BR112020016972B1 - Derivados de indol e benzimidazol como agonistas de receptor duplo 5-ht2a e 5-ht6 - Google Patents

Derivados de indol e benzimidazol como agonistas de receptor duplo 5-ht2a e 5-ht6 Download PDF

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Abstract

A invenção refere-se a novos 4- (piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)-1H-indóis e 4-(piperazin- 1-il)-2- (trifluorometil)-1H-benzimidazóis representados pela fórmula (I), em que todos os símbolos e variáveis são como definidos na descrição. Os compostos podem ser utilizados em um método de prevenção e/ou tratamento de doenças selecionadas no grupo que consiste na doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência de Levy, psicose relacionada à demência, esquizofrenia, síndromes ilusórias e outras condições psicóticas relacionadas e não relacionadas às substâncias psicoativas, depressão, transtornos de ansiedade de várias etiologias, transtornos do sono de várias etiologias.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a novos 4- (piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)-1H-indóis e 4- (piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-benzinidazóis. A presente invenção também se refere às composições farmacêuticas compreendendo os compostos, e estes compostos e a composição farmacêutica para uso como fármaco.
[0002] A demência é um conjunto de deterioração progressiva das funções cognitivas associadas a transtornos comportamentais e psicológicos e dificuldades no funcionamento diário (Hersch e Falzgraf, 2007). A categoria mais importante de fatores danosos ao cérebro a tal ponto que os sintomas da demência ocorrem, são doenças neurodegenerativas, levando à degeneração progressiva do tecido nervoso. A classificação da ICD-10 distingue, entre outras coisas, demência do tipo Alzheimer (DAT), bem como demência na doença de Pick (frontotemporal), demência na doença de Huntington, demência na doença de Parkinson e demência muito semelhante aos corpos de Levy. O motivo do dano cerebral que leva à demência pode se constituir em doenças infecciosas como a doença de Creutzfeldt-Jakob (incluída simultaneamente às doenças neurodegenerativas), infecção por HIV/AIDS ou neuroborreliose. Além das doenças neurodegenerativas e infecciosas, os sintomas da demência também podem estar relacionados às doenças vasculares, como o AVC, que pode causar o chamado início agudo de demência ou demência vascular (após uma série de derrames). Nos idosos, a causa mais comum de demência é a doença de Alzheimer. A prevalência global de demência é estimada em cerca de 3,9% da população com mais de 60 anos (Ferri e outros, 2005), o que significa que atualmente existem cerca de 35,6 milhões de pessoas com diferentes formas de demência no mundo. À luz do aumento previsto na expectativa de vida, esse número dobrará até 2030 e triplicará até 2050. A demência é, portanto, um problema médico e social muito sério e crescente.
[0003] Além dos transtornos cognitivos axiais, até 60% dos pacientes com demência também apresentam os chamados sintomas comportamentais e psicológicos da demência (BPSD). Podem-se distinguir entre eles: transtornos psicóticos (delírios e alucinações), depressão, apatia, desinibição sexual, irritabilidade, agressão verbal e física, agitação psicomotora e ansiedade (Carson e outros, 2006; Jeste e outros, 2008). Por exemplo, de 40 a 60% dos pacientes com demência experimentam transtornos depressivos consideráveis em algum estágio da doença (Hersch e Falzgraf, 2007), enquanto a prevalência de sintomas psicóticos pode atingir 63% dos pacientes em caso de delírios e 41% em caso de alucinações (Jeste e outros, 2008). O BPSD pode ocorrer em qualquer estágio da doença, alguns sintomas são mais comuns na demência leve (depressão, apatia, ansiedade, irritabilidade), enquanto outros são mais comuns nos estágios avançados da demência (delírios, alucinações, desinibição) (Hersch e Falzgraf 2007).
[0004] Já foi demonstrado muitas vezes que apenas o BPSD é o principal incômodo, tanto para os pacientes com demência quanto para seus cuidadores, e pode ter uma experiência ainda mais aguda do que o comprometimento cognitivo básico. A ocorrência de BPSD também está associada a um prognóstico ruim da doença, perda mais rápida da função cognitiva e comprometimento específico da vida cotidiana. Psicose, agitação, agressão e depressão que acompanham a demência são os principais preditores de institucionalização do paciente e são os principais objetivos no tratamento da BPSD sob perspectivas clínicas e sociais (Amano e outros, 2009; Gauthier e outros, 2010; Hersch e Falzgraf, 2007).
[0005] Até meados da década de 1990, os fármacos de escolha no tratamento de BPSD eram antipsicóticos de primeira geração (isto é, neurolépticos típicos), especialmente no caso de delírios e alucinações. Foi demonstrado que o principal representante dessa classe de fármacos, o haloperidol, não afeta a excitação ou os sintomas comportamentais como um todo, o mesmo reduz a agressão. Ao mesmo tempo, uma meta-análise de ensaios clínicos demonstrou falta de diferenças entre os antipsicóticos de primeira geração em sua eficácia para o BPSD (Sink e outros, 2005). Nos anos seguintes, os neurolépticos típicos foram parcialmente substituídos no tratamento de BPSD por fármacos antipsicóticos de segunda geração (isto é, neurolépticos atípicos) (De Deyn e outros, 2005), que são caracterizadas por menor tendência à indução de transtornos extrapiramidais (sintomas extrapiramidais - EPS) e maior eficiência em comparação aos fármacos de primeira geração (Liperoti e outros, 2008). No entanto, a eficácia e a segurança dos fármacos atualmente utilizados no tratamento de BPSD não são satisfatórias (Nobili e outros, 2009). A revisão de 16 ensaios clínicos com aplicação de antipsicóticos de segunda geração no tratamento de BPSD, realizada em uma atividade da Cochrane (Cochrane Library) revelou que a risperidona e a olanzapina eram eficazes no tratamento da agressão, e a risperidona também era mais eficaz que o placebo no tratamento da psicose associada à demência (Ballard e Waite, 2006). No entanto, ambos os fármacos causaram efeitos colaterais significativos de transtornos extrapiramidais e caráter de eventos cardiovasculares. Enquanto isso, o aripiprazol não mostrou vantagem sobre o placebo no tratamento de delírios e alucinações em pacientes com psicose relacionada à doença de Alzheimer (De Deyn e outros, 2005). O uso de antipsicóticos no tratamento da BPSD é adicionalmente complicado pelo fato desses fármacos exacerbarem os comprometimentos cognitivos existentes, o que é particularmente desvantajoso em pacientes com demência (Fasano e outros, 2012; Jeste e outros, 2008; Vigen e outros, 2011).
[0006] À luz desses fatos, desde 2005, a US Food and Drug Administration Agency exige avisos especiais sobre os folhetos dos antipsicóticos de segunda geração. Esses avisos (chamados "avisos nas caixas") estão associados a uma ocorrência de efeitos colaterais graves e aumento do risco de morte, no caso de uso de neurolépticos atípicos em pacientes com demência (U.S. Food and Drug Administration, 2005). Desde 2008, o requisito de avisos semelhantes também foi aplicado no caso dos antipsicóticos de primeira geração (U.S. Food and Drug Administration, 2008).
[0007] Apesar disso, os antipsicóticos ainda são amplamente utilizados em pacientes com BPSD (Schneider e outros, 2006; Schulze e outros, 2013b), principalmente porque não há alternativa mais favorável (Schulze e outros, 2013a). Atualmente, não existem fármacos aprovados para o tratamento da psicose associada à demência, bem como antidepressivos, ansiolíticos e antiagressivos, projetados especificamente para atender às necessidades terapêuticas dos idosos.
[0008] A psicose na demência pode ter um substrato neurobiológico diferente daquele na esquizofrenia. De fato, os pacientes psicóticos de Alzheimer geralmente apresentam alucinações visuais e erros de identificação de cuidadores - sintomas que não são comumente encontrados em pacientes com esquizofrenia. Por outro lado, delírios bizarros ou complexos que ocorrem com frequência em pacientes com esquizofrenia não são frequentemente observados em pacientes com demência (Jeste e Finkel, 2000). A natureza distinta dos sintomas psicóticos na demência sugere que diferentes sistemas de neurotransmissores estão em jogo. Em particular, os sistemas serotoninérgicos podem estar envolvidos porque as alucinações na demência são semelhantes às causadas por agonistas serotoninérgicos, como mescalina ou ácido lisérgico (Marsh, 1979). Alucinações visuais fortes também podem ser evocadas por antagonistas dos receptores NMDA, como cetamina ou fenciclidina (Siegel, 1978), mas são menos frequentemente evocadas por dopaminomiméticos, como anfetamina ou cocaína, amplamente utilizados na triagem pré-clínica de novos fármacos para esquizofrenia (Jones e outros, 2011).
[0009] Existem dados substanciais que apoiam a importância do sistema de serotonina no desenvolvimento de BPSD. Por exemplo, os polimorfismos do gene do receptor de serotonina estão associados a alucinações visuais e auditivas em pacientes com doença de Alzheimer (DA) (Holmes e outros, 1998). Um polimorfismo genético da região promotora do transportador de serotonina (genótipo L/L) foi associado ao comportamento agressivo (Sukonick e outros, 2001). Outros estudos mostram o envolvimento dos receptores 5HT2A e 5HT6 na patogênese da AD (Lorke e outros, 2006), bem como a associação dos receptores 5-HT6 aos sintomas psicóticos em pacientes com AD (Marcos e outros, 2008).
[0010] Observou-se que alucinações, principalmente visuais, causadas por substâncias psicotomiméticas, como LSD (dietilamida do ácido D- lisérgico) ou DOI (2,5-dimetóxi-4-iodoanfetamina), estão associadas à ativação dos receptores 5-HT2A no córtex cerebral (Nichols, 2004). Considerando sua semelhança alucinogênica clínica com as observadas em pacientes com demência, foi sugerido o envolvimento de mecanismos farmacológicos comuns, incluindo desregulação serotoninérgica. O envolvimento do bloqueio dos receptores de serotonina 5-HT2A na atividade antipsicótica foi ainda confirmado pela atividade dos antagonistas dos receptores 5-HT2 em modelos glutamatérgicos de psicose, associados à facilitação da transmissão glutamatérgica no córtex cerebral (Varty e outros, 1999). Consistente com o exposto acima, a pimavanserina, um agonista inverso seletivo do receptor 5-HT2, é o primeiro fármaco antipsicótico aprovado em 2016 para o tratamento da psicose da doença de Parkinson. É importante notar, no entanto, que a pimavanserina possui uma afinidade significativa pelos canais hERG (cerca de 210 nM), que podem causar alterações no ECG, levando potencialmente a arritmias com risco de vida. Além disso, a pimavanserina não tem afinidade pelos receptores 5-HT6.
[0011] Linhas de evidência convergentes indicam que o bloqueio dos receptores da serotonina 5 HT6 (5 HT6Rs) pode estar implicado em: (i) efeitos pró-cognitivos devido à facilitação da transmissão colinérgica (Liu e Robichaud, 2009; Riemer e outros, 2003), (ii) atividade antidepressiva devido ao aumento do tônus noradrenérgico e dopaminérgico, bem como (iii) efeito ansiolítico, mediado pela interação com a transmissão GABA-ergic (Wesolowska, 2010; Wesolowska e Nikiforuk, 2007). Esses achados são ainda suportados pela localização exclusiva de receptores 5-HT6 no sistema nervoso central (SNC), especialmente em áreas cerebrais límbicas e corticais envolvidas no controle do humor e da cognição (Woolley e outros, 2004).
[0012] O componente colinomimético do bloqueio dos receptores 5-HT6, além de seu significado para a atividade procognitiva, também parece ser significativo do ponto de vista dos efeitos antipsicóticos potencialmente benéficos. De fato, foi demonstrado que os antagonistas dos receptores muscarínicos têm propriedades antipsicóticas (Maehara e outros, 2008). Assim, embora o bloqueio seletivo do receptor 5-HT6 não induza atividade antipsicótica isoladamente, ele pode contribuir para o seu aumento. Em consonância com o exposto, estudos recentes mostraram que uma combinação do antagonismo dos receptores 5-HT2A e 5-HT6 pode produzir um efeito antipsicótico mais forte do que o uso independente de um antagonista seletivo de cada um desses receptores (Fijaf e outros, 2014).
[0013] A eficácia terapêutica aumentada dos antagonistas duplos de receptores 5-HT2A e 5-HT6 em pacientes com demência pode ser devida não apenas à atividade antipsicótica aumentada resultante da modulação sinérgica da transmissão glutamatérgica e colinérgica, mas também devido à atividade procognitiva mediada pelo bloqueio de receptores 5-HT6, principalmente de natureza colinomimética. Essas propriedades são cruciais porque a presença de psicose na demência está inextricavelmente ligada ao comprometimento cognitivo (Murray e outros, 2014).
[0014] Portanto, o antagonista duplo dos receptores 5-HT2A e 5-HT6, que une atividade antipsicótica e procognitiva em uma molécula, aborda os desafios terapêuticos mais importantes na psicose relacionada à demência.
[0015] O Pedido Internacional W02007/006677 divulga certos derivados de benzimidazolona e hidroindolona como antagonistas 5-HT6 seletivos, antagonistas 5-HT2A seletivos ou ambos. A descrição não precisa quais compostos são antagonistas duplos dos receptores 5-HT2A e 5-HT6, no entanto, em sua resposta à Opinião Escrita, o Requerente divulgou atividades para quatro compostos para ambos os receptores. No entanto, todos os compostos divulgados com derivados de benzimidazolona substituídos por 4-piperazina têm nitrogênio de piperazina não substituído como doador de ligação de hidrogênio. Além disso, a presença do grupo carbonila na posição 2 afeta adversamente a estabilidade metabólica e química de tais compostos e, no caso de compostos de bezimidazol, existe a possibilidade de formação de tautômeros lactama-lactima que é desfavorável devido à ionização adicional nas faixas de pH da ceratina e formação do local doador da ligação de hidrogênio adicional. Tudo isso afeta negativamente a penetração através das membranas biológicas e, portanto, dificulta a absorção pelo trato gastrointestinal e a penetração da barreira hematoencefálica.
[0016] O Pedido Internacional WO2008/055808 divulga certos compostos como antagonistas 5-HT6 seletivos, antagonistas 5-HT2A seletivos ou ambos. Os compostos divulgados neste pedido internacional substituíram opcionalmente o grupo amida na posição 2. Os compostos têm uma baixa estabilidade metabólica e química devido à hidrólise do grupo amida em carboxilato. Além disso, a presença do grupo amida não permite obter compostos com uma afinidade dupla, isto é, não apenas para 5-HT6, mas também para 5-HT2A.
[0017] Os Pedidos Internacionais WO2010/056644 e WO2013/001499 divulgam compostos tendo substituição na posição 2 com grupo alquila ou nenhuma substituição, ou seja, existe um átomo de hidrogênio na posição 2. Novamente, não é possível obter compostos com uma afinidade dupla, isto é, não apenas para 5-HT6, mas também para 5- HT2A.
[0018] Até o momento, não foi identificado nenhum composto que seria uma fármaco em potencial que unisse atividade antipsicótica e procognitiva em uma molécula, agindo pelo antagonismo dos receptores 5-HT2A e 5-HT6 e, por outro lado, possuindo propriedades favoráveis, por exemplo, biodisponibilidade e facilidade de penetração da barreira hematoencefálica.
[0019] Assim, ainda existe uma necessidade na arte para tais compostos.
[0020] Portanto, a presente invenção fornece novos compostos com 4-(piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)- 1H-indol ou 4-(piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)-1H- benzimidazol núcleo como antagonista duplo dos receptores 5-HT2A e 5-HT6 com características favoráveis in vitro e in vivo e, portanto, candidatos promissores em ensaios clínicos
[0021] No primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a um composto da fórmula geral (I):
Figure img0001
Fórmula (I)
[0022] em que:
[0023] G é CH ou N;
[0024] R1 é H, alquila C1-C4, HO-alquila C1-C4 ou alquila C1-C4-O-alquila C1-C4;
[0025] R2 é selecionado do grupo que consiste em:
[0026] - grupo fenila não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte, ou
[0027] - grupo heteroarila de 5 ou 6 elementos não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte,
[0028] em que o substituinte é selecionado dentre F, Cl, Br, alquila C1-C4-, alquila C1-C4-O-.
[0029] Na primeira modalidade, nos compostos da fórmula (I), G é CH.
[0030] Em uma modalidade alternativa, nos compostos de fórmula (I), G é N.
[0031] Preferencialmente, nos compostos da fórmula (I), R1 é H, metila ou 2-hidroxietila.
[0032] Em uma modalidade preferida dos compostos de fórmula (I), R2 é selecionado do grupo fenila não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte.
[0033] Em outra modalidade preferida dos compostos de fórmula (I), R2 é selecionado a partir de um grupo heteroarila de 5 ou 6 elementos não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte. Nesta forma de realização preferida, de preferência, a heteroarila de 5 ou 6 elementos é selecionada de furila, tienila, tiazolila ou piridila.
[0034] Ainda em outra, a modalidade mais preferível,
[0035] R2 é selecionado do grupo que consiste em:
[0036] - grupo fenila não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte, ou
[0037] - grupo heteroarila de 5 ou 6 elementos não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte,
[0038] em que heteroarila de 5 ou 6 elementos é selecionado dentre furila, tienila, tiazolila ou piridila
[0039] em que o substituinte é selecionado dentre F, Cl, Br, alquila C1-C4-, alquila C1-C4-O-.
[0040] Em todas as modalidades, quando R2 é um grupo substituído, o mesmo é substituído por um ou dois substituintes. Mais preferencialmente, é substituído por um substituinte.
[0041] Preferencialmente, nas definições do grupo R2, o substituinte é selecionado de F, Cl, metila ou metóxi.
[0042] Alternativamente, também é preferível quando o grupo R2 não é substituído.
[0043] Os seguintes compostos específicos da fórmula (I) da invenção podem ser mencionados:
[0044] 1-benzil-4-(piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-benzimidazol,
[0045] 1-benzil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-benzimidazol,
[0046] 2- {4-[1-benzil-2- (trifluorometil)-1H- benzimidazol-4- il] piperazin-1-il} etanol,
[0047] 1- (furan-2-ilmetil)-4- (piperazin-1-il)- 2- (trifluorometil)-1H-benzimidazol,
[0048] 1 - [(5-metilfuran-2-il) metil] -4- (piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-benzimidazol,
[0049] 1-(3-clorobenzil)-4- (piperazina -1-il)-2- (trifluorometil)-1H-benzimidazol,
[0050] 1- (3-fluorobenzil)-4- (piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-benzimidazol,
[0051] 1-(3,4-diclorobenzil)-4- (piperazin-1-il)- 2- (trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol,
[0052] 1-(3-cloro-4-fluorobenzil)-4 - (piperazin- 1-il)-2- (trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol,
[0053] 1-(3,4-difluorobenzil)-4- (piperazin-1- il)-2- (trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol,
[0054] 1-(3,5-diclorobenzil)-4- (piperazin-1-il)- 2- (trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol,
[0055] 1-benzil-4-(piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol,
[0056] 1-(3,4-diclorobenzil)-4- (4- metilpiperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol,
[0057] 1-(4-cloro-3-fluorobenzil)-4- (4- metilpiperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol,
[0058] 4-(piperazin-1-il)-1-(l,3-tiazol-2- ilmetil)-2- (trifluorometil )-1H-indol,
[0059] 1-(4-cloro-3-fluorobenzil)-4- (piperazin- 1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol,
[0060] 1-(furan-2-ilmetil)-4- (piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol,
[0061] 1-(3-metoxibenzil)-4-(4-metilpiperazin-1- il)-2- (trifluorometil)-1H-indol,
[0062] 1-(3-fluorobenzil)-4-(piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol,
[0063] 1-(3-cloroobenzil)-4-(piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol,
[0064] 1-(furan-2-ilmetil)-4- (4-metilpiperazin- 1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol,
[0065] 1-(3,4-difluorobenzil)-4-(4- metilpiperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol,
[0066] 1-(3-metoxibenzil)-4-(piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol,
[0067] 1-(3-fluorobenzil)-4- (4-metilpiperazin-1- il)-2- (trifluorometil)-1H-indol,
[0068] 1-(3,4-difluorobenzil)-4-(piperazin-1-il)- 2- (trifluorometil)-1H-indol,
[0069] l-benzil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol,
[0070] 1-(3-clorobenzil)-4- (4-metilpiperazin-1- il)-2- (trifluorometil)-1H-indol,
[0071] 1-[(5-metilfuran-2-il) metil] -4- (piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol,
[0072] 1-[(5-metiltiofen-2-il) metil] -4- (piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol,
[0073] 4-(piperazin-1-il)-1-(tiofen-2-ilmetil)-2- (trifluorometil)-1H-indol,
[0074] 4-(piperazin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-2- (trifluorometil)-1H-indol,
[0075] 4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(tiofen-3- ilmetil)-2- (trifluorometil)-1H-indol,
[0076] 4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(tiofen-2- ilmetil)-2- (trifluorometil)-1H-indol,
[0077] 4- (4-metilpiperazin-1-il)-l -[(5-metil-l, 3-tiazol-2-il) metil] -2- (trifluorometil)-1H-indol.
[0078] Em uma modalidade especialmente preferível,
[0079] G é N, R2 é um grupo fenila não substituído e R1 é H,
[0080] e o composto é
Figure img0002
[0081] Em outra modalidade preferível,
[0082] G é CH, R2 é um grupo substituído e R1 é H,
[0083] e o composto é
Figure img0003
[0084] Em outra modalidade preferível,
[0085] G é CH, R2 é um grupo substituído e R1 é -CH3,
[0086] e o composto é
Figure img0004
[0087] E, em uma outra modalidade especialmente preferível,
[0088] G é CH, R2 é um grupo 5-metil-2-furila e R1 é H,
[0089] e o composto é
Figure img0005
[0090] O mecanismo de ação dos compostos da invenção se baseia no bloqueio seletivo de ambos os receptores 5-HT2A e 5-HT6 serotonina, que desempenham um papel no patomecanismo e na farmacoterapia de transtornos psicóticos e cognitivos, foi bem confirmado em estudos pré- clínicos e clínicos.
[0091] Portanto, os compostos da invenção podem ser úteis em medicina como fármacos para tratamento e/ou prevenção de condições sensíveis ao controle do sistema de serotonina, especialmente o antagonismo dos receptores 5- HT2A e 5-HT6, tais como: transtornos cognitivos de vários tipos, por exemplo, Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, Demência corporal de Levy, Psicose relacionada à demência, Esquizofrenia, Transtornos esquizoafetivos, Transtornos esquizofreniformes, Síndromes delirantes e outras condições psicóticas relacionadas e não relacionadas ao uso de substâncias psicoativas, Transtorno afetivo, Transtorno bipolar, Mania, Depressão, Transtornos de ansiedade de várias etiologia, reações de estresse, transtornos de consciência, coma, delírio alcoólico e de várias etiologia, agressão, agitação psicomotora e outros transtornos de conduta, transtornos do sono de várias etiologias, síndromes de abstinência de várias etiologias, dependência, síndromes de dor de várias etiologias, intoxicação com substâncias psicoativas, transtornos circulatórios cerebrais de várias etiologias, transtornos psicossomáticos de várias etiologias, transtornos de conversão, transtornos dissociativos, transtornos urinários, autismo e outros transtornos do desenvolvimento, por exemplo, noctúria, gagueira, tiques, sintomas psicopatológicos e transtornos neurológicos no curso de outras doenças do sistema nervoso central e periférico.
[0092] Assim, no segundo aspecto, a invenção refere-se ao composto da presente invenção para uso como fármaco.
[0093] De preferência, o composto da presente invenção pode ser utilizado no tratamento de transtornos cognitivos de vários tipos, tais como, Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, demência corporal de Levy, psicose relacionada à demência, esquizofrenia, síndromes delirantes e outras condições psicóticas relacionadas e não relacionadas ao uso de substâncias psicoativas, depressão, transtornos de ansiedade de várias etiologias, transtornos do sono de várias etiologias.
[0094] No tratamento de transtornos do sistema nervoso central, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados na forma de uma composição ou formulação farmacêutica que contenha os mesmos.
[0095] Portanto, no terceiro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0096] Os termos utilizados na presente invenção têm os seguintes significados. Outros termos não definidos abaixo têm os significados como aqueles entendidos pelos versados na técnica.
[0097] O termo "alquila C1-C4" representa um hidrocarboneto saturado, de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de alquila C1-C4 são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, sec-butila. Mais preferencialmente, alquila C1-C4 é uma alquila C1-C3, alquila C1-C2 ou alquila C1. Observação, alquila C1-C3, alquila C1-C2 significa um hidrocarboneto saturado, de cadeia linear ou ramificada com 1 a 3 ou 2 átomos de carbono, respectivamente. Mais preferencialmente, a alquila C1-C4 é alquila C1-C2 que é um grupo metila (abreviado como CH3) ou grupo etila.
[0098] O termo "grupo heteroarila de 5 ou 6 elementos" representa um grupo de anel aromático monocíclico com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio e inclui, por exemplo, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo imidazolila, um grupo pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo triazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo tetrazolila, um grupo piridila, um grupo pirimidila, um grupo piridinila e um grupo pirazinila. De preferência, o grupo heteroarila de 5 ou 6 elementos é selecionado de um grupo furila, um grupo tienila, um grupo triazolila ou um grupo piridila.
[0099] Uma vez que os compostos da invenção são básicos, podem formar sais de adição de ácido adequados.
[00100] Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica das bases livres e que não são biologicamente indesejáveis. Os sais de adição de ácido podem ser formados com ácidos inorgânicos (minerais) ou ácidos orgânicos. Como exemplos de ácidos podem ser mencionados ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, carbônico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiônico, fumárico, cítrico, tartárico, lático, benzóico, salicílico, glutâmico, aspártico, ácido p- toluenossulfônico, benzenossulfônico, metanossulfônico, etanossulfônico, naftalenossulfônico, como ácido 2- naftalenossulfônico, pamoico, xinafoico e hexanóico.
[00101] Os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos usando os seguintes métodos.
[00102] Os compostos da fórmula (I), quando G é N, isto é, compostos à base de núcleo de 4-(piperazin-1- il)-2- (trifluorometil)-1H-benzimidazol podem ser obtidos de acordo com o seguinte Esquema de Reação 1.
Figure img0006
Esquema de Reação 1
[00103] Inicialmente, o 2,6-difluoronitrobenzeno A-1 foi tratado com derivado de piperazina (R1 = Me, BOC) na presença de uma base (tipicamente K2CO3). O produto resultante A-2 foi reagido subsequentemente com benzilamina (R2 = arila, heteroarila) na presença da base (tipicamente K2CO3), fornecendo o composto A-3. Em seguida, a bisanilina A-4 foi preparada por uma redução do grupo nitro em A-3 com ditionito de sódio a temperatura elevada ou ferro metálico. Finalmente, a reação da bisanilina A-4 com TFA e subsequente formação de sal de HCl forneceu os benzimidazóis A-5 esperados.
Figure img0007
Esquema de Reação 2
[00104] O Esquema de Reação 2 ilustra um exemplo representativo quando 1-(3-fluoro-2- nitrofenil) piperazina A-6 foi reagida com acetato de 2-bromoetil na presença de K2CO3 para obter o derivado de piperazina A-2C.
Figure img0008
Esquema de Reação 3
[00105] O esquema de reação 3 ilustra exemplos quando R2 = 2-furil ou 5-metil-2-firila. Neste caso, a bisanilina A-4 foi reagida com TFAA para fornecer uma mistura dos compostos A-7 e A-8. O composto A-7 foi convertido quantitativamente em A-8 usando AcOH e o composto A-8 obtido foi tratado com solução a 36% de HCl, seguido de basificação, resultando nos benzimidazóis A-5 desejados, composto de fórmula (I) em que G = N.
[00106] Alternativamente, os compostos de fórmula (I), quando G é CH, isto é, compostos à base de núcleo de 4- (piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)-1H-benzimidazol, podem ser obtidos de acordo com o seguinte esquema de reação 4.
Figure img0009
Esquema de Reação 5
[00107] Inicialmente, 3-bromo-2-metilanilina B-1 foi tratada com anidrido trifluoroacético para proporcionar a amida B-2. O produto resultante B-2 foi reagido subsequentemente com bromo na presença de peróxido de benzoíla e luz, proporcionando o composto B-3. Em seguida, o brometo de benzila B-4 foi convertido em derivado de fosfônio e ciclizado em DMF quente para proporcionar o indol B-4. A proteção do nitrogênio indol com o grupo benzila seguido da reação de acoplamento com o derivado da piperazina (R1 = Me, BOC) originou o composto B-6. A desproteção do benzila na presença de oxigênio e t-butóxido de potássio proporcionou o bloco de construção B-7. Finalmente, a reação do indol B-7 com brometo de benzila 2 (R = arila, heteroarila) e, em alguns casos, a formação subsequente de sal de HCl forneceu trifluoroindóis B-9 finais, composto de fórmula (I) em que G = CH. Opcionalmente, os sais de HCl dos trifluoroindois B-9 podem ser basificados e transformados em outro sal farmaceuticamente aceitável ou utilizados como base livre.
Figure img0010
Esquema de Reação 6
[00108] O esquema de reação 6 ilustra uma abordagem alternativa aos compostos B-9 usando condições de reação Mitsunobu. O indol B-7 reagiu com álcool benzílico adequado na presença de trifenilfosfina e diisopropilazadicarboxilato. O produto B-8 da reação foi tratado com TFA ou HCl no solvente escolhido seguido por basificação para produzir o composto B-9 como uma base livre.
[00109] Um sal de adição de ácido pode ser preparado de uma maneira simples fazendo reagir um composto de fórmula (I) em uma forma de base isenta com um ácido inorgânico ou orgânico adequado em uma quantidade substancialmente equimolar ao composto de fórmula (I), opcionalmente em um solvente como um solvente orgânico para formar um sal que é geralmente isolado, por exemplo, por cristalização e filtração.
[00110] Por exemplo, uma base isenta de um composto de fórmula (I) pode ser convertida no sal cloridrato correspondente, tratando uma solução do composto, por exemplo, em metanol, com uma quantidade estequiométrica de ácido clorídrico ou cloreto de hidrogênio em metanol, etanol, éter dietílico ou outro solvente adequado, seguido de evaporação de solventes.
[00111] Alternativamente, os sais de cloridrato podem ser obtidos durante a desproteção do grupo N-t- butoxicarbonila no nitrogênio piperidina usando cloreto de hidrogênio em metanol, etanol, éter dietílico ou outro solvente adequado, seguido de evaporação dos solventes, como exemplificado na transformação do composto B-8 no composto B-9.
[00112] No tratamento das doenças mencionadas acima, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados como um composto químico, mas normalmente serão utilizados na forma de composições farmacêuticas, compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido acima como ingrediente ativo, em combinação com veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00113] No tratamento das doenças acima mencionadas, o composto de fórmula (I) ou uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrado por qualquer via, preferencialmente por via oral ou parentérica, e terá a forma de uma formulação destinada a ser utilizada na medicina, dependendo na via de administração pretendida. As formulações sólidas podem assumir, por exemplo, a forma de comprimidos ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); cargas (por exemplo, lactose, sacarose, carboximetilcelulose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, crospovidona, amido de batata ou amido glicolato de sódio); agentes umectantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica com revestimentos convencionais, revestimentos para retardar/controlar a liberação ou revestimentos entéricos.
[00114] As formulações líquidas para administração oral podem assumir, por exemplo, a forma de soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais formulações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsionantes (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados); e conservantes (por exemplo, p- ou propil hidroxibenzoato de metila ou ácido sórbico). As formulações também podem compreender tampões, agentes aromatizantes, corantes e adoçantes adequados.
[00115] As formulações para administração oral podem ser adequadamente formuladas por métodos conhecidos dos versados na técnica para obter uma liberação controlada do composto ativo.
[00116] A administração parenteral inclui a administração por injeção ou infusão intramuscular e intravenosa. As formulações para administração parentérica podem estar na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes multidose, com um conservante adicionado. As composições podem assumir formas de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação, tais como, agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão.
[00117] Alternativamente, os compostos da fórmula (I) podem estar na forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril e isenta de pirogênio.
[00118] O método de tratamento utilizando os compostos desta invenção envolverá a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, preferencialmente na forma de uma composição farmacêutica a um indivíduo necessitado de tal tratamento.
[00119] Uma dose proposta dos compostos da presente invenção é de cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg por dia, em doses únicas ou divididas. O versado apreciará que a seleção da dose necessária para alcançar o efeito biológico desejado dependerá de vários fatores, por exemplo, o composto específico, o uso, o modo de administração, a idade e a condição do paciente e a precisão a dosagem será determinada, a critério do médico assistente.
EXEMPLOS Abreviações
[00120] AcOEt - Acetato de etila
[0001] AcOH - Ácido acético
[0002] ACN - Acetonitrila
[0003] br s - Singleto amplo
[0004] CHCl3 - Clorofórmio
[0005] d - Dupleto
[0006] dd - Dupleto de dupletos
[0007] ddd - Dupleto de dupleto de dupletos
[0008] dq - Dupleto de quartetos
[0009] DCM - Diclorometano
[0010] Et2O - Éter etílico
[0011] DIPEA - N,N'-diisopropil-N"-etilamina
[0012] DMSO - Dimetilsulfóxido
[0013] EtOH - Etanol
[0014] eq - Equivalentes
[0015] ESI - Ionização por eletropulverização
[0016] h - Hora (s)
[0017] HCl - Cloreto de hidrogênio
[0018] HPLC - Cromatografia Líquida em Alto Desempenho
[0019] LiOH - Hidróxido de lítio
[0020] L - Litro (s)
[0021] m - Multipleto
[0022] MeOH - Metanol
[0023] MgSO4 - sulfato de magnésio
[0024] mL - Mililitro (s)
[0025] NaHCO3 - Bicarbonato de sódio
[0026] Na2S2O4 - Ditionito de sódio
[0027] NaOH - Hidróxido de sódio
[0028] Na2SO4 - Sulfato de sódio
[0029] NMR - Ressonância Magnética Nuclear
[0030] K2CO3 - Carbonato de potássio
[0031] i-PrOH - 2-propanol, isopropanol
[0032] q - Quarteto
[0033] RP-HPLC - Cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa
[0034] s - singleto
[0035] sep - Septeto
[0036] SQD MS - Espectômetro de massa quadrupolo simples
[0037] t- Tripleto
[0038] TFAA - Ácido trifluoroacético
[0039] THF - Tetraidrofurano
[0040] TLC - Cromatografia em camada fina
[0041] UPLCMS - Espectrometria de Massa de Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho
[00142] A TLC foi realizada com silicagel 60 F254 em folhas de alumínio (Sigma-Aldrich, Merck) usando sistemas de solventes apropriados. A visualização foi geralmente feita por luz UV (254 nm).
Método UPLC-MS: Método A:
[00143] As análises UPLCMS foram realizadas em um cromatógrafo líquido UPLC equipado com detector PDA e SQD MS, operando em ESI (+) ou ESI (-) usando a coluna C18, 2,1 mm x 100 mm, 1,7 μm (AQUITY UPLC BEH ou equivalente). Metanol para HPLC ou LC/MS, água para HPLC, ácido fórmico para HPLC ou LC/MS, p.a. solução de amônia classificação de 25% e sua mistura foram usadas como fase móvel. As condições operacionais foram as seguintes: fluxo da fase móvel 0,45 mL/min., comprimento de onda 210 - 400 nm, volume de injeção 1 μL, temperatura da coluna 60°C, temperatura do amostrador automático 5°C.
[00144] A análise foi realizada 3,3 min. + 0,5 min. para o retardo da próxima injeção. Eluição de gradiente com um curso linear:
Figure img0011
[00145] A análise foi realizada 5,5 min. + 1,5 min. para "o retardo da próxima injeção". Eluição de gradiente com um curso linear:
Figure img0012
As soluções foram preparadas da seguinte maneira:
[00146] Preparação da fase móvel A1 – gradient básico: foram adicionados 25 μL de ácido fórmico e 250 μL de solução de amônia a 25% a 250 mL de água. Desgaseificação usando um banho ultrassônico por 10 minutos.
[00147] Preparação da fase móvel A2 - gradiente ácido: foram adicionados 50 mL de ácido fórmico a 250 mL de água. Degaseificação usando um banho ultrassônico por 10 minutos.
[00148] Fase móvel B: Super Gradiente de Metanol.
Método B:
[00149] As análises UPLC-MS ou UPLC-MS/MS foram realizadas no sistema UPLC-MS/MS compreendendo o Waters ACQUITY UPLC (Waters Corporation, Milford, MA, USA) acoplado a um espectrômetro de massa Waters TQD (modo de ionização por electropulverização ESI com quadrupolo em tandem). As separações cromatográficas foram realizadas usando a coluna C18 Acquity UPLC BEH (híbrido de etila em ponte): 2,1 mm x 100 mm e tamanho de partícula de 1,7 μm. A coluna foi mantida a 40°C e eluída em condições de gradiente usando 95% a 0% de eluente A durante 10 minutos, a uma taxa de fluxo de 0,3 mL/min. Eluente A, água/ácido fórmico (0,1%, v/v); eluente B, acetonitrila/ácido fórmico (0,1%, v/v). Um total de 10 μL de cada amostra foi injetado e os cromatogramas foram registrados usando um detector Waters eÀ PDA. Os espectros foram analisados na faixa de 200-700 nm com resolução de 1,2 nm e a uma taxa de amostragem de 20 pontos/s. As configurações de detecção de MS do espectrômetro de massa Waters TQD foram as seguintes: temperatura da fonte 150°C, temperatura de dessolvatação 350°C, vazão do gás de dessolvatação 600 L/h, fluxo de gás cone 100 L/h, potencial capilar 3,00 kV e potencial cone 20 V. O nitrogênio foi usado para nebulização e secagem. Os dados foram obtidos no modo de varredura variando de 50 a 1000 m/z em intervalos de 0,5 s; 8 varreduras foram somadas para obter o espectro final. As análises de dissociação ativada por colisão (CAD) foram realizadas com a energia de 20 eV, e todas as fragmentações foram observadas na fonte. Consequentemente, os espectros de íons foram obtidos na faixa de 50 a 500 m/z. O software MassLynx V 4.1 (Waters) foi utilizado para aquisição de dados. As soluções padrão (1 mg/mL) de cada composto foram preparadas em uma mistura compreendendo acetonitrila/água de classificação analítico (1/1, v/v). PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS A. Compostos com base no núcleo de benzimidazol Composto A-2A:4- (3-fluoro-2- nitrofenil)piperazina-1-carboidrato de t-butila
Figure img0013
[00150] Um balão de 1L equipado com agitador mecânico recebeu adição de 2,6-difluoronitrobenzeno (16,5 g, 104 mmol) e o balão foi carregado com DMSO (170 mL). Em seguida, K2CO3 seco (31,6 g, 229 mmol) e N-BOC-piperazina (21,2 g, 114 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 40°C e agitada durante 2,5 h a esta temperatura. A reação foi vertida em água (400 mL) e diluída com DCM (500 mL). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 150 mL), salmoura (100 mL), seca sob MgSO4 e o solvente foi removido ao vácuo. O resíduo sólido foi dissolvido em MeOH (120 mL) e depois água (15 mL) foi adicionada gota a gota e toda a mistura foi resfriada a 5°C e armazenada a esta temperatura durante 2 h. Após este tempo, o produto sólido A-2A (21,9 g) foi filtrado e lavado com a mistura de MeOH: água (10: 1, 20 mL). O filtrado foi reduzido à metade do seu volume e armazenado a 5°C por 16 h. Porção adicional do composto A2A (6,3 g) foi filtrada e combinada com o sólido obtido anteriormente. Como resultado, o produto A-2A foi obtido como o sólido amarelo (28,2 g, 83% de rendimento) com 95% de pureza, de acordo com a análise UPLCMS (método A).
[00151] Composto A-3A:4- [3- (benzilamino) -2- nitrofenil]piperazina-1-carboxilato de t-butila
Figure img0014
[00152] Um balão de 250 mL equipado com barra de agitação magnética foi adicionado composto A-2A (12 g, 45 mmol) em atmosfera de argônio e o balão foi carregado com DMSO seco (100 mL). Em seguida, K2CO3 seco (9,31 g, 67,5 mmol) e benzilamina (5,82 g, 54 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 120°C e agitada por 2 h a esta temperatura. Após esse período, a análise UPLCMS mostrou 1% da área do pico do substrato. A reação foi vertida em gelo (cerca de 150 g) e diluída com AcOEt (2 x 300 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com AcOEt (2 x 300 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina e o solvente foi removido em vácuo. Como resultado, o produto A-3A foi obtido como um sólido amarelo (11,9 g, 84% de rendimento) com 95% de pureza, de acordo com a análise UPLCMS (Método A) e foi utilizado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
[00153] Composto A-4A: 4-[2-amino-3-(benzilamino) fenil]piperazina-1-carboxilato de t-butila
Figure img0015
[00154] A um balão de 500 mL equipado com barra de agitação magnética recebeu adição do composto A-3A (4 g, 9,7 mmol) e EtOH (200 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 80°C. Em seguida, uma solução preparada de ditionito de sódio recém-preparada (5,06 g, 29,1 mmol) em água (50 mL) foi adicionada em um minuto. A mistura reacional foi agitada durante 15 minutos adicionais a 80°C e depois foi resfriada até à temperatura ambiente. O EtOH foi removido e AcOEt (30 mL) foi adicionado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída mais uma vez com AcOEt (30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina, secas sob Na2SO4 e o solvente foi removido ao vácuo. O produto bruto A-4A foi obtido como um óleo marrom escuro (3,01 g) e foi utilizado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
[00155] Composto A-5A, Composto 1: l-benzil-4- (piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-benzimidazol, na forma de sal cloridrato
Figure img0016
[00156] Um balão de 10 mL equipado com barra de agitação magnética, recebeu adição do composto A-4A (382 mg, 1 mmol) e TFA (2 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 80°C. A mistura de reação foi agitada por 16 horas. Após esse período, a análise UPLCMS mostrou o consumo total do substrato. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com DCM (50 mL), e solução saturada de NaHCCO3 foi adicionada gota a gota para atingir pH ~ 8. Em seguida, água e DCM foram adicionados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sob Na2SO4 e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna (10% a 20% de MeOH em DCM). As frações com o produto foram concentradas, redissolvidas em 20 mL de i-PrOH e 0,5 mL uma solução de HCl a 36% foi adicionada. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi dissolvido em 5 mL de i-PrOH e depois foram adicionados 20 mL de Et2O. O produto sólido foi filtrado e lavado com Et2O (5 mL). Como resultado, o produto final A-5A, Composto 1 na forma de sal cloridrato foi obtido como um sólido bege (141 mg, 39% de rendimento) com 99,24% de pureza, de acordo com a análise UPLCMS (Método A).
[00157] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,37 - 7,25 (m, 4H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 - 7,03 (m, 2H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 3,80 (dd, J = 6,6, 3,8 Hz, 4H), 3,30 (m, J = 4,9 Hz, 4H),
[00158] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 143,20, 137,63, 137,46, 137,31 (q, J = 38,2 Hz), 132,61, 129,22, 128,20, 127,05, 126,51, 119,40 (q, J 104,74, 48,12, 46,39, 42,92.
[00159] Composto A-3B: N-benzil-3-(4- metilpiperazin-1-il)-2-nitroanilina
Figure img0017
[00160] Um balão de 100 mL equipado com barra de agitação magnética, 2,6-difluoronitrobenzeno A-1 (5 g, 31 mmol) foi adicionado em atmosfera de argônio e o balão foi carregado com DMSO seco (50 mL). Em seguida, K2CO3 seco (8,5 g, 62 mmol) e 1-metilpiperazina (3,3 g, 33 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 30°C e agitada por 16 h. Após esse período, a análise UPLCMS não mostrou pico de substrato. Outra porção de K2CO3 (5,1 g, 37 mmol) foi adicionada à mistura de reação seguida por benzilamina (3,96 g, 37 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada por 16 h. Após este período, a análise UPLCMS mostrou uma conversão de 70% do composto A- 2B. Foi adicionada mais uma porção de K2CO3 (3 g, 22 mmol) e a agitação continuou durante a noite a 70°C. Após este período, a análise UPLCMS não mostrou composto A-2B na mistura de reação. A reação foi vertida em gelo (cerca de 400 g), onde o produto começou a cristalizar. O sólido foi filtrado e lavado com água. O composto A-3B em bruto, obtido e obtido, foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
[00161] Composto A-4B:N1-benzil-3- (4- metilpiperazin-1-il)benzeno-l,2-diamina
Figure img0018
[00162] Um balão de 1 L equipado agitação magnética, adicionou-se o composto úmido A-3B da etapa anterior e EtOH (500 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 80°C. Em seguida, foi adicionada uma solução preparada de ditionito de sódio recém-preparada (16,2 g, 93 mmol) em água (100 mL) dentro de 5 minutos. A mistura reacional foi agitada durante 15 minutos adicionais a 80°C e depois foi resfriada até à temperatura ambiente. O EtOH foi removido ao vácuo e foi adicionado AcOEt (200 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída mais uma vez com AcOEt (30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina, secas sob Na2SO4 e o solvente foi removido ao vácuo. O produto bruto A-4B foi obtido como um óleo marrom escuro (4,2 g) e foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
[00163] Composto A-5B, Composto 2: 1-benzil-4-(4- metilpiperazin-1-il-2-(trifluorometil)-1H-benzimidazol, na forma de sal cloridrato
Figure img0019
[00164] Um balão de 90 mL equipado com barra de agitação magnética, o composto A-4B (600 mg, 2 mmol) e TFA (5,8 g, 51 mmol) foram adicionados em atmosfera de argônio e uma mistura de reação foi aquecida a 80°C por 2 h. O excesso de ácido foi removido ao vácuo. O resíduo foi dissolvido 15 mL de IPA seco e foram adicionados 5 mL de solução de HCl a 36%. Após 1 hora, a mistura de agitação foi evaporada até à secura. O resíduo foi submetido a refluxo com 5 mL de dioxano e algumas gotas de IPA por 30 min. A solução foi resfriada a 3°C durante a noite sem agitação. Em seguida, o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco em secador de vácuo. Como resultado, o produto final A-5B, Composto 2 na forma de sal cloridrato foi obtido como um sólido bege (100 mg, 12% de rendimento) com 98,09% de pureza, de acordo com a análise UPLCMS (Método A).
[00165] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,41 (s, 1H), 7,39 - 7,25 (m, 4H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 - 7,03 (m, 2H), 6,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,55 - 4,24 (m, 2H), 3,65 - 3,44 (m, 2H), 3,46 - 3,19 (m, 4H), 2,82 (s, 3H).
[00166] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 142,82, 137,61, 137,36 (q, J = 37,9 Hz), 136,38, 132,63, 129,49, 129,22, 128,20, 127,04, 126,52, 120,48, 118,32, 109,14, 104,83, 52,48, 48,13, 46,51, 42,49, 25,92.
[00167] Composto A-2C: acetato de 2-r4- (3- fluoro-2-nitrofenil) piperazin-1-il]etila
Figure img0020
[00168] Um balão de 250 mL equipado com barra de agitação magnética, foi adicionada 1-(3-fluoro-2- nitrofenil) piperazina A-6 (5 g, 22,5 mmol) em atmosfera de argônio e o balão foi carregado com ACN seco (50 mL). Em seguida, K2CO3 seco (6,0 g, 45 mmol) e acetato de 2- bromoetila (4,45 g, 26,6 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 60°C e agitada por 20 h a esta temperatura. Após esse período, a análise UPLCMS não mostrou pico de substrato. A reação foi resfriada até à temperatura ambiente e o sólido foi filtrado. Como resultado, o produto A-2C foi obtido como o sólido amarelo (6,8 g, 99% de rendimento) com 99% de pureza, de acordo com a análise UPLCMS (método A).
[00169] Composto A-3C: acetato de 2-f4-r3- (benzilamino)-2-nitrofenilpiperazin-1-il} etila
Figure img0021
[00170] Um balão de 100 mL equipado com barra de agitação magnética recebeu adição de composto A-2C (6,6 g, 22 mmol) em atmosfera de argônio e o balão foi carregado com DMSO seco (60 mL). Em seguida, K2CO3 seco (6,07 g, 44 mmol) e benzilamina (2,59 g, 24,2 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada por 20 h a esta temperatura. Após esse tempo, a reação foi vertida em gelo (cerca de 60 g) e diluída com AcOEt (300 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com AcOEt (2 x 300 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina e o solvente foi removido a vácuo. Como resultado, o produto A-3C foi obtido como o sólido amarelo (6,3 g, 72% de rendimento) e foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[00171] Composto A-5C, Composto 3: 2-{4-[1- benzil-2- (trifluorometil)-lH- benzimidazo1-4-il}etanol, na forma de sal cloridrato
Figure img0022
[00172] Um balão de 50 mL equipado com barra de agitação magnética recebeu adição de TFA (10 mL) e a mistura foi aquecida a 70°C. Em seguida, ferro metálico (1,12 g, 20 mmol) e composto A-3C (2,0 g, 5 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada por 2 horas a esta temperatura. Após este período, a mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente e diluída com DCM (100 mL). 2M solução de NaHCO3 foi adicionada gota a gota para atingir pH ~ 8 e, em seguida, as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina, secas sob Na2SO4, e o solvente foi removido ao vácuo. O resíduo foi dissolvido em 50 mL de THF e depois foram adicionados 5 mL de água e 1 g de LiOH. A mistura de reação foi agitada por 20 horas à temperatura ambiente. Após este período, o solvente orgânico foi removido ao vácuo e foram adicionados à mistura 100 mL de AcOEt. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com AcOEt (2 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna (10% a 20% de MeOH em DCM). Após remoção dos solventes, o resíduo foi dissolvido em 20 mL de i-PrOH e 0,5 mL de uma solução de HCl a 36% foi adicionado. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi redissolvido em 5 mL de i-PrOH e depois foram adicionados 20 mL de Et2O. O produto sólido foi filtrado e lavado com Et2O. Como resultado o composto final A-5C, o Composto 3 na forma de sal cloridrato foi obtido como um sólido bege (81 mg, rendimento de 3,7%) com 97% de pureza, de acordo com a análise UPLCMS (Método A).
[00173] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 7,37 - 7,25 (m, 4H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,39 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,85 (dd, J = 6,2, 4,3 Hz, 2H), 3,67 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,26 (q, J = 5,2 Hz, 2H),
[00174] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 142,82, 137,62, 137,34 (q, J = 37,4), 136,39, 132,59, 129,23, 128,22, 127,05, 126,52, 119,40 (q, J = 270,7 Hz), 109,04, 104,82, 58,30, 55,45, 51,56, 48,12, 46,32.
[00175] Composto A-3D :4- (3- (furan-2- ilmetilamino)-2-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato de t - butila
Figure img0023
[00176] Um balão de 50 mL equipado com barra de agitação magnética recebeu adição de composto A-2A (1,63 g, 5 mmol) em atmosfera de argônio e o balão foi carregado com DMSO seco (6 mL). Em seguida, K2CO3 seco (2,07 g, 15 mmol) e furfurilamina (6,5 mmol, 631 mg) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 80°C e agitada por 16 h a esta temperatura. Após esse período, a análise UPLCMS mostrou 5% da área do pico do substrato A-2A. A reação foi vertida em gelo (cerca de 50 g) e diluída com AcOEt (30 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com AcOEt (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina e o solvente foi removido a vácuo. Um resíduo sólido foi dissolvido em uma pequena quantidade de MeOH com aquecimento suave e depois armazenado a 5°C durante a noite. O sólido obtido foi filtrado, lavado com MeOH frio (5 mL) e seco em alto vácuo. O filtrado foi concentrado a vácuo, pré-absorvido em sílica gel e purificado usando cromatografia em coluna de gravidade (10% de AcOEt em n-hexano). Após remoção dos solventes, o produto foi combinado com o sólido obtido anteriormente. Como resultado, o produto A-3D foi obtido como o sólido vermelho-marrom (1,29 g, 64% de rendimento) com 98% de pureza, de acordo com a análise UPLCMS.
[00177] Composto A-4D:4-(2-amino-3-(furan-2- ilmetilamino) fenil) piperazina-1-carboxilato de t-butila
Figure img0024
[00178] Um balão de 100 mL equipado com barra de agitação magnética, recebeu adição do composto A-3D (850 mg, 2,1 mmol) e EtOH (20 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 80°C. Em seguida, uma solução preparada recentemente de ditionito de sódio (1,83 g, 10,5 mmol) em água (12 mL) foi adicionada dentro de um minuto. A mistura reacional foi agitada durante 15 minutos adicionais a 80°C e depois foi resfriada até à temperatura ambiente. O EtOH foi removido e AcOEt (30 mL) foi adicionado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída mais uma vez com AcOEt (30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina, secas sob Na2SO4 e o solvente foi removido ao vácuo. O produto bruto A-4D foi obtido como um óleo marrom escuro (705 mg) e foi utilizado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
[00179] Composto A-8A: 4-(1-(furan-2-ilmetil)-2- (trifluorometil)-1H-benzimidazol-4-il)piperazina-1- carboxilato de t-butila
Figure img0025
[00180] Um balão de 10 mL equipado com barra de agitação magnética, recebeu adição do composto A-4D (100 mg, 0,27 mmol) e ACN seco em atmosfera de argônio e uma mistura de reação foi resfriada a 0°C. Em seguida, recebeu adição de DIPEA (243 mg, 1,88 mmol) seguido por adição gota a gota (0,5 h) de solução recém-preparada de TFAA (216 mg, 1,03 mmol) em ACN (1 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após esse período, a análise UPLCMS mostrou 15% da área de pico do produto de A- 8A e 35% da área de pico do produto A-7A não ciclizado. A mistura de reação foi diluída com DCM e água e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina e o solvente foi removido ao vácuo. O resíduo foi pré-absorvido em gel de sílica e purificado usando cromatografia em coluna (10% a 15% de AcOEt em n- hexano). Após a remoção dos solventes, foram obtidas duas frações. Primeira fração, o produto esperado A-8A foi obtido como um óleo incolor (107 mg, 44% de rendimento) com 99% de pureza de acordo com a análise UPLCMS (Método A). A segunda fração (100 mg) foi a mistura (1:1) do produto esperado A-8A e do produto não ciclizado A-7A. É possível converter quantitativamente esta mistura no composto A-8A puro usando AcOH em EtOH em refluxo.
[00181] Composto A-5D, Composto 4: l-ifuran-2- ilmetil)-4-(piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)-1H- benzimidazol
Figure img0026
[00182] Um balão de 25 mL equipado com barra de agitação magnética, recebeu adição do composto A-8A (100 mg, 0,22 mmol) e EtOH (2 mL), seguido por solução a 36% de HCl (0,5 mL) e a mistura de reação foi agitada por 40 h. Após esse período, a análise UPLCMS mostrou o consumo total do substrato. A mistura de reação foi diluída com EtOH (5 mL), resfriada a cerca de 5°C e solução de NH4OH a 25% (0,5 mL) foi adicionada gota a gota. Em seguida, água e DCM foram adicionados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sob Na2SO4 e o solvente foi removido ao vácuo. Como resultado, o produto final A-5D, Composto 4 foi obtido como o sólido marrom claro (59 mg, 76% de rendimento) com 97,34% de pureza, de acordo com a análise UPLCMS (Método A).
[00183] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 — 7,26 (m, 2H), 6,66 (ddd, J = 10,6, 5,6, 3,2 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 3,3, 1,8 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,42 (m, 4H), 2,90 (m, 4H),
[00184] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 149,34, 145,53, 144,41, 137,69, 136,82 (q, J = 38,2 Hz), 133,01, 127,36, 119,94 (q, J = 271,5 Hz), 111,59, 110,35, 108,70, 104,01, 51,13, 46,42, 41,97.
[00185] Composto A-3E: 4- (3-((5-metilfuran-2-il) metilamino)-2-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato de t- butila
Figure img0027
[00186] Um balão de 50 mL equipado com barra de agitação magnética, recebeu adição de composto A-2A (650 mg, 2 mmol) em atmosfera de argônio e o balão foi carregado com DMSO seco (4 mL). Em seguida, K2CO3 seco (691 mg, 5 mmol) e 5-metilfurfurilamina (2,6 mmol, 289 mg) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 80°C e agitada por 16 h. Depois disto, a mistura de reação foi vertida em água (cerca de 50 mL) e diluída com DCM (20 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina, secas em MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi pré-absorvido em gel de sílica e purificado usando cromatografia em coluna (10% de AcOEt em n-hexano). Como resultado, o produto final A-3E foi obtido como o sólido vermelho-marrom (450 mg, 54% de rendimento) com 95% de pureza, de acordo com a análise UPLCMS (Método A).
[00187] Composto A-4E: 4-(2-amino-3-((5- metilfuran-2-il)metilamino) fenil) piperazina-1-carboxilato de t-butila
Figure img0028
[00188] Um balão de 50 mL equipado com barra de agitação magnética, recebeu adição do composto A-3E (492 mg, 1,18 mmol) e EtOH (17 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 80°C. Em seguida, uma solução preparada recentemente de ditionito de sódio (1,21 g, 5,9 mmol) em água (4,3 mL) foi adicionada em uma porção. A mistura reacional foi agitada durante 10 minutos adicionais a 80°C e depois foi resfriada até à temperatura ambiente. Foram adicionados água (20 mL) e AcOEt (30 mL) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com AcOEt (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina, secas em MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto A-4E foi obtido como um óleo marrom escuro (402 mg) e foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional (Método A).
[00189] Composto A-8B:4- (1- ((5-metilfuran-2- il)metil)-2-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-4-il) piperazina-1-carboxilato de t-butila
Figure img0029
[00190] Um balão de 25 mL equipado com barra de agitação magnética, recebeu adição do composto A-4E (216 mg, 0,56 mmol) e ACN seco em atmosfera de argônio. Em seguida, recebeu adição de DIPEA (145 mg, 1,12 mmol) seguido por adição gota a gota (20 min.) de TFAA (130 mg, 0,62 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após esse período, a análise UPLCMS mostrou 15% da área do pico do produto A-8B e 35% da área do pico do produto A-7B não ciclizado. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de NaHCO3 (20 mL), diluída com 30 mL de DCM e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sob MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOH (6 mL) e foram adicionados 0,5 mL de AcOH. Em seguida, a mistura foi aquecida a 80°C e agitada a esta temperatura durante 2 h. Após este período, todos os solventes foram removidos e o resíduo foi dissolvido em AcOEt (10 mL). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3, seca sob MgSO4 e o solvente foi removido ao vácuo. O resíduo foi pré-absorvido em gel de sílica e purificado usando cromatografia em coluna (20% de AcOEt em n-hexano). Como resultado, o produto A-8B foi obtido como o óleo incolor (115 mg, 45% de rendimento) com 99% de pureza, de acordo com a análise UPLCMS (método A).
[00191] Composto A-5E,Composto 5:l-((5- metilfuran-2-il)metil)-4-(piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-benzimidazol
Figure img0030
[00192] Um balão de 25 mL equipado com barra de agitação magnética recebeu adição do composto A-8B (115 mg, 0,25 mmol) e EtOH (7 mL), seguido de solução a 36% de HCl (1,5 mL) e a mistura de reação foi agitada por 24 h. Após este período, foi adicionada outra porção de HCl concentrado (0,7 mL) e a mistura de reação foi agitada por mais 24 h. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL), resfriada a cerca de 5°C e adicionou-se gota a gota uma solução de NH4OH (2 mL) a 25%. Em seguida, recebeu adição de DCM (30 mL) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída mais uma vez com DCM (30 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sob MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi pré-absorvido em gel de sílica e purificado usando cromatografia em coluna (92: 8: 0,5 de DCM: MeOH: NH4OH). Como resultado, o produto final A-5E, Composto 5 foi obtido como o sólido marrom claro (60 mg, 66% de rendimento) com 96% de pureza, de acordo com a análise UPLCMS (Método A).
[00193] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,16 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,21 (s, 3H),
[00194] 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 152,76, 146,23, 145,16, 137,33 (q, J = 38,9 Hz), 136,98, 133,23, 126,21, 119,17 (q, J = 271,1 Hz), 109,91, 108,16, 106,45, 103,11, 51,00, 46,08, 41,60, 13,47.
[00195] Composto A-3F: 4- (3-((3-clorobenzil) amino)-2-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato de t-butila
Figure img0031
[00196] Um balão de 50 mL equipado com barra de agitação magnética recebeu adição de composto A-2A (1,20 g, 3,69 mmol) em atmosfera de argônio e o balão foi carregado com DMSO seco (5 mL). Em seguida, K2CO3 seco (0,97 g, 7,01 mmol) e 3-clorobenzilamina (0,84 g, 5,91 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada por 48 h a esta temperatura. Após esse tempo, a mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, vertida em solução fria de salmoura (75 mL) e diluída com água (75 mL). O precipitado obtido foi removido por filtração, lavado com água, seco ao ar e cristalizado em EtOH (99,9%, 10 mL), proporcionando o produto A-3F como um sólido amarelo (0,77 g, 47% de rendimento) com 100% de pureza, de acordo com Análise UPLCMS (método B).
[00197] Composto A-4F:4- (2-amino — 3- ((3- clorobenzil) amino) fenil) piperazina-1-carboxilato de t- butila
Figure img0032
[00198] Um balão de 100 mL equipado com barra de agitação magnética, recebeu adição do composto A-3F (0,75 g, 1,68 mmol) e EtOH (28 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 80°C. Em seguida, uma solução preparada recentemente de ditionito de sódio (1,31 g, 7,55 mmol) em água (9 mL) foi adicionada dentro de um minuto. A mistura reacional foi agitada durante 15 minutos adicionais a 80°C e depois foi resfriada até à temperatura ambiente. O EtOH foi removido e AcOEt (20 mL) foi adicionado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída mais uma vez com AcOEt (20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina, secas em MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto A-4F foi obtido como um óleo de cristalização bege (0,63 g) e foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00199] Composto A-5F,Composto 6:1-(3- (piperazin-1-il)2-(trifluorometil)-1H- benzimidazol, na forma de sal cloridrato
Figure img0033
[00200] Um balão de 10 mL equipado com barra de agitação magnética recebeu adição do composto A-4F (0,31 g, 0,74 mmol) e TFA (1,48 mL) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Após esse período, a análise UPLCMS mostrou o consumo total do substrato. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com DCM (40 mL), e solução saturada de NaHCO3 foi adicionada gota a gota para atingir pH ~ 8. Em seguida, água e DCM foram adicionados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 15 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sob MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi redissolvido em 37 mL de i-PrOH e foram adicionados 0,3 mL de solução a 36% de HCl. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi dissolvido em 5 mL de i-PrOH e depois foram adicionados 20 mL de Et2O. O produto sólido foi filtrado e lavado com Et2O (5 mL). Como resultado, o produto final A-5F, Composto 6 na forma de sal cloridrato foi obtido como um sólido bege (104 mg, 33% de rendimento) com 100% de pureza, de acordo com a análise UPLCMS (Método B).
[00201] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (br s, 2H), 7,38 - 7,26 (m, 3H), 7,23 - 7,14 (m, 2H), 6,91 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 3,77 (br s, 4H), 3,28 (br s, 4H)
[00202] 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 143,2, 139,0, 137,6, 137,0 (q, J = 2 Hz), 133,8, 132,5, 131,2, 128,2, 127,2, 126,5, 125,0, 119,3 (q, J = 271 Hz), 109,1, 104,6, 47,4, 46,4, 43,0.
[00203] 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 143,2, 139,0, 137,6, 137,0 (q, J = 2 Hz), 133,8, 132,5, 131,2, 128,2, 127,2, 126,5, 125,0, 119,3 (q, J = 271 Hz), 109,1, 104,6, 47,4, 46,4, 43,0.
[00204] Composto A-3G:4-(3-((3-fluorobenzil) amino)-2-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato de t-butila
Figure img0034
[00205] Um balão de 50 mL equipado com barra de agitação magnética recebeu adição de composto A-2A (1,20 g, 3,69 mmol) em atmosfera de argônio e o balão foi carregado com DMSO seco (5 mL). Em seguida, K2CO3 seco (0,97 g, 7,01 mmol) e 3-fluorobenzilamina (0,74 g, 5,91 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada por 48 h a esta temperatura. Após esse tempo, a mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, vertida em solução fria de salmoura (75 mL) e diluída com água (75 mL). O precipitado obtido foi removido por filtração, lavado com água, seco ao ar e cristalizado em EtOH (99,9%, 10 mL.) proporcionando o produto A-3G como um sólido amarelo (0,73 g, 46% de rendimento) com 100% de pureza, de acordo com para análise UPLCMS (Método B).
[00206] Composto A-4G:4- (2-amino-3- ((3- fluorobenzil) amino) fenil) piperazina-1-carboxilato de t- butila
Figure img0035
[00207] Um balão de 100 mL equipado com barra de agitação magnética, recebeu adição do composto A-3G (0,70 g, 1,63 mmol) e EtOH (27 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 80°C. Em seguida, uma solução preparada de ditionito de sódio recém-preparada (1,27 g, 7,32 mmol) em água (8 mL) foi adicionada dentro de um minuto. A mistura reacional foi agitada durante 15 minutos adicionais a 80°C e depois foi resfriada até à temperatura ambiente. O EtOH foi removido e AcOEt (20 mL) foi adicionado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída mais uma vez com AcOEt (20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina, secas sob MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto A-4G foi obtido como um óleo bege claro (0,60 g) e foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00208] Composto A-5G - Composto 7: 1-(3- fluorobenzil)-4-(piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)-1H- benzimidazol, na forma de sal cloridrato
Figure img0036
[00209] Um balão de 10 mL equipado com barra de agitação magnética recebeu adição do composto A-4G (0,30 g, 0,75 mmol) e TFA (1,5 mL) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Após esse período, a análise UPLCMS mostrou o consumo total do substrato. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com DCM (40 mL) e solução saturada de NaHCO3 foi adicionada gota a gota para atingir pH ~ 8. Em seguida, água e DCM foram adicionados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 15 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sob MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi redissolvido em 37 mL de i-PrOH e 0,3 mL. foi adicionada uma solução de HCl a 36%. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi dissolvido em 5 mL de i- PrOH e depois foram adicionados 20 mL de Et2O. O produto sólido foi filtrado e lavado com Et2O (5 mL). Como resultado, o produto final A-5G, Composto 7 na forma de sal cloridrato foi obtido como um sólido bege (100 mg, 32% de rendimento) com 98,84% de pureza, de acordo com a análise UPLCMS (Método B).
[00210] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (br s, 2H), 7,39-7,27 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (dt, J = 2,6, 8,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,82-6,74 (m, 2H), 5,68 (s, 2H), 3,81-3,74 (m, 4H), 3,28 (br s, 4H)
[00211] 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 162,6 (d, J = 244 Hz), 143,2, 139,3 (d, J = 7,2 Hz), 137,6 (q, J = 2 Hz), 137,0, 132,6, 131,4 (d, J = 8,3 Hz), 127,2, 122,4 (d, J = 2,8 Hz), 119,3 (d, J = 271 Hz), 115,1 (d, J = 21 Hz), 113,6 (d, J = 22,5 Hz), 109,1, 104,6, 47,5, 46,4, 43.
[00212] Composto A-3H: 4- (3-((3,4-diclorobenzil) amino)-2-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de t-butila
Figure img0037
[00213] Um balão de 50 mL equipado com barra de agitação magnética, recebeu adição de composto A-2A (1,10 g, 3,38 mmol) em atmosfera de argônio e o balão foi carregado com DMSO seco (5 mL). Em seguida, K2CO3 seco (0,7 g, 5,07 mmol) e 3,4-diclorobenzilamina (0,65 g, 3,72 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada por 24 h a esta temperatura. Após esse tempo, a mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, vertida em solução fria de salmoura (75 mL) e diluída com água (75 mL). O precipitado obtido foi separado por filtração, lavado com água, seco ao ar e cristalizado em EtOH (99,9%, 10 mL), proporcionando o produto A-3H como um sólido vermelho (0,7 g, 43% de rendimento) com 94,4% de pureza, de acordo com Análise UPLCMS (Método B).
[00214] Composto A-4H:4- (2-amino — 3- ((3,4- diclorobenzil) amino) fenil) piperazina-1-carboxilato de t- butila
Figure img0038
[00215] Um balão de 100 mL equipado com barra de agitação magnética, recebeu adição do composto A-3H (0,7 g, 1,54 mmol) e EtOH (22 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 80°C. Em seguida, uma solução preparada de ditionito de sódio recém-preparada (1,08 g, 6,2 mmol) em água (7 mL) foi adicionada em um minuto. A mistura reacional foi agitada durante 15 minutos adicionais a 80°C e depois foi resfriada até à temperatura ambiente. O EtOH foi removido e AcOEt (15 mL) foi adicionado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída mais uma vez com AcOEt (15 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina, secas em MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto A-4H foi obtido como um óleo amarelado (0,285 g) e foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00216] Composto A-5H - Composto 8: 1-(3,4- diclorobenzil)-4-(piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)- benzo[d] imidazol
Figure img0039
[00217] Um balão de 10 mL equipado com barra de agitação magnética recebeu adição do composto A-4H (0,14 g, 0,33 mmol) e TFA (0,7 mL) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Após esse período, a análise UPLCMS mostrou o consumo total do substrato. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com DCM (20 mL), e solução saturada de NaHCO3 foi adicionada gota a gota para atingir pH ~ 8. Em seguida, água e DCM foram adicionados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sob MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado usando cromatografia em coluna (n-hexano/DCM/metanol/NH3 (aq) 4,0/5,0/1,0/0,02, v/v/v/v), proporcionando o produto final A-5H, composto 8 como um óleo de cristalização amarelo pálido (120 mg, 85% de rendimento) com 95,75% de pureza, de acordo com a análise UPLCMS (Método B).
[00218] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 - 7,49 (m, 2 H), 7,44 - 7,23 (m, 4 H), 7,17 - 7,06 (m, 2 H), 6,97 - 6,84 (m, 2 H), 6,72 - 6,63 (m, 2 H), 5,66 (s, 2 H), 3,57 - 3,50 (m, 4 H), 3,08 - 2,99 (m, 4 H)
[00219] 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 166,1, 160,9, 145,1, 140,3, 136,5 (q, J = 1,7 Hz), 136,7, 132,6, 126,7, 124,3, 120,2, 116,9 (q, J = 271 Hz), 108,7, 108,1, 102,8, 50,1, 44,9, 43,8.
[00220] Composto A-3I:4- (3- ((3-cloro-4- fluorobenzil) amino)-2-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato de t-butila
Figure img0040
[00221] Um balão de 50 mL equipado com barra de agitação magnética recebeu adição de composto A-2A (1,1 g, 3,38 mmol) em atmosfera de argônio e o balão foi carregado com DMSO seco (5 mL). Em seguida, K2CO3 seco (1,16 g, 8,45 mmol) e 3-cloro-4-fluorobenzilamina (0,85 g, 5,4 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada por 24 h a esta temperatura. Após esse tempo, a mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, vertida em solução fria de salmoura (75 mL) e diluída com água (75 mL). O precipitado obtido foi separado por filtração, lavado com água, seco ao ar e cristalizado em EtOH (99,9%, 10 mL), proporcionando o produto A-3I como um sólido amarelado (0,5 g, 32% de rendimento) com 93% de pureza, de acordo com Análise UPLCMS (Método B).
[00222] Composto A-4I: 4-(2-amino-3-((3-cloro-4- fluorobenzil) amino) fenil) piperazina-1-carboxilato de t- butila
Figure img0041
[00223] Um balão de 100 mL equipado com barra de agitação magnética recebeu adição do composto A-3I (0,5 g, 1,07 mmol) e EtOH (15 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 80°C. Em seguida, uma solução preparada de ditionito de sódio recém-preparada (0,75 g, 4,37 mmol) em água (5 mL) foi adicionada dentro de um minuto. A mistura reacional foi agitada durante 15 minutos adicionais a 80°C e depois foi resfriada até à temperatura ambiente. O EtOH foi removido e AcOEt (20 mL) foi adicionado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída mais uma vez com AcOEt (20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina, secas sob MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto A-4I foi obtido como um óleo amarelado (0,452 g) e foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00224] Composto A-5I, Composto 9: 1-(3-cloro-4- fluorobenzil)-4-(piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)- benzo[d] imidazol
Figure img0042
[00225] Um balão de 10 mL equipado com barra de agitação magnética, recebeu adição do composto A-4I (0,240 g, 0,55 mmol) e TFA (1,2 mL) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Após esse período, a análise UPLCMS mostrou o consumo total do substrato. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com DCM (20 mL), e solução saturada de NaHCO3 foi adicionada gota a gota para atingir pH ~ 8. Em seguida, água e DCM foram adicionados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sob MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado usando cromatografia em coluna (n-hexano/DCM/metanol/NH3(aq) 4,0/5,0/1,0/0,02, v/v/v/v), proporcionando o produto final A-5I, composto 9 como um óleo de cristalização amarelo (200 mg, 90% de rendimento) com 97,50% de pureza, de acordo com a análise UPLCMS (Método B).
[00226] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,22 - 7,43 (m, 3H), 7,09 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 6,97 (ddd, J = 2,18, 4,68, 8,53 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,43 - 3,50 (m, 4H), 2,87 - 2,94 (m, 4H), NH próton não detectado.
[00227] 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 158,7, 155,3 (d, J = 271 Hz), 145,1, 136,5 (q, J = 1,7 Hz), 134,5 (d, J = 3,6 Hz) 132,6, 128,9, 127,2 (d, J = 7,6 Hz), 121,2, 120,6 (q, J = 271 Hz),117,9, 117,6, 108,4, 103,1, 50,5, 46,9, 45,9.
[00228] Composto A-3J: 4-(3-((3,4-difluorobenzil) amino)-2-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato de t-butila
Figure img0043
[00229] Um balão de 50 mL equipado com barra de agitação magnética, o composto A-2A (1,10 g, 3,38 mmol) recebeu adição em atmosfera de argônio e o balão foi carregado com DMSO seco (5 mL). Em seguida, K2CO3 seco (0,7 g, 5,07 mmol) e 3,4-difluorobenzilamina (0,64 g, 3,72 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada por 24 h a esta temperatura. Após esse tempo, a mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, vertida em solução fria de salmoura (75 mL) e diluída com água (75 mL). O precipitado obtido foi filtrado, lavado com água, seco ao ar e cristalizado em EtOH (99,9%, 10 mL), proporcionando o produto A-3J como um sólido amarelado (0,8 g, 53% de rendimento) com 94,4% de pureza, de acordo com análise UPLCMS (Método B).
[00230] Composto A-4J: 4- (2-amino—3 - ((3,4- difluorobenzil) amino) fenil) piperazina-1-carboxilato de t-butila
Figure img0044
[00231] Um balão de 100 mL equipado com barra de agitação magnética, recebeu adição do composto A-3J (0,8 g, 1,78 mmol) e EtOH (25 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 80°C. Em seguida, uma solução preparada de ditionito de sódio recém-preparada (1,24 g, 7,14 mmol) em água (8 mL) foi adicionada em um minuto. A mistura reacional foi agitada durante 15 minutos adicionais a 80°C e depois foi resfriada até à temperatura ambiente. O EtOH foi removido e AcOEt (15 mL) foi adicionado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída mais uma vez com AcOEt (15 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina, secas em MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto A-4J foi obtido como um óleo amarelado (0,400 g) e foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00232] Composto A-5J. Composto 10: 1-(3,4- difluorobenzil)-4-(piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)- benzordl imidazol
Figure img0045
[00233] Um balão de 10 mL equipado com barra de agitação magnética recebeu adição do composto A-4J (0,396 g, 1,0 mmol) e TFA (2,0 mL) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Após esse período, a análise UPLCMS mostrou o consumo total do substrato. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com DCM (30 mL), e solução saturada de NaHCO3 foi adicionada gota a gota para atingir pH ~ 8. Em seguida, água e DCM foram adicionados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sob MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado usando cromatografia em coluna (n-hexano/DCM/metanol/NH3(aq) 4,0/5,0/1,0/0,02, v/v/v/v), proporcionando o produto final A-5J, composto 10 como um óleo de cristalização amarelo (350 mg, 88% de rendimento) com 95,01% de pureza, de acordo com a análise UPL1H
[00234] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,44 - 7,17 (m, 3 H), 7,17 - 7,09 (m, 1 H), 6,88 - 6,77 (m, 1 H), 6,71 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 3,65 - 3,51 (m, 4 H), 3,16 - 3,03 (m, 4 H), prótons de NH não detectados.
[00235] 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 151,43 (dd, J = 248 Hz e 12,7 Hz), 148,16 (dd, J = 248 Hz e 12,8 Hz), 144,30, 137,4, 136,8 (q, J = 38,2 Hz), 134,19 (dd, J = 5,7, 3,6 Hz), 132,5, 127,2, 123,33 (q, J = 3,4 Hz), 119,7 (q, J = 271 Hz), 118,38 (d, J = 17,5 Hz), 116,10 (d, J = 18,0 Hz), 108,7, 103,8, 79,6, 48,8, 47,0, 44,7.
[00236] Composto A-3K: 4-(3-((3,5-diclorobenzil) amino)-2-nitrofenil) piperazina-1—carboxilato de t-butila
Figure img0046
[00237] Um balão de 50 mL equipado com barra de agitação magnética recebeu adição de composto A-2A (0,9 g, 2,76 mmol) em atmosfera de argônio e o balão foi carregado com DMSO seco (5 mL). Em seguida, K2CO3 seco (0,95 g, 6,9 mmol) e 3,5-diclorofluorobenzilamina (0,78 g, 4,43 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada por 24 h a esta temperatura. Após esse tempo, a mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, vertida em solução fria de salmoura (75 mL) e diluída com água (75 mL). O precipitado obtido foi filtrado, lavado com água, seco ao ar e cristalizado em EtOH (99,9%, 10 mL), proporcionando o produto A-3K como um sólido amarelado (0,97 g, 78% de rendimento) com 95% de pureza, de acordo com Análise UPLCMS (Método B).
[00238] Composto A-4K:4- (2-amino — 3- ((3,5- diclorobenzil) amino) fenil) piperazina-1-carboxilato de t- butila
Figure img0047
[00239] Um balão de 100 mL equipado com barra de agitação magnética, recebeu adição do composto A-3K (0,97 g, 2,16 mmol) e EtOH (30 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 80°C. Em seguida, uma solução preparada de ditionito de sódio recém-preparada (1,5 g, 8,66 mmol) em água (8 mL) foi adicionada em um minuto. A mistura reacional foi agitada durante 15 minutos adicionais a 80°C e depois foi resfriada até à temperatura ambiente. O EtOH foi removido e AcOEt (20 mL) foi adicionado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída mais uma vez com AcOEt (20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina, secas sob MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto A-4K foi obtido como um óleo amarelado (0,890 g) e foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00240] Composto A-5K, Composto 11: 1-(3,5- diclorobenzil)-4-(piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)- benzo[d] imidazol
Figure img0048
[00241] Um balão de 10 mL equipado com barra de agitação magnética recebeu adição do composto A-4K (0,225 g, 0,538 mmol) e TFA (1,0 mL) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Após esse período a análise UPLCMS mostrou o consumo total do substrato. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com DCM (20 mL), e solução saturada de NaHCO3 foi adicionada gota a gota para atingir pH ~ 8. Em seguida, água e DCM foram adicionados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sob MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado usando cromatografia em coluna (n-hexano/DCM/metanol/NH3(aq) 4,0/5,0/1,0/0,02, v/v/v/v), proporcionando o produto final A-5K, composto 11 como um óleo de cristalização amarelo (180 mg, 78% de rendimento) com 95% de pureza, de acordo com a análise UPLCMS (método B).
[00242] 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,33 - 7,25 (m, 1 H), 6,97 (dd, J = 0,6, 8,3 Hz, 1 H), 6,89 - 6,80 (m, 1 H), 6,77 - 6,72 (m, 1 H), 6,62 (dd, J = 2,2, 8,1 Hz, 2 H), 5,60 (s, 2 H), 3,56 - 3,49 (m, 5 H), 3,08 (dd, J = 4,1, 5,9 Hz, 5 H), NH prótons não detectados.
[00243] 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 145,4, 137,3, 136,0 (q, J = 1,7 Hz), 133,6, 132,4, 131,1, 129,1, 129,0, 127,1, 126,6, 126,3, 119,0 (q, J = 271 Hz), 108,2, 102,1, 51,7, 46,3, 45,1.
B. Compostos com base no núcleo indol:
[00244] Composto B-2 : N-(3-bromo-2-metilfenil)- 2,2,2-trifluoroacetamida
Figure img0049
[00245] Um balão de 250 mL equipado com barra de agitação magnética e carregado com 150 mL de DCM, foram adicionados 12 1 g (65 mmol) de 3-bromo 2-metilanilina. A mistura reacional foi resfriada a 0°C e foram adicionados 16 mL (200 mmol) de piridina, seguido de gota de 23 mL (165 mmol) de anidrido trifluoroacético a esta temperatura. Após adição, a reação foi agitada 0,5 h a temperatura < 5°C e 2,5 h em temperatura ambiente. Após este período, a reação foi extinta com 50 mL de NH4Clsat e diluída com 50 mL de água. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina e o solvente foi removido a vácuo. Como resultado, o produto foi obtido como o sólido branco (14,7 g, 80% de rendimento) e foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[00246] Composto B-3: N-[3-bromo-2-(bromometil) fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida
Figure img0050
[00247] Um frasco de 250 mL equipado com barra de agitação magnética, condensador e iluminado por lâmpada de 100W foi pré-carregado com 120 mL de CCl4; 8,1 g (29 mmol) de B-2 e 0,38 g de peróxido de benzoíla. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo e 2,1 mL de bromo em 10 mL de CCl4 foram adicionados em poucas porções por seringa. Após adição, a mistura de reação foi submetida ao refluxo durante a noite. No dia seguinte, TLC mostrou falta de substrato. A reação foi resfriada, diluída com 120 mL de DCM e vertida para 100 mL de solução 2M de tiossulfato de sódio. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 60 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi diluído com a mistura de DCM: hexano 1:3 e o produto precipitado como um sólido branco, 9,1, 88% de rendimento.
[00248] Composto B-4 :4-bromo-2- (trifluorometil)-1H-indol
Figure img0051
[00249] Um frasco de 500 mL equipado com barra de agitação magnética foi carregado com 200 mL de tolueno seco e 20,1 (56 mmol) de substrato B-3. Subsequentemente, 15,9 g (61 mmol) de PPH3 foram adicionados. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 60°C e agitada por 2 horas. Após este período, a reação foi resfriada < 5°C e o sólido branco foi filtrado, lavado com Et2O e seco rapidamente em fluxo de ar. Em seguida, o sólido foi refluxado com 250 mL de DMF durante a noite - a análise UPLC mostrou o final da reação. O solvente foi evaporado, o resíduo foi diluído com 50 mL de NaHCO3 aq e extraído 3 vezes com 50 mL de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina, secas em MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi cromatografado com mistura de acetato de etila: hexano 3:7 para fornecer 13,5 g de produto oleoso, rendimento 92%.
[00250] Composto B-5 : l-benzil-4-bromo-2- (trifluorometil)-1H-indol
Figure img0052
[00251] Um frasco de 250 mL equipado com barra de agitação magnética foi pré-carregado com 80 mL de DMF seca e 13, 1 (0,05 mol) de substrato B-4. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada a 0°C e 2,4 g (0,06 mol) de hidreto de sódio (60% em óleo) foram cuidadosamente adicionados. Dez minutos após a adição, foram retirados 5,95 mL (0,05 mol) de brometo de benzila a esta temperatura (0°C). Após a adição de todos os reagentes, a reação foi agitada meia hora a temperatura <5°C e 2,5 h em temperatura ambiente. Após este período, a reação foi extinta com 5 mL de água e evaporada. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído com DCM (3 x 70 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina, secas em MgSO4 e evaporadas. O produto foi obtido como um sólido branco (17,5 g, ~ 100% de rendimento) e foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[00252] Composto B-6A:l-benzil-4- (4- metilpiperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol
Figure img0053
[00253] Um frasco de 250 mL, seco equipado com barra de agitação magnética, tubo de CaCl2 e condensador foi pré-carregado com 150 mL de dioxano seco, 17, 9 g (50 mmol, 1 eq) de substrato B-5, 5,64 mL (leq) de metilpiperazina, l,4 g (0,03 eq) de Pd2(dba)3 e 33,6 g (2 eq) Cs2CO3. O balão foi completamente purgado com argônio. Subsequentemente, foram adicionados 2,24 g (0,07 eq) de BINAP e a mistura de reação foi aquecida a 100°C e agitada durante a noite. No dia seguinte, a mistura de reação foi resfriada, vertida em 200 mL de água, filtrada através de celite e extraída com DCM (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina, secas sobre MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi cromatografado com a mistura DCM: MeOH:NH3 (500: 19: 1) para fornecer 14 g do produto oleoso B-6A, 75% de rendimento.
[00254] Composto B-6B:4- [1-benzil-2- (trifluorometil)-1H-indol-4-ilpiperazina-1-carboxilato de t-butila
Figure img0054
[00255] O composto B-6B foi preparado, começando com B-5 (7,1 g, 20 mmol), de acordo com o mesmo procedimento do composto B-6A, usando N-BOC-piperazina em vez de metilpiperazina. Após purificação, 8,7 g do composto B-6B foram obtidos como um sólido marrom claro (66% de rendimento).
[00256] Composto B-7A: 4-(4-metilpiperazin-1-il)- 2-(trifluorometil)-1H-indol
Figure img0055
[00257] Um balão de 500 mL equipado com barra de agitação magnética foi pré-carregado com 70 mL de DMSO seco e 14 g (37,5 mmol) de substrato B-6A. Após isso a mistura reacional foi resfriada a 10°C e 160 mL (160 mmol, 4,6 eq) de t-BuOK 1M em THF foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi resfriada a cerca de 2°C e o oxigênio foi borbulhado através da mistura de reação por tubo de vidro até o consumo total do substrato ser observado (cerca de 5 h, a temperatura da reação foi mantida em torno de 5°C). Após este tempo, a mistura reacional foi vertida sobre água com gelo (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina, secas sobre MgSO4 e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cromatografado com a mistura DCM: MeOH (95:5), para fornecer 6,5 g do produto B-7A, 61% de rendimento.
[00258] Composto B-7B: 4-[2-(trifluorometil)-1H- indol-4- ilpiperazina-1—carboxilato de t-butila
Figure img0056
[00259] um balão de 250 mL equipado com barra de agitação magnética foi pré-carregado com 120 mL de THF seco, 45 mL de DMSO seco e 5,3g (11,5 mmol) de substrato B- 6B. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada a 0°C e 12 g (107 mmol, 10 eq) de t-BuOK foram adicionados. Subsequentemente, borbulhou-se oxigênio através da mistura de reação por tubo de vidro até observar o consumo total do substrato (geralmente 2-4 h, a temperatura da reação foi mantida em torno de 5°C). Após este período, a mistura reacional foi vertida sobre água com gelo (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 70 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina, secas sobre MgSO4 e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cromatografado com a mistura AcOEt: hexano (1: 9), para fornecer 3,8 g do produto B-7B, 90% de rendimento.
Procedimento geral A para a preparação dos compostos B-8:
[00260] A um balão seco e cheio com um gás inerte, foram adicionados indol B-7 (1 eq) e DMF seca (0,1 M) e a mistura de reação foi resfriada a 0°C. Recebeu adição de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (1,5 eq) e a mistura de reação foi agitada 10 min. a 0 - 5°C e 1 h à temperatura ambiente. Após este tempo, a reação foi resfriada a 0°C e o derivado benzílico (1,2 eq) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até o consumo total do material de partida. DCM e água foram adicionadas e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre Na2SO4 e o solvente foi removido ao vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna.
[00261] Composto B-8B, Composto 13: 1-(3,4- diclorobenzil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol
Figure img0057
[00262] O Produto B-8B, Composto 13 foi obtido usando o procedimento geral A, a partir de B-7A (50 mg, 0,17 mmol), como um óleo marrom claro (29 mg, 37% de rendimento, 97,72% de pureza de acordo com a análise UPLCMS).
[00263] Composto B-8C Composto 14: 1-(4-cloro-3- fluorobenzil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol
Figure img0058
[00264] O Produto B-8C, Composto 14 foi obtido usando o procedimento geral A, a partir de B-7A (50 mg, 0,17 mmol), como um óleo marrom claro (37 mg, 49% de rendimento, 96,5% de pureza de acordo com a análise UPLCMS).
[00265] Composto B-8D: 4-[1-(tiazol-2-ilmetil)-2- (trifluorometil) indol-4-il]piperazina-1-carboxilato de t – butila
Figure img0059
[00266] O produto B-8D foi obtido usando o procedimento geral A, partindo de B-7B (63 mg, 0,17 mmol), como um óleo marrom claro (36 mg, 45% de rendimento).
[00267] Composto B-8E: 4-[1-[(4-cloro-3-fluoro- fenil)metil]-2-(trifluorometil)indol-4-ilpiperazina-1- carboxilato de t-butila
Figure img0060
[00268] O produto B-8E foi obtido usando o procedimento geral A, partindo de B-7B (63 mg, 0,17 mmol), como um óleo marrom claro (46 mg, 53% de rendimento).
[00269] Composto B-8F: 4-[1-(furan-2-ilmetil)-2- (trifluorometil)-lH-indol-4-il] piperazina-1-carboxilato de t-butila
Figure img0061
[00270] Hidreto de sódio (22 mg, 60% em óleo mineral, 0,54 mmol)foi adicionado à solução de B-7B (200 mg, 0,54 mmol) em DMF seca sob argônio à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 30 min. e, em seguida, recebeu adição de 2-(bromometil) furano (105 mg, 0,65 mmol). Após 1 h, foram adicionadas próximas porções de hidreto de sódio (22 mg, 60% em óleo mineral, 0,54 mmol) e 2-(bromometil) furano (31 mg, 0,19 mmol) e a reação continuou por 2 h. A mistura reacional foi vertida em água (20 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 e evaporados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (AcOEt/hexano, 7/93 v/v). Como resultado, o produto final B-8F foi obtido como um sólido cinza (170 mg, 70% de rendimento).
[00271] Composto B-8G:1- (3-metoxibenzil) -4- (piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol
Figure img0062
[00272] O produto B-8G foi obtido usando o procedimento geral A, a partir de B-7A (100 mg, 0,35 mmol), como um óleo marrom claro (89 mg, 63% de rendimento, 96% de pureza de acordo com a análise UPLCMS).
[00273] Composto B-8H,Composto 19:1-(3- fluorobenzil-4-(piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)-1H- indol
Figure img0063
[00274] O produto B-8H, composto 19 foi obtido usando o procedimento geral A, a partir de B-7B (100 mg, 0,27 mmol), seguido de desproteção do grupo BOC com 200 μL de TFA em 1 mL à temperatura ambiente para fornecer 58 mg de sólido, 57% rendimento, 99% de pureza de acordo com a análise UPLCMS.
[00275] Composto B-8I: 4-[1-(3-clorobenzil)-2- (trifluorometil)-1H-indol-4-il]piperazina-1-carboxilato de t-butila
Figure img0064
[00276] O produto B-8I foi obtido usando o procedimento geral A, a partir de B-7B (150 mg, 0,41 mmol), como um óleo amarelo (190 mg, 94% de rendimento, 98,5 de pureza de acordo com a análise UPLCMS).
[00277] Composto B-8J, Composto 21: 1-(furan-2- ilmetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometil)-1H- indol
Figure img0065
[00278] Hidreto de sódio (16 mg, 60% em óleo mineral, 0,40 mmol)foi adicionado à solução de B-7A (100 mg, 0,37 mmol) em DMF seca sob argônio à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 30 min. e, em seguida, recebeu adição de 2-(bromometil) furano (64 mg, 0,40 mmol). Após 18 h, foram adicionadas próximas porções de hidreto de sódio (16 mg, 60% em óleo mineral, 0,40 mmol) e 2-(bromometil) furano (64 mg, 0,40 mmol) e a reação continuou por 2 h. A mistura reacional foi vertida em água (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 e evaporados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH/NH3 aq., 98/2/0,5 v/v/v) e em seguida por HPLC preparativa. Como resultado, o produto final B-8J, Composto 21 foi obtido como um óleo amarelo claro (22 mg, 16%, 99,7% de pureza de acordo com a análise UPLCMS). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,2, 7,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,38 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,54 (m, 4H), 2,25 (s, 3H).
[00279] Composto B-8K, Composto 22: 1-(3,4- difluorobenzil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol
Figure img0066
[00280] O produto B-8K, Composto 22 foi obtido usando o procedimento geral A, partindo de B-7A (100 mg, 0,37 mmol). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH/NH3aq, 98/2/0,5 v/v/v) e em seguida por TLC preparativa. Como resultado, o produto final foi obtido como um óleo amarelo claro (40 mg, 13% de rendimento, 94,7% de pureza de acordo com a análise UPLCMS).
[00281] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,34 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 8,5, 7,6 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,56 (m, 4H), 2,26 (s, 3H).
[00282] Composto B-8L: 4-[1-(3-metoxibenzil)-2- (trifluorometil)-1H-indol-4-il]piperidina-1-carboxilato de t-butila
Figure img0067
[00283] O produto B-8L foi obtido usando o procedimento geral A, a partir de B-7B (150 mg, 0,41 mmol), como um óleo amarelo (180 mg, 90% de rendimento, 99,5% de pureza de acordo com a análise UPLCMS).
[00284] Composto B-8M: 1-(3-fluorobenzil)-4-(4- metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometil)-1H-indol
Figure img0068
[00285] O produto B-8M foi obtido usando o procedimento geral A, a partir de B-7A (100 mg, 0,35 mmol), como um óleo marrom claro (97 mg, 71% de rendimento, 96% de pureza de acordo com a análise UPLCMS).
[00286] Composto B-8N: 4-[1-(3,4-difluorobenzil)- 2- (trifluorometil)-1H-indol-4-il]piperazina-1-carboxilato
Figure img0069
[00287] O produto B-8N foi obtido usando o procedimento geral A, partindo de B-7B (200 mg, 0,54 mmol), como óleo incolor (210 mg, 78% de rendimento).
[00288] Composto B-8P: 1-(3-clorobenzil)-4-(4- metilpiperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol
Figure img0070
[00289] O produto B-8P foi obtido usando o procedimento geral A, a partir de B-7A (100 mg, 0,35 mmol), como um óleo amarelo claro (74 mg, 52% de rendimento, 98% de pureza de acordo com a análise UPLCMS).
[00290] Composto B-8S: 4-[1-(tiofen-2-ilmetil)-2- (trifluorometil)-1H-indol-4-il]piperazina-1-carboxilato de t-butila
Figure img0071
[00291] O composto B-8S foi obtido pelo procedimento geral A (foi utilizado mesilato em vez de brometo, 1,5 eq, 16 h a 60°C), a partir de B-7B (507 mg, 1,37 mmol), como um sólido marrom claro (420 mg, 65% de rendimento, 95% de pureza de acordo com a análise UPLCMS).
[00292] Composto B-8T: 4-[1-(tiofen-3-ilmetil)-2- (trifluorometil)-1H-indol-4-il]piperazina-1-carboxilato de t-butila
Figure img0072
[00293] O composto B-8T foi obtido pelo procedimento geral A (foi utilizado mesilato em vez de brometo, 3 eq, 16h a 60°C), partindo de B-7B (500 mg, 1,35 mmol), como um sólido marrom claro (250 mg, 40% de rendimento, 95% de pureza de acordo com a análise UPLCMS.
[00294] Composto B-8V,Composto 34:4-(4- metilpiperazin-1-il)-l[(5-metil-l,3- tiazol-2-il) metil]-2- (trifluorometil)-indol-1H-indol
[00295] O composto B-8V, composto 34 foi obtido usando o procedimento geral A, partindo de B-7B (142 mg, 0,5 mmol), como um sólido amorfo (120 mg, 61% de rendimento, 99,7% de pureza de acordo com a análise UPLCMS.
Figure img0073
Procedimento geral B para a preparação dos compostos B-8 e B-9:
[00296] Um balão seco e cheio com um balão de gás inerte foram adicionados indol B-7 (1 eq) e THF seco (0,1 M) e a mistura de reação foi resfriada a 0°C. Adicionaram- se (5-metil-2-furil) de metanol (2 eq), trifenilfosfina (1,5 eq) e DIAD (1,5 eq) e a mistura de reação foi agitada 10 min. a 0 - 5°C e l h à temperatura ambiente. DCM e água foram adicionados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre Na2SO4 e o solvente foi removido ao vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e HPLC preparativa.
[00297] Composto B-9Q, Composto 28: l-[(5- metilfuran-2-il)metil1-4-(piperazin-1-il) -2- (trifluorometil)-1H-indol
Figure img0074
[00298] O composto B-9Q, composto 28 foi obtido usando o procedimento geral B, começando com B-7B (184 mg, 0,5 mmol) seguido de desproteção do grupo BOC com 200 μL de TFA em 1 mL de DCM à RT, como um sólido amorfo (16 mg, 9% de rendimento, 99% de pureza de acordo com a análise UPLCMS).
[00299] Composto B-9R, Composto 29: l-[(5- metiltiofen-2-il)metil]-4-(piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol
Figure img0075
[00300] O composto B-9R, composto 29 foi obtido usando o procedimento geral B, começando em B-7B (184 mg, 0,5 mmol) seguido de desproteção do grupo BOC com 400 μL de TFA em 4 mL de DCM à RT, como um sólido marrom claro (22 mg, 12% de rendimento, 96,6% de pureza de acordo com a análise UPLCMS).
[00301] Composto B-9F, Composto 17: 1-(furan-2- ilmetil)-4-(piperazin-1-il-2(trifluorometil)-1H-indol
Figure img0076
[00302] O ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado à solução agitada do composto B-8F (170 mg, 0,38 mmol) em 5 mL de DCM a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 2 h e depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 30 mL de DCM, lavado com NaHCO3 saturado (2 x 20 mL), salmoura (20 mL) e seco sobre MgSO4. O solvente foi removido ao vácuo e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH/NF3aq., 95/5/0,5 v/v/v). Como resultado, o produto final B-9F, Composto 17 foi obtido como um óleo amarelo claro (41 mg, 31% de rendimento, 98,9% de pureza de acordo com a análise UPLCMS).
[00303] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,58 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,2, 7,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,41 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,95 (m, 4H).
[00304] Composto B-9N, Composto 25: 1-(3,4- difluorobenzil)-4-(piperazin-1-il)-2-(trifluorometil) -1H- indol
Figure img0077
[00305] Solução 4M de HCl em dioxano (1,0 mL) foi adicionado, gota a gota a uma solução agitada de B-8N (105 mg, 0,26 mmol) em 3 mL de THF. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, depois 2 mL de Et2O foi adicionado e a reação foi agitada adicionalmente por meia hora. O sólido branco foi filtrado, lavado com Et2O (2 x 5 mL) e seco ao vácuo. O sólido foi suspenso em 20 mL de AcOEt, 1M NaOH (10 mL) e a mistura foi vigorosamente agitada durante 10 min. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. O solvente foi removido a vácuo e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH/NH3aq., 93/7/0,5 v/v/v). Como resultado, o produto final B-9N, Composto 25 foi obtido como um óleo amarelo claro (40 mg, 39% de rendimento, 96,7% de pureza de acordo com a análise UPLCMS).
[00306] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,21 (m, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81-6,73 (m, 2H), 6,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,23 (m, 4H).
Procedimento Geral C para a Preparação dos Compostos B-9:
[00307] Um balão de 25 mL recebeu adição do composto B-8, seguido de THF (5 mL) e HCl 4M em dioxano (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até o consumo total do material de partida, depois foram adicionados 10 mL de Et2O e a reação foi agitada adicionalmente por meia h. O sólido branco foi filtrado, lavado com Et2O (2 x 10 mL) e seco ao vácuo.
[00308] Composto B-9D,Composto 15:4- (piperazin-1-il)-1-(l,3-tiazol-2-ilmetil)-2- (trifluorometil)-l H-indol, na forma de sal cloridrato
Figure img0078
[00309] O produto B-9D, composto 15 na forma de sal cloridrato foi obtido usando o procedimento geral C, a partir de B-8D (36 mg, 0,08 mmol), como um sólido branco (19 mg, 61% de rendimento, 99% de pureza de acordo com análise UPLCMS)
[00310] Composto B-9E, Composto 16: 1-(4-cloro-3- fluorobenzil)-4-(piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)-1H- indol, na forma de sal cloridrato
Figure img0079
[00311] O produto B-9E, composto 16 na forma de sal cloridrato foi obtido usando o procedimento geral C, a partir de B-8E (46 mg, 0,09 mmol), como um sólido branco (9 mg, 22% de rendimento, 98% de pureza de acordo com análise UPLCMS).
[00312] Composto B-9G,Composto 18:1-(3- metoxibenzil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometil)- 1H-indol na forma de sal cloridrato
Figure img0080
[00313] O produto B-9G, composto 18 na forma de sal cloridrato foi obtido usando o procedimento geral C, a partir de B-8G (89 mg, 0,22 mmol), como um sólido branco (92 mg, 92% de rendimento, 99,5% de pureza de acordo com análise UPLCMS). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,22 (br s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,26 — 7,11 (m, 3H), 6,81 (dd, J = 8,1, 2,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,71 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,51 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,38 — 3,27 (m, 2H), 3,27 — 3,17 (m, 2H), 2,84 (d, J = 4,7 Hz, 3H).
[00314] Composto B-9I,Composto 20:1-(3- clorobenzil)-4-(piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)-indol, na forma de sal cloridrato
Figure img0081
[00315] O produto B-9I, composto 20 na forma de sal cloridrato foi obtido usando o procedimento geral C (2,5 mL de HCl 4M por 24 h), a partir de B-8I (190 mg, 0,39 mmol), como um sólido branco (137 mg, Rendimento de 82%, 97,8% de pureza de acordo com a análise UPLCMS).
[00316] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,55 (br s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,34 — 7,29 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 5,8, 3,0, 1,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,46 - 3,25 (m, 8H)
[00317] Composto B-9L,Composto 23:1-(3- metoxibenzil-4- (piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)-indol, na forma de sal cloridrato
Figure img0082
[00318] O produto B-9L, o composto 23 na forma de sal cloridrato foi obtido usando o procedimento geral C (2,5 mL de 4M HCl por 24 h), a partir de B-8L (180 mg, 0,37 mmol), como um sólido branco (126 mg, 81% de rendimento, 98,7% de pureza de acordo com a análise UPLCMS).
[00319] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (br s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,25 - 7,12 (m, 3H), 6,81 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,54 (br s, 1H), 6,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,32 (m, 4H).
[00320] Composto B-9M, Composto 24: l-[(3- fluorofenil)metil]-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (trifluorometil)- indol, na forma de sal cloridrato
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[00321] O produto B-9M, composto 24 na forma de sal cloridrato foi obtido usando o procedimento geral C, a partir de B-8M (97 mg, 0,25 mmol), como um sólido branco (102 mg, 92% de rendimento, 99,2% de pureza de acordo com análise UPLCMS).
[00322] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,30 (br s 1H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,77 (dt, J = 10,1, 2,0 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 7,9, 5,8 Hz, 2H), 5,59 (s, 2H), 3,72 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,39 - 3,19 (m, 4H), 2,84 (d, J = 4,7 Hz, 3H).
[00323] O produto B-9P, composto 27 na forma de sal cloridrato foi obtido usando o procedimento geral C, a partir de B-8P (74 mg, 0,18 mmol), como um sólido branco (80 mg, 99% de rendimento, 97,95% de pureza de acordo com análise UPLCMS).
[00324] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,39 (br s, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 3H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 5,6, 3,5, 1,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,76 - 3,68 (m, 2H), 3,52 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,39 - 3,19 (m, 4H), 2,84 (d, J = 4,7 Hz, 3H).
Procedimento geral D para a preparação dos compostos B-9:
[00325] Um balão de 25 mL recebeu adição de composto B-8 seguido de dioxano (10 mL) e HCl concentrado (1 mL). A mistura de reação foi agitada a 60°C por 10 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi recristalizado a partir de i-PrOH. O sólido foi filtrado, lavado com i-PrOH (2 x 5 mL) e seco ao vácuo.
[00326] Composto B-9S,Composto 30:4- (piperazin-1-il)-1-(tiofen-2-ilmetil)-2-(trifluorometil)- indol, na forma de sal cloridrato
Figure img0084
[00327] O produto B-9S, composto 30 na forma de sal cloridrato foi obtido usando o procedimento geral D, a partir de B-8S (420 mg, 0,90 mmol), como um sólido marrom claro (180 mg, 40% de rendimento, 95% de pureza de acordo com para análise UPLCMS).
[00328] Composto B-9T,Composto 31:4- (piperazin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-2-(trifluorometil)- indol, na forma de sal cloridrato
Figure img0085
[00329] O produto B-9T, composto 31 na forma de sal cloridrato foi obtido usando o procedimento geral D, a partir de B-8T (250 mg, 0,54 mmol), como um sólido marrom claro (130 mg, 48% de rendimento, 96,7% de pureza de acordo com para análise UPLCMS).
[00330] Composto B-9U,Composto 32:4-(4- metilpiperazin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-2- (trifluorometil)- indol, na forma de sal cloridrato
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[00331] Um balão de fundo redondo, recebeu adição do composto B-9T (250 mg, 0,62 mmol), seguido por MeOH (5,5 mL), AcOH (40 mL) e aldeído fórmico (600 mL, solução a 37% em água). A mistura de reação foi agitada a 40°C por meia hora e após esse tempo todos os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em dioxano (10 mL) e HCl concentrado (1 mL). A mistura de reação foi agitada a 60°C por 10 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi recristalizado a partir de i-PrOH. O sólido foi filtrado, lavado com i-PrOH (2 x 5 mL) e seco ao vácuo. Como resultado, o composto B-9U, Composto 32 na forma de sal cloridrato foi obtido como um sólido marrom claro (48 mg, 19% de rendimento, 95% de pureza de acordo com a análise UPLCMS).
[00332] Composto B-9W,Composto 33:4-(4- metilpiperazin-1-il)-1-tiofen-2-ilmetil)-2- (trifluorometil)- indol, na forma de sal cloridrato
Figure img0087
[00333] O produto B-9W, composto 33 na forma de sal cloridrato foi obtido usando a mesma quantidade de reagentes que para o composto B-9U. Como resultado, foi obtido o produto B-9W, Composto 33, partindo de B-9S (65 mg, 0,16 mmol), como um sólido marrom claro (39 mg, 59% de rendimento, 99% de pureza de acordo com a análise UPLCMS).
[00334] Os exemplos a seguir foram sintetizados de acordo com os procedimentos descritos neste documento ou métodos conhecidos da literatura, usando os materiais de partida e métodos apropriados conhecidos pelo versado na técnica:
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Exemplos Biológicos Exemplo Biológico 1. Ensaios de ligação ao receptor
[00335] Preparação de soluções de compostos de teste e de referência. Soluções estoque 1 mM de compostos testados foram preparadas em DMSO. As diluições em série dos compostos foram preparadas em microplacas de 96 poços em tampões de ensaio usando o sistema de pipetagem automático epMotion 5070 (Eppendorf). Cada composto foi testado em 10 concentrações de 1,0E-6 a 1,0E-11M (concentração final).
[00336] Ensaio de Ligação ao Receptor 5-HT2A. A ligação do radioligando foi realizada utilizando membranas das células CHO K1 transfectadas de forma estável com o receptor 5-HT2A humano (PerkinElmer). Todos os ensaios foram realizados em duplicata. Uma solução de trabalho de 50 μL dos compostos testados, 50 μL de [3H] -cetanserina (concentração final 1 nM) e 150 μL de membranas diluídas (7 μg de proteína por poço) preparadas em tampão de ensaio (50 mM de Tris, pH 7,4, 4 mM de CaCl2, 0,1% de ácido ascórbico) foram transferidos para microplaca de 96 poços de polipropileno usando a estação de pipetagem de 96 poços Rainin Liquidator (Mettler Toledo). Mianserina (10 μM) foi usada para definir a ligação não específica. A microplaca foi coberta com uma fita de vedação, misturada e incubada por 60 minutos a 27°C. A reação foi terminada por filtração rápida através do filtro GF/B pré-embebido com polietilenoimina a 0,5% por 30 minutos. Dez lavagens rápidas com 200 μL de tampão Tris 50 mM (4°C, pH 7,4) foram realizadas usando o sistema de harvester Harvester-96 MACH III FM (Tomtec). As esteiras filtrantes foram secas a 37°C na incubadora de ar forçado e, em seguida, o cintilador sólido MeltiLex foi derretido nas esteiras filtrantes a 90°C por 5 minutos. A radioatividade foi contada no contador de cintilação MicroBeta2 (PerkinElmer). Os dados foram ajustados a uma equação de ajuste de curva de um local com Prism 6 (GraphPad Software) e os valores de Ki foram estimados a partir da equação de Cheng-Prusoff.
[00337] Ensaio de Ligação ao Receptor 5-HT6. A ligação do radioligando foi realizada utilizando membranas das células CHO-K1 transfectadas de forma estável com o receptor 5-HT6 humano (PerkinElmer). Todos os ensaios foram realizados em duplicata. Uma solução de trabalho de 50 μL dos compostos testados, 50 μL de [3H]-LSD (concentração final 1 nM) e 150 μL de membranas diluídas (8 μg de proteína por poço) preparadas em tampão de ensaio (Tris 50 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM, 0,1 mM de EDTA) foram transferidos para microplaca de 96 poços de polipropileno usando a microplaca de pipetagem de 96 poços Rainin Liquidator (Mettler Toledo). A metiotepina (10 mM) foi usada para definir a ligação não específica. A microplaca foi coberta com uma fita de vedação, misturada e incubada por 60 minutos a 37°C. A reação foi terminada por filtração rápida através da esteira filtrante GF/A pré-embebida com polietilenoimina a 0,5% por 30 minutos. Dez lavagens rápidas com 200 μL de tampão Tris 50 mM (4°C, pH 7,4) foram realizadas usando o sistema de coleta Harvester-96 MACH III FM (Tomtec). As esteiras filtrantes foram secss a 37°C na incubadora de ar forçado e, em seguida, o cintilador sólido MeltiLex foi derretido nas esteiras filtrantes a 90°C por 5 minutos. A radioatividade foi contada no contador de cintilação MicroBeta2 (PerkinElmer). Os dados foram ajustados a uma equação de ajuste de curva de um local com Prism 6 (GraphPad Software) e os valores foram estimados a partir da equação de Cheng-Prusoff.
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Figure img0097
[00338] Os resultados apresentados acima confirmam que todos os compostos testados possuem alta afinidade para os receptores 5-HT2A e 5-HT6, confirmando suas propriedades de ligando de receptor duplo.
Exemplo Biológico 2. Ensaios de atividade funcional
[00339] Preparação de soluções de compostos de teste e de referência. Soluções de estoque 1 mM dos compostos testados foram preparadas em DMSO. As diluições em série foram preparadas em microplaca de 96 poços em tampões de ensaio utilizando o sistema de pipetagem automático epMotion 5070 (Eppendorf). Foram realizadas duas experiências independentes em duplicata e foram testadas 6 a 10 concentrações.
[00340] Ensaios de Atividade Funcional 5-HT2A e 5-HT6. Os ensaios funcionais com base em aequorina celular foram realizados com células CHO-K1 recombinantes irradiadas por gama que expressam Aequorina alvo mitocondrialmente, GPCR humano (5-HT2A ou 5-HT6) e a proteína G misturada α16 (PerkinElemer). Os ensaios foram realizados de acordo com o protocolo padrão fornecido pelo fabricante. Após o descongelamento, as células foram transferidas para o tampão de ensaio (DM12/HAM F12 com BSA a 0,1% isenta de protease) e centrifugadas. O sedimento celular foi ressuspenso em tampão de ensaio e a coelenterazina h foi adicionada em concentrações finais de 5 mM. A suspensão de células foi incubada a 21°C, protegida da luz com agitação constante, durante 4 horas e depois diluída com tampão de ensaio até uma concentração de 250.000 células/mL. Após 1 hora de incubação, a suspensão de 50 μL de células foi dispensada usando injetores automáticos construídos no contador de placas radiométricas e de luminescência MicroBeta2 LumiJET (PerkinElmer, EUA) em microplaca branca opaca de 96 poços pré-carregada com compostos testados. A emissão de luz imediata gerada após a mobilização de cálcio foi registrada por 30-60 segundos. No modo antagonista, após 15 a 30 minutos, agonista de referência foi adicionado à mistura de ensaios acima e a emissão de luz foi registrada novamente. A concentração final do agonista de referência foi igual a EC80: serotonina 40 nM para o receptor 5-HT6 e a-metilserotonina 30 nM para o receptor 5- HT2A. Os ensaios foram realizados no modo agonista (5-HT6 AGO e 5-HT2A AGO), bem como no modo antagonista (5-HT6 ANT e 5-HT2A ANT).
[00341] IC50 e EC50 foram determinadas por análise de regressão não linear usando o software GraphPad Prism 6.0. O logIC50 foi utilizado para obter Kb aplicando a aproximação de Cheng-Prusoff.
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N.T. - não testado, N.C. - não calculável (o cálculo dos valores de EC50 foi impossível porque os compostos não exerceram efeito agonista) Os resultados apresentados acima confirmam que todos os compostos testados possuem propriedades antagonistas altas nos receptores 5-HT2A e 5-HT6, confirmando suas propriedades antagonistas de receptor duplo.
[00342] Exemplo Biológico 3. Efeitos dos Compostos 1 e 17, nas contrações musculares induzidas por um agonista do receptor 5-HT2A/C, cloridrato de 1-(2,5- dimetóxi-4-iodofenil)-2-aminopropano (DOI)em ratos Wistar
A. Indivíduos
[00343] Utilizaram-se ratos Wistar machos que não usavam fármacos (Charles River, Sulzfeld, Alemanha). Os ratos foram alojados quatro por gaiola plástica padrão e mantidos em uma sala com condições ambientais constantes (22 ± 1°C, umidade relativa de 60%, um ciclo claro-escuro 12:12 com luzes acesas às 07:00 da manhã). Os animais foram fornecidos pelo criador 2 semanas antes do início dos procedimentos comportamentais. Durante esse período, os indivíduos foram pesados e tratados várias vezes. Os ratos também foram habituados a administração p.o. de compostos testados na forma de sal cloridrato por dosagem por gavagem de água destilada (1-2 mL). A água da torneira e a comida de laboratório padrão (Labofeed H, WPIK, Kcynia, Polônia) estavam disponíveis ad libitum.
[00344] O tratamento de ratos no presente estudo estava em total conformidade com os padrões éticos estabelecidos nas respectivas normas polonesas e europeias (Diretiva número 2010/63/UE). Todos os procedimentos foram revisados e aprovados por um comitê de ética.
B. Espasmos cerebrais induzidos por DOI
[00345] Todos os testes foram realizados em uma sala experimental atenuada por som, entre as 10:00 e as 16:00. Os espasmos cerebrais induzidos por DOI foram pontuados como descrito por Millan e outros., (2000). Os ratos foram injetados com DOI (2,5 mg/kg, i.p.) e colocados em gaiolas de observação de vidro (25 x 25 x 40 cm, LxAxC) com estrados de madeira no chão. Cinco minutos depois, os espasmos cerebrais foram contados por 5 minutos (300 s) por um observador treinado. Os compostos testados na forma de sal cloridrato foram administrados p.o. 180 min. antes do início do período de observação para diferentes grupos de indivíduos sem exposição prévia aos fármacos.
C. Fármacos
[00346] O DOI foi dissolvido em solução salina fisiológica estéril (Baxter, Varsóvia, Polônia) e administrado i.p. em um volume de 1,0 mL/kg. Os compostos testados na forma de sal cloridrato foram dissolvidos em 0,5% de tween e administrados p.o. em um volume de 2,0 mL/kg. Todas as soluções foram preparadas imediatamente antes do uso e protegidas da luz.
D. Análise de dados:
[00347] O número total de espasmos cerebrais (n/5 min.) foi analisado com o auxílio da análise de variância de Kruskal-Wallis (ANOVA). O teste U de Mann-Whitney foi utilizado para comparações post hoc individuais (Tabela 1). Valores de p inferiores a 0,05 foram considerados significativos. O pacote de software Statistica 12.0 para Windows (StatSoft, Tulsa, OK, EUA) foi utilizado para analisar todos os dados.
Resultados
[00348] Os dois compostos testados, espasmos cerebrais induzidos por DOI atenuado dependentemente da dose (2,5 mg/kg) com uma dose eficaz mínima (MED) de 3,0 mg/kg para o Composto 1 e 1,0 mg/kg para o Composto 17.
[00349] Exemplo Biológico 4 .Efeitos dos compostos 1 e 17 nos déficits induzidos pela escopolamina na aprendizagem e na memória no teste motivado pelo medo em ratos Wistar
A. Indivíduos
[00350] Utilizaram-se ratos Wistar machos sem exposição prévia aos fármacos (Charles River, Sulzfeld, Alemanha). Os ratos foram alojados quatro por gaiola plástica padrão e mantidos em uma sala com condições ambientais constantes (22 ± 1°C, umidade relativa de 60%, um ciclo claro-escuro 12:12 com luzes acesas às 7:00 da manhã). Os animais foram fornecidos pelo criador 2-3 semanas antes do início dos procedimentos comportamentais. Durante esse período, os indivíduos foram pesados e tratados várias vezes. Os ratos também foram habituados a administração p.o. de compostos testados na forma de sal cloridrato por dosagem por gavagem de água destilada (1-2 mL). A água da torneira e a comida de laboratório padrão (Labofeed H, WPIK, Kcynia, Polônia) estavam disponíveis ad libitum.
[00351] O tratamento de ratos no presente estudo estava em total conformidade com os padrões éticos estabelecidos nas respectivas normas polonesas e europeias (Diretiva no. 2010/63/UE). Todos os procedimentos foram revisados e aprovados por um comitê de ética local.
B. Teste motivado pelo medo passo a passo
[00352] Os efeitos dos compostos testados na função de aprendizado e memória foram avaliados usando um teste motivado pelo medo passo a passo (Ishiyama e outros, 2007). O aparelho de motivação pelo medo (PACS-30, Columbus Instruments, Columbus, OH, EUA) compreendia quatro gaiolas de aço inoxidável idênticas com tampas de acrílico preto. Cada gaiola consistia em um compartimento iluminado e escuro (23 x 23 x 23 cm) e um piso de grade de aço inoxidável. Os dois compartimentos foram separados pela porta deslizante automática (PACS-30, Columbus).
[00353] Na sessão de treinamento (aquisição), os animais foram colocados individualmente no compartimento iluminado e permitidos explorá-lo livremente por 10 s. A porta deslizante foi então aberta e a latência de passo para os animais entrarem no compartimento escuro foi medida com um tempo de corte de 300 s. Assim que os animais entraram no compartimento escuro, a porta foi fechada. Um choque inescapável nos pés (0,5 mA por 3 s) foi liberado por 3 s depois através do piso da grade com um gerador de choque de corrente constante (Columbus). Administrou-se escopolamina (0,3 mg/kg) i.p. 30 minutos antes da sessão de treinamento. Os compostos testados na forma de sal cloridrato, ou seu veículo, foram administrados p.o. 180 min. antes do início da sessão de treinamento.
[00354] A sessão de teste (expressão) foi realizada 24 horas após a sessão de treinamento, usando o mesmo paradigma, mas sem nenhum choque nos pés ou injeções de fármacos. As latências de passo para os animais entrarem no compartimento escuro foram medidas com um tempo de corte de 300 s. Alterações induzidas por compostos testados nas latências de passo a passo para entrar no compartimento escuro na sessão de teste foram tratadas como uma medida de seus efeitos promnésicos ou amnésicos (Ishiyama e outros, 2007).
C. Fármacos
[00355] A escopolamina (fornecida por Adamed) foi dissolvida em solução salina fisiológica estéril (NaCl a 0,9%; Baxter, Varsóvia, Polônia) e administrada i.p. em um volume de 2,0 mL/kg. Os compostos testados na forma de sal cloridrato foram dissolvidos em 0,5% de Tween e administrados p.o. em um volume de 2,0 mL/kg. Todas as soluções foram preparadas imediatamente antes do uso e protegidas da luz.
D. Apresentação e análise de dados
[00356] Os pesos corporais (g) e as latências de treinamento/teste foram analisados com o auxílio de uma análise de variância unidirecional (ANOVA). Como os dados de motivação pelo medo não foram normalmente distribuídos, as latências passo a passo também foram analisadas com o auxílio dos testes ANOVA de Kruskal-Wallis e U de Mann- Whitney. Valores de p menores que 0,05 foram considerados significativos. O pacote de software Statistica 12.0 para Windows (StatSoft, Tulsa, OK, US) foi utilizado para analisar todos os dados.
Resultados
[00357] Ambos os compostos testados, administrados em combinação com escopolamina (0,3 mg/kg), aumentaram significativamente as latências passo a passo para entrar no compartimento escuro na sessão de teste. A dose mínima efetiva (MED) foi de 3,0 mg/kg para o Composto 1 e 1,0 mg/kg para o Composto 17.
REFERÊNCIAS:
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Claims (20)

1. Composto caracterizado por ter a fórmula geral:
Figure img0099
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: G é CH ou N; R1 é H, alquila C1-C4, HO-alquila C1-C4 ou alquila C1-C4-O-alquila C1-C4; R2 é selecionado do grupo que consiste em: - grupo fenila não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte, ou - grupo heteroarila de 5 ou 6 elementos não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte, em que o dito grupo heteroarila possui de 1 a 4 heteroatomos selecionados a partir de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio, em que o substituinte é selecionado dentre F, Cl, Br, alquila C1-C4-, alquila C1-C4-O-.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G é CH.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G é N.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é H, metila ou 2- hidroxietila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado a partir de grupo fenila não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado a partir de grupo heteroarila de 5 ou 6 elementos não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a heteroarila de 5 ou 6 elementos é selecionada dentre furila, tienila, tiazolila ou piridila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em: - grupo fenila não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte, ou - grupo heteroarila de 5 ou 6 elementos não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte, em que heteroarila de 5 ou 6 elementos é selecionada dentre furila, tienila, tiazolila ou piridila, em que o substituinte é selecionado dentre F, Cl, Br, alquila C1-C4, alquila C1-C4-O-.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o substituinte é selecionado dentre F, Cl, metila ou metóxi.
10. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: 1-benzil-4-(piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)- 1H-benzimidazol 1-benzil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-benzimidazol 2-{4-[1-benzil-2-(trifluorometil)-1H- benzimidazol-4-il]piperazin-1-il}etanol 1-(furan-2-ilmetil)-4-(piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-benzimidazol 1-[(5-metilfuran-2-il)metil]-4-(piperazin-1-il)- 2-(trifluorometil)-1H-benzimidazol 1-(3-clorobenzil)-4-(piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-benzimidazol 1-(3-fluorobenzil)-4-(piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-benzimidazol 1-(3,4-diclorobenzil)-4-(piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol 1-(3-cloro-4-fluorobenzil)-4-(piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol 1-(3,4-difluorobenzil)-4-(piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol 1-(3,5-diclorobenzil)-4-(piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol 1-benzil-4-(piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)- 1H-indol 1-(3,4-diclorobenzil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)- 2-(trifluorometil)-1H-indol 1-(4-cloro-3-fluorobenzil)-4-(4-metilpiperazin-1- il)-2-(trifluorometil)-1H-indol 4-(piperazin-1-il)-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-2- (trifluorometil)-1H-indol 1-(4-cloro-3-fluorobenzil)-4-(piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol 1-(furan-2-ilmetil)-4-(piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol 1-(3-metoxibenzil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol 1-(3-fluorobenzil)-4-(piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol 1-(3-cloroobenzil)-4-(piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol 1-(furan-2-ilmetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol 1-(3,4-difluorobenzil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)- 2-(trifluorometil)-1H-indol 1-(3-metoxibenzil)-4-(piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol 1-(3-fluorobenzil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol 1-(3,4-difluorobenzil)-4-(piperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol 1-benzil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol 1-(3-clorobenzil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (trifluorometil)-1H-indol 1-[(5-metilfuran-2-il)metil]-4-(piperazin-1-il)- 2-(trifluorometil)-1H-indol 1-[(5-metiltiofen-2-il)metil]-4-(piperazin-1-il)- 2-(trifluorometil)-1H-indol 4-(piperazin-1-il)-1-(tiofen-2-ilmetil)-2- (trifluorometil)-1H-indol 4-(piperazin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-2- (trifluorometil)-1H-indol 4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(tiofen-3-ilmetil)-2- (trifluorometil)-1H-indol 4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(tiofen-2-ilmetil)-2- (trifluorometil)-1H-indol 4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)metil]-2-(trifluorometil)-1H-indol, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
11. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser:
Figure img0100
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
12. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser:
Figure img0101
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
13. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser:
Figure img0102
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
14. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser:
Figure img0103
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
15. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de fórmula (I) ou um sal deste, conforme definido na reivindicação 1, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de fórmula (I) ou um sal deste, conforme definido na reivindicação 10, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
17. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de fórmula (I) ou um sal deste, conforme definido na reivindicação 14, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
18. Uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência de Levy, psicose relacionada à demência, esquizofrenia, síndromes delirantes e outras condições psicóticas relacionadas e não relacionadas a ingestão de substâncias psicoativas, depressão, transtornos de ansiedade de várias etiologias ou transtornos do sono de várias etiologias.
19. Uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido na reivindicação 10, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência de Levy, psicose relacionada à demência, esquizofrenia, síndromes delirantes e outras condições psicóticas relacionadas e não relacionadas a ingestão de substâncias psicoativas, depressão, transtornos de ansiedade de várias etiologias ou transtornos do sono de várias etiologias.
20. Uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido na reivindicação 14, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência de Levy, psicose relacionada à demência, esquizofrenia, síndromes delirantes e outras condições psicóticas relacionadas e não relacionadas a ingestão de substâncias psicoativas, depressão, transtornos de ansiedade de várias etiologias ou transtornos do sono de várias etiologias.
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