CN114685443B - 吡啶烯基哌啶衍生物的盐及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及吡啶烯基哌啶衍生物的盐及其用途。本发明还涉及包含所述盐的药物组合物，以及所述盐或所述盐的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻与5‑HT1F受体有关的疾病，特别是偏头痛的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及吡啶烯基哌啶衍生物的盐及其用途，具体涉及2,4,6-三氟-N-(6-(氟(1-甲基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的盐、所述盐的晶型及它们的用途，进一步涉及包含所述的盐或所述盐的晶型的药物组合物。
背景技术
偏头痛是一类发作性且常为单侧的搏动性头痛，常伴有恶心、呕吐，是一种常见的慢性神经血管性疾患，多起病于儿童和青春期，中青年期达发病高峰，女性多见，男女患者比例约为1：2～3，人群中患病率为5％～10％，常有遗传背景。
偏头痛虽然不是致命的疾病，但能严重影响患者的社会生活。在美国，偏头痛造成的社会经济负担为10～17亿美元。在我国也有大量患者因偏头痛而影响工作、学习和生活。随着生活节奏的加快，偏头痛的发病率呈逐渐增加的趋势。最近调查发现大约5.7％的男性、17.6％的妇女平均每年有1次以上的偏头痛发作。此外，尚有许多人具有偏头痛的遗传发病倾向。
偏头痛的发病机制复杂多样，主要有血管源学说、神经源学说、三叉神经血管学说、生化因素和遗传因素。目前用于治疗偏头痛的药物主要为5-HT1B/D受体激动剂曲坦类药物，但由于曲坦类药物会使血管收缩，因此对于心脑血管和周围血管疾病患者禁用。此外，40％～70％的偏头痛患者对曲坦类药物治疗疗效较差，1/3初始治疗有效的患者也会经常遇到头痛复发的情况，曲坦类药物对中重度头痛患者的疗效显著降低。为了克服曲坦类药物的这些不良反应，降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂和选择性5-HT1F受体激动剂类抗偏头痛药物应运而生。然而，CGRP受体拮抗剂仍存在诸多缺陷，如olcagepant只能静注使用而不宜口服，telcagepant长期使用会引起肝酶升高，BI-44370则因会与细胞色素P450发生相互作用而中止了临床开发。因此，迫切需要开发新的急性期治疗药物。而开发选择性5-HT1F受体激动剂类抗偏头痛药物，一直被认为是一条新的很有希望的途径。
自1938年以来，Graham和Wolff的工作(Arch.Neurol.Psychiatry,39:737-63,1938)在有关偏头痛病理生理学的理论中一直占据主导地位。他们提出，偏头痛的原因是颅外血管的血管舒张。这种观点得到如下证据的支持：麦角生物碱和舒马坦，作为一种不能穿越血-脑屏障的吸水性5-HT1激动剂，能使头部血管平滑肌收缩，并能有效治疗偏头痛(Humphrey,et al.,Ann.NY Acad.Sci.,600:587-600,1990)。但是，Moskowitz研究小组的工作表明，偏头痛的发生与血管直径改变无关(Cephalalgia,12:5-7,1992)。
Moskowitz研究小组提出，目前未知的疼痛触发器刺激了三叉神经节(三叉神经节使头部组织内的脉管系统受神经支配)，导致脉管系统上的轴索释放血管活性神经肽。然后，这些释放的神经肽激活了一系列事件，从而导致疼痛。这种神经原性炎症被麦角生物碱和舒马坦阻断，其阻断机制涉及5-HT受体，并与位于三叉神经血管纤维上的5-HT1D亚型密切相关(Neurology,43(supp1.3):S16-S20,1993)。实际上，舒马坦对5-HT1B和5-HT1D受体具有高亲和力，Ki分别为10.3nM和5.1nM，该活性表现出血管收缩活性。
5-羟色胺受体，也被称为血清素受体或5-HT受体，是一群于中枢神经系统中央处和末梢神经系统周边出现的G蛋白偶联受体，可分为七个亚科5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7，分别介导不同的生理活性。其中，5-HT1受体是5-HT受体家族中最庞大的一科，目前有5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F五种亚型。Kao研究小组分离出表达这些5-HT1受体亚型之一(称为5-HT1F)的人类基因(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:408-412,1993)。该5-HT1F受体显示出的药理学活性明显不同于已公开的任何血清素受体。他们发现，舒马坦除了对5-HT1B和5-HTID受体具有上述强亲和力外，还对这种受体亚型具有亲和力，其Ki约为23nM。这表明5-HT1F受体在偏头痛中可能起作用。
5-HT1F受体主要表达于肠系膜、子宫和脑部，也存在于大脑血管、三叉神经节和三叉神经尾核等三叉神经脉管系统中各部分以及小脑、海马及新大脑皮层。与其他5-HT受体一样，5-HT1F受体不仅表达在神经元，也可表达于神经胶质细胞。突触前5-HT1F受体的激活可抑制降钙素基因相关肽(CGRP)的释放，并阻滞三叉神经尾核内神经元信号传导，从而产生抗偏头痛作用，且这种选择性5-HT1F受体激动作用，极大地降低了曲坦类药物引发的血管收缩相关副作用。
随后开发出对5-HT1F受体亚型具有相对选择性的各种5-HT1F受体激动剂，并且这种选择性通常会降低用作治疗偏头痛及相关疾病潜药的其它化合物所特有的血管收缩活性。因此，选择性5-HT1F受体激动剂是目前抗偏头痛药物研究的热点。
经过持续不断地努力研究，发明人得到了一类意想不到的新的选择性5-HT1F受体激动剂，其具有不同的化学和受体结合特性，能抑制肽外渗，同时能避免明显的血管收缩活性，因而可用于治疗偏头痛和其它与5-HT1F受体相关的疾病。
其中，国际申请WO 2020038435 A1公开了化合物2,4,6-三氟-N-(6-(氟(1-甲基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(式(I)所示化合物)，其可以用于激活5-HT1F受体、抑制神经元蛋白质外渗。但现有技术中并没有关于该化合物的盐或其晶型的研究。
药物活性成分的不同盐和固体形式可能具有不同的性质。不同盐和固体形式在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效等方面产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的盐型和/或固体形式问题。
发明人在对该化合物进行研究时发现，该化合物水溶性差，成药性差，因此为了寻找具有更好成药性的固体形式，通过大量的实验研究，发现式(I)所示化合物形成盐后，不同盐的物理化学性质变化较大，有些盐的性质并没有比游离状态的化合物的性质好；而发明人发现按照本发明方法制备得到的式(I)所示化合物的盐酸盐的各种性质可以得到明显的改善，更利于制剂开发。
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物的盐，并且对所述盐的制备、盐的固体形式、其理化性质及其药理性质进行了研究，发现所述化合物与不同的酸形成的盐，它们的物理化学性质相差较大，比如，个别盐的溶解度得到了很大改善，而个别盐的溶解度比化合物的更低；其中盐酸盐的各种物理化学性质比化合物及其他盐都更优，例如，式(I)所示化合物与盐酸成盐后得到的盐酸盐晶型A，其溶解度比式(I)所示化合物以及相应的苯磺酸盐晶型A、富马酸盐晶型A都更高。实验证明，本发明所述盐酸盐晶型A的性质更优，具有更高的溶解度，具有更好的药代动力学性质，从而具有更优良的成药性。
具体而言，本发明涉及式(I)所示化合物的盐，以及所述盐的晶型或包含所述盐或所述盐的晶型的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻与5-HT1F受体有关的疾病，特别是偏头痛的药物中的用途。本发明所述的盐为盐酸盐。进一步地，本发明所述的盐为盐酸盐晶型A。本发明所述晶型还可以为溶剂化物形式，例如水合物形式。
一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的盐，
在一些实施方案中，本发明所述的盐为有机酸盐或无机酸盐。
在另一些实施方案中，本发明所述的无机酸盐包括但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐或硫酸盐等；所述有机酸盐包括但不限于，乙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、樟脑磺酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的盐为盐酸盐。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为盐酸盐，其特征在于，所述盐酸盐为盐酸盐晶型A，所述盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.78°±0.2°、7.19°±0.2°、7.50°±0.2°、9.05°±0.2°、10.96°±0.2°、13.63°±0.2°、15.07°±0.2°、18.26°±0.2°、19.37°±0.2°、21.22°±0.2°、21.75°±0.2°、23.34°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为盐酸盐，其特征在于，所述盐酸盐为盐酸盐晶型A，所述盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.78°±0.2°、7.19°±0.2°、7.50°±0.2°、9.05°±0.2°、10.96°±0.2°、12.26°±0.2°、13.63°±0.2°、14.57°±0.2°、15.07°±0.2°、17.46°±0.2°、17.86°±0.2°、18.26°±0.2°、19.37°±0.2°、21.22°±0.2°、21.75°±0.2°、22.83°±0.2°、23.34°±0.2°、23.64°±0.2°、24.05°±0.2°、24.76°±0.2°、25.23°±0.2°、27.88°±0.2°、29.49°±0.2°、30.43°±0.2°、32.12°±0.2°、36.85°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为盐酸盐，其特征在于，所述盐酸盐为盐酸盐晶型A，所述盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.78°±0.2°、7.19°±0.2°、7.50°±0.2°、9.05°±0.2°、10.96°±0.2°、12.26°±0.2°、13.63°±0.2°、14.57°±0.2°、15.07°±0.2°、17.46°±0.2°、17.86°±0.2°、18.26°±0.2°、19.37°±0.2°、20.58°±0.2°、21.22°±0.2°、21.75°±0.2°、22.83°±0.2°、23.34°±0.2°、23.64°±0.2°、24.05°±0.2°、24.76°±0.2°、25.23°±0.2°、26.55°±0.2°、27.88°±0.2°、29.49°±0.2°、30.43°±0.2°、32.12°±0.2°、32.85°±0.2°、33.98°±0.2°、36.85°±0.2°、39.40°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为盐酸盐，其特征在于，所述盐酸盐为盐酸盐晶型A，所述盐酸盐晶型A具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为盐酸盐，其特征在于，所述盐酸盐为盐酸盐晶型A，所述盐酸盐晶型A的差示扫描量热图包含242.40℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为盐酸盐，其特征在于，所述盐酸盐为盐酸盐晶型A，所述盐酸盐晶型A具有基本上如图7所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为盐酸盐，其特征在于，所述盐酸盐为盐酸盐晶型B，所述盐酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.23°±0.2°、9.49°±0.2°、14.06°±0.2°、18.69°±0.2°、19.21°±0.2°、24.78°±0.2°、28.50°±0.2°、31.35°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为盐酸盐，其特征在于，所述盐酸盐为盐酸盐晶型B，所述盐酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.23°±0.2°、9.49°±0.2°、10.27°±0.2°、12.40°±0.2°、14.06°±0.2°、15.49°±0.2°、15.98°±0.2°、17.40°±0.2°、18.69°±0.2°、19.21°±0.2°、20.58°±0.2°、21.13°±0.2°、22.64°±0.2°、23.92°±0.2°、24.78°±0.2°、25.12°±0.2°、25.79°±0.2°、26.56°±0.2°、27.80°±0.2°、28.50°±0.2°、29.01°±0.2°、29.35°±0.2°、30.62°±0.2°、31.35°±0.2°、33.41°±0.2°、36.88°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为盐酸盐，其特征在于，所述盐酸盐为盐酸盐晶型B，所述盐酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.23°±0.2°、9.49°±0.2°、10.27°±0.2°、12.40°±0.2°、14.06°±0.2°、15.49°±0.2°、15.98°±0.2°、17.40°±0.2°、18.69°±0.2°、19.21°±0.2°、20.58°±0.2°、21.13°±0.2°、22.64°±0.2°、23.92°±0.2°、24.78°±0.2°、25.12°±0.2°、25.79°±0.2°、26.56°±0.2°、27.80°±0.2°、28.50°±0.2°、29.01°±0.2°、29.35°±0.2°、30.62°±0.2°、31.35°±0.2°、33.41°±0.2°、34.28°±0.2°、35.90°±0.2°、36.88°±0.2°、38.08°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为盐酸盐，其特征在于，所述盐酸盐为盐酸盐晶型B，所述盐酸盐晶型B具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为盐酸盐，其特征在于，所述盐酸盐为盐酸盐晶型B，所述盐酸盐晶型B的差示扫描量热图包含246.54℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为盐酸盐，其特征在于，所述盐酸盐为盐酸盐晶型B，所述盐酸盐晶型B具有基本上如图8所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为苯磺酸盐，其特征在于，所述苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型A，所述苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：14.92°±0.2°、17.17°±0.2°、19.11°±0.2°、25.53°±0.2°、26.67°±0.2°、27.25°±0.2°、27.65°±0.2°、29.70°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为苯磺酸盐，其特征在于，所述苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型A，所述苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.17°±0.2°、8.01°±0.2°、13.92°±0.2°、14.92°±0.2°、16.26°±0.2°、17.17°±0.2°、17.96°±0.2°、19.11°±0.2°、20.78°±0.2°、21.75°±0.2°、22.32°±0.2°、23.13°±0.2°、24.18°±0.2°、24.85°±0.2°、25.53°±0.2°、26.10°±0.2°、26.67°±0.2°、27.25°±0.2°、27.65°±0.2°、28.40°±0.2°、29.22°±0.2°、29.70°±0.2°、31.09°±0.2°、32.58°±0.2°、33.16°±0.2°、34.14°±0.2°、35.13°±0.2°、36.32°±0.2°、36.85°±0.2°、37.30°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为苯磺酸盐，其特征在于，所述苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型A，所述苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.17°±0.2°、8.01°±0.2°、13.92°±0.2°、14.92°±0.2°、16.26°±0.2°、17.17°±0.2°、17.96°±0.2°、19.11°±0.2°、20.78°±0.2°、21.75°±0.2°、22.32°±0.2°、23.13°±0.2°、24.18°±0.2°、24.85°±0.2°、25.53°±0.2°、26.10°±0.2°、26.67°±0.2°、27.25°±0.2°、27.65°±0.2°、28.40°±0.2°、29.22°±0.2°、29.70°±0.2°、31.09°±0.2°、31.85°±0.2°、32.58°±0.2°、33.16°±0.2°、34.14°±0.2°、35.13°±0.2°、35.75°±0.2°、36.32°±0.2°、36.85°±0.2°、37.30°±0.2°、39.36°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为苯磺酸盐，其特征在于，所述苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型A，所述苯磺酸盐晶型A具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为苯磺酸盐，其特征在于，所述苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型A，所述苯磺酸盐晶型A的差示扫描量热图包含112.84℃±3℃、121.04℃±3℃和198.05℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为苯磺酸盐，其特征在于，所述苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型A，所述苯磺酸盐晶型A具有基本上如图9所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为苯磺酸盐，其特征在于，所述苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型B，所述苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.48°±0.2°、11.62°±0.2°、12.56°±0.2°、14.87°±0.2°、19.06°±0.2°、19.94°±0.2°、22.33°±0.2°、25.43°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为苯磺酸盐，其特征在于，所述苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型B，所述苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.88°±0.2°、9.48°±0.2°、11.62°±0.2°、11.81°±0.2°、12.56°±0.2°、14.24°±0.2°、14.87°±0.2°、16.23°±0.2°、17.14°±0.2°、17.40°±0.2°、17.75°±0.2°、18.11°±0.2°、19.06°±0.2°、19.94°±0.2°、20.20°±0.2°、20.76°±0.2°、20.88°±0.2°、21.38°±0.2°、21.68°±0.2°、22.33°±0.2°、22.65°±0.2°、23.12°±0.2°、23.67°±0.2°、24.09°±0.2°、24.33°±0.2°、24.80°±0.2°、25.43°±0.2°、25.83°±0.2°、26.66°±0.2°、27.08°±0.2°、27.69°±0.2°、27.95°±0.2°、28.74°±0.2°、29.21°±0.2°、29.45°±0.2°、29.81°±0.2°、30.04°±0.2°、30.67°±0.2°、30.94°±0.2°、31.22°±0.2°、31.60°±0.2°、34.79°±0.2°、35.15°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为苯磺酸盐，其特征在于，所述苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型B，所述苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.88°±0.2°、9.48°±0.2°、11.62°±0.2°、11.81°±0.2°、12.56°±0.2°、14.24°±0.2°、14.87°±0.2°、16.23°±0.2°、17.14°±0.2°、17.40°±0.2°、17.75°±0.2°、18.11°±0.2°、19.06°±0.2°、19.94°±0.2°、20.20°±0.2°、20.76°±0.2°、20.88°±0.2°、21.38°±0.2°、21.68°±0.2°、22.33°±0.2°、22.65°±0.2°、23.12°±0.2°、23.67°±0.2°、24.09°±0.2°、24.33°±0.2°、24.80°±0.2°、25.43°±0.2°、25.83°±0.2°、26.66°±0.2°、27.08°±0.2°、27.69°±0.2°、27.95°±0.2°、28.74°±0.2°、29.21°±0.2°、29.45°±0.2°、29.81°±0.2°、30.04°±0.2°、30.67°±0.2°、30.94°±0.2°、31.22°±0.2°、31.60°±0.2°、31.92°±0.2°、32.60°±0.2°、34.28°±0.2°、34.79°±0.2°、35.15°±0.2°、36.53°±0.2°、37.15°±0.2°、39.71°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为苯磺酸盐，其特征在于，所述苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型B，所述苯磺酸盐晶型B具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为苯磺酸盐，其特征在于，所述苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型B，所述苯磺酸盐晶型B的差示扫描量热图包含198.42℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为苯磺酸盐，其特征在于，所述苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型B，所述苯磺酸盐晶型B具有基本上如图10所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为富马酸盐，其特征在于，所述富马酸盐为富马酸盐晶型A，所述富马酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：13.51°±0.2°、16.00°±0.2°、19.47°±0.2°、19.88°±0.2°、21.14°±0.2°、22.74°±0.2°、24.89°±0.2°、25.02°±0.2°、27.27°±0.2°、28.71°±0.2°、29.33°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为富马酸盐，其特征在于，所述富马酸盐为富马酸盐晶型A，所述富马酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.71°±0.2°、7.94°±0.2°、11.66°±0.2°、13.23°±0.2°、13.51°±0.2°、14.52°±0.2°、15.07°±0.2°、16.00°±0.2°、17.05°±0.2°、18.45°±0.2°、19.08°±0.2°、19.47°±0.2°、19.88°±0.2°、21.14°±0.2°、22.74°±0.2°、23.25°±0.2°、24.89°±0.2°、25.02°±0.2°、25.19°±0.2°、25.69°±0.2°、25.91°±0.2°、26.47°±0.2°、27.27°±0.2°、27.76°±0.2°、28.71°±0.2°、29.33°±0.2°、31.10°±0.2°、34.24°±0.2°、35.24°±0.2°、36.29°±0.2°、37.70°±0.2°、38.64°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为富马酸盐，其特征在于，所述富马酸盐为富马酸盐晶型A，所述富马酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.71°±0.2°、7.94°±0.2°、11.66°±0.2°、13.23°±0.2°、13.51°±0.2°、14.52°±0.2°、15.07°±0.2°、16.00°±0.2°、17.05°±0.2°、18.45°±0.2°、19.08°±0.2°、19.47°±0.2°、19.88°±0.2°、20.35°±0.2°、21.14°±0.2°、22.74°±0.2°、23.25°±0.2°、24.30°±0.2°、24.89°±0.2°、25.02°±0.2°、25.19°±0.2°、25.69°±0.2°、25.91°±0.2°、26.47°±0.2°、27.27°±0.2°、27.76°±0.2°、28.71°±0.2°、29.33°±0.2°、31.10°±0.2°、31.68°±0.2°、32.52°±0.2°、34.24°±0.2°、35.24°±0.2°、35.84°±0.2°、36.29°±0.2°、37.70°±0.2°、38.64°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为富马酸盐，其特征在于，所述富马酸盐为富马酸盐晶型A，所述富马酸盐晶型A具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为富马酸盐，其特征在于，所述富马酸盐为富马酸盐晶型A，所述富马酸盐晶型A的差示扫描量热图包含202.39℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为富马酸盐，其特征在于，所述富马酸盐为富马酸盐晶型A，所述富马酸盐晶型A具有基本上如图11所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为富马酸盐，其特征在于，所述富马酸盐为富马酸盐晶型B，所述富马酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.53°±0.2°、8.90°±0.2°、14.45°±0.2°、15.32°±0.2°、15.51°±0.2°、16.70°±0.2°、17.07°±0.2°、19.22°±0.2°、19.66°±0.2°、22.41°±0.2°、23.18°±0.2°、26.51°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为富马酸盐，其特征在于，所述富马酸盐为富马酸盐晶型B，所述富马酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.53°±0.2°、8.90°±0.2°、11.35°±0.2°、11.87°±0.2°、14.45°±0.2°、15.32°±0.2°、15.51°±0.2°、16.15°±0.2°、16.70°±0.2°、17.07°±0.2°、17.76°±0.2°、18.11°±0.2°、18.36°±0.2°、19.22°±0.2°、19.66°±0.2°、19.98°±0.2°、20.20°±0.2°、20.50°±0.2°、21.22°±0.2°、22.41°±0.2°、23.18°±0.2°、23.40°±0.2°、23.99°±0.2°、25.10°±0.2°、26.05°±0.2°、26.51°±0.2°、26.79°±0.2°、27.62°±0.2°、27.83°±0.2°、28.87°±0.2°、30.63°±0.2°、31.33°±0.2°、31.85°±0.2°、32.49°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为富马酸盐，其特征在于，所述富马酸盐为富马酸盐晶型B，所述富马酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.53°±0.2°、8.90°±0.2°、11.35°±0.2°、11.87°±0.2°、14.45°±0.2°、15.32°±0.2°、15.51°±0.2°、16.15°±0.2°、16.70°±0.2°、17.07°±0.2°、17.76°±0.2°、18.11°±0.2°、18.36°±0.2°、19.22°±0.2°、19.66°±0.2°、19.98°±0.2°、20.20°±0.2°、20.50°±0.2°、21.22°±0.2°、22.41°±0.2°、23.18°±0.2°、23.40°±0.2°、23.99°±0.2°、25.10°±0.2°、26.05°±0.2°、26.51°±0.2°、26.79°±0.2°、27.62°±0.2°、27.83°±0.2°、28.87°±0.2°、29.85°±0.2°、30.63°±0.2°、31.33°±0.2°、31.85°±0.2°、32.49°±0.2°、34.63°±0.2°、36.71°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为富马酸盐，其特征在于，所述富马酸盐为富马酸盐晶型B，所述富马酸盐晶型B具有基本上如图6所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为富马酸盐，其特征在于，所述富马酸盐为富马酸盐晶型B，所述富马酸盐晶型B的差示扫描量热图包含219.88℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为富马酸盐，其特征在于，所述富马酸盐为富马酸盐晶型B，所述富马酸盐晶型B具有基本上如图12所示的差示扫描量热图。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的任意一种盐，和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。
一方面，本发明涉及所述的盐或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻患者与5-HT1F受体有关的疾病。
在一些所述方案中，本发明所述的与5-HT1F受体有关的疾病为偏头痛、一般性疼痛、三叉神经痛、牙痛或颞下颌关节机能障碍疼痛、孤独症、强迫症、恐慌症、抑郁症、社交恐惧症、焦虑、广泛性焦虑症、睡眠障碍、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、经前综合征或后黄体期综合征、边缘型人格障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷多动障碍、酒精中毒、烟草滥用、缄默症、拔毛发癖、食欲过盛、神经性厌食症、早泄、勃起机能障碍、记忆丧失或痴呆。
另一方面，本发明涉及所述的盐或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于激活5-HT1F受体。
另一方面，本发明还涉及式(I)所示化合物的盐或其晶型的制备方法。
本发明所述的盐或其晶型的制备方法中所使用的溶剂没有特别限制，任何在程度上能溶解起始原料并且不影响其性质的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。
本发明所述的盐或其晶型的制备实验将在实施例部分进行详细描述。同时，本发明提供了所述盐或其晶型的药理性质测试实验(例如药代动力学实验)、溶解度实验、稳定性实验和引湿性实验等。经实验证明，本发明所述的盐酸盐晶型A具有预料不到的技术优势：
1、所述盐酸盐晶型A的稳定性好，例如，无或几乎无引湿性，常温下放置不会发生变化，且在高温、高湿和光照条件下也很稳定，外观、纯度和晶型基本没有变化。
2、所述盐酸盐晶型A相对于式(I)所示化合物以及其他盐，例如苯磺酸盐晶型A、富马酸盐晶型A，具有更高的溶解度。
3、所述盐酸盐晶型A相对于式(I)所示化合物，在比格犬体内具有更高的血药浓度和暴露量，从而具有更好的药代动力学性质。
因此，本发明所述的盐酸盐晶型A具有更好的生物活性，更高的稳定性，更适合制药用途。
定义和一般术语
除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。
“晶型”或“结晶形式”是指具有高度规则化学结构的固体，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。物质的结晶形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，熔体结晶、熔体冷却、溶剂结晶、在限定的空间中结晶，例如，在纳米孔或者毛细管中，在表面或者模板上结晶，例如，在聚合物上，在添加剂如共结晶反分子的存在下结晶、去溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、反应结晶、反溶剂添加、研磨和溶剂滴研磨等。
“无定形”或“无定形形式”是指物质的质点(分子、原子、离子)在三维空间排列无周期性时形成的物质，其特征是具有漫射的不具尖峰的X射线粉末衍射图。无定形是固体物质的一种特殊的物理形式，其局部有序的结构特征，提示其与晶型物质有着千丝万缕的联系。物质的无定形形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，骤冷法、反溶剂絮凝法、球磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、湿法制粒法和固体分散体技术等等。
“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于，水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。
“反溶剂”是指促进产物(或产物前体)从溶剂中沉淀的流体。反溶剂可以包括冷气体、或通过化学反应促进沉淀的流体、或降低产物在溶剂中的溶解度的流体；其可以是与溶剂相同的液体但是处于不同温度，或者它可以是与溶剂不同的液体。
“溶剂化物”是指在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂的化合物，所述溶剂可以是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯以及它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶剂。
晶型可以通过多种技术手段进行鉴别，例如X射线粉末衍射(XRPD)、红外吸收光谱法(IR)、熔点法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光谱、X射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。
X射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。XRPD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所示。同时，XRPD图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，XRPD图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.2°的误差容限。
差示扫描量热(DSC)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲线的吸热峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图，其基本上如本发明附图中提供的DSC图所示。同时，DSC图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，DSC图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，吸热峰存在±3℃的误差容限。
热重分析(TGA)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。TGA曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，TGA检测的质量变化略有差别。根据本试验所用的仪器状况，质量变化存在±0.1％的误差容限。
在本发明的上下文中，X射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。
术语“基本上如图所示”是指X射线粉末衍射图或DSC图或拉曼光谱图或红外光谱图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。
当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。
本发明涉及所述2,4,6-三氟-N-(6-(氟(1-甲基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的盐和/或其晶型，它们以基本上纯净的结晶形态存在。
“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
“基本上不含”是指一种或多种其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
XRPD图中的“相对强度”(或“相对峰高”)是指X射线粉末衍射图的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另外一些实施例中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。
本发明所述盐或其晶型的药物组合物，制剂，给药和用途
本发明的药物组合物的特点包括式(I)所示化合物的盐和/或其晶型和药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂。本发明的药物组合物中化合物的盐或其晶型的量能有效地可探测地治疗或减轻患者与5-HT1F受体有关的疾病，特别是偏头痛。本发明所述的药物组合物还可以任选地包含其它的治疗和/或预防成分。
合适的载体、辅剂和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如Ansel H.C.et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.et al.,Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和Rowe R.C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press,Chicago中。
技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Handbook ofPharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited),and The Handbook ofPharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。
在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,New York中披露了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。
本发明药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。
另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明化合物的盐或其晶型和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂，溶媒或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明化合物盐或其晶型的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。
本发明化合物的盐或其晶型通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两段组成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的、球形壳，比如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂来预防微生物生长。合适的防腐剂为如本发明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本发明提供的液体、半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样的溶液的胶囊可以如在美国专利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。
在一实施方案中，本发明的治疗方法包括对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物。本发明各实施方案包括通过对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物，来治疗本发明提及的疾病。
在一实施方案中，本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物可以通过任何适合的给药途径来给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、胃肠外给药、透皮给药和直肠给药。典型的胃肠外给药是指通过注射或输注给药，包括静脉内、肌内和皮下注射或输注给药。局部给药包括施用于皮肤以及眼内、耳、阴道内、吸入和鼻内给药。在一个实施方案中，本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物可以是口服给药。在另一实施方案中，本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物可以是吸入给药。还有一实施例中，本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物可以是经鼻内给药。
在一实施方案中，本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。在一实施方案中，每天给药一次。在又一实施方案中，每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物的合适的给药方案取决于该化合物的盐的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外，本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物的合适的给药方案，包括实施该方案的持续时间，取决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整适宜的给药方案。
本发明化合物的盐或其晶型可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物的盐或其晶型可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同一药物组合物形式给药。
本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有益的治疗效果的各活性组分的总量。例如，给药或使体内达到平衡的足以治疗、治愈或减轻疾病的症状的量。特殊的治疗方案所需的有效量依赖于多种因素，包括治疗的疾病，疾病的严重程度，使用的特定药物的活性，给药方式，特定药物的清除率，治疗持续时间，联合用药，年龄，体重，性别，饮食和病人的健康等。本领域关于“治疗有效量”需要考虑的其他因素的描述可参见Gilman etal.,eds.,Goodman And Gilman’s:The Pharmacological Bases of Therapeutics,8thed.,Pergamon Press,1990；Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1990。
优选将式(I)化合物配制成单位剂型，每剂含大约0.001-100mg活性组分，更经常是含约1.0-30mg活性组分。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者和其它哺乳动物的单位剂量的物理分离单元，每个单元含有经计算能产生所需治疗效果的预定量活性组分以及合适的上述可药用赋型剂。
活性化合物通常在很大剂量范围内有效。例如，每天的剂量一般为约0.0001-30mg/kg体重。对于成人治疗，特别优选的剂量(单次剂量或均分剂量)为约0.1-15mg/kg/天。然而，应当理解，实际给药的化合物量将由主治医师根据有关情况决定，包括所治疗的疾病、所选择的给药途径、实际要服用的一种或多种化合物、具体患者的年龄、体重和响应以及患者症状的严重程度，因此，以上剂量范围不应以任何方式限制本发明范围。在某些情况下，低于上述剂量范围低限的剂量水平可能更为合适，而在其它情况下，可以采用不产生任何副作用的更高剂量，其前提条件是，首先将这种较大剂量分成数个较小剂量供全天给药。
要给予的最佳治疗有效量可以由本领域技术人员容易地确定，且基本上根据制剂强度、给药方式和所治疗疾病或病症的进展情况的不同改变。此外，与所治疗特定受试者相关的因素包括受试者年龄、体重、膳食和给药时间导致将剂量调整至适宜的治疗有效水平的需求。
术语“给药”指给个体提供治疗有效量的药物，给药方式包括口服，舌下，静脉，皮下，经皮，肌内，皮内，鞘内，硬膜上，眼内，颅内，吸入，直肠，阴道等。给药剂型包括膏剂，洗剂，片剂，胶囊剂，丸剂，飞散性粉末剂，颗粒剂，栓剂，丹剂，锭剂，注射剂，无菌溶液或非水溶液剂，悬浮剂，乳剂，贴片剂等。活性组分与无毒的药学上可接受的载体(如葡萄糖，乳糖，阿拉伯树胶，明胶，甘露醇，淀粉糊，三硅酸镁，滑石粉，玉米淀粉，角蛋白，硅胶，土豆淀粉，尿素，右旋糖酐等)复合。
优选的给药途径会随着临床特征而变化，剂量的变化必须依赖于正在治疗的病人的情况，医生会根据个体患者来确定合适的剂量。每单位剂量的治疗有效量取决于体重，生理机能和选择的接种方案。每单位剂量的化合物是指每次给药时化合物的重量，不包括载体的重量(药物里含有载体)。
本发明提供的化合物的盐或其晶型和药物组合物可用于制备用于预防、治疗或减轻患者与5-HT1F受体有关的疾病的药品，特别是可以用于制备用于预防、治疗或减轻偏头痛的药品，还可以用于制备用于激活5-HT1F受体的药品。
具体而言，本发明的药物组合物中化合物的量可以有效地可探测地选择性地激活5-HT1F受体，本发明的化合物的盐或其晶型可以作为治疗与5-HT1F受体有关的疾病比如偏头痛的药物。
本发明化合物的盐或其晶型可以应用于，但绝不限于，使用本发明化合物的盐或其晶型或药物组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻与5-HT1F受体有关的疾病。所述与5-HT1F受体有关的疾病，进一步包括但并不限于，偏头痛、一般性疼痛、三叉神经痛、牙痛或颞下颌关节机能障碍疼痛、孤独症、强迫症、恐慌症、抑郁症、社交恐惧症、焦虑、广泛性焦虑症、睡眠障碍、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、经前综合征或后黄体期综合征、边缘型人格障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷多动障碍、酒精中毒、烟草滥用、缄默症、拔毛发癖、食欲过盛、神经性厌食症、早泄、勃起机能障碍、记忆丧失和痴呆。
本发明化合物的盐或其晶型或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重程度的有效量。根据本发明的方法，本发明化合物的盐或其晶型或药学上可接受的组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式，等等。本发明化合物的盐或其晶型或药学上可接受的组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
本发明化合物的盐或其晶型及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。
附图说明
图1为式(I)所示化合物的盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2为式(I)所示化合物的盐酸盐晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图3为式(I)所示化合物的苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图4为式(I)所示化合物的苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图5为式(I)所示化合物的富马酸盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图6为式(I)所示化合物的富马酸盐晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图7为式(I)所示化合物的盐酸盐晶型A的差示扫描量热(DSC)图。
图8为式(I)所示化合物的盐酸盐晶型B的差示扫描量热(DSC)图。
图9为式(I)所示化合物的苯磺酸盐晶型A的差示扫描量热(DSC)图。
图10为式(I)所示化合物的苯磺酸盐晶型B的差示扫描量热(DSC)图。
图11为式(I)所示化合物的富马酸盐晶型A的差示扫描量热(DSC)图。
图12为式(I)所示化合物的富马酸盐晶型B的差示扫描量热(DSC)图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明所用X射线粉末衍射分析方法为：Empyrean衍射仪，使用Cu-Kα辐射(45KV,40mA)获得X射线粉末衍射图。在单晶硅样品架上将粉末状样品制备成薄层，放在旋转样品台上，在3°-40°的范围内以0.0167°步长进行分析。使用Data Collector软件收集数据，HighScore Plus软件处理数据，Data Viewer软件读取数据。
本发明所用差示扫描量热(DSC)分析方法为：使用带有热分析控制器的TA Q2000模件进行差示扫描量热。收集数据并使用TA Instruments Thermal Solutions软件进行分析。将约1-5mg样品准确地称重到带有盖子的特制铝坩埚中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将DSC小室用干燥氮气吹扫。
本发明的溶解度采用Aglient 1200高效液相色谱仪DAD/VWD检测器测定，色谱柱型号为Agilent XDB-C18(4.6×50mm，5μm)。检测波长为266nm，流速为1.0mL/min，柱温为35℃，流动相A：乙腈/0.01M醋酸铵＝10/90(V/V)分析方法：乙腈/流动相A＝70/30(V/V)，运行时间：10分钟。
具体实施方法
式(I)所示化合物：2,4,6-三氟-N-(6-(氟(1-甲基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，具体合成方法参照国际申请WO 2020038435 A1中的实施例12。
实施例
实施例1：本发明的盐酸盐晶型A
1.盐酸盐晶型A的制备
室温下称取式(I)所示化合物(380mg)，溶于异丙醇(5mL)中，然后滴加浓盐酸(121.7mg，36mass％，摩尔比1:1.2)，室温下继续搅拌出现大量白色粉末。搅拌12h后过滤固体，用正庚烷(2mL)淋洗，50℃干燥得到白色固体粉末，为盐酸盐晶型A，收率约85％。
2.盐酸盐晶型A的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.78°、7.19°、7.50°、9.05°、10.96°、12.26°、13.63°、14.57°、15.07°、17.46°、17.86°、18.26°、19.37°、20.58°、21.22°、21.75°、22.83°、23.34°、23.64°、24.05°、24.76°、25.23°、26.55°、27.88°、29.49°、30.43°、32.12°、32.85°、33.98°、36.85°、39.40°，存在±0.2°的误差容限。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含242.40℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。
实施例2：本发明的盐酸盐晶型B
1.盐酸盐晶型B的制备
称取式(I)所示化合物(1.17g)，溶于60℃的乙酸乙酯(11mL)中，另取浓盐酸(0.39g，36mass％，摩尔比1:1.2)用乙酸乙酯(2mL)稀释，然后再缓慢滴加至前述乙酸乙酯溶液中，搅拌出现大量白色粉末，再加入乙酸乙酯(5mL)改善流动性。降温至室温搅拌12h后过滤固体，用正庚烷(6mL)淋洗，50℃抽真空干燥得到白色固体粉末，为盐酸盐晶型B，收率约93％。
2.盐酸盐晶型B的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：6.23°、9.49°、10.27°、12.40°、14.06°、15.49°、15.98°、17.40°、18.69°、19.21°、20.58°、21.13°、22.64°、23.92°、24.78°、25.12°、25.79°、26.56°、27.80°、28.50°、29.01°、29.35°、30.62°、31.35°、33.41°、34.28°、35.90°、36.88°、38.08°，存在±0.2°的误差容限。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含246.54℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。
实施例3：本发明的苯磺酸盐晶型A
1.苯磺酸盐晶型A的制备
称取式(I)所示化合物(388mg)，加入异丙醇(4mL)和苯磺酸水溶液(425mg,75mass％，摩尔比1:2)，于室温下搅拌，浊度增加，析晶明显，继续搅拌过夜。过滤得固体，用正庚烷淋洗(2mL)，50℃抽真空干燥得到白色固体粉末，为苯磺酸盐晶型A，收率约83％。
2.苯磺酸盐晶型A的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：6.17°、8.01°、13.92°、14.92°、16.26°、17.17°、17.96°、19.11°、20.78°、21.75°、22.32°、23.13°、24.18°、24.85°、25.53°、26.10°、26.67°、27.25°、27.65°、28.40°、29.22°、29.70°、31.09°、31.85°、32.58°、33.16°、34.14°、35.13°、35.75°、36.32°、36.85°、37.30°、39.36°，存在±0.2°的误差容限。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含112.84℃、121.04℃和198.05℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。
实施例4：本发明的苯磺酸盐晶型B
1.苯磺酸盐晶型B的制备
称取式(I)所示化合物(1.14g)，加入乙酸乙酯(12mL)，加热至60℃溶清，滴加苯磺酸水溶液(0.76g,75mass％，摩尔比1:1.2)，继续搅拌，浊度增加，析晶明显，降温至室温后继续搅拌过夜。过滤得固体，用正庚烷(10mL)淋洗，50℃抽真空干燥得到白色固体粉末，为苯磺酸盐晶型B，收率约93％。
2.苯磺酸盐晶型B的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.88°、9.48°、11.62°、11.81°、12.56°、14.24°、14.87°、16.23°、17.14°、17.40°、17.75°、18.11°、19.06°、19.94°、20.20°、20.76°、20.88°、21.38°、21.68°、22.33°、22.65°、23.12°、23.67°、24.09°、24.33°、24.80°、25.43°、25.83°、26.66°、27.08°、27.69°、27.95°、28.74°、29.21°、29.45°、29.81°、30.04°、30.67°、30.94°、31.22°、31.60°、31.92°、32.60°、34.28°、34.79°、35.15°、36.53°、37.15°、39.71°；存在±0.2°的误差容限。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含198.42℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。
实施例5：本发明的富马酸盐晶型A
1.富马酸盐晶型A的制备
称取式(I)所示化合物(388mg)，加入乙酸乙酯(8mL)加热至50℃搅拌溶清，随后再加入富马酸(245mg，摩尔比1:2.07)搅拌，降温至室温后继续搅拌，浊度增加，析晶明显，继续搅拌过夜。过滤，50℃抽真空干燥得到白色固体粉末，为富马酸盐晶型A，收率约85％。
2.富马酸盐晶型A的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：6.71°、7.94°、11.66°、13.23°、13.51°、14.52°、15.07°、16.00°、17.05°、18.45°、19.08°、19.47°、19.88°、20.35°、21.14°、22.74°、23.25°、24.30°、24.89°、25.02°、25.19°、25.69°、25.91°、26.47°、27.27°、27.76°、28.71°、29.33°、31.10°、31.68°、32.52°、34.24°、35.24°、35.84°、36.29°、37.70°、38.64°，存在±0.2°的误差容限。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含202.39℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。
实施例6：本发明的富马酸盐晶型B
1.富马酸盐晶型B的制备
称取式(I)所示化合物(380mg)，加入乙酸乙酯(8mL)加热至60℃搅拌溶清，随后再加入富马酸(69.6mg，摩尔比1:0.6)搅拌，浊度增加，析晶明显，降温至室温后继续搅拌过夜。过滤，50℃抽真空干燥得到白色固体粉末，为富马酸盐晶型B，收率约88％。
2.富马酸盐晶型B的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：8.53°、8.90°、11.35°、11.87°、14.45°、15.32°、15.51°、16.15°、16.70°、17.07°、17.76°、18.11°、18.36°、19.22°、19.66°、19.98°、20.20°、20.50°、21.22°、22.41°、23.18°、23.40°、23.99°、25.10°、26.05°、26.51°、26.79°、27.62°、27.83°、28.87°、29.85°、30.63°、31.33°、31.85°、32.49°、34.63°、36.71°，存在±0.2°的误差容限。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含219.88℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。
实施例7：本发明所述盐或其晶型的药代动力学实验
发明人在Beagle犬体内对本发明所述盐或其晶型进行了药代动力学评估。其中，动物信息详见表1。
表1：本发明受试动物信息表
| 种系 | 等级 | 性别 | 体重 | 年龄 | 来源 |
| Beagle犬 | 普通级 | 雄性 | 8～12kg | 6-12月 | 北京玛斯生物技术有限公司 |
实验方法
将供试样品(即，本发明所述盐或其晶型，或本发明式(I)所示化合物)灌装胶囊，用于口服给药。给药前动物禁食12h，自由饮水。口服给予装有供试样品的胶囊，给药剂量为5mg/kg，给药后在以下时间点进行静脉取血(取血量约0.15mL)：0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24h，采血管内预先加入EDTA-K2作为抗凝剂，血样在12,000rpm下离心2分钟，收集血浆，并于-20℃或-70℃下保存。
对上述收集的血浆样品进行处理(冰冻血浆于室温下融化后，涡旋5min混匀，取20μL血浆，加入含内标的乙腈溶液120μL，涡旋5min混匀，4,000rpm下离心5分钟，取上清液100μL，加入130μL甲醇-水(V/V＝1/1)混匀)后，根据供试样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用AB SCIEX API5500型LC-MS/MS，在MRM模式下测定血浆样品中供试样品的浓度，并进行定量分析。根据药物浓度-时间曲线，采用WinNonLin 6.3软件非房室模型法计算药代动力学参数。实验结果如表2所示。
表2：本发明所述盐或其晶型的药代动力学实验数据
实验结论：
由表2可知，相对于式(I)所示化合物，本发明所述的盐酸盐晶型A在Beagle犬体内的血药浓度更高、暴露量更大，具有更好的药代动力学性质。
实施例8：本发明所述盐或其晶型的稳定性实验
(1)高温实验：取一批供试样品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，将上述称量瓶置于40℃±2℃/75％±5％RH和/或60℃±2℃/75％±5％RH的恒温箱内放置30天，于第5、10和30天取样，按稳定性重点考察项目进行检测：观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度，X射线粉末衍射分析结构。
(2)高湿实验：取一批供试样品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，25℃,RH 75％±5％和/或RH 90％±5％条件下放置30天，于第5、10和30天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度，X射线粉末衍射分析结构。
(3)光照实验：取一批供试样品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，敞口置于光照箱内(带紫外灯)，在照度为4500±500lx、紫外光≥0.7w·h/m2的条件下放置30天，于第5、10和30天取样，按稳定性重点考察项目进行检测：观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度，X射线粉末衍射分析结构。
实验证明，在高温、高湿和光照实验条件下，本发明所述的盐酸盐晶型A的外观、纯度和晶型均无明显变化。即，本发明所述的盐酸盐晶型A在各放样条件下具有很好的稳定性，适合制药用途。
实施例9：本发明所述盐或其晶型的引湿性实验
实验方法：
1)取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)于前一天置于25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵饱和溶液)内，精密称重(m1)。
2)取供试样品适量，平铺于上述称量瓶内，供试品厚度一般约为1mm，精密称重(m2)。
3)将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。
4)盖好称量瓶盖子，精密称重(m3)，计算：增重百分率％＝(m3-m2)/(m2-m1)×100％
5)引湿性结果判断如表3所示。
表3：引湿性结果判断
实验结论：
本发明所述的盐酸盐晶型A无或几乎无引湿性，不易受高湿度影响而潮解。
实施例10：本发明所述盐或其晶型的溶解度测试
取供试样品置于37℃有机超纯水中配制成过饱和溶液，震荡24h后，用水系滤膜过滤取滤液，用HPLC法检测目标样品在水中的溶解度。实验结果如表4所示。
表4：本发明所述盐或其晶型的溶解度实验数据
| 供试样品 | 饱和水溶液的式(I)所示化合物的浓度(mg/mL) |
| 实施例1(盐酸盐晶型A) | 29.32 |
| 实施例3(苯磺酸盐晶型A) | 1.89 |
| 实施例5(富马酸盐晶型A) | 3.39 |
| 式(I)所示化合物 | 2.59 |
实验结论：
实验结果显示，相对于式(I)所示化合物、式(I)所示化合物的苯磺酸盐晶型A、富马酸盐晶型A，本发明所述的盐酸盐晶型A在水中的溶解度更高，因此具有更好的成药性，更适合制剂开发。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.式(I)所示化合物的盐，
其特征在于，所述的盐为盐酸盐，所述盐酸盐为盐酸盐晶型A，所述盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.78°±0.2°、7.19°±0.2°、7.50°±0.2°、9.05°±0.2°、10.96°±0.2°、13.63°±0.2°、15.07°±0.2°、18.26°±0.2°、19.37°±0.2°、21.22°±0.2°、21.75°±0.2°、23.34°±0.2°。
2.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，所述盐酸盐为盐酸盐晶型A，所述盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.78°±0.2°、7.19°±0.2°、7.50°±0.2°、9.05°±0.2°、10.96°±0.2°、12.26°±0.2°、13.63°±0.2°、14.57°±0.2°、15.07°±0.2°、17.46°±0.2°、17.86°±0.2°、18.26°±0.2°、19.37°±0.2°、21.22°±0.2°、21.75°±0.2°、22.83°±0.2°、23.34°±0.2°、23.64°±0.2°、24.05°±0.2°、24.76°±0.2°、25.23°±0.2°、27.88°±0.2°、29.49°±0.2°、30.43°±0.2°、32.12°±0.2°、36.85°±0.2°。
3.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，所述盐酸盐为盐酸盐晶型A，所述盐酸盐晶型A具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
4.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，所述盐酸盐为盐酸盐晶型A，所述盐酸盐晶型A的差示扫描量热图包含242.40℃±3℃的吸热峰。
5.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，所述盐酸盐为盐酸盐晶型A，所述盐酸盐晶型A具有基本上如图7所示的差示扫描量热图。
6.一种药物组合物，其包含权利要求1-5任意一项所述的盐，和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。
7.权利要求1-5任意一项所述的盐或权利要求6所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻患者与5-HT1F受体有关的疾病。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述的与5-HT1F受体有关的疾病为偏头痛、三叉神经痛、牙痛或颞下颌关节机能障碍疼痛、孤独症、强迫症、恐慌症、抑郁症、社交恐惧症、广泛性焦虑症、睡眠障碍、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、经前综合征或后黄体期综合征、边缘型人格障碍、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷多动障碍、酒精中毒、烟草滥用、缄默症、拔毛发癖、食欲过盛、神经性厌食症、早泄、勃起机能障碍、记忆丧失或痴呆。
9.根据权利要求7所述的用途，其中所述的与5-HT1F受体有关的疾病为一般性疼痛或焦虑。
10.权利要求1-5任意一项所述的盐或权利要求6所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于激活5-HT1F受体。
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