JP2023522307A

JP2023522307A - Ｇｐｒ５２アゴニスト活性を有する置換３－フェノキシアゼチジン－１－イル－ピラジン

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Publication number: JP2023522307A
Application number: JP2022559709A
Authority: JP
Inventors: カイゲルラッハ; バルバラベルターニ; マルコフェッラーラ; ジャコモフォッサティ; スコットホブソン; ウータフリーデリーケレッセル; フランクルンゲ; グレイムセンプレ; ウルズラミュラー－ヴィエイラ; ユリアンウィッピッチ; イフェンション
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング; アリーナファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date: 2020-03-30
Filing date: 2021-03-29
Publication date: 2023-05-30
Also published as: EP4126850A1; ECSP22080683A; US20220356172A1; CN115697997A; CR20220554A; WO2021198149A1; CO2022014886A2; CA3176265A1; PE20221918A1; MX2022012067A; IL296823A; EP4126850B1; BR112022018996A2; AU2021250303A1; US11780827B2; AR121675A1; KR20220161454A; TW202204343A; DOP2022000203A

Abstract

本発明は、中枢神経系疾患およびその他の疾患の治療に有用な、ＧＰＲ５２のアゴニストである一般式（Ｉ）の置換３－フェノキシアゼチジン－１－イル－ピラジンに関する。また、本発明は、医薬として使用するための一般式（Ｉ）の３－フェノキシアゼチジン－１－イル－ピラジン、一般式（Ｉ）の３－フェノキシアゼチジン－１－イル－ピラジンを含む医薬組成物および医薬組成物の調製方法、ならびに本発明による化合物の製造方法に関する。

Description

ヒトＧＰＲ５２は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）である。ヒトの中枢神経系（ＣＮＳ）内での最も高い発現レベルは、線条体で見られる（ＷＯ２０１６／１７６５７１）。それより低いが、顕著な発現レベルは、皮質など、ＣＮＳのその他の多くの構造で見られる。ＧＰＲ５２は、ヒトおよび齧歯類の線条体においてほぼ排他的にＤ２受容体と共局在し、ヒトおよび齧歯類の皮質においてほぼ排他的にＤ１受容体と共局在する（ＷＯ２０１６／１７６５７１）。
Ｄ１受容体は、一般的にＧｓ共役型であるため、セカンドメッセンジャーであるｃＡＭＰの産生およびＰＫＡの活性を刺激する。それとは対照的に、Ｄ２受容体は、一般的にＧｉ共役型であるため、ｃＡＭＰの産生を負に制御し、ＰＫＡの活性を低下させることになる。
ＧＰＲ５２は皮質においてＤ１受容体と共局在し、ＧＰＲ５２およびＤ１受容体は両方ともＧｓ共役型であるため、ＧＰＲ５２アゴニストは、機能的にＤ１アゴニストに類似しており、したがって、皮質機能および前頭葉機能低下に影響を及ぼすはずである。いくつかの化合物は、皮質においてＤ１アゴニストとして機能することが知られており、皮質機能を向上させ、前頭葉機能低下を回復させる。

既存の抗精神病薬の有効性は、線条体の中型有棘ニューロン（ＭＳＮ）に対するＤ２アンタゴニスト活性によって媒介されると報告されている。しかしながら、Ｄ２アンタゴニストは、運動症状や高プロラクチン血症などの副作用を生じる。ＧＰＲ５２は線条体においてほぼ排他的にＤ２受容体と共局在し、ＧＰＲ５２はＧｓ共役型であり、Ｄ２はＧｉ共役型であるため、ＧＰＲ５２アゴニストは、機能的にＤ２アンタゴニストに類似しており、したがって、抗精神病の有効性を示すはずである。また、Ｄ２アンタゴニストに伴う副作用の多くは、Ｄ２受容体によって媒介されるため、ＧＰＲ５２アゴニストは、既存のＤ２アンタゴニストに伴う副作用を回避しうる。
発現パターン、共局在、細胞内シグナル伝達、および機能的特性に基づいて、ＧＰＲ５２は、以下に述べる障害など、いくつかの神経学的障害および精神医学的障害の治療に関連する脳機能の重要な調節因子であることが示唆される。

（１）前頭葉機能低下
前頭前皮質における血流の低下（前頭葉機能低下）は、統合失調症に伴う認知症状および陰性症状、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、大うつ病性障害、ならびに物質乱用に伴う前頭葉機能低下など、いくつかの神経学的状態の症状である。前頭前皮質におけるドーパミン作動性伝達は、主にＤ１受容体によって媒介されており、Ｄ１機能障害は、統合失調症における認知障害および陰性症状と関連している（Goldman-Rakic PS, Castner SA, Svensson TH, Siever LJ, Williams GV (2004) Targeting the dopamine D1 receptor in schizophrenia: insights for cognitive dysfunction. Psychopharmacology 174, 3-16）。したがって、ＧＰＲ５２アゴニストを用いて前頭前皮質の機能を向上させることは、前頭葉機能低下に伴う症状の治療に有用である。

（２）運動障害
線条体は、運動の制御に関与している。線条体の病態は、過剰な異常不随意運動を特徴とする運動過多障害（運動過多症として知られている）など、運動障害の多くと関連している。運動過多障害としては、例えば、振戦、ジストニア、舞踏病、バリズム、アテトーシス、チック・トゥレット症候群、ハンチントン病、ミオクローヌスおよび驚愕症候群、常同症、ならびにアカシジアなどが挙げられる。

線条体では、ＧＰＲ５２は、線条体の間接路ニューロン上でほぼ排他的に発現される。運動過多症は、この経路の阻害性Ｄ２発現ニューロンの機能障害と関連している。この機能障害により、運動を抑制することができなくなり、結果として、チック、舞踏病、発声、振戦およびその他の運動過多症状がもたらされる。例えば、ハンチントン病の初期の運動過多症状は、Ｄ２を含む間接路への選択的損傷の結果である（Albin RL, Reiner A, Anderson KD, Penney JB, Young AB. (1990) Striatal and nigral neuron subpopulations in rigid Huntington's disease: implications for the functional anatomy of chorea and rigidity-akinesia. Ann Neurol. 27, 357-365）。さらに、線条体におけるＤ２受容体結合は、トゥレット症候群の重症度と関連している（Wolf SS, Jones DW, Enable MB, Gorey JG, Lee KS, Hyde TM, Coppola R, Weinberger DR (1996) Tourette syndrome: prediction of phenotypic variation in monozygotic twins by caudate nucleus D2 receptor binding. Science 273, 1225- 1227）。

アゴニストでＧＰＲ５２を刺激することにより、線条体の間接路が活性化され、運動に対してより抑制的に制御し、運動過多症状を回復させる。したがって、本明細書に開示されるＧＰＲ５２アゴニストは、そのような症状の治療に有用である。

（３）精神病性障害
統合失調症の精神病性症状は、線条体における過剰なシナプス前ドーパミン活性に起因する（Howes OD, Kapur S (2009) The dopamine hypothesis of schizophrenia: version III-the final common pathway. Schizophr Bull. 35, 549-562）。精神病性症状を治療するための既存の抗精神病薬の臨床有効性は、Ｄ２受容体の遮断に依存する。精神病の治療に有効な公知の抗精神病薬はすべて、ドーパミンＤ２受容体のアンタゴニストまたは部分アゴニストのいずれかである（Remington G, Kapur S (2010) Antipsychotic dosing: how much but also how often? Schizophr Bull. 36, 900-903）。これらの抗精神病薬は、統合失調症の陽性（または精神病性）症状を治療することができる一方で、例えば陰性症状または認知障害など、統合失調症のその他の態様を治療しない。ＧＰＲ５２およびドーパミンＤ２受容体の共発現に基づけば、ＧＰＲ５２アゴニストは、統合失調症に伴う精神病性症状を治療するはずである。また、ＧＰＲ５２アゴニストの作用機序は、公知のＤ２受容体に関連する抗精神病薬に特有であるため、ＧＰＲ５２アゴニストは、公知の神経遮断薬の抗精神病有効性を増強すると見込まれる。これにより、抗精神病有効性が向上するだけでなく、抗精神病薬の投与量を減らし、それにより抗精神病薬に伴う副作用を低減するのに使用しうる。血清プロラクチンのレベルが上昇するのは、公知のＤ２Ｒアンタゴニスト抗精神病薬の顕著な副作用プロファイルの１つである一方で、ＧＰＲ５２アゴニストは、血清プロラクチンのレベルを下げることが実証されており、したがって、ＧＰＲ５２アゴニストとＤ２Ｒアンタゴニスト抗精神病薬との併用は、血清プロラクチンのレベルを正常化し、それにより、Ｄ２Ｒアンタゴニスト抗精神病薬に伴う副作用を低減する可能性がある。また、ＧＰＲ５２アゴニストは、統合失調感情障害、統合失調症型障害、統合失調症様障害、治療抵抗性統合失調症、医薬品誘発性精神障害、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、および減弱精神病症候群など、様々な精神医学的徴候に伴う精神病性症状を治療するはずである。さらに、ＧＰＲ５２アゴニストは、パーキンソン病、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、血管性認知障害、およびレビー小体型認知症など、様々な神経変性の徴候に伴う精神病性症状および神経精神医学的症状を治療するはずである。これらの抗精神病薬は、体重増加、メタボリックシンドローム、糖尿病、高脂血症、高血糖、インスリン抵抗性、錐体外路症状、高プロラクチン血症、および遅発性ジスキネジアなどの重大な副作用プロファイルも伴う。ＧＰＲ５２アゴニストは、機能的にＤ２アンタゴニストに類似しているはずであるため、本明細書に開示されるＧＰＲ５２アゴニストは、精神病性障害の治療に有用である。

（４）その他のＤ１関連障害
いくつかの神経治療薬および精神治療薬は、Ｄ１アゴニストとして機能することが公知であり、そのような薬としては、Ａ－８６９２９、ジナプソリン、ドキサントリン、ＳＫＦ－８１２９７、ＳＫＦ－８２９５８、ＳＫＦ－３８３９３、フェノルドパム、６－Ｂｒ－ＡＰＢ、およびステホロイジンなどが挙げられる。ＧＰＲ５２アゴニストは、機能的にＤ１アゴニストに類似している（かつ、共局在している）はずであるため、本明細書に開示されるＧＰＲ５２アゴニストは、Ｄ１アゴニストにより治療可能な障害の治療に有用であり、そのような障害としては、嗜癖（例えば、コカイン嗜癖）、高血圧、下肢静止不能症候群、パーキンソン病、およびうつ病などが挙げられるが、これらに限定されない。また、ＧＰＲ５２アゴニストは、その発現パターンおよび機能的共役に基づいて、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害および統合失調症型障害、治療抵抗性統合失調症、減弱精神病症候群および自閉症スペクトラム障害、双極性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症（ピック病）、レビー小体型認知症、血管性認知症、脳卒中後の認知症、ならびにクロイツフェルト・ヤコブ病などに伴う認知欠損の治療に有用である。

（５）その他のＤ２関連障害
いくつかの神経治療薬および精神治療薬は、Ｄ２アンタゴニストとして機能することが公知であり、そのような薬としては、非定型抗精神病薬（例えば、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、およびジプラシドン）、ドンペリドン、エチクロプリド、ファルプリド、デスメトキシファルプリド、Ｌ－７４１、６２６、ラクロプリド、ヒドロキシジン、イトプリド、ＳＶ２９３、定型抗精神病薬、ヨヒンビン、アミスルプリド、およびＵＨ－２３２などが挙げられる。ＧＰＲ５２アゴニストは、機能的にＤ２アンタゴニストに類似しているはずであるため、本明細書に開示されるＧＰＲ５２アゴニストは、Ｄ２アンタゴニストによって治療可能な障害の治療に有用であり、そのような障害としては、精神病性障害、離隔、不安、精神神経症に伴う不安／緊張、急性躁病、激越、双極性障害における躁病、気分変調症、悪心、嘔吐、胃腸疾患、消化不良、および嗜癖（例えば、コカイン嗜癖、アンフェタミン嗜癖など）などが挙げられるが、これらに限定されない。
したがって、ＧＰＲ５２アゴニストは、中枢神経系の疾患を改善する有望な候補であると考えられる。
ＧＰＲ５２を調節する化合物は、ＷＯ２００９／１５７１９６；ＷＯ２００９／１０７３９１、ＷＯ２０１１／０７８３６０、ＷＯ２０１１／０９３３５２、ＷＯ２０１１／１４５７３５、ＷＯ２０１２／０２０７３８、およびＷＯ２０１６／１７６５７１に既に開示されている。

本発明の目的
この度、一般式（Ｉ）による本発明の化合物がＧＰＲ５２の有効なアゴニストであることが分かった。
また、本発明の化合物は、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト特性およびｈＥＲＧチャネルの低～中程度の阻害などのその他の特性に加えて、アルデヒド酸化酵素を介した代謝において代謝され、そのことが代謝全体の多様化に寄与し、続いて、シトクロムＰ４５０酵素を介した薬物動態学的薬物－薬物相互作用のリスクを低減する結果をもたらすため、医薬として特に有用でもある。

用語「薬物－薬物相互作用」は、ある薬物が別の薬物に影響を及ぼすことを指し、典型的には、薬物が代謝酵素または輸送体の機能または発現に影響を及ぼす場合に起こる。最も重大な薬物動態学的相互作用は、第２の薬物が第１の薬物のクリアランスを変化させるものである。例えば、ある薬物の代謝を同時投与した薬物が阻害する場合であり、第１の薬物の血漿中濃度が上昇し、その結果、治療反応が臨床的に関連して増加するか、または、毒性が増加することになりうる。
薬物の代謝は、主に肝臓と腸で行われる。これらの臓器は、多種多様な薬物代謝酵素を発現しており、多くの薬物の生体内変換を担っている。第Ｉ相の酸化的代謝は、主に、肝小胞体に存在するシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）ファミリーの酵素によって起こるが、アルデヒド酸化酵素などのＣＹＰ以外の酵素によっても媒介されうる。これらの官能基化反応に続いて、生体異物の排泄性を高めるために、抱合反応（第ＩＩ相）が起こることが多い。

シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素は、ほとんどの薬物およびその他の親油性生体異物の酸化的生体内変換（第１相代謝）を触媒することができる主要な酵素ファミリーと考えられており（Zanger UM, Schwab M. (2013) Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther. Apr; 138(1): 103-41）、その一方で、市販の医薬品では、アルデヒド酸化酵素を介した代謝は、現在までのところ、依然として稀である（Scerny, MA. (2016) Prevalence of Non-Cytochrome P450-Mediated Metabolism in Food and Drug Administration-Approved Oral and Intravenous Drugs: 2006-2015. Drug Metab. Dispos. 44(8), 1246-1252）。
したがって、例えばアルデヒド酸化酵素を介した代謝など、ＣＹＰ以外の代謝経路まで薬物の代謝を拡大することは、ＣＹＰと相互作用する、はるかに一般的な薬物との有害な薬物－薬物相互作用のリスクを低減するために有利である。

精神科の臨床では、精神疾患や身体疾患を併発した患者を治療したり、特定の薬物の副作用を抑制したり、または薬物効果を増加させるために、併用薬物療法が一般的に用いられる。しかしながら、前記のような多剤併用の手法では、ＣＹＰを介した薬物－薬物相互作用のリスクが高くなる。したがって、特に複数の薬物を同時に服用する可能性が高い高齢の患者には、薬物相互作用の可能性が低い薬物の使用が望ましい（Spina E, de Leon, J. (2007) Metabolic Drug Interactions with Newer Antipsychotics: A Comparative Review. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 100, 4-22）。
したがって、ＣＹＰ以外に依存する追加の酸化的代謝経路が関与する、すなわちアルデヒド酸化酵素を介して、代謝がより多様化し、続いて、薬物－薬物相互作用のリスクを低減する結果をもたらすのが非常に望ましい。
ＧＰＲ５２に対するアゴニスト特性に加えて、本発明の化合物は、その全体の酸化的代謝の重要な部分として、アルデヒド酸化酵素を介した酸化的生体内変換によって代謝される。その結果として、本発明の化合物は、ヒトの治療に対してより実行可能である。

ｈＥＲＧチャネルの阻害とそれに続く心臓再分極遅延は、特異的な多形性の心室性頻脈性不整脈であるトルサード・ド・ポアントのリスク増加と関連しており、このことは、Sanguinetti et al. (1995, Cell, 81 (2): 299-307)およびその後の証拠によって立証された通りである。このリスクを最小化するために、ｈＥＲＧチャネルの異種発現を用いたｉｎｖｉｔｒｏ系でのｈＥＲＧチャネル阻害に対するスクリーニングが一般的な方法であり、ＩＣＨガイドラインＳ７Ｂ（International Conference on Harmonization (2005): ICH Topic S 7 B; The nonclinical Evaluation of the Potential for delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals）で推奨されるような後期の前臨床プロファイリングの重要な部分である。したがって、本発明の化合物が示すような低いｈＥＲＧチャネル阻害または相互作用は、非常に望ましい。その結果として、本発明の化合物は、ヒトの治療に対してより実行可能である。
したがって、本発明の一態様は、ＧＰＲ５２のアゴニストとしての式（Ｉ）による化合物またはその塩を指す。
したがって、本発明の一態様は、ＧＰＲ５２のアゴニストとしての式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容される塩を指す。

本発明の別の態様は、ＣＹＰ以外の酵素に依存する代謝経路を含む代謝をより多様化し、続いて、ＣＹＰを介した薬物－薬物相互作用のリスクを低減するＧＰＲ５２のアゴニストとしての式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容される塩を指す。

本発明の別の態様は、ＣＹＰ以外の酵素に依存する代謝経路を含む代謝をより多様化し、続いて、ＣＹＰを介した薬物－薬物相互作用のリスクを低減し、ｈＥＲＧチャネルを低～中程度に阻害するＧＰＲ５２のアゴニストとしての式（Ｉ）による化合物、またはその薬学的に許容される塩を指す。
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）による少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、１種または複数種の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。

本発明のさらなる態様は、ＧＰＲ５２活性が不十分であることに関連する障害の予防および／または治療に使用するための式（Ｉ）による化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）による化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。

本発明の別の態様は、本発明の化合物の製造方法に関する。
本発明のさらなる態様は、ＧＰＲ５２の活性化によって影響を受けうる疾患または状態の予防および／または治療に使用するための式（Ｉ）による化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）による化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関し、そのような疾患または状態としては、例えば、統合失調症；統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害および統合失調症型障害、治療抵抗性統合失調症、減弱精神病症候群ならびに自閉症スペクトラム障害に伴う陽性症状；統合失調症に伴う陽性症状の増強治療；統合失調症に伴う陽性症状の治療を改善するため、または抗精神病薬の投与量を減らし、それにより抗精神病薬の副作用を低減するための抗精神病薬の増強；統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害および統合失調症型障害、治療抵抗性統合失調症、減弱精神病症候群ならびに自閉症スペクトラム障害に伴う陰性症状；統合失調症（ＣＩＡＳ）、統合失調感情障害、統合失調症様障害および統合失調症型障害、治療抵抗性統合失調症、減弱精神病症候群ならびに自閉症スペクトラム障害に伴う認知障害；治療抵抗性統合失調症；統合失調感情障害；統合失調症様障害；統合失調症型障害；医薬品誘発性精神障害；双極性障害；アルツハイマー病、パーキンソン病、血管性認知症および前頭側頭型認知症に伴う減弱精神病症候群および神経精神医学的症状；自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）；Ｄ２受容体アゴニストによって誘発される衝動制御障害；Ｄ２受容体アゴニストによって誘発されるギャンブル障害、トゥレット症候群；アルツハイマー病、パーキンソン病、血管性認知症および前頭側頭型認知症に伴う認知欠損；うつ病；注意欠陥多動性障害；大うつ病性障害；薬物嗜癖；不安；双極性障害における躁病；急性躁病；激越；離隔；ならびに前頭葉機能低下（例えば、薬物乱用に伴う前頭葉機能低下）に伴う症状および／または運動過多症状の治療などが挙げられる。

本発明のその他の目的は、上記および下記の記載から直接的に当業者にとって明らかになる。

第１の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩

（式中、
Ａは、

からなる群Ａ^aから選択され；
Ｒ¹は、Ｈ－およびＦ－からなる群Ｒ^1aから選択され；
Ｒ²は、Ｈ－およびＦ－からなる群Ｒ^2aから選択され；
Ｒ³は、ハロゲン、Ｆ₂ＨＣＯ－、Ｆ₃ＣＯ－、Ｆ₂ＨＣ－およびＦ₃Ｃ－からなる群Ｒ^3aから選択され；
Ｒ⁴は、Ｈ－およびＣ_1-3－アルキル－からなる群Ｒ^4aから選択され、
ここで、上記Ｃ_1-3－アルキル－基は、フッ素からなる群から独立して選択される１～５つの置換基で置換されていてもよい）
に関する。
別段に明記しない限り、基、残基および置換基、特にＡ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、上記および下記の通り定義される。残基、置換基または基が、化合物中に複数回出現する場合、それらは同一のまたは異なる意味を有してもよい。本発明による化合物の基および置換基の好ましい意味のいくつかを、以下に述べる。

本発明のさらなる実施形態では、Ａは、

からなる群Ａ^bから選択される。

本発明のさらなる実施形態では、Ｒ³は、Ｆ－、Ｃｌ－およびＦ₂ＨＣ－からなる群Ｒ^3bから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Ｒ³は、Ｆ－からなる群Ｒ^3cから選択される。

本発明のさらなる実施形態では、Ｒ⁴は、Ｈ－、Ｃ_1-2－アルキル－およびＦ₃Ｃ－からなる群Ｒ^4bから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Ｒ⁴は、Ｃ_1-2－アルキル－からなる群Ｒ^4cから選択される。

Ａ^x、Ｒ^1x、Ｒ^2x、Ｒ^3xおよびＲ^4xのそれぞれは、上記の通り、対応する置換基について特徴づけられた個々の実施形態を表す。よって、上記定義が与えられると、本発明の第１の態様の個々の実施形態は、用語（Ａ^x、Ｒ^1x、Ｒ^2x、Ｒ^3xおよびＲ^4x）によって完全に特徴づけられ、ここで、各添え字ｘについては、「ａ」からアルファベット順序が最後の上記文字までを範囲とする個々の文字が定められている。上記の定義を参照し、添え字ｘを完全置換した括弧内の用語によって説明されるすべての個々の実施形態が、本発明を構成するものとする。

以下の表１は、好ましいと考えられる本発明の実施形態Ｅ－１～Ｅ－１８を示す。表１の最後の行の項目で示される実施形態Ｅ－１８は、最も好ましい実施形態である。

したがって、例えば、Ｅ－２は、式（Ｉ）の化合物またはその塩
（式中、
Ａは、

からなる群Ａ^aから選択され；
Ｒ¹は、Ｈ－およびＦ－からなる群Ｒ^1aから選択され；
Ｒ²は、Ｈ－およびＦ－からなる群Ｒ^2aから選択され；
Ｒ³は、ハロゲン、Ｆ₂ＨＣＯ－、Ｆ₃ＣＯ－、Ｆ₂ＨＣ－およびＦ₃Ｃ－からなる群Ｒ^3aから選択され；
Ｒ⁴は、Ｈ－、Ｃ_1-2－アルキル－およびＦ₃Ｃ－からなる群Ｒ^4bから選択される）
を包含する。

したがって、例えば、Ｅ－１０は、式（Ｉ）の化合物またはその塩
（式中、
Ａは、

からなる群Ａ^bから選択され；
Ｒ¹は、Ｈ－およびＦ－からなる群Ｒ^1aから選択され；
Ｒ²は、Ｈ－およびＦ－からなる群Ｒ^2aから選択され；
Ｒ³は、ハロゲン、Ｆ₂ＨＣＯ－、Ｆ₃ＣＯ－、Ｆ₂ＨＣ－およびＦ₃Ｃ－からなる群Ｒ^3aから選択され；
Ｒ⁴は、Ｈ－およびＣ_1-3－アルキル－からなる群Ｒ^4aから選択され、
ここで、上記Ｃ_1-3－アルキル－基は、フッ素からなる群から独立して選択される１～５つの置換基で置換されていてもよい）
を包含する。

したがって、例えば、Ｅ－１８は、式（Ｉ）の化合物またはその塩
（式中、
Ａは、

からなる群Ａ^bから選択され；
Ｒ¹は、Ｈ－およびＦ－からなる群Ｒ^1aから選択され；
Ｒ²は、Ｈ－およびＦ－からなる群Ｒ^2aから選択され；
Ｒ³は、Ｆ－からなる群Ｒ^3cから選択され；
Ｒ⁴は、Ｃ_1-2－アルキル－からなる群Ｒ^4cから選択される）
を包含する。

さらに好ましいのは、表２に示す以下の化合物である。

本発明のさらなる実施形態は、表２に記載の化合物の薬学的に許容されるそれらの塩の形態を包含する。
さらなる態様では、本発明は、医薬として使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
以下、本発明による化合物を説明するために上記および下記で使用するいくつかの用語について、より詳細に定義する。
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示およびその文脈を考慮して、当業者がその用語に与えるはずの意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書で使用する場合、別段に明記しない限り、以下の用語は示されている意味を有し、以下の慣例が順守される。

以下に定義する基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、多くの場合その基の前に定められており、例えば、Ｃ_1-6－アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブ基を含む基では、最後に命名されているサブ基がラジカルの付着点であり、例えば、置換基「アリール－Ｃ_1-3－アルキル－」は、Ｃ_1-3－アルキル－基に結合しているアリール基であって、その後者のＣ_1-3－アルキル基が、当該置換基が付着しているコア分子または基に結合していることを意味する。
一般に、ある所与の残基が別の基へ付着する部位は、可変であるものとし、すなわち、別段に明記しない限り、この残基内の置換されようとする水素を有する任意の可能な原子が、付着されている基への連結点であってよい。
本発明の化合物が、化学名の形態で、かつ式として表されている場合、何らかの矛盾がある場合は式が優先されるものとする。
点線 ------- は、分子の残りの部分であるコア分子に接続される結合もしくは付着点、または定義の通り結合される置換基に接続される結合もしくは付着点を示すために、サブ式で使用される。
語句「薬学的に許容される」は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応もしくはその他の問題または合併症を伴わず、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために用いられる。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を生成することにより修飾される開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩としては、例えば、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；などが挙げられるが、これらに限定されない。
そのような塩としては、例えば、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチル－ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸および酒石酸に由来する塩などが挙げられる。

また、薬学的に許容される塩は、アンモニア、Ｌ－アルギニン、カルシウム、２，２’－イミノビスエタノール、Ｌ－リジン、マグネシウム、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、カリウム、ナトリウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタンに由来する陽イオンで生成されうる。

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸形態または遊離塩基形態のこれらの化合物を、水中、または、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルもしくはそれらの混合物のような有機希釈剤中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な上記以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。

本明細書で使用する場合、用語「置換されている」は、指定された原子の可能な原子価数を超えず、置換によって安定な化合物が得られる限り、指定された原子／基上の任意の１つまたは複数の水素が、指示された群から選択されるもので置き換えられていることを意味する。
用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）を示す。
用語「Ｃ_1-n－アルキル」（ここで、ｎは、２～ｎの整数である）は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、１～ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐鎖または直鎖の炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語「Ｃ_1-5－アルキル」は、Ｈ₃Ｃ－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃）－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－Ｃ（ＣＨ₃）₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃）－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－Ｃ（ＣＨ₃）₂－、Ｈ₃Ｃ－Ｃ（ＣＨ₃）₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ（ＣＨ₃）－およびＨ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）－のラジカルを包含する。
上記で定めた用語の多くは、式または基の定義において反復して使用してよく、それぞれの場合において、上記の意味のうちの１つを互いに独立して有してよい。

本発明による化合物は、原則として公知の合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、化合物は、本発明による下記の方法によって得られるものであり、その方法を以下でより詳細に説明する。
調製
以下のスキームは、一般的に、本発明の化合物を製造する方法を例として説明するものとする。略されている置換基は、スキームの文脈内で別段に定義しない限り、上記で定義されている通りでよい。
一般的な合成方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供する。別段に明記しない限り、下記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、環Ａは、上記発明の詳細な説明において、式（Ｉ）について定義した通りの意味を有するものとする。
最適な反応条件および反応時間は、使用される個々の反応物に応じて異なっていてもよい。別段に明記しない限り、溶媒、温度、圧力、およびその他の反応条件は、当業者が容易に選択することができる。具体的な手順は、合成例の項で示す。通常、反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、所望により液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によりモニターすることができ、中間体および生成物は、クロマトグラフィーおよび／または再結晶により精製することができる。

以下の実施例は例示であり、当業者が認識するように、特定の試薬または条件は、過度の実験を行うことなく、個々の化合物に対して必要に応じて改変されうる。下記の方法で使用される出発材料および中間体は、市販されているか、または当業者によって市販の材料から容易に調製される。

スキーム１は、化合物（Ｉ）の合成の中間体としてのアミン（Ｖ）の合成を示す。第１ステップでは、適切に保護され（ＰＧは保護基であり、例えば、ＣＯ₂ｔＢｕ、ＣＯ₂Ｂｎである）、適切に活性化された（スルホニルエステル置換基Ｒ、例えば、メチル、ＣＦ₃またはトリル）アゼチジン（ＩＩ）を、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－ピロリジノン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、トルエンなどの適切な溶媒、および、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、Ｎ－エチル－ジイソプロピルアミン、ピリジンなどの適切な塩基を用いて、フェノール（ＩＩＩ）と反応させて、３－フェノキシアゼチジン（ＩＶ）を生成する。この中間体を第２ステップで脱保護し、アミン（Ｖ）を得る。脱保護は、ＢＯＣで保護された中間体（ＩＶ）に対して、例えば塩酸などの鉱酸を用いることにより、またはベンジルオキシカルボニルで保護された中間体（ＩＶ）に対して水素雰囲気下でパラジウム炭などの触媒を用いて接触水素化することにより行うことができる。その他の脱保護反応については、'Protective Groups in Organic Synthesis', 3' edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。反応条件やワークアップによっては、アミン（Ｖ）が塩として得られる場合がある。

スキーム２に示すように、式（Ｖ）のアミンを、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＡまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドまたはＮａＨなどの適切な塩基の存在下で、ハロエステル（ＶＩ）（Ｘ＝ハロゲン化物、Ｒ^x＝アルキル）と芳香族求核置換反応（ステップ１）で反応させることにより、式（ＶＩＩ）のエステル化合物を得る。また、バックワルド－ハートウィッグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ）型のクロスカップリング条件を用いて、化合物（ＶＩＩ）を生成することができる。例えば、化合物（ＩＶ）（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ^x＝アルキル）を、トルエンなどの適切な溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒と、ブチル－ジ－１－アダマンチル－ホスフィンなどの適切な配位子と、炭酸セシウムなどの適切な塩基との存在下で、アミン（Ｖ）と反応させて、一般式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。

あるいは、ＤＭＡなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、ハロエステル（ＶＩ）をヒドロキシアゼチジンと芳香族求核置換反応で反応させて、一般式（ＶＩＩＩ）のアルコール（ａｌｋｏｈｏｌ）を得ることができる。次のステップでは、「光延」法（例えば、Tet. Lett. 1994, 35, 2819またはSynlett 2005, 18, 2808参照）を用いて、アルコール（ａｌｋｏｈｏｌ）（ＶＩＩＩ）を式（ＶＩＩ）のフェニルエーテル化合物に転化することができる：適切な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはトルエン）中、適切なフェノール（ＩＩＩ）の存在下で、トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン（例えば、トリブチルホスフィンもしくはトリフェニルホスフィンなど）またはポリマー結合トリフェニルホスフィンなどの固体に担持させた類似体および適切なジアルキルアザジカルボキシレート（例えば、ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ）を一般式（ＶＩＩＩ）の化合物に加えて、一般式（ＶＩＩ）のアリールエーテルを生成する。

一般式（Ｉ）の化合物の調製をスキーム３に示す。第１ステップでは、カルボン酸エステル（ＶＩＩ）を、アセトン／水、１，４－ジオキサン／水、ＴＨＦ／水などの溶媒／水混合物中、適切な水酸化物塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなど）で加水分解して酸性化すると、対応するカルボン酸（ＩＸ）を生成することができる。

当業者にとって公知のペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag参照）を適用して、式（Ｘ）のアミンとカルボン酸（ＩＸ）を反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。例えば、アミン（Ｘ）およびカルボン酸（ＩＸ）を、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＡまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、ＤＩＰＥＡまたは１－メチルイミダゾールなどの適切な塩基の存在下で、カップリング剤２－クロロ－４，５－ジヒドロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＩＰ）、向山試薬、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）または１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）で処理すると、式（Ｉ）の化合物を生成する。

あるいは、カルボン酸（ＩＸ）を、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはトルエンなどの適切な溶媒中、１－クロロ－Ｎ，Ｎ－２－トリメチルプロペニルアミン、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理すると、中間体である酸塩化物が得られ、続いて、これを例えばＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、ＴＥＡなどの適切な塩基の存在下、式（Ｘ）のアミンで処理して、式（Ｉ）の化合物を得る。

あるいは、トリメチルアルミニウムで予め活性化したアミン（Ｘ）を、ＤＣＭ、ジクロロエタン、ＴＨＦまたはトルエンなどの適切な溶媒中で、カルボン酸エステル（ＶＩＩ）と直接反応させて、一般式（Ｉ）のアミドを得ることができる。

あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に示されるように合成することができる：当業者にとって公知のペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag参照）を第１ステップに適用し、式（Ｘ）のアミンをカルボン酸（ＸＩ）（Ｘ＝ハロゲン化物、Ｙ＝ＯＨ）と反応させて、一般式（ＸＩＩ）（Ｘ＝ハロゲン化物）のハロアミドを得ることができる。例えば、アミン（Ｘ）およびカルボン酸（ＸＩ）（Ｘ＝ハロゲン化物、Ｙ＝ＯＨ）を、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＡまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、ＤＩＰＥＡまたは１－メチル－イミダゾールなどの適切な塩基の存在下で、カップリング剤である２－クロロ－４，５－ジヒドロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＩＰ）、向山試薬、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）または１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）で処理すると、一般式（ＸＩＩ）のハロアミド（Ｘ＝ハロゲン化物）を生成する。あるいは、カルボン酸（ＸＩ）（Ｘ＝ハロゲン化物、Ｙ＝ＯＨ）を、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはトルエンなどの適切な溶媒中、１－クロロ－Ｎ，Ｎ－２－トリメチルプロペニルアミン、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理すると、中間体である酸塩化物（ＸＩ）（Ｙ＝Ｃｌ）が得られ、続いて、これをＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、ＴＥＡなどの適切な塩基の存在下、式（Ｘ）のアミンで処理して、一般式（ＸＩＩ）のハロアミド（Ｘ＝ハロゲン化物）を得る。あるいは、トリメチルアルミニウムで予め活性化したアミン（Ｘ）を、ＤＣＭ、ジクロロエタン、ＴＨＦまたはトルエンなどの適切な溶媒中で、カルボン酸エステル（ＸＩ）（Ｘ＝ハロゲン化物、Ｙ＝アルキルオキシ）と直接反応させて、一般式（ＸＩＩ）のハロアミド（Ｘ＝ハロゲン化物）を得ることができる。

第２ステップでは、式（Ｖ）のアミンを、２－プロパノール、ジオキサン、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ＤＭＦまたはトルエン／水混合物などの適切な溶媒中、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ＮａＨ、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ－エチル－ジイソプロピルアミンなどの適切な塩基の存在下で、ハロアミド（ＸＩＩ）（Ｘ＝ハロゲン化物）と芳香族求核置換反応で反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得る。また、バックワルド・ハートウィッグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ）型のクロスカップリング条件を用いて、最終化合物（Ｉ）を生成してもよい。例えば、化合物（ＸＩＩ）（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、トルエンなどの適切な溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒と、ブチル－ジ－１－アダマンチル－ホスフィンなどの適切な配位子と、炭酸セシウムなどの適切な塩基との存在下で、アミン（Ｖ）と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

あるいは、ハロアミド（ＸＩＩ）を、ＤＭＡなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、ヒドロキシアゼチジンと芳香族求核置換反応で反応させることにより、一般式（ＸＩＩＩ）のアルコール（ａｌｋｏｈｏｌ）を得てもよい。次のステップでは、「光延」法（例えば、Tet. Lett. 1994, 35, 2819またはSynlett 2005, 18, 2808参照）を用いて、アルコール（ａｌｋｏｈｏｌ）（ＸＩＩＩ）を一般式（Ｉ）の化合物に転化してもよい：適切な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはトルエン）中、適切なフェノール（ＩＩＩ）の存在下で、トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン（トリブチルホスフィンもしくはトリフェニルホスフィンなど）またはポリマー結合トリフェニルホスフィンなどの固体に担持させた類似体および適切なジアルキルアザジカルボキシレート（例えば、ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ）を一般式（ＸＩＩＩ）の化合物に加えて、一般式（Ｉ）の化合物を生成する。

生物学的実施例
ｃＡＭＰを直接測定するための均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ
市販のアッセイキット（ｃＡＭＰＤｙｎａｍｉｃ２ＡｓｓａｙＫｉｔ；＃６２ＡＭ４ＰＥＪ、ＣｉｓｂｉｏＢｉｏａｓｓａｙｓ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）を用いて、メーカーの指示書に従って、ＨＴＲＦｃＡＭＰアッセイを行った。組換えヒトＧＰＲ５２を安定的に発現しているＣＨＯ－Ｋ１細胞のアリコートを解凍し、細胞緩衝液（１× ＰＢＳ（ｗ／ｏＣａ²⁺／Ｍｇ²⁺））にｍＬあたり４×１０５個の細胞の密度で再懸濁させる。試験化合物をＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭのストック溶液とし、６倍希釈を用いてＤＭＳＯで段階希釈し、８点用量反応曲線を作成した。その後、これらの段階希釈した試料を化合物希釈緩衝液（１× ＰＢＳ（ｗ／ｏＣａ²⁺／Ｍｇ²⁺）、０．５ｍＭＩＢＭＸ、０．１％ＢＳＡ含有）で１：５０希釈して４×ストックを得た。希釈した化合物を３８４ウェルのアッセイプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ＃６００７２９０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）に二連で移した（ウェルあたり５μＬ）。陽性対照（基準化合物）と陰性対照（非刺激性の媒体）は両方とも、各アッセイ実行のカラム２３に含める。続いて、化合物が１×に希釈されるように、細胞懸濁液を３８４ウェルのアッセイプレートにウェルあたり１５μＬ（６０００個の細胞）で分注した。プレートのカラム２４には細胞を入れず、ｃＡＭＰ標準曲線用に確保した。室温で１時間インキュベートした後、各ウェルに１０μＬのｃＡＭＰＤ２試薬と、次いで１０μＬのクリプテート試薬（Ｃｉｓｂｉｏのキットに付属）とを加えた。その後、読み取りの前に室温で１時間、プレートをインキュベートした。時間分解蛍光測定は、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）ＨＴＲＦプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で収集した。プレートリーダーからの計数を各プレートに含まれるｃＡＭＰ標準曲線にフィットさせて、各試験ウェル中のｃＡＭＰ量を測定した。対照パーセント（％）は、陽性対照を２００％に設定し、陰性対照を１００％に設定して算出した。ｃＡＭＰデータから用量反応曲線を作成し、非線形最小二乗法によるカーブフィッティングのプログラムを用いて解析して、ＥＣ₅₀値を取得した。ＥＣ₅₀値の平均を表３に示す。

ｉｎｖｉｔｒｏ代謝産物プロファイリング
ＣＹＰを介した代謝経路に加え、アルデヒド酸化酵素の関与を評価するためのｉｎｖｉｔｒｏ代謝産物プロファイリングは、初代ヒト肝細胞における酸素化代謝産物の生成および特異的なアルデヒド酸化酵素阻害剤であるヒドララジンの存在下におけるその生成量の減少を半定量的に分析することに基づいている。それぞれのヒドララジン阻害性代謝産物が、いかなる補助因子も存在しない状態でヒト肝細胞質ゾルのインキュベーションにおいても生成される場合、それぞれの化合物の代謝にアルデヒド酸化酵素が関与している可能性が高いと考えられる。

懸濁液中の初代ヒト肝細胞を用いて、特異的なアルデヒド酸化酵素阻害剤であるヒドララジンの存在下または非存在下での試験化合物の代謝変換におけるアルデヒド酸化酵素の関与を調査した。ヒト肝細胞を凍結保存から回復させた後、５％のヒト血清を含む、グルカゴン３．５μｇ／５００ｍｌ、インスリン２．５ｍｇ／５００ｍｌおよびヒドロコルチゾン３．７５ｍｇ／５００ｍｌを補充したダルベッコ改変イーグル培地で、そのヒト肝細胞をインキュベートする。

細胞培養インキュベーター（３７℃、１０％ＣＯ₂）において５０μＭのヒドララジンの存在下または非存在下で３０分間プレインキュベートした後、最終細胞密度が細胞１．０×１０⁶～４．０×１０⁶個／ｍｌ（初代ヒト肝細胞で観察される化合物の代謝回転速度に応じて変わる）、最終試験化合物濃度が１μＭ、かつ最終ＤＭＳＯ濃度が０．０５％となるように、試験化合物溶液を肝細胞懸濁液に加える。
細胞を６時間インキュベートし（インキュベーター、水平シェーカー）、代謝回転速度に応じて０、０．５、１、２、４または６時間後にインキュベーターから試料を取り出す。試料はアセトニトリルでクエンチし、遠心分離によりペレット化する。上清を９６ディープウェルプレートに移し、窒素下で蒸発させて、推定代謝産物を同定するために液体クロマトグラフィー－高分解能質量分析計による生体分析を行う前に再懸濁させる。

プールしたヒト肝細胞質ゾル画分を用いて、試験化合物の代謝変換にアルデヒド酸化酵素が関与することを３７℃で確認する。時点あたりの最終インキュベーション体積６０μｌで行われるインキュベーションは、リン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、塩化マグネシウム（５ｍＭ）およびヒト肝細胞質ゾル（５ｍｇ／ｍｌ）から構成されている。３７℃での短いプレインキュベーション期間の後、最終濃度が１０μＭとなるように試験化合物を加えて反応を開始させる。０分後および６０分後、アリコートを有機溶媒に移すことによりインキュベーションを終了させ、その後、遠心分離（１００００ｇ、５分）を行う。得られた上清は、推定代謝産物を同定するために、液体クロマトグラフィー－高分解能質量分析計による生体分析に用いる。

ｈＥＲＧ（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子）チャネルアッセイ
以下のように、本発明の化合物のｈＥＲＧチャネル阻害を調査することができる。

細胞：
ＨＥＫ（ヒト胎児腎）２９３細胞をｈＥＲＧｃＤＮＡで安定的にトランスフェクトする。パッチクランプ実験に使用するために決定した細胞を抗生物質なしで培養する。

ピペットおよび溶液：
細胞を、ＮａＣｌ（１３７）、ＫＣｌ（４．０）、ＭｇＣｌ２（１．０）、ＣａＣｌ２（１．８）、グルコース（１０）、ＨＥＰＥＳ（１０）（括弧内はｍＭ）を含み、ＮａＯＨでｐＨ７．４とした浴液に注ぐ。パッチピペットは、ピペットを用いてホウケイ酸ガラス管から作製し、アスパラギン酸Ｋ（１３０）、ＭｇＣｌ２（５．０）、ＥＧＴＡ（５．０）、Ｋ２ＡＴＰ（４．０）、ＨＥＰＥＳ（１０．０）（括弧内はｍＭ）を含み、ＫＯＨでｐＨ７．２としたピペット溶液を充填する。微小電極の抵抗は、通常、２～５ＭΩの範囲である。

刺激および記録：
ＥＰＣ－１０パッチクランプ増幅器（ＨＥＫＡＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ、ＦＲＧ）およびＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡ）を用いて、膜電流を記録する。ｈＥＲＧを介した膜電流の記録は、パッチクランプ技法のホールセル構成を用いて、通常、２８℃で行われる。トランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を－６０ｍＶの保持電位でクランプ処理し、固定振幅のパルスパターン（活性化／不活性化：４０ｍＶで２０００ｍｓ；回復：１２０ｍＶで２ｍｓ；２ｍｓで４０ｍＶまで傾斜させる；不活性化テール電流：４０ｍＶで５０ｍｓ）を用いて、ｈＥＲＧを介した不活性化テール電流を誘発し、１５秒間隔で繰り返す。Ｐ／ｎリーク減算手順のため、各パルス間隔の間に、０．２倍に縮小した４個のパルスを記録する。Ｒｓ補正は、リンギングを発生させずに安全に記録できるレベル以下で行う。残りの補正していないＲｓを実際の温度および保持電流と共に記録する。

化合物の調製および適用：
調査した様々な細胞のそれぞれに対して、試験品の濃度を順次適用する。最初の試験品濃度を適用する前に、ベースライン電流の定常レベルを少なくとも５回の掃引の間に測定する。試験品をＤＭＳＯに溶解し、最も高い最終濃度の１０００倍のストック溶液を得る。さらに、このストックをＤＭＳＯで希釈し、残っている最終濃度の１０００倍の溶液をストックする。実験を開始する前に、これらのストックからそれぞれ１：１０００の希釈ステップで、細胞外緩衝液での最終希釈液を新たに調製する。

データ解析：
ピーク電流の振幅を＋４０ｍＶへの傾斜の３ｍｓ後に測定する。ベースラインと各濃度について、次の濃度を適用する前の最後の３回の掃引のピーク電流を平均化する。残留電流（Ｉ／Ｉ０）を、実際の平均ピーク電流とベースラインの平均ピーク電流の割合として、各細胞について算出する。電流阻害は、（１－Ｉ／Ｉ０）×１００％で表される。すべての細胞の電流阻害は、平均±標準偏差（ＳＤ）として報告される。可能であれば、平均電流阻害のデータから、Ｈｉｌｌの式に基づき、最小二乗法を用いてＩＣ５０を推定する。
ＧＰＲ５２を活性化し、ｈＥＲＧチャネルを低／中程度に阻害し、かつ、代謝をより多様化し、続いてＣＹＰを介した薬物－薬物相互作用のリスクを低減するという本発明による一般式（Ｉ）の化合物の能力を鑑みると、本発明による一般式（Ｉ）の化合物、またはその生理学的に許容できる塩は、ＧＰＲ５２の活性化によって影響を受けうるすべての疾患または状態の治療および／または予防的治療に適している。

したがって、本発明による化合物は、その生理学的に許容される塩を含め、疾患の予防または治療に特に適しており、特に、統合失調症；統合失調症に伴う陽性症状；統合失調症に伴う陽性症状の増強治療；統合失調症に伴う陽性症状の治療を改善するため、または抗精神病薬の投与量を減らし、それにより抗精神病薬の副作用を低減するための抗精神病薬の増強；統合失調症に伴う陰性症状；統合失調症に伴う認知障害（ＣＩＡＳ）；治療抵抗性統合失調症；統合失調感情障害；統合失調症様障害；統合失調症型障害；医薬品誘発性精神障害；双極性障害；アルツハイマー病、パーキンソン病、血管性認知症および前頭側頭型認知症に伴う減弱精神病症候群および神経精神医学的症状；自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）；Ｄ２受容体アゴニストによって誘発される衝動制御障害；Ｄ２受容体アゴニストによって誘発されるギャンブル障害；トゥレット症候群；アルツハイマー病、パーキンソン病、血管性認知症および前頭側頭型認知症に伴う認知欠損；うつ病；注意欠陥多動性障害；大うつ病性障害；薬物嗜癖；不安；双極性障害における躁病；急性躁病；激越；離隔；ならびに前頭葉機能低下（例えば、薬物乱用に伴う前頭葉機能低下）に伴う症状および／または運動過多症状の治療に適している。

また、本発明による化合物は、統合失調症に伴う陽性症状を治療するために現在処方されている神経遮断薬との併用薬として特に適しており、そのため、抗精神病有効性が向上するだけでなく、神経遮断薬の減量と組み合わせて、その関連の副作用、例えば、体重増加、メタボリックシンドローム、糖尿病、錐体外路症状、高プロラクチン血症、インスリン抵抗性、高脂質症、高血糖および遅発性ジスキネジアなどを低減する結果をもたらしうる。特に、血清プロラクチンのレベルが上昇するのは、神経遮断薬の顕著な副作用プロファイルである一方で、ＧＰＲ５２の活性化剤は血清プロラクチンのレベルを下げることが実証されており、したがって、ＧＰＲ５２アゴニストと神経遮断薬との併用は、血清プロラクチンのレベルを正常化するため、神経遮断薬に伴う副作用を低減する可能性がある。

好ましくは、本発明による化合物は、統合失調症；統合失調症に伴う陽性症状；統合失調症に伴う陽性症状の増強治療；統合失調症に伴う陽性症状の治療を改善するため、または抗精神病薬の投与量を減らし、それにより抗精神病薬の副作用を低減するための抗精神病薬の増強；統合失調症に伴う陰性症状；統合失調症に伴う認知障害（ＣＩＡＳ）；治療抵抗性統合失調症；統合失調感情障害；統合失調症様障害；統合失調症型障害；医薬品誘発性精神障害；双極性障害；アルツハイマー病、パーキンソン病、血管性認知症および前頭側頭型認知症に伴う減弱精神病症候群および神経精神医学的症状；自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）；Ｄ２受容体アゴニストによって誘発される衝動制御障害；ならびにＤ２受容体アゴニストによって誘発されるギャンブル障害の予防または治療に適している。
本発明のさらなる態様において、本発明は、上記の疾患および状態の治療方法または予防方法に関し、当該方法は、有効量の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ヒトに投与することを含む。

一般式（Ｉ）の化合物の１日あたりに適用可能な投与量の範囲は、経口で、通常、０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇであり、それぞれの場合で１日１～４回投与される。１回の投薬単位はそれぞれ、扱いやすいように、０．１～５００ｍｇ、好ましくは１～１００ｍｇを含んでよい。
もちろん、実際の薬学的有効量または治療投与量は、患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度など、当業者に公知の要因によって決まる。いずれの場合も、患者特有の状態に基づく薬学的有効量が送達できるような投与量および方法で、その組合せが投与される。
式Ｉの化合物（その薬学的に許容される塩を含む）を投与するための適した製剤は、当業者にとって明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤、散剤などが挙げられる。薬学的に活性な化合物の含有量は、組成物全体に対して０．１～９５質量％、好ましくは５．０～９０質量％の範囲であるべきである。

適切な錠剤は、例えば、式Ｉによる１種または複数種の化合物を公知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤および／または潤滑剤と混合することによって得ることができる。また、錠剤は、複数の層からなっていてもよい。
この目的のため、本発明によって調製される式Ｉの化合物は、任意にその他の活性物質と一緒に、１種または複数種の従来の不活性担体および／または希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、酒石酸、水、ポリビニルピロリドン、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、もしくは硬脂肪などの脂肪性物質、またはそれらの適切な混合物と一緒に、製剤化することができる。

本発明による化合物はまた、その他の活性物質と組み合わせて、特に上記の疾患および状態の治療および／または予防のために使用することもできる。そのような組合せに適したその他の活性物質としては、例えば、ＢＡＣＥ阻害剤；アミロイド凝集阻害剤（例えば、ＥＬＮＤ－００５）；直接的または間接的に作用する神経保護物質および／または疾患修飾物質；抗酸化剤（例えば、ビタミンＥもしくはギンコライド）；抗炎症物質（例えば、Ｃｏｘ阻害剤、追加的または独占的にアミロイドβ低下特性を有するＮＳＡＩＤ）；ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン）；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン、ケタミン、エスケタミン、ＮＲ２ｂアンタゴニスト）；ＡＭＰＡ受容体アゴニスト；ＡＭＰＡ受容体の正の調節因子、アンパキン（ＡＭＰＡｋｉｎｅ）、モノアミン受容体再取込阻害剤、神経伝達物質の濃度または放出を調節する物質；成長ホルモン分泌誘導物質（例えば、イブタモレンメシル酸塩およびカプロモレリン）；ＣＢ－１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト；抗生物質（例えば、ミノサイクリンまたはリファンピシン）；ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０阻害剤、ＧＡＢＡＡ受容体アゴニストまたは正の調節因子、ＧＡＢＡＡ受容体インバースアゴニスト、ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニストもしくは正の調節因子、α４β２ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニストもしくは正の調節因子、α７ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニストもしくは正の調節因子；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５ＨＴ－４アゴニストもしくは部分アゴニスト、５ＨＴ－６アンタゴニスト、α２－アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト、ムスカリン受容体Ｍ１アゴニストもしくは部分アゴニストもしくは正の調節因子、ムスカリン受容体Ｍ２アンタゴニスト、ムスカリン受容体Ｍ４アンタゴニスト、代謝型グルタミン酸受容体１の正の調節因子、代謝型グルタミン酸受容体２の正の調節因子、代謝型グルタミン酸受容体３の正の調節因子、代謝型グルタミン酸受容体５の正の調節因子、グリシントランスポーター１阻害剤、抗うつ剤（例えば、シタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンおよびトラゾドンなど）；抗不安薬（例えば、ロラゼパムおよびオキサゼパムなど）；抗精神病薬（例えば、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、ハロペリドール、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、ルラシドン、ルマテペロン、ブレクスピプラゾールおよびカリプラジンなど）；気分安定薬（例えば、リチウムおよびバルプロ酸塩）、ならびに、本発明による化合物の有効性および／または安全性を増加させるおよび／または望ましくない副作用を減少させるように受容体または酵素を調節するその他の物質などが挙げられる。また本発明による化合物は、上記の疾患および状態の治療のために、免疫療法（例えば、アミロイドβもしくはタウもしくはその部分による能動免疫、またはヒト化抗アミロイドβ抗体もしくは抗タウ抗体もしくはナノボディによる受動免疫）と組み合わせて使用することもできる。

上記組合せのパートナー物質の投与量は、通常推奨される投与量の最低量の１／５～通常推奨される投与量の１／１までが有用である。
したがって、別の態様では、本発明は、ＧＰＲ５２のアゴニストによって影響を受けうる疾患または状態の治療または予防に適した医薬組成物を調製するための、組合せのパートナー物質として上記活性物質の少なくとも１種と組み合わせた、本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。好ましくは、これらはＧＰＲ５２活性の不足に関する病態であり、特には、上記で挙げた疾患または病態の１つである。

その他の活性物質と組み合わせた本発明による化合物の使用は、同時に行われてもよく、または時間をずらして行われてもよいが、特に、短い時間内に行われてもよい。同時に投与する場合は、２つの活性物質を一緒に患者に投与する；時間をずらして使用する場合は、２つの活性物質を１２時間以下、特に６時間以下の時間内に患者に投与する。

結果として、本発明の別の態様では、本発明は、本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩および組合せのパートナー物質として上記活性物質の少なくとも１種を含み、１種または複数種の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。

本発明による化合物は、両方とも１つの製剤（例えば、錠剤またはカプセル剤）に一緒に存在してもよいし、あるいは、２つの同一のもしくは異なる製剤（例えば、いわゆるキット・オブ・パーツ）に別々に存在してもよい。

実験の項
略語のリスト

ＨＰＬＣ－方法：
移動相の調製：
移動相「Ｈ₂Ｏ０．１％ＴＦＡ」は、１ｍｌの市販のＴＦＡ溶液を水９９９ｍｌに加えることにより調製する。移動相「Ｈ₂Ｏ０．１％ＮＨ₃」は、４ｍｌの市販の濃水酸化アンモニウム溶液（２５質量％）を水９９６ｍｌに加えることにより調製する。

方法名：Ａ
機器の説明：ＤＡおよびＭＳの検出器を備えるＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ、ＢＥＨＣ１８、２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラムのサプライヤー：Ｗａｔｅｒｓ

方法名：Ｂ
機器の説明：ＤＡおよびＭＳの検出器を備えるＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ、ＢＥＨＣ１８、２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラムのサプライヤー：Ｗａｔｅｒｓ

方法名：Ｃ
機器の説明：ＤＡおよびＭＳの検出器を備えるＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ
カラム：ＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
カラムのサプライヤー：Ｗａｔｅｒｓ

方法名：Ｄ
機器の説明：ＤＡおよびＭＳの検出器を備えるＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラムのサプライヤー：Ｗａｔｅｒｓ

方法名：Ｅ
機器の説明：ＤＡおよびＭＳの検出器を備えるＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ
カラム：ＣＳＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
カラムのサプライヤー：Ｗａｔｅｒｓ

方法名：Ｆ
機器の説明：ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎＨＰＬＣＳｕｒｖｅｙｏｒＤＡＤ、ＭＳＱｓｉｎｇｌｅｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ
カラム：ＳｙｎｅｒｇｉＨｙｄｒｏＲＰ１００Ａ、２．５μｍ、３×５０ｍｍ
カラムのサプライヤー：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ

方法名：Ｇ
機器の説明：ＤＡおよびＭＳの検出器を備えるＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ
カラム：ＡｔｌａｎｔｉｓＴ３３．０μｍ、４．６×５０ｍｍ
カラムのサプライヤー：Ｗａｔｅｒｓ

実施例
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、その範囲を限定するものではない。

中間体の調製
中間体Ａ－１：

ＤＭＡ（５５８ｍＬ）中の３，４－ジフルオロ－フェノール（１０．０ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３７．６ｇ、１１５．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ－ブチル－３－メタンスルホニルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１９．３ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）を加える。１００℃で５時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。水および酢酸エチルを加える。相を分離する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をＭＰＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル９：１）で精製して、生成物Ａ－１を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：２８６［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７２分（方法Ａ）

中間体Ａ－２：

ＤＭＡ（５ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－フェノール（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ－ブチル－３－メタンスルホニルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加える。９０℃で１６時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加える。相を分離する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、生成物Ａ－２を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：２８６［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０２分（方法Ｄ）

中間体Ａ－３：

ＤＭＡ（４６５ｍＬ）中の３，４，５－トリフルオロ－フェノール（１０．０ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３１．４ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ－ブチル－３－メタンスルホニルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１６．１ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を加える。１００℃で６時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。水および酢酸エチルを加える。相を分離する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をＭＰＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル９：１）で精製して、生成物Ａ－３を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：３０４［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７５分（方法Ａ）

中間体Ａ－４：

ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の３－クロロ－４，５－ジフルオロ－フェノール（１．８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ－ブチル－３－メタンスルホニルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加える。９０℃で１６時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加える。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、生成物Ａ－４を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：３２０／３２２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７９分（方法Ａ）

中間体Ａ－５：

ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の３－クロロ－４－フルオロ－フェノール（１．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ－ブチル－３－メタンスルホニルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加える。１００℃で１６時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却する。水およびＤＣＭを加える。相を分離する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、生成物Ａ－５を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：３０２／３０４［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７８分（方法Ａ）

中間体Ａ－６：

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロ－フェノール（４．８ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１．５ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ－ブチル－３－メタンスルホニルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加える。９０℃で１６時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加える。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、生成物Ａ－６を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：３０２／３０４［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７７分（方法Ａ）

中間体Ａ－７：

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）－フェノール（０．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル－３－メタンスルホニルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間撹拌する。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインおよび飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で連続的に洗浄し、減圧下で濃縮して、生成物Ａ－７を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：３３６［Ｍ＋Ｈ］⁺、２８０［Ｍ＋Ｈ－イソブテン］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．４４分（方法Ｊ）

中間体Ａ－８：

ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の３－フルオロ－５－（ジフルオロメチル）－フェノール（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ－ブチル－３－メタンスルホニルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加える。９０℃で１６時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加える。相を分離する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、生成物Ａ－８を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：３１８［Ｍ＋Ｈ］⁺、２６２［Ｍ＋Ｈ－イソブテン］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０３分（方法Ｄ）

中間体Ｂ－１：

ジイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）中の中間体Ａ－１（１９．０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、８３．３ｍＬ、３３３．０ｍｍｏｌ）を加える。室温で１６時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮する。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、生成物Ｂ－１をＨＣｌ塩として得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：１８６［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．３８分（方法Ａ）

中間体Ｂ－２：

中間体Ａ－２（１．８５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、１５．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加える。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、生成物Ｂ－２をＨＣｌ塩として得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：１８６［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．３８分（方法Ｄ）

中間体Ｂ－３：

中間体Ａ－３（３．２４ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、２５．０ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）を加える。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、生成物Ｂ－３をＨＣｌ塩として得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：２０４［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．４５分（方法Ａ）

中間体Ｂ－４：

中間体Ａ－４（２．６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、２０．５ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）を加える。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、生成物Ｂ－４をＨＣｌ塩として得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：２２０／２２２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．４８分（方法Ａ）

中間体Ｂ－５：

中間体Ａ－５（２．３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、９．５ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）を加える。室温で４５分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、生成物Ｂ－５をＨＣｌ塩として得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：２０２／２０４［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５１分（方法Ｂ）

中間体Ｂ－６：

中間体Ａ－６（８．３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、３４．４ｍＬ、１３７．５ｍｍｏｌ）を加える。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、生成物Ｂ－４をＨＣｌ塩として得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：２０２／２０４［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５２分（方法Ａ）

中間体Ｂ－７：

中間体Ａ－７（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液の混合物に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、６．８ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を加える。室温で１６時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮する。残留物をジエチルエーテルで洗浄して、生成物Ｂ－７をＨＣｌ塩として得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：２３６［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６３分（方法Ｋ）

中間体Ｂ－８：

中間体Ａ－８（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、１２．１ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を加える。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、生成物Ｂ－８をＨＣｌ塩として得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：２１８［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．４５分（方法Ｄ）

中間体Ｃ－１．１：

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５－アミノ－３－クロロピリダジン（１．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．６８ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下、トリブチル（ビニル）スズ（５．０７ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）を加える。１１５℃で５時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、ＴＦＡで酸性化し、メタノール／アセトニトリル（１：１）で希釈する。チオールポリマーを３ｇ加えて、重金属含有物を除去する。混合物を濾過し、ポリマービーズをメタノール／アセトニトリル（１：１）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、メタノールおよびアセトニトリルを除去する。粗生成物を含む残留溶液を分取ＨＰＬＣで精製して、中間体Ｃ－１．１をＨＣｌ塩として得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：１２２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．５８分（方法Ｇ）

中間体Ｃ－１：

中間体Ｃ－１．１（ＨＣｌ塩、５００．０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中、パラジウム炭（１０％、５０ｍｇ）上で室温で３時間水素添加する（３ｂａｒ水素雰囲気）。反応混合物を濾過し、触媒を水（２０ｍＬ）で洗浄する。合わせた濾液を塩酸（４Ｎ）で酸性化し、減圧下で濃縮して、中間体Ｃ－１をＨＣｌ塩として得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：１２４［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．５３分（方法Ｇ）

中間体Ｄ－１：

ＤＭＡ（８ｍＬ）中のメチル３－フルオロピラジン－２－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、６４１．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－７（２０８．８ｍｇ、７６９．０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１日撹拌する。反応混合物をアセトニトリル／メタノール（１：１ｖ／ｖ）で希釈し、分取ＨＰＬＣで精製して、中間体Ｄ－１を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：３７２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７２分（方法Ｂ）

中間体Ｄ－２：

ＤＭＦ（９．２ｍＬ）中のメチル３－クロロピラジン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ－３（ＨＣｌ塩、２．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．９３ｍＬ、２０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を水で希釈する。沈殿物を吸引濾過で収集し、５０℃で乾燥して、中間体Ｄ－２を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：３４０［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６３分（方法Ａ）

中間体Ｄ－３：

ＤＭＡ（１０ｍＬ）中のメチル３－クロロピラジン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ－１（ＨＣｌ塩、１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．９５ｍＬ、１３．９１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を水で希釈する。沈殿物を吸引濾過で収集し、５０℃で乾燥して、中間体Ｄ－３を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：３２２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６０分（方法Ａ）

中間体Ｄ－４：

ＤＭＡ（１０ｍＬ）中のメチル３－クロロピラジン－２－カルボキシレート（６７３．９ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ－４（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を水で希釈する。沈殿物を吸引濾過で収集し、乾燥して、中間体Ｄ－４を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：３５６／３５８［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６８分（方法Ａ）

中間体Ｅ－１：

アセトン（２ｍＬ）中の中間体Ｄ－１（２１０．０ｍｇ、５６６．０μｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム水溶液（水２ｍＬ中に６７．７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で４時間撹拌する。塩酸水溶液（１Ｎ）を中性のｐＨとなるまで滴下添加し、続いて、混合物を酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を相分離カートリッジを通過させることにより残留水含有物から分離し、減圧下で濃縮して、中間体Ｅ－１を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：３５８［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８８分（方法Ｄ）

中間体Ｅ－２：

アセトン（４０ｍＬ）中の中間体Ｄ－２（４．１５ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム水溶液（水４０ｍＬ中に５８５．９ｍｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２時間撹拌し、その後水で希釈し、塩酸（４Ｎ）でｐＨ４に酸性化する。沈殿物を吸引濾過で収集し、５０℃で乾燥して、中間体Ｅ－２を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：３２６［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．３１分（方法Ａ）

中間体Ｅ－３：

アセトン（１５ｍＬ）中の中間体Ｄ－３（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム水溶液（水１５ｍＬ中に２３０．０ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後水で希釈し、塩酸（４Ｎ）でｐＨ４に酸性化する。沈殿物を吸引濾過で収集し、５０℃で乾燥して、中間体Ｅ－３を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：３０８［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．２７分（方法Ａ）

中間体Ｅ－４：

ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合物中の中間体Ｄ－４（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化ナトリウム（４３５．２ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１８時間撹拌し、その後５０℃で撹拌してけん化を完了させる。減圧下で濃縮した後、水およびＤＣＭを加え、相を分離させる。水相を塩酸で酸性化し、生成した沈殿物を回収し、乾燥して、中間体Ｅ－４を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：３４２／３４４［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．３２分（方法Ａ）

中間体Ｆ－１：

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（１００．０ｍｇ、６３１．０μｍｏｌ）、４－アミノピリダジン（６０．０ｍｇ、６３１．０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（ＤＭＦの５０％溶液、０．４１ｍＬ、６９４．０μｍｏｌ）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、中間体Ｆ－１を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：２３６／２３８［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．１１分（方法Ａ）

中間体Ｆ－２：

ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、３１５．０μｍｏｌ）、４－アミノ－６－メチルピリダジン（ＨＣｌ塩、４５．９ｍｇ、３１５．０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、９４６．０μｍｏｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（酢酸エチルの５０％溶液、０．２１ｍＬ、３４７．０μｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２時間撹拌し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、中間体Ｆ－２を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：２５０／２５２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．３２分（方法Ｄ）

（実施例１）

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体Ｅ－１（９０．０ｍｇ、２５２．０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５．４ｍｇ、２７７．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３１．０μＬ、７５６．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。４－アミノピリダジン（ＨＣｌ塩、４９．７ｍｇ、３７８．０μｍｏｌ）を加え、混合物を１日撹拌した後、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４３５［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６３分（方法Ｂ）

（実施例２）

２－プロパノール（２ｍＬ）中の中間体Ｆ－１（６０．０ｍｇ、２５５．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－６（６０．６ｍｇ、２５５．０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０６．２μＬ、７６４．０μｍｏｌ）の混合物を１２５℃で３時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、クエン酸（１０％）の水溶液で洗浄する。分離カートリッジで相分離した後、有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例２を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４０１／４０３［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：４．２８分（方法Ｆ）

（実施例３）

２－プロパノール（２ｍＬ）中の中間体Ｆ－１（６０．０ｍｇ、２５５．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－２（５６．４ｍｇ、２５５．０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０６．２μＬ、７６４．０μｍｏｌ）の混合物を１２５℃で３時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、クエン酸（１０％）の水溶液で洗浄する。分離カートリッジで相分離した後、有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例３を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：３８５［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：３．９９分（方法Ｆ）

（実施例４）

ＤＭＡ（８ｍＬ）中の中間体Ｅ－２（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。４－アミノピリダジン（２８５．１ｍｇ、３００．０μｍｏｌ）を加え、混合物を１日撹拌し、その後、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例４を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４０３［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６０分（方法Ａ）

（実施例５）

ＤＭＡ（２ｍＬ）中の中間体Ｅ－３（４６．１ｍｇ、１５０．０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９．９ｍｇ、１５８．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１．６μＬ、３００．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。４－アミノピリダジン（ＨＣｌ塩、２３．７ｍｇ、１８０．０μｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間撹拌し、その後、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例５を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：３８５［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５６分（方法Ａ）

（実施例６）

トルエン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の中間体Ｆ－１（３０．０ｍｇ、１２７．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－８（３２．３ｍｇ、１２７．０μｍｏｌ）および炭酸カリウム（４４．０ｍｇ、３１８．０μｍｏｌ）の混合物を１００℃で１日撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＤＣＭに溶解する。有機相を分離カートリッジで分離し、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例６を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４１７［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５５分（方法Ｂ）

（実施例７）

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、３１５．０μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０％、０．２１ｍＬ、３４７．０μｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．１３ｍＬ、９４６．０μｍｏｌ）および４－アミノピラジン（３０．０ｍｇ、３１５．０μｍｏｌ）を加える。室温で５日間撹拌した後、中間体Ｂ－５（８８．８ｍｇ、３４７．０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で４時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例７を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４０１／４０３［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５９分（方法Ｂ）

（実施例８）

ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、３１５．０μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０％、０．２１ｍＬ、３４７．０μｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．１３ｍＬ、９４６．０μｍｏｌ）および４－アミノピリダジン（３０．０ｍｇ、３１５．０μｍｏｌ）を加える。室温で１日撹拌した後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、中間体Ｂ－４（８８．８ｍｇ、３４７．０μｍｏｌ）およびＴＥＡ（８８．６μＬ、６３１．０μｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で３時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例８を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４１７／４１９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６２分（方法Ｂ）

（実施例９）

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体Ｅ－１（１００．０ｍｇ、２８０．０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７．１ｍｇ、３０８．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４５．３μＬ、８４０．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。６－メチルピリダジン－４－アミン（ＨＣｌ塩、６１．１ｍｇ、４２０．０μｍｏｌ）を加え、混合物を１日撹拌し、その後、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例９を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４４９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６６分（方法Ｂ）

（実施例１０）

トルエン（２ｍＬ）中の中間体Ｆ－２（５０．０ｍｇ、純度６５％、１３０．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－６（３１．０ｍｇ、１３０．０μｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５．０ｍｇ、３２５．０μｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍＬ）を加える。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却した後、生成した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、５０℃で乾燥して、実施例１０を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４１５／４１７［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６４分（方法Ｂ）

（実施例１１）

トルエン（２ｍＬ）中の中間体Ｆ－２（３０．０ｍｇ、１２０．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－８（３０．５ｍｇ、１２０．０μｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１．５ｍｇ、３００．０μｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍＬ）を加える。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮する。その残留物をＤＣＭに溶解する。有機相を分離カートリッジで分離し、減圧下で濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１１を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４３１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５９分（方法Ｂ）

（実施例１２）

ＤＭＡ（１ｍＬ）中の中間体Ｅ－３（６０．０ｍｇ、１９５．０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８．０ｍｇ、２０５．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７．２μＬ、３９１．０μｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌する。４－アミノ－６－メチル－ピリダジン（２１．３ｍｇ、１９５．０μｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌し、その後、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１２を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：３９９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．４９分（方法Ａ）

（実施例１３）

トルエン（１０ｍＬ）中の中間体Ｆ－２（１７０．０ｍｇ、６４７．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－２（１４３．４ｍｇ、６４７．０μｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２３．５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、水（５ｍＬ）を加える。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却した後、生成した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、５０℃で乾燥して、実施例１３を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：３９９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５８分（方法Ｂ）

（実施例１４）

ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｆ－２（６５．０ｍｇ、２６０．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－４（８０．０ｍｇ、３１２．０μｍｏｌ）およびＴＥＡ（７３．１μＬ、５２１．０μｍｏｌ）の混合物を１００℃で１．５時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１４を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４３３／４３５［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６５分（方法Ｂ）

（実施例１５）

トルエン（５ｍＬ）中の中間体Ｆ－２（７８．０ｍｇ、３１２．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－３（７４．９ｍｇ、３１２．０μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０８．０ｍｇ、７８１．０μｍｏｌ）の混合物に水（２．５ｍＬ）を加える。反応混合物を１００℃で３時間撹拌する。室温まで冷却した後、生成した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、５０℃で乾燥して、実施例１５を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４１７［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６１分（方法Ｂ）

（実施例１６）

ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、３１５．０μｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０％、０．２１ｍＬ、３４７．０μｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．１３ｍＬ、９４６．０μｍｏｌ）および４－アミノ－６－メチルピリダジン（ＨＣｌ塩、８８．８ｍｇ、３４７．０μｍｏｌ）を加える。ＤＭＦ（２ｍＬ）を加える。室温で５日間撹拌した後、中間体Ｂ－５（８８．８ｍｇ、３４７．０μｍｏｌ）を加える。反応混合物を１００℃で４時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１６を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４１７／４１９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６２分（方法Ｂ）

（実施例１７）

ＮＭＰ（２ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（３１．７ｍｇ、２００．０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９．９ｍｇ、２１０．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０３．２μＬ、６００．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。中間体Ｃ－１（ＨＣｌ塩、４１．２ｍｇ、２４０．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。中間体Ｂ－７（５１．６ｍｇ、１９０．０μｍｏｌ）および追加のＤＩＰＥＡ（１００．０μＬ、５８１．０μｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を８０℃で４５分間撹拌した後、室温まで冷却し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１７を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４６３［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７０分（方法Ｂ）

（実施例１８）

ＮＭＰ（２ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（３１．７ｍｇ、２００．０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９．９ｍｇ、２１０．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０３．２μＬ、６００．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。中間体Ｃ－１（ＨＣｌ塩、４１．２ｍｇ、２４０．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。中間体Ｂ－６（４５．２ｍｇ、１９０．０μｍｏｌ）および追加のＤＩＰＥＡ（１００．０μＬ、５８１．０μｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を８０℃で４５分間撹拌した後、室温まで冷却し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１８を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４２９／４３１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６８分（方法Ｂ）

（実施例１９）

ＮＭＰ（２ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（３１．７ｍｇ、２００．０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９．９ｍｇ、２１０．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０３．２μＬ、６００．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。中間体Ｃ－１（ＨＣｌ塩、４１．２ｍｇ、２４０．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。中間体Ｂ－５（４５．２ｍｇ、１９０．０μｍｏｌ）および追加のＤＩＰＥＡ（１００．０μＬ、５８１．０μｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を８０℃で４５分間撹拌した後、室温まで冷却し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１９を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４２９／４３１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６６分（方法Ｂ）

（実施例２０）

ＮＭＰ（２ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（３１．７ｍｇ、２００．０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９．９ｍｇ、２１０．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０３．２μＬ、６００．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。中間体Ｃ－１（ＨＣｌ塩、４１．２ｍｇ、２４０．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。中間体Ｂ－３（４７．９ｍｇ、１９０．０μｍｏｌ）および追加のＤＩＰＥＡ（１００．０μＬ、５８１．０μｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を８０℃で４５分間撹拌した後、室温まで冷却し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例２０を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４３１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６５分（方法Ｂ）

（実施例２１）

ＮＭＰ（２ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（３１．７ｍｇ、２００．０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９．９ｍｇ、２１０．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０３．２μＬ、６００．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。中間体Ｃ－１（ＨＣｌ塩、４１．２ｍｇ、２４０．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。中間体Ｂ－５（４２．１ｍｇ、１９０．０μｍｏｌ）および追加のＤＩＰＥＡ（１００．０μＬ、５８１．０μｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を８０℃で４５分間撹拌した後、室温まで冷却し、水に注ぐ。沈殿物を収集し、その後、ＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を炭と混合し、相分離カートリッジで濾過した後、減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例２１を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４１３［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６１分（方法Ｂ）

（実施例２２）

ＮＭＰ（２ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（３１．７ｍｇ、２００．０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９．９ｍｇ、２１０．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０３．２μＬ、６００．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。中間体Ｃ－１（ＨＣｌ塩、４１．２ｍｇ、２４０．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。中間体Ｂ－８（４８．２ｍｇ、１９０．０μｍｏｌ）および追加のＤＩＰＥＡ（１００．０μＬ、５８１．０μｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を８０℃で４５分間撹拌した後、室温まで冷却し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例２２を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４４５［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６３分（方法Ｂ）

（実施例２３）

ＮＭＰ（２ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（３１．７ｍｇ、２００．０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９．９ｍｇ、２１０．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０３．２μＬ、６００．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。中間体Ｃ－１（ＨＣｌ塩、４１．２ｍｇ、２４０．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。中間体Ｂ－４（４８．７ｍｇ、１９０．０μｍｏｌ）および追加のＤＩＰＥＡ（１００．０μＬ、５８１．０μｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を８０℃で４５分間撹拌した後、室温まで冷却し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例２３を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４４７／４４９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６９分（方法Ｂ）

（実施例２４）

ＮＭＰ（２ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（３１．７ｍｇ、２００．０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９．９ｍｇ、２１０．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０３．２μＬ、６００．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。中間体Ｃ－１（ＨＣｌ塩、４１．２ｍｇ、２４０．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。中間体Ｂ－２（４２．１ｍｇ、１９０．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１００．０μＬ、５８１．０μｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を８０℃で４５分間撹拌した後、室温まで冷却し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例２４を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４１３［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６３分（方法Ｂ）

（実施例２５）

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（３１．７ｍｇ、２００．０μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（４０．３μＬ、５００．０μｍｏｌ）およびクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（７０．１ｍｇ、２５０．０μｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌する。４－アミノ－６－メチルピリミジン（２２．９ｍｇ、２１０．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。中間体Ｂ－５（４５．２ｍｇ、１９０．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１００．０μＬ、５８１．０μｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を１００℃で３．５時間撹拌した後、室温まで冷却する。撹拌を室温で２０時間続け、混合物を直接、分取ＨＰＬＣで精製し、実施例２５を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４１５／４１７［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７２分（方法Ｂ）

（実施例２６）

アセトニトリル（２ｍＬ）中の中間体Ｅ－２（１００．０ｍｇ、３０７．０μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（９７．７μＬ、１２３０．０μｍｏｌ）、およびクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１０３．５ｍｇ、３６９．０μｍｏｌ）および４－アミノ－６－メチルピリミジン（３６．９ｍｇ、３３８．０μｍｏｌ）の混合物を室温で１日撹拌する。反応混合物をアセトニトリル／メタノール（ｖ／ｖ１：１）で希釈し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例２６を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４１７［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７１分（方法Ｂ）

（実施例２７）

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（３１．７ｍｇ、２００．０μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（４０．３μＬ、５００．０μｍｏｌ）およびクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（７０．１ｍｇ、２５０．０μｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌する。４－アミノ－６－メチルピリミジン（２２．９ｍｇ、２１０．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。中間体Ｂ－８（４８．２ｍｇ、１９０．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１００．０μＬ、５８１．０μｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を１００℃で３．５時間撹拌した後、室温まで冷却する。撹拌を室温で２０時間続け、混合物を直接、分取ＨＰＬＣで精製し、実施例２７を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４３１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６９分（方法Ｂ）

（実施例２８）

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（３１．７ｍｇ、２００．０μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（４０．３μＬ、５００．０μｍｏｌ）およびクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（７０．１ｍｇ、２５０．０μｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌する。４－アミノ－６－メチルピリミジン（２２．９ｍｇ、２１０．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。中間体Ｂ－２（４２．１ｍｇ、１９０．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１００．０μＬ、５８１．０μｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を１００℃で３．５時間撹拌した後、室温まで冷却する。撹拌を室温で２０時間続け、混合物を直接、分取ＨＰＬＣで精製し、実施例２８を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：３９９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７０分（方法Ｂ）

（実施例２９）

ＮＭＰ（０．７ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、３１５．０μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（６３．５μＬ、７８８．０μｍｏｌ）およびクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０．６ｍｇ、３９４．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。４－アミノ－６－メチルピリミジン（３６．１ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７５分間撹拌する。中間体Ｂ－１（７３．４ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３００．０μＬ、１７４４．０μｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を１００℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却し、水に注ぐ。沈澱物を濾過することにより収集し、水で洗浄し、４０℃で２日間乾燥して、実施例２９を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：３９９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６８分（方法Ｂ）

（実施例３０）

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（３１．７ｍｇ、２００．０μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（４０．３μＬ、５００．０μｍｏｌ）およびクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（７０．１ｍｇ、２５０．０μｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌する。４－アミノ－６－メチルピリミジン（２２．９ｍｇ、２１０．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。中間体Ｂ－６（４５．２ｍｇ、１９０．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１００．０μＬ、５８１．０μｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を１００℃で３．５時間撹拌した後、室温まで冷却する。撹拌を室温で２０時間続け、混合物を直接、分取ＨＰＬＣで精製し、実施例３０を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４１５／４１７［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７５分（方法Ｂ）

（実施例３１）

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（３１．７ｍｇ、２００．０μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（４０．３μＬ、５００．０μｍｏｌ）およびクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（７０．１ｍｇ、２５０．０μｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌する。４－アミノ－６－メチルピリミジン（２２．９ｍｇ、２１０．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。中間体Ｂ－７（５１．６ｍｇ、１９０．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１００．０μＬ、５８１．０μｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を１００℃で４時間撹拌した後、室温まで冷却し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例３１を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４４９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７７分（方法Ｂ）

（実施例３２）

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（３１．７ｍｇ、２００．０μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（４０．３μＬ、５００．０μｍｏｌ）およびクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（７０．１ｍｇ、２５０．０μｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌する。４－アミノ－６－メチルピリミジン（２２．９ｍｇ、２１０．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。中間体Ｂ－４（４８．７ｍｇ、１９０．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１００．０μＬ、５８１．０μｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を１００℃で３．５時間撹拌した後、室温まで冷却する。撹拌を室温で２０時間続け、混合物を直接、分取ＨＰＬＣで精製し、実施例３２を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４３３／４３５［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７５分（方法Ｂ）

（実施例３３）

ＮＭＰ（０．７ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、３１５．０μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（６３．５μＬ、７８８．０μｍｏｌ）およびクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０．６ｍｇ、３９４．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。４－アミノ－６－エチルピリミジン（４０．８ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌する。中間体Ｂ－２（７３．４ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を１００℃で１８時間撹拌した後、室温まで冷却する。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例３３を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４１３［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７５分（方法Ｂ）

（実施例３４）

ＮＭＰ（０．７ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、３１５．０μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（６３．５μＬ、７８８．０μｍｏｌ）およびクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０．６ｍｇ、３９４．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。４－アミノ－６－エチルピリミジン（４０．８ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌する。中間体Ｂ－７（９０．０ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を１００℃で１８時間撹拌した後、室温まで冷却する。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例３４を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４６３［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８２分（方法Ｂ）

（実施例３５）

ＮＭＰ（０．７ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、３１５．０μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（６３．５μＬ、７８８．０μｍｏｌ）およびクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０．６ｍｇ、３９４．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。４－アミノ－６－エチルピリミジン（４０．８ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌する。中間体Ｂ－６（７８．８ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を１００℃で１８時間撹拌した後、室温まで冷却する。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例３５を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４２９／４３１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８１分（方法Ｂ）

（実施例３６）

ＮＭＰ（０．７ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、３１５．０μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（６３．５μＬ、７８８．０μｍｏｌ）およびクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０．６ｍｇ、３９４．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。４－アミノ－６－エチルピリミジン（４０．８ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌する。中間体Ｂ－３（７９．４ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を１００℃で１８時間撹拌した後、室温まで冷却する。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例３６を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４３１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７７分（方法Ｂ）

（実施例３７）

ＮＭＰ（０．７ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、３１５．０μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（６３．５μＬ、７８８．０μｍｏｌ）およびクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０．６ｍｇ、３９４．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。４－アミノ－６－エチルピリミジン（４０．８ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌する。中間体Ｂ－１（７３．４ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を１００℃で１８時間撹拌した後、室温まで冷却する。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例３７を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４１３［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７４分（方法Ｂ）

（実施例３８）

ＮＭＰ（０．７ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、３１５．０μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（６３．５μＬ、７８８．０μｍｏｌ）およびクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０．６ｍｇ、３９４．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。４－アミノ－６－エチルピリミジン（４０．８ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌する。中間体Ｂ－４（８４．８ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を１００℃で１８時間撹拌した後、室温まで冷却する。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例３８を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４４７／４４９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８１分（方法Ｂ）

（実施例３９）

ＮＭＰ（０．７ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、３１５．０μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（６３．５μＬ、７８８．０μｍｏｌ）およびクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０．６ｍｇ、３９４．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。４－アミノ－６－エチルピリミジン（４０．８ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌する。中間体Ｂ－８（８４．０ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を１００℃で１８時間撹拌した後、室温まで冷却する。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例３９を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４４５［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７５分（方法Ｂ）

（実施例４０）

ＮＭＰ（０．７ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、３１５．０μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（６３．５μＬ、７８８．０μｍｏｌ）およびクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０．６ｍｇ、３９４．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。４－アミノ－６－エチルピリミジン（４０．８ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌する。中間体Ｂ－５（７８．８ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を１００℃で１８時間撹拌した後、室温まで冷却する。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例４０を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４２９／４３１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７８分（方法Ｂ）

（実施例４１）

ＤＭＡ（２ｍＬ）中の中間体Ｅ－４（５０．０ｍｇ、１４６．０μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（４６．５μＬ、５８５．０μｍｏｌ）、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（４９．３ｍｇ、１７６．０μｍｏｌ）および４－アミノピリミジン（１５．３ｍｇ、１６１．０μｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌する。水を加えた後、生成した沈殿物を濾過することにより収集する。沈殿物をＤＣＭに溶解し、相分離カートリッジを通過させて残留水を除去する。有機相を減圧下で濃縮し、アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥して、粗生成物を得る。粗生成物をアセトニトリル／メタノール（１／１ｖ／ｖ）およびＤＭＦの混合物でスラリー化し、その後、濾過する。有機相を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例４１を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４１９／４２１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７３分（方法Ｂ）

（実施例４２）

ＤＭＡ（２ｍＬ）中の中間体Ｅ－２（５０．０ｍｇ、１５４．０μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（４８．８μＬ、６１５．０μｍｏｌ）、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（５１．８ｍｇ、１８４．０μｍｏｌ）および４－アミノピリミジン（１６．１ｍｇ、１６９．０μｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌する。水を加えた後、生成した沈殿物を濾過することにより収集する。沈殿物をＤＣＭに溶解し、相分離カートリッジを通過させて残留水を除去する。有機相を減圧下で濃縮し、アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥して、粗生成物を得る。粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、勾配ＤＣＭ／メタノール１００→９５／５ｖ／ｖ）で精製する。生成物を含む画分を収集し、減圧下で濃縮する。分取ＨＰＬＣで再精製することにより、実施例４２を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４０３［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８９分（方法Ｄ）

（実施例４３）

ＮＭＰ（０．７ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、３１５．０μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（６３．５μＬ、７８８．０μｍｏｌ）およびクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０．６ｍｇ、３９４．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。４－アミノピリミジン（３１．５ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌する。中間体Ｂ－１（７３．４ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を１００℃で１８時間撹拌した後、室温まで冷却する。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例４３を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：３８５［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６５分（方法Ｂ）

（実施例４４）

ＮＭＰ（０．７ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、３１５．０μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（６３．５μＬ、７８８．０μｍｏｌ）およびクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０．６ｍｇ、３９４．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。４－アミノピリミジン（３１．５ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌する。中間体Ｂ－５（７８．８ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を１００℃で１８時間撹拌した後、室温まで冷却する。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例４４を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４０１／４０３［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６９分（方法Ｂ）

（実施例４５）

ＮＭＰ（０．７ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、３１５．０μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（６３．５μＬ、７８８．０μｍｏｌ）およびクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０．６ｍｇ、３９４．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。５－トリフルオロメチル－４－アミノピリミジン（５４．０ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌する。中間体Ｂ－５（７８．８ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を１００℃で１８時間撹拌した後、室温まで冷却する。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例４５を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４６９／４７１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８４分（方法Ｂ）

（実施例４６）

ＮＭＰ（０．７ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、３１５．０μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（６３．５μＬ、７８８．０μｍｏｌ）およびクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０．６ｍｇ、３９４．０μｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌する。５－トリフルオロメチル－４－アミノピリミジン（５４．０ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌する。中間体Ｂ－１（７３．４ｍｇ、３３１．０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を１００℃で１８時間撹拌した後、室温まで冷却する。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣで２回精製して、実施例４６を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：４５３［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７９分（方法Ｂ）

Claims

式（Ｉ）の化合物またはその塩。

（式中、
Ａは、

からなる群Ａ^aから選択され；
Ｒ¹は、Ｈ－およびＦ－からなる群Ｒ^1aから選択され；
Ｒ²は、Ｈ－およびＦ－からなる群Ｒ^2aから選択され；
Ｒ³は、ハロゲン、Ｆ₂ＨＣＯ－、Ｆ₃ＣＯ－、Ｆ₂ＨＣ－およびＦ₃Ｃ－からなる群Ｒ^3aから選択され；
Ｒ⁴は、Ｈ－およびＣ_1-3－アルキル－からなる群Ｒ^4aから選択され、
ここで、前記Ｃ_1-3－アルキル－基は、フッ素からなる群から独立して選択される１～５つの置換基で置換されていてもよい）
Ａが、

からなる群Ａ^bから選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
Ｒ³が、Ｆ－、Ｃｌ－およびＦ₂ＨＣ－からなる群Ｒ^3bから選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
Ｒ³が、Ｆ－からなる群Ｒ^3cから選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
Ｒ⁴が、Ｈ－、Ｃ_1-2－アルキル－およびＦ₃Ｃ－からなる群Ｒ^4bから選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
Ｒ⁴が、Ｃ_1-2－アルキル－からなる群Ｒ^4cから選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
からなる群から選択される化合物。
請求項７に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
医薬として使用するための請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
請求項１～７のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種の薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
統合失調症；統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害および統合失調症型障害、治療抵抗性統合失調症、減弱精神病症候群ならびに自閉症スペクトラム障害に伴う陽性症状；統合失調症に伴う陽性症状の増強治療、抗精神病薬の増強；統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害および統合失調症型障害、治療抵抗性統合失調症、減弱精神病症候群ならびに自閉症スペクトラム障害に伴う陰性症状；統合失調症（ＣＩＡＳ）、統合失調感情障害、統合失調症様障害および統合失調症型障害、治療抵抗性統合失調症、減弱精神病症候群ならびに自閉症スペクトラム障害に伴う認知障害；治療抵抗性統合失調症；統合失調感情障害；統合失調症様障害；統合失調症型障害；医薬品誘発性精神障害；双極性障害；アルツハイマー病；パーキンソン病；血管性認知症および前頭側頭型認知症に伴う減弱精神病症候群および神経精神医学的症状；自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）；Ｄ２受容体アゴニストによって誘発される衝動制御障害；Ｄ２受容体アゴニストによって誘発されるギャンブル障害、トゥレット症候群；アルツハイマー病、パーキンソン病、血管性認知症および前頭側頭型認知症に伴う認知欠損；うつ病；注意欠陥多動性障害；大うつ病性障害；薬物嗜癖；不安；双極性障害における躁病；急性躁病；激越；離隔；ならびに前頭葉機能低下（例えば、薬物乱用に伴う前頭葉機能低下）に伴う症状および／または運動過多症状の予防または治療に使用するための請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１０に記載の医薬組成物。