CN113896671B - 吡咯烷酰胺衍生物的盐及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及吡咯烷酰胺衍生物的盐及其用途。本发明还涉及包含所述盐的药物组合物，以及所述盐或所述盐的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻通过MAO‑B进行调节的疾病包括神经退行性疾病，特别是帕金森病的药物中的用途。

Description

吡咯烷酰胺衍生物的盐及其用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及吡咯烷酰胺衍生物的盐及其用途，具体涉及(2S,4S)-4-氟-1-(4-(3-氟苄氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺的盐、所述盐的晶型及它们的用途，进一步涉及包含所述的盐或所述盐的晶型的药物组合物。

背景技术

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的神经系统慢性退行性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7％。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10％的患者有家族史。帕金森病起病隐袭，进展缓慢。首发症状通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙，进而累及对侧肢体。临床上主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。近年来人们越来越多的注意到抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状也是帕金森病患者常见的主诉，它们对患者生活质量的影响甚至超过运动症状。

帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。

大多数病例发病很可能与环境因素有关，或者是环境因素与遗传因素相互作用的结果。部分发病机制牵涉到自由基、氧化应激、谷氨酸兴奋性毒性、缺乏神经营养剂、炎症、凋亡和线粒体复合物I缺失，在级联式生化反应中这些机制相互作用最终导致神经元死亡(Teismann P,Schulz JB.Celluar pathology of Parkinson’s disease:astrocytes,microglia and inflammation[J].Cell Tissue Res,2004,318:149-161)。部分家族性PD中遗传因素起了决定性作用。近来遗传学研究发现，在大多数PD的发病机制中，泛素-蛋白酶体系统功能缺陷以及变性蛋白的异常聚集起了重要作用。另外，氧化应激以及自由基的形成、谷氨酸过度释放介导的兴奋性毒性、线粒体功能障碍、炎症以及泛素-蛋白酶体系统损害导致的神经元凋亡等因素与疾病的进展密切相关。

目前，PD的主要治疗方法是多巴胺替代的对症治疗，左旋多巴(L-dopa)仍是临床上控制PD症状和体征的最有效药物(RASCO O,GOETZ C,KOLLER W,et al.Treatmentinterventions for Parkinson’s disease:an evidence based assessment[J].Lancet,2002,359(9317):1589-1598)。虽然L-dopa能够暂时性控制PD的症状，但长期用药会导致如异动症、运动波动和精神症状等许多不良反应。尽管使用持续的DA能神经元刺激、外科途径的深部脑刺激(deep brain stimuli,DBS)、长效的多巴胺受体激动剂能在一定程度上减少这些并发症的发生(SCHAPIRA A H V,EMREB M,JENNER P,et al.Levodopa in thetreatment of Parkinson’s disease[J].Eur J Neurol,2009,16(9):982-989)，但并不能延缓疾病的进展。此外，多巴胺受体激动剂如卡麦角林(cabergoline)，儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMT)如恩他卡朋(Comtan)，谷氨酸受体拮抗剂如美金刚(memantine)，抗胆碱制剂如苯海索(benzhexol,安坦)，均有不良反应，但均可用于左旋多巴的辅助药物，可通过联合用药的不同的作用机制增强左旋多巴药效，降低左旋多巴用量，减少不良反应。因此，研究开发出既能改善PD患者DA能和非DA能系统的症状，又能减慢甚至阻止疾病进展而发挥神经保护作用的新药，尤为重要。

单胺氧化酶(MAO,EC 1.4.3.4)是一种含黄素酶，为催化单胺氧化脱氨反应的酶，负责对内源性单胺神经递质进行氧化脱氨，内源性单胺神经递质包括：多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素或去甲肾上腺素和痕量胺例如苯基乙胺以及许多胺异生素等。单胺氧化酶可分为单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)两个亚型。它们的基因编码不同(A.W.Bach等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1988,85,4934-4938)，并且在结构、组织分布和底物特异性方面也有差异。MAO-A多存在于肝脏、胃肠黏膜，可灭活血液循环系统中的儿茶酚胺及饮食中的血管活性物质(如酪氨酸)，从而辅助脑内神经递质降解；而MAO-B主要存在于脑内及血小板中。MAO-A对章鱼胺、5-羟色胺、肾上腺素和去甲肾上腺素具有更高的亲和性；而MAO-B的天然底物是酪氨和苯基乙胺。不过这两种同工型均可氧化多巴胺。

单胺氧化酶B(monoamine oxidase B,MAO-B)是DA分解代谢的关键酶之一，通过选择性、特异性抑制内源性和外源性多巴胺分解，延长多巴胺的作用时间，从而改善临床症状，可用于PD早期单药治疗及出现症状波动后的辅助治疗。主要有以下3个作用：(1)将多巴胺分解为3,4-二羟基苯乙酸和高香草酸，同时产生小分子H₂O₂，对神经细胞产生毒性作用；(2)使刺激多巴胺分泌、抑制多巴胺再摄取的β-苯乙胺脱氨基失去活性；(3)还能将1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢嘧啶(MPTP)分解为具有神经毒性的l-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP⁺)。因此，根据MAO-B的生理功能，一方面，抑制MAO-B的活性可减少多巴胺的降解和再摄取，提高脑内多巴胺浓度，可改善PD临床症状；另一方面，通过降低H₂O₂、MPP⁺等神经毒素水平延缓黑质细胞的死亡过程(HEIKKILA R E,MANZINO L,CABBAT F S,et al.Protection againstthe dopaminergic neurotoxiciy of 1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine(MPTP)bymonoamine inhibitors[P].Nature,1984,311(5985):467-469；YOUDIM M B H,BAKHLE YS.Monoamine oxidase isoforms and inhibitors in Parkinson’s disease anddepressive illness[J].Br J Pharmacol,2006,147(S1):S287-S296；NAOI M,WAKAKOM.Monoamine oxidase inhibitors as neuroprotective agents in age-dependentneurodegenerative disorders[J].Curr Pharm Des,2010,16(25):2799-2817)，可改变PD进程。由于MAO-B抑制剂不仅能改善PD症状，而且还能起神经保护作用，因此是目前抗帕金森病药物研究的热点。

国际申请WO 2019170115 A1公开了化合物(2S,4S)-4-氟-1-(4-(3-氟苄氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(式(I)所示化合物)，其对MAO-B的活性具有较好的抑制作用。但现有技术中并没有关于该化合物的盐或其晶型的研究。

药物活性成分的不同盐和固体形式可能具有不同的性质。不同盐和固体形式在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效等方面产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的盐型和/或固体形式问题。

发明人在对该化合物进行研究时发现，该化合物水溶性差，成药性差，因此为了寻找具有更好成药性的固体形式，通过大量的实验研究，发现式(I)所示化合物形成盐后，不同盐的物理化学性质变化较大，有些盐的性质并没有比游离状态的化合物的性质好；而发明人发现按照本发明方法制备得到的式(I)所示化合物硫酸盐的物理性状、各种性质可以得到明显的改善，更利于制剂开发。

发明内容

本发明提供了式(I)所示化合物的盐，并且对所述盐的制备、盐的固体形式、其理化性质及其药理性质进行了研究，发现所述化合物与不同的酸形成的盐，它们的物理化学性质相差较大；其中硫酸盐的各种物理化学性质比其他盐更优，例如，式(I)所示化合物与硫酸成盐后得到的硫酸盐晶型A，其药代动力学性质比相应的盐酸盐晶型A、马来酸盐晶型A、对甲苯磺酸盐晶型A更好。因此，本发明所述硫酸盐晶型A的性质更优，具有更好的药代动力学性质，从而具有更优良的成药性。

具体而言，本发明涉及式(I)所示化合物的盐，以及所述盐的晶型或包含所述盐或所述盐的晶型的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻通过MAO-B进行调节的疾病包括神经退行性疾病，特别是帕金森病的药物中的用途。本发明所述的盐为硫酸盐。进一步地，本发明所述的盐为硫酸盐晶型A。本发明所述晶型还可以为溶剂化物形式，例如水合物形式。

一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的盐，

在一些实施方案中，本发明所述的盐为有机酸盐或无机酸盐。

在另一些实施方案中，本发明所述的无机酸盐包括但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐或硫酸盐等；所述有机酸盐包括但不限于，乙酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、樟脑磺酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。

在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的盐为硫酸盐。

在一些实施方案中，本发明所述的硫酸盐为硫酸盐晶型A，所述硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.59°±0.2°,12.96°±0.2°,17.32°±0.2°,18.79°±0.2°,18.91°±0.2°,19.27°±0.2°,21.71°±0.2°,22.91°±0.2°,24.21°±0.2°。

在一些实施方案中，本发明所述的硫酸盐为硫酸盐晶型A，所述硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.59°±0.2°,12.96°±0.2°,17.32°±0.2°,17.83°±0.2°,18.79°±0.2°,18.91°±0.2°,19.27°±0.2°,19.87°±0.2°,20.70°±0.2°,21.71°±0.2°,22.91°±0.2°,23.15°±0.2°,24.21°±0.2°,25.66°±0.2°,26.13°±0.2°,27.11°±0.2°,27.79°±0.2°,28.43°±0.2°。

在一些实施方案中，本发明所述的硫酸盐为硫酸盐晶型A，所述硫酸盐晶型A具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。

在一些实施方案中，本发明所述的硫酸盐为硫酸盐晶型A，所述硫酸盐晶型A的差示扫描量热图包含162.26℃±3℃的吸热峰。

在一些实施方案中，本发明所述的硫酸盐为硫酸盐晶型A，所述硫酸盐晶型A具有基本上如图5所示的差示扫描量热图。

在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的盐为盐酸盐。

在一些实施方案中，本发明所述的盐酸盐为盐酸盐晶型A，所述盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.54°±0.2°,12.49°±0.2°,15.16°±0.2°,16.49°±0.2°,18.32°±0.2°,19.34°±0.2°,19.92°±0.2°,22.50°±0.2°。

在一些实施方案中，本发明所述的盐酸盐为盐酸盐晶型A，所述盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.05°±0.2°,7.54°±0.2°,12.49°±0.2°,14.13°±0.2°,15.16°±0.2°,16.49°±0.2°,18.32°±0.2°,19.34°±0.2°,19.92°±0.2°,21.28°±0.2°,22.50°±0.2°,23.63°±0.2°,25.40°±0.2°,25.86°±0.2°,26.93°±0.2°,27.42°±0.2°,27.92°±0.2°,29.21°±0.2°,29.38°±0.2°,35.14°±0.2°。

在一些实施方案中，本发明所述的盐酸盐为盐酸盐晶型A，所述盐酸盐晶型A具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图。

在一些实施方案中，本发明所述的盐酸盐为盐酸盐晶型A，所述盐酸盐晶型A的差示扫描量热图包含264.34℃±3℃的吸热峰。

在一些实施方案中，本发明所述的盐酸盐为盐酸盐晶型A，所述盐酸盐晶型A具有基本上如图6所示的差示扫描量热图。

在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的盐为马来酸盐。

在一些实施方案中，本发明所述的马来酸盐为马来酸盐晶型A，所述马来酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.25°±0.2°,9.37°±0.2°,9.66°±0.2°,15.08°±0.2°,16.60°±0.2°,18.93°±0.2°,21.06°±0.2°,22.95°±0.2°,27.99°±0.2°。

在一些实施方案中，本发明所述的马来酸盐为马来酸盐晶型A，所述马来酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.25°±0.2°,9.37°±0.2°,9.66°±0.2°,15.08°±0.2°,16.60°±0.2°,17.74°±0.2°,18.41°±0.2°,18.93°±0.2°,20.54°±0.2°,21.06°±0.2°,21.79°±0.2°,22.95°±0.2°,24.72°±0.2°,25.38°±0.2°,27.28°±0.2°,27.99°±0.2°,29.40°±0.2°,30.07°±0.2°,31.85°±0.2°,33.73°±0.2°,34.64°±0.2°。

在一些实施方案中，本发明所述的马来酸盐为马来酸盐晶型A，所述马来酸盐晶型A具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图。

在一些实施方案中，本发明所述的马来酸盐为马来酸盐晶型A，所述马来酸盐晶型A的差示扫描量热图包含218.14℃±3℃的吸热峰。

在一些实施方案中，本发明所述的马来酸盐为马来酸盐晶型A，所述马来酸盐晶型A具有基本上如图7所示的差示扫描量热图。

在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的盐为对甲苯磺酸盐。

在一些实施方案中，本发明所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐晶型A，所述对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.25°±0.2°,8.44°±0.2°,9.35°±0.2°,9.59°±0.2°,13.26°±0.2°,13.55°±0.2°,15.10°±0.2°,15.49°±0.2°,17.75°±0.2°,18.24°±0.2°,18.85°±0.2°,19.17°±0.2°,25.75°±0.2°,25.96°±0.2°。

在一些实施方案中，本发明所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐晶型A，所述对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.25°±0.2°,8.44°±0.2°,9.35°±0.2°,9.59°±0.2°,13.26°±0.2°,13.55°±0.2°,15.10°±0.2°,15.49°±0.2°,17.75°±0.2°,18.24°±0.2°,18.85°±0.2°,19.17°±0.2°,21.00°±0.2°,21.15°±0.2°,25.75°±0.2°,25.96°±0.2°。

在一些实施方案中，本发明所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐晶型A，所述对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.25°±0.2°,8.44°±0.2°,9.35°±0.2°,9.59°±0.2°,11.84°±0.2°,13.26°±0.2°,13.55°±0.2°,15.10°±0.2°,15.49°±0.2°,16.63°±0.2°,17.75°±0.2°,18.24°±0.2°,18.85°±0.2°,19.17°±0.2°,19.59°±0.2°,21.00°±0.2°,21.15°±0.2°,21.43°±0.2°,22.83°±0.2°,23.20°±0.2°,24.63°±0.2°,25.46°±0.2°,25.75°±0.2°,25.96°±0.2°,28.31°±0.2°,29.06°±0.2°,30.34°±0.2°。

在一些实施方案中，本发明所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐晶型A，所述对甲苯磺酸盐晶型A具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图。

在一些实施方案中，本发明所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐晶型A，所述对甲苯磺酸盐晶型A的差示扫描量热图包含130.74℃±3℃和242.83℃±3℃的吸热峰。

在一些实施方案中，本发明所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐晶型A，所述对甲苯磺酸盐晶型A具有基本上如图8所示的差示扫描量热图。

另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的任意一种盐，和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。

一方面，本发明涉及所述的盐或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻通过MAO-B进行调节的疾病。

在一些所述方案中，本发明所述通过MAO-B进行调节的疾病为神经退行性疾病、精神病或癌症。

在一些所述方案中，本发明所述神经退行性疾病为帕金森病、脑缺血、阿尔茨海默病、肌肉萎缩性侧索硬化症、牛海绵状脑病、亨廷顿舞蹈症、克雅二氏病、共济失调毛细血管扩张症、小脑萎缩症、脊髓性肌萎缩症、原发性侧索硬化或多发性硬化症。

另一方面，本发明涉及所述的盐或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制MAO-B。

另一方面，本发明还涉及式(I)所示化合物的盐或其晶型的制备方法。

本发明所述的盐或其晶型的制备方法中所使用的溶剂没有特别限制，任何在程度上能溶解起始原料并且不影响其性质的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。

本发明所述的盐或其晶型的制备实验将在实施例部分进行详细描述。同时，本发明提供了所述盐或其晶型的药理性质测试实验(例如药代动力学实验)、溶解度实验、稳定性实验和引湿性实验等。经实验证明，本发明所述的硫酸盐晶型A具有预料不到的技术优势：

1、所述硫酸盐晶型A的稳定性好，例如，无或几乎无引湿性，常温下放置不会发生变化，且在高温、高湿和光照条件下也很稳定，外观和纯度基本没有变化；水溶性好。

2、所述硫酸盐晶型A相对于其他盐，例如盐酸盐晶型A、马来酸盐晶型A、对甲苯磺酸盐晶型A，在大鼠体内具有更高的血药浓度和暴露量，从而具有更好的药代动力学性质。

因此，本发明所述的硫酸盐晶型A具有较好的生物活性，较高的稳定性，更适合制药用途。

定义和一般术语

除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。

“晶型”或“结晶形式”是指具有高度规则化学结构的固体，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。物质的结晶形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，熔体结晶、熔体冷却、溶剂结晶、在限定的空间中结晶，例如，在纳米孔或者毛细管中，在表面或者模板上结晶，例如，在聚合物上，在添加剂如共结晶反分子的存在下结晶、去溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、反应结晶、反溶剂添加、研磨和溶剂滴研磨等。

“无定形”或“无定形形式”是指物质的质点(分子、原子、离子)在三维空间排列无周期性时形成的物质，其特征是具有漫射的不具尖峰的X射线粉末衍射图。无定形是固体物质的一种特殊的物理形式，其局部有序的结构特征，提示其与晶型物质有着千丝万缕的联系。物质的无定形形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，骤冷法、反溶剂絮凝法、球磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、湿法制粒法和固体分散体技术等等。

“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于，水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。

“反溶剂”是指促进产物(或产物前体)从溶剂中沉淀的流体。反溶剂可以包括冷气体、或通过化学反应促进沉淀的流体、或降低产物在溶剂中的溶解度的流体；其可以是与溶剂相同的液体但是处于不同温度，或者它可以是与溶剂不同的液体。

“溶剂化物”是指在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂的化合物，所述溶剂可以是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯以及它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶剂。

晶型可以通过多种技术手段进行鉴别，例如X射线粉末衍射(XRPD)、红外吸收光谱法(IR)、熔点法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光谱、X射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。

X射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。XRPD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所示。同时，XRPD图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，XRPD图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.2°的误差容限。

差示扫描量热(DSC)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al₂O₃)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲线的吸热峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图，其基本上如本发明附图中提供的DSC图所示。同时，DSC图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，DSC图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，吸热峰存在±3℃的误差容限。

热重分析(TGA)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。TGA曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，TGA检测的质量变化略有差别。根据本试验所用的仪器状况，质量变化存在±0.1％的误差容限。

在本发明的上下文中，X射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。

术语“基本上如图所示”是指X射线粉末衍射图或DSC图或拉曼光谱图或红外光谱图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。

当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。

本发明涉及所述(2S,4S)-4-氟-1-(4-(3-氟苄氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺的盐和/或其晶型，它们以基本上纯净的结晶形态存在。

“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

“基本上不含”是指一种或多种其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

XRPD图中的“相对强度”(或“相对峰高”)是指X射线粉末衍射图的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。

在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。

本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另外一些实施例中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。

本发明所述盐或其晶型的药物组合物，制剂，给药和用途

本发明的药物组合物的特点包括式(I)所示化合物的盐和/或其晶型和药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂。本发明的药物组合物中化合物的盐或其晶型的量能有效地可探测地治疗或减轻患者中枢神经系统功能障碍。本发明所述的药物组合物还可以任选地包含其它的治疗和/或预防成分。

合适的载体、辅剂和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如Ansel H.C.et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.et al.,Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和Rowe R.C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press,Chicago中。

技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Handbook ofPharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited),and The Handbook ofPharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。

在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,New York中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。

本发明药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。

另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明化合物的盐或其晶型和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂，溶媒或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明化合物盐或其晶型的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。

本发明化合物的盐或其晶型通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。

本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两段组成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的、球形壳，比如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂来预防微生物生长。合适的防腐剂为如本发明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本发明提供的液体、半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样的溶液的胶囊可以如在美国专利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。

在一实施方案中，本发明的治疗方法包括对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物。本发明各实施方案包括通过对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物，来治疗本发明提及的疾病。

在一实施方案中，本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物可以通过任何适合的给药途径来给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、胃肠外给药、透皮给药和直肠给药。典型的胃肠外给药是指通过注射或输注给药，包括静脉内、肌内和皮下注射或输注给药。局部给药包括施用于皮肤以及眼内、耳、阴道内、吸入和鼻内给药。在一个实施方案中，本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物可以是口服给药。在另一实施方案中，本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物可以是吸入给药。还有一实施例中，本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物可以是经鼻内给药。

在一实施方案中，本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。在一实施方案中，每天给药一次。在又一实施方案中，每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物的合适的给药方案取决于该化合物的盐的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外，本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物的合适的给药方案，包括实施该方案的持续时间，取决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整适宜的给药方案。

本发明化合物的盐或其晶型可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物的盐或其晶型可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同一药物组合物形式给药。

本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有益的治疗效果的各活性组分的总量。例如，给药或使体内达到平衡的足以治疗、治愈或减轻疾病的症状的量。特殊的治疗方案所需的有效量依赖于多种因素，包括治疗的疾病，疾病的严重程度，使用的特定药物的活性，给药方式，特定药物的清除率，治疗持续时间，联合用药，年龄，体重，性别，饮食和病人的健康等。本领域关于“治疗有效量”需要考虑的其他因素的描述可参见Gilman etal.,eds.,Goodman And Gilman’s:The Pharmacological Bases of Therapeutics,8thed.,Pergamon Press,1990；Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1990。本发明化合物的治疗有效量，口服、腹膜内或静脉内给予0.1-200mg/kg时，本发明的化合物具有体内活性。

要给予的最佳治疗有效量可以由本领域技术人员容易地确定，且基本上根据制剂强度、给药方式和所治疗疾病或病症的进展情况的不同改变。此外，与所治疗特定受试者相关的因素包括受试者年龄、体重、膳食和给药时间导致将剂量调整至适宜的治疗有效水平的需求。

术语“给药”指给个体提供治疗有效量的药物，给药方式包括口服，舌下，静脉，皮下，经皮，肌内，皮内，鞘内，硬膜上，眼内，颅内，吸入，直肠，阴道等。给药剂型包括膏剂，洗剂，片剂，胶囊剂，丸剂，飞散性粉末剂，颗粒剂，栓剂，丹剂，锭剂，注射剂，无菌溶液或非水溶液剂，悬浮剂，乳剂，贴片剂等。活性组分与无毒的药学上可接受的载体(如葡萄糖，乳糖，阿拉伯树胶，明胶，甘露醇，淀粉糊，三硅酸镁，滑石粉，玉米淀粉，角蛋白，硅胶，土豆淀粉，尿素，右旋糖酐等)复合。

优选的给药途径会随着临床特征而变化，剂量的变化必须依赖于正在治疗的病人的情况，医生会根据个体患者来确定合适的剂量。每单位剂量的治疗有效量取决于体重，生理机能和选择的接种方案。每单位剂量的化合物是指每次给药时化合物的重量，不包括载体的重量(药物里含有载体)。包含如上述定义的式(I)所示化合物的药物组合物包含每单位计量例如胶囊、片剂、粉针、一茶匙容量、栓剂等约0.1mg-约500mg的一种或多种活性成分，最优选为1-10mg。

本发明提供的化合物的盐或其晶型和药物组合物可用于制备用于预防、治疗或减轻患者通过MAO-B进行调节的疾病的药品，也可以用于制备用于预防、治疗或减轻神经退行性疾病、精神病或癌症的药品，还可以用于制备用于抑制MAO-B的活性的药品。

具体而言，本发明的药物组合物中化合物的量可以有效地可探测地选择性地抑制MAO-B的活性，本发明的化合物的盐或其晶型可以作为治疗通过MAO-B进行调节的疾病比如帕金森病的药物。

本发明化合物的盐或其晶型可以应用于，但绝不限于，使用本发明化合物的盐或其晶型或药物组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻神经退行性疾病。所述神经退行性疾病，进一步包括但并不限于，帕金森病、脑缺血、阿尔茨海默病、肌肉萎缩性侧索硬化症、衰老引起的听力丧失、痴呆、视网膜变性、黄斑变性、青光眼、牛海绵状脑病、亨廷顿舞蹈症、克雅二氏病、共济失调毛细血管扩张症、小脑萎缩症、脊髓性肌萎缩症、原发性侧索硬化或多发性硬化症。

本发明化合物的盐或其晶型可以应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或药物组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻精神病。所述精神病，是精神分裂症和/或焦虑症，其中精神分裂症，进一步包括但并不限于，短时精神障碍、妄想症、情感性分裂症和精神分裂症样精神障碍；其中焦虑症，进一步包括但并不限于，惊恐障碍、强迫性障碍、创伤后应激障碍、社交恐怖症或社交焦虑障碍、特异恐怖和一般性焦虑症。

本发明化合物的盐或其晶型可以应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或药物组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻癌症。所述癌症，进一步包括但并不限于，前列腺癌、乳腺癌、睾丸癌、结肠直肠癌、肺癌、脑肿瘤、肾肿瘤或血癌。

本发明化合物的盐或其晶型或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重程度的有效量。根据本发明的方法，本发明化合物的盐或其晶型或药学上可接受的组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式，等等。本发明化合物的盐或其晶型或药学上可接受的组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。

本发明化合物的盐或其晶型及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。

附图说明

图1为式(I)所示化合物的硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图2为式(I)所示化合物的盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图3为式(I)所示化合物的马来酸盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图4为式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图5为式(I)所示化合物的硫酸盐晶型A的差示扫描量热(DSC)图。

图6为式(I)所示化合物的盐酸盐晶型A的差示扫描量热(DSC)图。

图7为式(I)所示化合物的马来酸盐晶型A的差示扫描量热(DSC)图。

图8为式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型A的差示扫描量热(DSC)图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

本发明所用X射线粉末衍射分析方法为：Empyrean衍射仪，使用Cu-Kα辐射(45KV,40mA)获得X射线粉末衍射图。在单晶硅样品架上将粉末状样品制备成薄层，放在旋转样品台上，在3°-40°的范围内以0.0167°步长进行分析。使用Data Collector软件收集数据，HighScore Plus软件处理数据，Data Viewer软件读取数据。

本发明所用差示扫描量热(DSC)分析方法为：使用带有热分析控制器的TA Q2000模件进行差示扫描量热。收集数据并使用TA Instruments Thermal Solutions软件进行分析。将约1-5mg样品准确地称重到带有盖子的特制铝坩埚中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将DSC小室用干燥氮气吹扫。

本发明的溶解度采用Aglient 1200高效液相色谱仪DAD/VWD检测器测定，色谱柱型号为Agilent XDB-C18(4.6×50mm，5μm)。检测波长为266nm，流速为1.0mL/min，柱温为35℃，流动相A：乙腈/0.01M醋酸铵＝10/90(V/V)分析方法：乙腈/流动相A＝70/30(V/V)，运行时间：10分钟。

具体实施方法

式(I)所示化合物：(2S,4S)-4-氟-1-(4-(3-氟苄氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺，具体合成方法参照国际申请WO 2019170115 A1中的实施例1。

实施例

实施例1：本发明的硫酸盐晶型A

1.硫酸盐晶型A的制备

将式(I)所示化合物(100mg)加入到二氯甲烷(4mL)中，再加入硫酸(46mg,质量分数为98％)，室温下反应过夜。停止反应，抽滤，干燥得到类白色固体粉末，为硫酸盐晶型A。

2.硫酸盐晶型A的鉴定

(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：9.59°,12.96°,17.32°,17.83°,18.79°,18.91°,19.27°,19.87°,20.70°,21.71°,22.91°,23.15°,24.21°,25.66°,26.13°,27.11°,27.79°,28.43°,存在±0.2°的误差容限。

(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含162.26℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。

实施例2：本发明的盐酸盐晶型A

1.盐酸盐晶型A的制备

将式(I)所示化合物(100mg)加入到乙酸乙酯(2mL)中，再加入盐酸(40mg,质量分数为36～38％)，室温下反应过夜。停止反应，抽滤，干燥得到类白色固体粉末，为盐酸盐晶型A。

2.盐酸盐晶型A的鉴定

(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：7.05°,7.54°,12.49°,14.13°,15.16°,16.49°,18.32°,19.34°,19.92°,21.28°,22.50°,23.63°,25.40°,25.86°,26.93°,27.42°,27.92°,29.21°,29.38°,35.14°,存在±0.2°的误差容限。

(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含264.34℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。

实施例3：本发明的马来酸盐晶型A

1.马来酸盐晶型A的制备

将式(I)所示化合物(100mg)加入到乙酸乙酯(2mL)中，再加入马来酸(41mg)，室温下反应过夜。停止反应，抽滤，干燥得到类白色固体粉末，为马来酸盐晶型A。

2.马来酸盐晶型A的鉴定

(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：6.25°,9.37°,9.66°,15.08°,16.60°,17.74°,18.41°,18.93°,20.54°,21.06°,21.79°,22.95°,24.72°,25.38°,27.28°,27.99°,29.40°,30.07°,31.85°,33.73°,34.64°,存在±0.2°的误差容限。

(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含218.14℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。

实施例4：本发明的对甲苯磺酸盐晶型A

1.对甲苯磺酸盐晶型A的制备

将式(I)所示化合物(100mg)加入到乙酸乙酯(3mL)中，再加入对甲苯磺酸(71mg)，室温下反应过夜。停止反应，抽滤，干燥得到类白色固体粉末，为对甲苯磺酸盐晶型A。

2.对甲苯磺酸盐晶型A的鉴定

(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：4.25°,8.44°,9.35°,9.59°,11.84°,13.26°,13.55°,15.10°,15.49°,16.63°,17.75°,18.24°,18.85°,19.17°,19.59°,21.00°,21.15°,21.43°,22.83°,23.20°,24.63°,25.46°,25.75°,25.96°,28.31°,29.06°,30.34°,存在±0.2°的误差容限。

(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含130.74℃和242.83℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。

实施例5本发明所述盐或其晶型的药代动力学实验

将供试样品(即，本发明所述盐或其晶型，或本发明式(I)所示化合物)灌装胶囊，用于口服给药。

取0.2-0.3kg雄性大鼠3只，口服给予装有供试样品的胶囊，剂量为5mg/kg，按时间点0.25,0.5,1.0,2.0,5.0,7.0和24h采血。根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用ABSCIEX API5500型LC-MS/MS，在MRM模式下测定血浆样品中供试样品的浓度，并进行定量分析。根据药物浓度-时间曲线，采用WinNonLin 6.3软件非房室模型法计算药代动力学参数。实验结果如表1所示。

表1本发明所述盐或其晶型的药代动力学实验数据

供试样品	Tmax(h)	Cmax(ng/ml)	AUClast(h*ng/ml)
				实施例1(硫酸盐晶型A)	0.9	378	867
实施例2(盐酸盐晶型A)	0.7	143	378
				实施例3(马来酸盐晶型A)	3.4	151	450
实施例4(对甲苯磺酸盐晶型A)	2.2	162	470
				式(I)所示化合物	0.8	256	548

实验结论：

由表1可知，相对于式(I)所示化合物、式(I)所示化合物的盐酸盐晶型A、马来酸盐晶型A、对甲苯磺酸盐晶型A，本发明所述的硫酸盐晶型A在大鼠体内的血药浓度更高、暴露量更大，具有更好的药代动力学性质。

实施例6本发明所述盐或其晶型的稳定性实验

(1)高温实验：取一批供试样品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，将上述称量瓶置于40℃±2℃/75％±5％RH和60℃±2℃/75％±5％RH的恒温箱内放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测：观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度。

(2)高湿实验：取一批供试样品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，25℃,RH 75％±5％或RH 90％±5％条件下放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测：观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度。

(3)光照试验：取一批供试样品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，敞口置于光照箱内(带紫外灯)，在照度为4500±500lx、紫外光≥0.7w·h/m²的条件下放置16天，于第5、10和16天取样，按稳定性重点考察项目进行检测：观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度。

由实验结果可知，在高温、高湿、光照条件下，本发明所述硫酸盐晶型A的外观和纯度均无明显变化。即，本发明所述硫酸盐晶型A在各放样条件下的稳定性较好，适合制药用途。

实施例7本发明所述盐或其晶型的引湿性实验

1.实验方法

1)取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)于前一天置于25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵饱和溶液)内，精密称重(m₁)。

2)取供试样品适量，平铺于上述称量瓶内，供试品厚度一般约为1mm，精密称重(m₂)。

3)将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。

4)盖好称量瓶盖子，精密称重(m₃)，计算：增重百分率％＝(m₃-m₂)/(m₂-m₁)×100％

5)引湿性结果判断如表2所示。

表2引湿性结果判断

/>

由实验结果可知，本发明所述的硫酸盐晶型A无或几乎无引湿性，不易受高湿度影响而潮解。

实施例8本发明所述盐或其晶型的溶解度测试

取供试样品置于37℃有机超纯水中配制成过饱和溶液，震荡24h后，用水系滤膜过滤取滤液，用HPLC法检测目标样品在水中的溶解度。实验结果如表3所示。

表3本发明所述盐或其晶型的溶解度实验数据

供试样品	饱和水溶液的式(I)所示化合物的浓度(μg/mL)
		实施例1(硫酸盐晶型A)	11798.95
实施例2(盐酸盐晶型A)	4719.01
		实施例3(马来酸盐晶型A)	575.35
实施例4(对甲苯磺酸盐晶型A)	1571.18
		式(I)所示化合物	11.40

实验结论：

实验结果显示，相对于式(I)所示化合物、式(I)所示化合物的盐酸盐晶型A、马来酸盐晶型A、对甲苯磺酸盐晶型A，本发明所述的硫酸盐晶型A在水中的溶解度较高，因此具有较好的成药性，适合制剂开发。

以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (7)

1.式 (I) 所示化合物的盐，

(I)，

其特征在于，所述的盐为硫酸盐；其中，所述硫酸盐为硫酸盐晶型A，所述硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.59° ± 0.2°, 12.96° ± 0.2°,17.32° ± 0.2°, 17.83° ± 0.2°, 18.79° ± 0.2°, 18.91° ± 0.2°, 19.27° ±0.2°, 19.87° ± 0.2°, 20.70° ± 0.2°, 21.71° ± 0.2°, 22.91° ± 0.2°, 23.15°± 0.2°, 24.21° ± 0.2°, 25.66° ± 0.2°, 26.13° ± 0.2°, 27.11° ± 0.2°,27.79° ± 0.2°, 28.43° ± 0.2°。

2.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，所述硫酸盐为硫酸盐晶型A，所述硫酸盐晶型A具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。

3. 根据权利要求1所述的盐，其特征在于，所述硫酸盐为硫酸盐晶型A，所述硫酸盐晶型A的差示扫描量热图包含162.26°C ± 3°C的吸热峰。

4.根据权利要求3所述的盐，其特征在于，所述硫酸盐为硫酸盐晶型A，所述硫酸盐晶型A具有基本上如图5所示的差示扫描量热图。

5.一种药物组合物，其包含权利要求1-4任意一项所述的盐，和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。

6.权利要求1-4任意一项所述的盐或权利要求5所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻患者通过MAO-B进行调节的疾病。

7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述通过MAO-B进行调节的疾病为神经退行性疾病、精神病或癌症；

其中，所述神经退行性疾病为帕金森病、脑缺血、阿尔茨海默病、肌肉萎缩性侧索硬化症、牛海绵状脑病、亨廷顿舞蹈症、克雅二氏病、共济失调毛细血管扩张症、小脑萎缩症、脊髓性肌萎缩症、原发性侧索硬化或多发性硬化症。

Images