlab八道生理记录仪记录数据均用chart5.0软件进行处理分析，以均数±标准差(M±SD)表示，用t-检验进行统计学处理。
对犬急性心肌缺血冠状动脉流量的影响试验结果(表21)显示，注射用蒺藜总呋甾皂苷6mg/kg、3mg/kg、1.5mg/kg均可明显抑制冠脉结扎后造成的冠脉流量下降，增加冠脉流量，6mg/kg维持的时间较长，起效时间为给药后60min，持续120min。
表22结果显示，冠状动脉结扎后，模型组犬心输出量(CO)也出现下降，注射用蒺藜总呋甾皂苷6mg/kg可观察到在120min后明显增加心输出量。
冠状动脉结扎后，体循环总外周阻力(TPR)增加，120min后出现显著差异，注射用蒺藜总呋甾皂苷6mg/kg、3mg/kg、1.5mg/kg作用90min后可明显降低总外周阻力，与模型组比较有显著差异(P＜0.05)，数据见表24。
实验心电图数据表明，模型组于结扎后其ST段上抬，其中多数出现T波倒置，说明心肌缺血严重，注射用蒺藜总呋甾皂苷各剂量均有一定的抑制ST上抬或T波倒置的作用，6mg/kg在作用60min后、3mg/kg在作用150min后可明显抑制ST上抬，数据见表23。
注射用蒺藜总呋甾皂苷对犬冠状动脉结扎型心肌缺血的影响作用主要体现在增加冠状动脉血流量，缓解因结扎冠脉造成的心肌缺血，从而改善心电ST段，抑制上抬；增加心输出量，降低总外周阻力，改善血流动力学特性，增加对心肌的供养，改善心肌缺血。实验8：对大鼠急性心肌缺血模型的影响作用
取大鼠称重，戊巴比妥钠麻醉(30mg/kg，0.3ml/100g)，俯位固定于鼠板上，按II导联方式连接心电图模块及PowerLab药理生理通用软硬件分析系统，实时观测大鼠心电情况(心电记录参数：II导联，400k/s采样率)。待心电平稳后，先尾静脉注射(0.1ml/kg)给予生理盐水或注射用蒺藜总呋甾皂苷，10分钟后再尾静脉注射给予垂体后叶素(0.6u/kg)。记录给药前及给予垂体后叶素后的大鼠心电图。
分组与剂量：注射用蒺藜总呋甾皂苷分组与剂量：高剂量(20mg/kg)，中剂量(10mg/kg)，低剂量(5mg/kg)；阳性对照组：川芎嗪(20mg/kg)；模型组给予生理盐水(1ml/kg)。
心电图指标：评价心肌缺血的主要指标是ST-H，同时亦对HR、QRS、T-H等指标进行了统计比较。
从表26结果显示，大鼠在注射给予注射用蒺藜总呋甾皂苷后再注射给予垂体后叶素，可发现ST段的升高较之模型组有所下降，其中20mg/kg与10mg/kg两剂量下，ST段的升高值与模型组比较有明显减小，即由垂体后叶素造成的心肌缺血的ST段升高被抑制，注射用蒺藜总呋甾皂苷可缓解此时的心肌缺血。注射用蒺藜总呋甾皂苷维持抗心肌缺血作用的时间在15分钟左右，其后作用逐渐减弱。5mg/kg对ST段的升高亦有抑制作用，但作用较弱。
表21-1注射用蒺藜总呋甾皂苷对犬冠状动脉结扎型心肌缺血模型CF的影响(ml/min)
表21-2注射用蒺藜总呋甾皂苷对犬冠状动脉结扎型心肌缺血模型CF的影响(ml/min)
注：模型组前后比较#P＜0.05；差值与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
表22-1注射用蒺藜总呋甾皂苷对犬冠状动脉结扎型心肌缺血模型CO的影响(L/min)
表22-2注射用蒺藜总呋甾皂苷对犬冠状动脉结扎型心肌缺血模型CO的影响(L/min)
注：模型组前后比较#P＜0.05，##P＜0.01；差值与模型组比较*P＜0.05
表23-1注射用蒺藜总呋甾皂苷对犬冠状动脉结扎型心肌缺血模型ST的影响(mv)
表23-2注射用蒺藜总呋甾皂苷对犬冠状动脉结扎型心肌缺血模型ST的影响(mv)
表24-1注射用蒺藜总呋甾皂苷对犬冠状动脉结扎型心肌缺血模型TPR的影响(kPa.s/L)
表24-2注射用蒺藜总呋甾皂苷对犬冠状动脉结扎型心肌缺血模型TPR的影响(kPa.s/L)
表25对犬冠状动脉结扎心肌缺血率的影响
注：与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
表26-1对急性心肌缺血大鼠ST-H的影响(M±SD，n＝10)单位：mv
表26-1对急性心肌缺血大鼠ST-H的影响(M±SD，n＝10)单位：mv
注：模型组前后比较#P＜0.05；差值与模型组比较*P＜0.05。
Claims (6)
1.一种自蒺藜果中提取分离纯化蒺藜总呋甾皂苷提取物的方法，包括以下步骤：
a、取蒺藜果粉碎成粗粉，用乙醇回流提取1-3次，每次1-3小时，合并提取液后回收乙醇，在60～100℃下浓缩至相对密度为1.08-1.12的浓缩液；
b、在上述浓缩液中加5-10倍量水，静置6-20小时，取上清液，在60～100℃下浓缩至相对密度为1.08-1.12的浓缩水溶液；
c、在上述浓缩水溶液中用95%乙醇加至含醇量达60%-80%，用氢氧化钠溶液调pH值至8.0－10.0，静置6-20小时，过滤，滤液用盐酸调溶液成中性后，回收乙醇，浓缩至无醇味的浓缩滤液；
d、在上述浓缩滤液中加水稀释至相当于2 g生药/毫升的溶液，过滤，滤液通过大孔吸附树脂，用水洗至无色，再用20-100倍柱体积的10-40%乙醇洗脱，然后用50%-90%乙醇收集，浓缩干燥，粉碎成细粉，得含量在80%以上的蒺藜总呋甾皂苷提取物。
2.根据权利要求1所述的自蒺藜果中提取分离纯化蒺藜总呋甾皂苷提取物的方法，其特征在于步骤a中的乙醇采用4-10倍蒺藜果粉量的30%-90%的乙醇。
3.根据权利要求1所述的自蒺藜果中提取分离纯化蒺藜总呋甾皂苷提取物的方法，其特征在于步骤d中的大孔吸附树脂采用NKA-9、HPD100或AB-8大孔吸附树脂。
4.根据权利要求1所述的自蒺藜果中提取分离纯化蒺藜总呋甾皂苷提取物的方法，其特征在于步骤d中采用70-90倍柱体积的10-20%乙醇洗脱，用50%-70%乙醇收集。
5.一种含有权利要求1所述蒺藜总呋甾皂苷提取物的药物组合物，其特征在于其为冻干制剂，所述冻干制剂的制备方法包括以下步骤：取蒺藜总呋甾皂苷提取物，加入冻干保护剂，加注射用水搅拌溶解，用4%的氢氧化钠溶液调节pH值为7.0～7.5，加入活性炭，80℃搅拌30分钟，过滤，用除菌滤膜过滤，分装，冷冻干燥，制得冻干制剂；所述的冻干保护剂采用甘露醇、右旋糖苷或乳糖，用量为蒺藜总呋甾皂苷提取物质量的0.5～4倍。
6.根据权利要求1所述蒺藜总呋甾皂苷提取物在制备治疗或预防缺血性心脑血管疾病的药物中的应用，所述的缺血性心脑血管疾病为心、脑动脉血管硬化或栓塞引起的心肌和脑组织缺血、缺氧及氧化脂质升高。
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