ES2353461T3 - Derivados de indolona-acetamida, procedimiento para prepararlos y sus usos. - Google Patents

Derivados de indolona-acetamida, procedimiento para prepararlos y sus usos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas estereoisoméricas del mismo, en la que: R 1 es hidrógeno, R 2 es hidrógeno o alquilo C1-20, R 3 es hidrógeno, alquilo C1-20, cicloalquilo C4-8, cicloalquenilo C5-8, arilo, heterociclo aromático o no aromático, alcoxi C1-20, o un grupo de fórmula -W- R 8 . R 3a es hidrógeno, alquilo C1-20 o un grupo de fórmula: o NR 3 R 3a es un grupo de fórmula R 4 es hidrógeno, R 5 es halógeno o trifluorometilo, R 6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno, R 7 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno, W es alquileno C1-12, -NH- o -NHC(=O)-, X es O, S o NH, Y es O, S, -CR 12 R 13 -, -NR 14 - o -C(=O)-, R 8 es arilo o heterociclo, R 9 , R 10 , R 10a y R 11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo, o R 10 y R 10a juntos forman un alquileno C3-6, R 12 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o hidroxi, R 13 es hidrógeno, o CR 12 R 13 es dioxolanilo, R 14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R 15 , V es alquileno C1-12, R 15 es arilo o heterociclo, m es de 1 a 4, n es 0 ó 1.

Description

La presente invención se refiere a derivados de indolona-acetamida, a procesos para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como productos farmacéuticos.
La Patente Europea Nº 0 162 036 B1 desvela el compuesto (S)--etil-2-oxo-1-pirrolidina acetamida, que es conocido con la Denominación Común Internacional 5 levetiracetam.
Levetiracetam, un compuesto levorrotatorio, se desvela como un agente protector para el tratamiento y prevención de agresiones de tipo hipóxica e isquémica del sistema nervioso central. Este compuesto también es eficaz en el tratamiento de la epilepsia, una indicación terapéutica para la que se ha 10 demostrado que su enantiómero dextrorrotatorio (R)--etil-2-oxo-1-pirrolidina acetamida, también conocido de la Patente Europea Nº 0 165 919 B1, carece completamente de actividad (A.J. GOWER et al., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193-203).
La solicitud de patente Rusa SU 841264 desvela 2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-15 indol-1-il)acetamida y su actividad anticonvulsivante.
Sorprendentemente, se ha descubierto que ciertos derivados de indolona-acetamida demuestran propiedades terapéuticas muy mejoradas.
Por lo tanto, en un aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo o formas 20 estereoisoméricas del mismo,
en la que:
R1 es hidrógeno,
R2 es hidrógeno o alquilo C1-20, 25
R3 es hidrógeno, alquilo C1-20, cicloalquilo C4-8, cicloalquenilo C5-8, arilo, heterociclo aromático o no aromático, alcoxi C1-20 o un grupo de fórmula -W-R8,
R3a es hidrógeno, alquilo C1-20 o un grupo de fórmula:
o NR3R3a es un grupo de fórmula
R4 es hidrógeno,
R5 es halógeno; o trifluorometilo; 5
R6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,
R7 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,
W es alquileno C1-12, -NH- o -NHC(=O)-,
X es O, S o NH,
Y es O, S, -CR12R13-, -NR14- o -C(=O)-, 10
R8 es arilo o heterociclo,
R9, R10, R10a y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo,
o R10 y R10a juntos forman un alquileno C3-6,
R12 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o hidroxi, 15
R13 es hidrógeno,
o CR12R13 es dioxolanilo,
R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15,
V es alquileno C1-12,
R15 es arilo o heterociclo, 20
m es de 1 a 4,
n es 0 ó 1.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas estereoisoméricas del mismo, 25
en la que:
R1 es hidrógeno,
R2 es hidrógeno o alquilo C1-20,
R3 es hidrógeno, alquilo C1-20, cicloalquilo C4-8, cicloalquenilo C5-8, arilo, 5 heterociclo aromático o no aromático, alcoxi C1-20, o un grupo de fórmula -W-R8,
R3a es hidrógeno, alquilo C1-20 o un grupo de fórmula:
o NR3R3a es un grupo de fórmula 10
R4 es hidrógeno,
R5 es halógeno; o trifluorometilo;
R6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,
R7 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno, 15
W es alquileno C1-12, -NH- o -NHC(=O)-,
X es O, S o NH.
Y es O, S, -CR12R13-, -NR14- o -C(=O)-,
R8 es arilo o heterociclo,
R9, R10, R10a y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo 20 C1-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo,
o R10 y R10a juntos forman un alquileno C3-6,
R12 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o hidroxi,
R13 es hidrógeno,
o CR12R13 es dioxolanilo,
R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15,
V es alquileno C1-12,
R15 es arilo o heterociclo, 5
m es de 1 a 4,
n es 0 ó 1.
El término "alquilo", como se usa en la presente memoria, se define como que incluye radicales hidrocarburo monovalentes, saturados, que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos, y que contienen 1-10 20 átomos de carbono, preferiblemente 1-6 átomos de carbono y más preferiblemente 1-4 átomos de carbono para alquilo no cíclico y 3-8 átomos de carbono para cicloalquilo. Los restos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, éster o alquilamino. Son grupos alquilo preferidos metilo, 15 etilo, n-propilo, isopropilo, trifluorometilo, n-butilo, 2-fluoroetilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 1-(hidroximetil)propilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 3-etoxipropilo, 2-etoxi-2-oxoetilo y 3-(dimetilamino)propilo.
El término "cicloalquilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo monovalente de 3 a 18 átomos de carbono, preferiblemente de 4-8 20 átomos de carbono, obtenido a partir de un hidrocarburo cíclico o policíclico, saturado, que puede estar sustituido con cualquier grupo adecuado incluyendo, pero sin limitación, uno o más restos seleccionados entre grupos como se han descrito anteriormente para los grupos alquilo. Un grupo cicloalquilo preferido es cicloheptilo. 25
El término "alquileno", como se usa en la presente memoria, representa un grupo alquilo divalente, que tiene restos lineales o ramificados, que contiene 1-12 átomos de carbono, preferiblemente 1-6 átomos de carbono, y que está opcionalmente sustituido con cualquier grupo adecuado, incluyendo, pero sin limitación, uno o más restos seleccionados entre grupos como se han descrito 30 anteriormente para los grupos alquilo. Son grupos alquileno preferidos metileno, etileno, hidroxietileno, trimetileno o propileno.
El término "cicloalquenilo", como se usa en la presente memoria, se define como un radical hidrocarburo insaturado, cíclico, que tiene al menos un doble enlace, que contiene 4-20 átomos de carbono, preferiblemente 5-8 átomos de 35
carbono, y que está opcionalmente sustituido con cualquier grupo adecuado, incluyendo, pero sin limitación, uno o más restos seleccionados entre grupos como se han descrito anteriormente para los grupos alquilo. Un grupo cicloalquenilo preferido es 6-(hidroximetil)ciclohex-3-en-1-ilo.
El término "arilo", como se usa en la presente memoria, se define como que 5 incluye un radical orgánico obtenido a partir de un hidrocarburo aromático que consiste en 1-3 anillos y que contiene 6-30 átomos de carbono por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo y naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, trifluorometiltio o piridinilalquilo. Los 10 radicales arilo son preferiblemente radicales fenilo. Son grupos arilo preferidos fenilo, 3-hidroxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-3-metoxifenilo, 3-(2-piridin-2-iletil)fenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 2-nitrofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-[(trifluorometil)tio]fenilo, 2-clorofenilo o 4-bromofenilo. 15
El término "halógeno", como se usa en la presente memoria, incluye un átomo de Cl, Br, F o I.
El término "nitro", como se usa en la presente memoria, representa un grupo de la fórmula -NO2.
El término "hidroxi", como se usa en la presente memoria, representa un 20 grupo de la fórmula -OH.
El término "alcoxi", como se usa en la presente memoria, representa un grupo de fórmula -ORb en la que Rb es un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente.
El término "éster", como se usa en la presente memoria, representa un 25 grupo de fórmula -COORc en la que Rc es un grupo alquilo o un grupo arilo, como se ha definido anteriormente.
El término "alcoxicarbonilo", como se usa en la presente memoria, representa un grupo de fórmula -COORd en la que Rd es un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente. 30
El término "amino", como se usa en la presente memoria, representa un grupo de la fórmula -NH2.
El término "alquilamino", como se usa en la presente memoria, representa un grupo de fórmula -NHRe o -NReRf en la que Re y Rf son un grupo alquilo como se ha definido anteriormente. 35
El término alquilsulfonilo, como se usa en la presente memoria, se define como que representa un grupo de fórmula -SO2-Rg, en la que Rg es alquilo C1-4.
El término "heterociclo", como se usa en la presente memoria, incluye en su definición un resto cicloalquilo o cicloalquenilo aromático o no aromático como se ha definido anteriormente, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que 5 interrumpe la estructura del anillo carbocíclico y, opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede estar reemplazado por un carbonilo.
Son ejemplos no limitantes de heterociclos aromáticos pirazolilo, furilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, bencimidazolilo, 10 tetrazolilo, isooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, oxadiazol, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, isoindolilo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, quinolilo, isoquinolilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, indolilo, indolizinilo, purinilo, carbazolilo, tieno(2,3-b)furanilo, tiantrenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, cinnolinilo, 15 quinoxalinilo, fenotiazinilo, isocromanilo y xantenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, azido, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, formilo o éster. Son heterociclos aromáticos más preferidos pirazolilo, furilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo y piridinilo. 20
Son ejemplos no limitantes de heterociclos no aromáticos tetrahidrofuranoílo, piperidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, tiazolidinilo, indolinilo, tetrahidrobenzazocinilo, dihidroisocromenilo, tetrahidropiranilo, oxooctahidroquinolinilo, dioxolanilo, 1-oxaespiro(4.5)dec-2-ilo, pirrolidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 8-25 tiabiciclo[3.2.1]ciclooctanilo, 1,4-ditiepanilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, azepanilo y azocanilo, opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, azido, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, formilo o éster. Son heterociclos no aromáticos más preferidos tetrahidrofuranoílo, piperidinilo, piperidilo, piperazinilo, 30 imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, tiazolidinilo, indolinilo, tetrahidro-1-benzazocin-1(2H)-ilo, 3,4-dihidro-1H-isocromen-1-ilo, tetrahidropiranilo, oxooctahidroquinolinilo y dioxolanilo. El término "heterociclo" también incluye grupos espiro bicíclicos, tricíclicos y tetracíclicos en los que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está condensado con uno o dos anillos seleccionados 35
independientemente entre un anillo arilo, un anillo cicloalquilo, un anillo cicloalquenilo u otro anillo heterocíclico monocíclico o donde un grupo heterocíclico monocíclico está puenteado con un grupo alquileno, tal como quinuclidinilo, 7-azabiciclo(2.2.1)heptanilo, 7-oxabiciclo(2.2.1)heptanilo y 8-azabiciclo(3.2.1)octanilo.
El término "piridinilalquilo", como se usa en la presente memoria, representa 5 un grupo de fórmula -Rh-piridinilo en la que Rh es alquileno C1-4.
El término "azido", como se usa en la presente memoria, representa un grupo de la fórmula -N3.
El término "ciano", como se usa en la presente memoria, representa un grupo de la fórmula -CN. 10
Generalmente, R2 es hidrógeno o alquilo C1-4.
Preferiblemente, R2 es hidrógeno, metilo o etilo. Más preferiblemente, R2 es hidrógeno o metilo.
Generalmente, R3 es hidrógeno; alquilo C1-6 sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo o 15 alquilamino; cicloalquilo C5-7; (hidroximetil)ciclohexenilo; fenilo sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, hidroxi, metoxi, nitro, metilsulfonilo, trifluorometiltio o piridinilalquilo; piridinilo sin sustituir o sustituido con metoxi; triazolilo; alcoxi C1-4; o un grupo de fórmula -W-R8 en la que: 20
Generalmente, W es alquileno C1-4 sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo C1-4 o alcoxi; -NH-; o -NHC(=O)-; y
R8 es fenilo sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, hidroxi, metoxi, nitro, metilsulfonilo o trifluorometiltio; furilo sin sustituir o sustituido con metilo; pirazolilo; piridinilo; morfolinilo; 25 tetrahidrobenzazocinilo; piperidinilo sin sustituir o sustituido con metilo; dihidroisocromenilo o dihidroimidazolilo.
Preferiblemente, R3 es hidrógeno, n-butilo, cicloheptilo, 2-fluoroetilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 1-(hidroximetil)propilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 3-etoxipropilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 3-(dimetilamino)propilo, 6-30 (hidroximetil)ciclohex-3-en-1-ilo, 3-hidroxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-(2-piridin-2-iletil)fenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4-terc-butilfenilo, bencilo, 4-hidroxi-3-metoxibencilo, 4-metilsulfonilbencilo, 2-nitrobencilo, 2-cloro-6-fluorobencilo, 2-[(trifluorometil)tio]bencilo, 2-hidroxi-2-feniletilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, 2-(2-clorofenil)etilo, 2-(4-metilfenil)etilo, (4-bromofenil)amino, piridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-35
3-ilo, 4H-1,2,4-triazol-3-ilo, piridin-4-ilinetilo, (5-metil-2-furil)metilo, 3-(1H-pirazol-1-il)propilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2-((3,4,5,6-tetrahidro-1-benzazocin-1(2H)-il)propilo, 2-(2-metilpiperidin-1-il)etilo, 3,4-dihidro-1H-isocromen-1-ilmetilo, metoxi, (4-piridinilcarbonil)amino o 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino Más preferiblemente, R3 es hidrógeno. 5
Generalmente, R3a es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo de fórmula
en la que m es de 1 a 4.
Preferiblemente, R3a es hidrógeno, metilo o tetrahidrofurano-2-ilmetilo. Más preferiblemente, R3a es hidrógeno. 10
En otra realización, NR3R3a es piperidinilo sin sustituir o sustituido con hidroxi; tiomorfolinilo; tiazolidinilo sin sustituir o sustituido con alcoxicarbonilo C1-4; 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo; 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo; 4-oxooctahidro-1(2H)-quinolinilo; o un grupo de fórmula
15
en la que R14 es piridinilo; fenilo sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo C1-4; o un grupo de fórmula -V-R15 en la que V es alquileno C1-4 sin sustituir y R15 es fenilo o morfolinilo.
En una realización preferida, NR3R3a es 4-piridin-2-ilpiperazin-1-ilo, 4-(3-metilfenil)piperazin-1-ilo, 4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-ilo, 4-(2-feniletil)piperazin-1-ilo, 20 4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-ilo, 3-hidroxipiperidta-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 4-metoxicarbonil-1,3-tiazolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo o 4-oxooctahidro-1(2H)-quinolinilo.
R5 es halógeno o trifluorometilo.
Generalmente, R6 es hidrógeno, alquilo C1-6 o halógeno. 25
Preferiblemente, R6 es hidrógeno, metilo o Cl. Más preferiblemente, R6 es hidrógeno.
Generalmente, R7 es hidrógeno, metilo o halógeno.
Preferiblemente, R7 es hidrógeno, metilo, Br, F o Cl. Más preferiblemente, R7 es hidrógeno, Br o F. 30
Son especialmente preferidas las combinaciones de uno o más de estos
grupos de compuestos preferidos.
En una realización preferida, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas estereoisoméricas del mismo,
5
en la que:
R1 es hidrógeno,
R2 es hidrógeno o alquilo C1-4,
R3 es hidrógeno; alquilo C1-6 sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo o alquilamino; 10 cicloalquilo C5-7; (hidroximetil)ciclohexenilo; fenilo sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, hidroxi, metoxi, nitro, metilsulfonilo, trifluorometiltio o piridinilalquilo; piridinilo sin sustituir o sustituido con metoxi; triazolilo; alcoxi C1-4; o un grupo de fórmula -W-R8,
R3a es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo de fórmula 15
o NR3R3a es piperidinilo sin sustituir o sustituido con hidroxi; tiomorfolinilo; tiazolidinilo sin sustituir o sustituido con alcoxicarbonilo C1-4; 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo; 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo; 4-oxooctahidro-1(2H)-quinolinilo; o un grupo de fórmula 20
R4 es hidrógeno,
R5 es halógeno; o trifluorometilo,
R6 es hidrógeno, alquilo C1-6 o halógeno,
R7 es hidrógeno, metilo o halógeno, 25
W es alquileno C1-4 sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo C1-4 o alcoxi; -NH-; o -NHC(=O)-.
R8 es fenilo sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, hidroxi, metoxi, nitro, metilsulfonilo o trifluorometiltio; furilo sin sustituir o sustituido con metilo; pirazolilo; piridinilo; morfolinilo; 5 tetrahidrobenzazocinilo; piperidinilo sin sustituir o sustituido con metilo; dihidroisocromenilo o dihidroimidazolilo,
R14 es piridinilo; fenilo sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo C1-4; o un grupo de fórmula -V-R15,
V es alquileno C1-4 sin sustituir, 10
R15 es fenilo o morfolinilo,
m es de 1 a 4.
En una realización más preferida, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas estereoisoméricas del mismo, 15
en la que:
R1 es hidrógeno,
R2 es hidrógeno, metilo o etilo,
R3 es hidrógeno, n-butilo, cicloheptilo, 2-fluoroetilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-20 2,2-dimetilpropilo, 1-(hidroximetil)propilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 3-etoxipropilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 3-(dimetilamino)propilo, 6-(hidroximetil)ciclohex-3-en-1-ilo, 3-hidroxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-(2-piridin-2-iletil)fenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4-terc-butilfenilo, bencilo, 4-hidroxi-3-metoxibencilo, 4-metilsulfonilbencilo, 2-nitrobencilo, 2-cloro-6-fluorobencilo, 2-25 [(trifluorometil)tio]bencilo, 2-hidroxi-2-feniletilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, 2-(2-clorofenil)etilo, 2-(4-metilfenil)etilo, (4-bromofenil)amino, piridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 4H-1,2,4-triazol-3-ilo, piridin-4-ilmetilo, (5-metil-2-furil)metilo, 3-(1H-pirazol-1-il)propilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2-((3,4,5,6-tetrahidro-1-benzazocin-1(2H)-il)propilo, 2-(2-metilpiperidin-1-il)etilo, 3,4-dihidro-1H-isocromen-1-ilmetilo, 30
metoxi, (4-piridinilcarbonil)amino o 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino.
R3a es hidrógeno, metilo o tetrahidrofurano-2-ilmetilo,
o NR3R3a es 4-piridin-2-ilpiperazin-1-ilo, 4-(3-metilfenil)piperazin-1-ilo, 4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-ilo, 4-(2-feniletil)piperazin-1-ilo, 4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-ilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 4-metoxicarbonil-5 1,3-tiazolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo o 4-oxooctahidro-1(2H)-quinolinilo,
R4 es hidrógeno,
R5 es trifluorometilo o halógeno,
R6 es hidrógeno, metilo o Cl, 10
R7 es hidrógeno, metilo, Br, F o Cl,
Más preferiblemente, R2 es hidrógeno o metilo, R3 es hidrógeno, R3a es hidrógeno, R5 es halógeno o trifluorometilo, R6 es hidrógeno y R7 es hidrógeno, Br o F.
En todos los alcances mencionados anteriormente, cuando R2 es alquilo C1-15 20, el átomo de carbono al que está unido R2 está preferiblemente en la configuración "S".
Son compuestos preferidos: 2-(5-yodo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5,7-dibromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-20 il)propanamida; (2R)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; (2S)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; 2-(5-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-[2-oxo-5-(trifluorometil)-2-3-dihidro-1H-indol-1-il]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-25 il)butanamida; (+)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butanamida; (-)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butanamida; 2-(5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; (-)-2-(5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; (+)-2-(5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; 2-(5-cloro-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-30 N-(3-hidroxifenil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[3-(2-piridin-2-iletil)fenil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[6-(hidroximetil)ciclohex-3-en-1-il]acetamida; 5-cloro-1-[2-oxo-2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 5-cloro-1-{2-[4-(3-metilfenil)piperazin-1-il]-2-35
oxoetil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(piridin-4-ilmetil)-N-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)acetamida; 5-cloro-1-[2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N'-isonicotinoilacetohidrazida; 5-cloro-1-(2-oxo-2-tiomorfolin-4-5 iletil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(4H-1,2,4-triazol-3-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]acetamida; 1-[(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetil]octahidroquinolin-4(1H)-ona; N'-(4-bromofenil)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetohidrazida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(6-10 metoxipiridin-3-il)acetamida; N-butil-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-hidroxipropil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[3-(dimetilamino)propil]acetamida; 5-cloro-1-{2-oxo-2-[4-(2-feniletil)piperazin-1-il]etil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; {[(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-15 il)acetil]amino}acetato de etilo; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-etoxipropil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(2-fluoroetil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-metoxi-N-metilacetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3,4-dimetilfenil)acetamida; N-(4-terc-butilfenil)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-20 il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[1-(hidroximetil)propil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)acetamida; 5-cloro-1-{2-[4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-25 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(piridin-4-ilinetil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[(5-metil-2-furil)metil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[3-(1H-pirazol-1-il)propil]acetamida; 3-[(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetil]-1,3-tiazolidin-4-carboxilato de metilo; 5-cloro-1-[2-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-2-oxoetil]-1,3-dihidro-30 2H-indol-2-ona;2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N'-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)acetohidrazida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(2-clorofenil)etil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(4-metilfenil)etil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(2-morfolin-4-35
iletil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-1-benzazocin-1(2H)-il)propil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(2-metilpiperidin-1-il)etil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(2-nitrobencil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3,4-dihidro-1H-isocromen-1-ilmetil)acetamida; N-(2-cloro-6-fluorobencil)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-5 dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; N-bencil-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-metilacetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(2-[(trifluorometil)tio]bencil)acetamida; 5-cloro-1-[2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-2-oxoetil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-cicloheptilacetamida; 5-cloro-1-{2-[4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1,3-10 dihidro-2H-indol-2-ona; y 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-piridin-3-ilacetamida.
Son compuestos más preferidos: 2-(5-yodo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5,7-dibromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; (2S)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-15 1-il)propanamida; 2-[2-oxo-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]acetamida y 2-(5-cloro-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida.
En una realización aún más preferida, la invención se refiere a un compuesto seleccionado entre 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida y (2S)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida. 20
Las "sales farmacéuticamente aceptables" de acuerdo con la invención incluyen formas de sales de bases no tóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de fórmula I son capaces de formar.
Los compuestos de fórmula I que contienen protones ácidos se pueden convertir en sus forma de sales de adición de bases, no tóxicas, terapéuticamente 25 activas, por ejemplo, sales de metales o sales de aminas, por tratamiento con bases apropiadas orgánicas e inorgánicas. Las formas de sales de bases apropiadas incluyen, por ejemplo, pero sin limitación, sales de amonio, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo N-metil-D-30 glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
A la inversa, dichas formas de sal se pueden convertir en las formas libres por tratamiento con un ácido apropiado.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales pueden estar en forma de 35
solvatos, que están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Dichos solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Muchos de los compuestos de fórmula I y algunos de sus intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S, y dicha notación R y S se usa de 5 acuerdo con las normas descritas en Pure Appl. Chem., 45 (1976) 11-30.
La invención se refiere también a todas las formas estereoisómeras tales como formas enantiómeras y diaestereoisómeras de los compuestos de fórmula I o sus mezclas (incluyendo todas las posibles mezclas de estereoisómeros).
Algunos de los compuestos de fórmula I pueden existir también en formas 10 tautoméricas. Dichas formas, aunque no están explícitamente indicadas en la fórmula anterior, pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención.
Con respecto a la presente invención, la referencia a un compuesto o compuestos pretende incluir dicho compuesto en cada una de sus formas isoméricas posibles y mezclas de las mismas a menos que se cite específicamente 15 una forma isomérica particular.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas. Aunque dichas formas no están explícitamente indicadas en la fórmula anterior se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención. 20
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden prepararse de forma análoga a los métodos convencionales como se entiende por el experto en la materia de la química orgánica sintética.
A. De acuerdo con una realización, algunos compuestos que tienen la fórmula general I pueden prepararse por desulfurización de un compuesto de 25 fórmula II de acuerdo con la ecuación:
Esta reacción puede realizarse usando níquel Raney en un disolvente inerte, preferiblemente THF, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 40ºC, o como se describe en: Mehta L., Parrick J., Payne F., J. Chem. Research (S) (1998), 190-191. 30
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse por alquilación de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV de acuerdo con la ecuación:
en la que Hal es un átomo de halógeno, preferiblemente Br o Cl, y R1, R2, R3, R3a, 5 R4, R5 y R7 tienen las mismas definiciones que se han descrito anteriormente.
Esta reacción puede realizarse con una base fuerte, por ejemplo hidruro sódico, a una temperatura comprendida entre 0 y 40ºC y en un disolvente inerte, por ejemplo DMF en una atmósfera inerte, o como se describe en la patente GB 1.309.692 (UCB). 10
Los compuestos de fórmula III pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula V con 1,2-etanoditiol de acuerdo con la ecuación:
en la que R4, R5 y R7 tienen las mismas definiciones como se han descrito anteriormente. 15
Esta reacción puede realizarse a una temperatura comprendida entre 25 y 100ºC en un disolvente inerte o en ácido acético, en presencia de un ácido de Lewis, preferiblemente BF3·Et2O en una atmósfera inerte.
Los compuestos de fórmula V están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con métodos descritos en: Smith K., El-Hiti G.A., Hawes 20 A.C., Synlett (1999), 945-947; Lackey K., Sternbach D.D., Synthesis (1993), 10, 993; o Organic Synthesis, Collective Volumen I, Segunda Edición, Gilman H. & Blatt A.H., J. Wiley & Sons Inc., 327-330.
B. De acuerdo con otra realización, algunos compuestos que tienen la fórmula general I pueden prepararse por bromación oxidativa del indol 25
correspondiente de fórmula (VI) seguido de la reducción del compuesto (VII) de acuerdo con la ecuación:
Esta reacción puede realizarse como se describe en: Marfat A., Carta M.P., Tetrahedron Lett. (1987), 28, 4027-4031. 5
Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse por alquilación de un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IV de acuerdo con la ecuación:
en la que Hal es un átomo de halógeno, preferiblemente Br o Cl. 10
Esta reacción puede realizarse en presencia de una base fuerte, preferiblemente hidruro sódico, a una temperatura comprendida entre 0 y 40ºC, en un disolvente inerte, por ejemplo DMF, en una atmósfera inerte, o como se describe en la patente GB 1.309.692 (UCB).
C. De acuerdo con otra realización, algunos compuestos que tienen la 15 fórmula general I pueden prepararse por halogenación del compuesto correspondiente de fórmula I en la que R5 es un hidrógeno con una N-halosuccinimida de acuerdo con el procedimiento descrito en: Castanet A.-S., Colobert F., Broutin P.-E., Tetrahedron Lett. (2002), 43, 5047-5048.
De acuerdo con otra realización, algunos compuestos que tienen la fórmula 20 general I pueden prepararse de forma análoga a partir del compuesto correspondiente de fórmula I en la que R5 = R7 = H mediante el uso de dos equivalentes de N-halosuccinimida.
D. De acuerdo con otra realización, algunos compuestos que tienen la fórmula general I pueden prepararse por nitración del compuesto correspondiente 25
de fórmula I en la que R5 es un hidrógeno de acuerdo con el procedimiento descrito en: Sun L., Rubin J.R., Kraker A.J., Showalter H.D., J. Heterociclic Chem. (1997), 34, 1399-1405.
E. De acuerdo con otra realización, algunos compuestos que tienen la fórmula general I pueden prepararse por acoplamiento de una amina de fórmula 5 NHR3R3a con un derivado de ácido carboxílico de fórmula IX en presencia de un agente de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida en diclorometano o THF.
En una realización, la presente invención también se refiere a los intermedios de síntesis de fórmula II o formas estereoisoméricas de los mismos, 10
en la que:
R1 es hidrógeno,
R2 es hidrógeno o alquilo C1-20,
R3 es hidrógeno, alquilo C1-20, cicloalquilo C4-8, cicloalquenilo C5-8, arilo, 15 heterociclo aromático o no aromático, alcoxi C1-20, o un grupo de fórmula -W-R8,
R3a es hidrógeno, alquilo C1-20 o un grupo de fórmula:
o NR3R3a es un grupo de fórmula
R4 es hidrógeno,
R5 es halógeno; o trifluorometilo; 5
R6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,
R7 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,
W es alquileno C1-12, -NH- o -NHC(=O)-,
X es O, S o NH,
Y es O, S, -CR12R13-, -NR14- o -C(=O)-, 10
R8 es arilo o heterociclo,
R9, R10, R10a y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo,
o R10 y R10a juntos forman un alquileno C3-6,
R12 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o hidroxi, 15
R13 es hidrógeno,
o CR12R13 es dioxolanilo,
R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15,
V es alquileno C1-12,
R15 es arilo o heterociclo, 20
m es de 1 a 4,
n es 0 ó 1.
En otra realización, la presente invención también se refiere a los intermedios de síntesis de fórmula II o formas estereoisoméricas de los mismos,
en la que:
R1 es hidrógeno,
R2 es hidrógeno o alquilo C1-20,
R3 es hidrógeno, alquilo C1-20, cicloalquilo C4-8, cicloalquenilo C5-8, arilo, 5 heterociclo aromático o no aromático, alcoxi C1-20, o un grupo de fórmula -W-R8,
R3a es hidrógeno, alquilo C1-20 o un grupo de fórmula:
o NR3R3a es un grupo de fórmula 10
R4 es hidrógeno,
R5 es halógeno; o trifluorometilo;
R6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,
R7 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno, 15
W es alquileno C1-12, -NH- o -NHC(=O)-,
X es O, S o NH,
Y es O, S, -CR12R13-, -NR14- o -C(=O)-,
R8 es arilo o heterociclo,
R9, R10, R10a y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo 20 C1-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo,
o R10 y R10a juntos forman un alquileno C3-6,
R12 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o hidroxi,
R13 es hidrógeno,
o CR12R13 es dioxolanilo,
R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15,
V es alquileno C1-12,
R15 es arilo o heterociclo, 5
m es de 1 a 4,
n es 0 ó 1.
Preferiblemente, los intermedios de síntesis de fórmula II se seleccionan entre el grupo que consiste en: 2-[2'-oxo-5'-[(trifluorometil)oxi]espiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-1'(2'H)-il]acetamida; 2-(5'-fluoro-2'-oxoespiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-10 1'(2'H)-il)acetamida; 2-[2'-oxo-5'-(trifluorometil)espiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-1'(2'H)-il]acetamida;
En una realización, la invención también se refiere a los intermedios de síntesis de fórmula III o formas estereoisoméricas de los mismos,
15
en la que:
R4 es hidrógeno,
R5 es hidrógeno; trifluorometilo;
R6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,
R7 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno, 20
y al menos uno de R5, R6 o R7 es distinto de hidrógeno.
En otra realización, la invención también se refiere a los intermedios de síntesis de fórmula III o formas estereoisoméricas de los mismos,
en la que:
R4 es hidrógeno,
R5 es hidrógeno; trifluorometilo;
R6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,
R7 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno, 5
y al menos uno de R5, R6 o R7 es distinto de hidrógeno.
Preferiblemente, los intermedios de síntesis de fórmula III se seleccionan entre el grupo que consiste en: 5'-[(trifluorometil)oxi]espiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 5'-fluoroespiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 5'-(trifluorometil)espiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 10
En una realización, la presente invención también se refiere a los intermedios de síntesis de fórmula VI o formas estereoisoméricas de los mismos,
en la que:
R1 es hidrógeno, 15
R2 es hidrógeno o alquilo C1-20,
R3 es hidrógeno, alquilo C1-20, cicloalquilo C4-8, cicloalquenilo C5-8, arilo, heterociclo aromático o no aromático, alcoxi C1-20, o un grupo de fórmula -W-R8,
R3a es hidrógeno, alquilo C1-20 o un grupo de fórmula: 20
o NR3R3a es un grupo de fórmula:
R4 es hidrógeno,
R5 es halógeno; trifluorometilo;
R6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,
R7 es hidrógeno, alquilo C2-20 o halógeno, 5
W es alquileno C1-12, -NH- o -NHC(=O)-,
X es O, S o NH,
Y es O, S, -CR12R13-, -NR14- o -C(=O)-,
R8 es arilo o heterociclo,
R9, R10, R10a y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo 10 C1-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo,
o R10 y R10a juntos forman un alquileno C3-6,
R12 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o hidroxi,
R13 es hidrógeno,
o CR12R13 es dioxolanilo, 15
R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15,
V es alquileno C1-12,
R15 es arilo o heterociclo,
m es de 1 a 4,
n es 0 ó 1. 20
En otra realización, la presente invención se refiere a los intermedios de síntesis de fórmula VI o formas estereoisoméricas de los mismos,
en la que:
R1 es hidrógeno,
R2 es hidrógeno o alquilo C1-20,
R3 es hidrógeno, alquilo C1-20, cicloalquilo C4-8, cicloalquenilo C5-8, arilo, heterociclo aromático o no aromático, alcoxi C1-20, o un grupo de fórmula -W-5 R8,
R3a es hidrógeno, alquilo C1-20 o un grupo de fórmula:
o NR3R3a es un grupo de fórmula:
10
R4 es hidrógeno,
R5 es halógeno; o trifluorometilo;
R6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,
R7 es hidrógeno, alquilo C2-20 o halógeno,
W es alquileno C1-12, -NH- o -NHC(=O)-, 15
X es O, S o NH,
Y es O, S, -CR12R13-, -NR14- o -C(=O)-,
R8 es arilo o heterociclo,
R9, R10, R10a y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo, 20
o R10 y R10a juntos forman un alquileno C3-6,
R12 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o hidroxi,
R13 es hidrógeno,
o CR12R13 es dioxolanilo,
R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15, 25
V es alquileno C1-12,
R15 es arilo o heterociclo,
m es de 1 a 4,
n es 0 ó 1.
Preferiblemente, los intermedios de síntesis de fórmula VI se seleccionan entre el grupo que consiste en: 2-(5-cloro-1H-indol-1-il)propanamida: 2-(5-cloro-1H-indol-1-il)butanamida; 2-(5-bromo-1H-indol-1-il)propanamida; 2-(5-bromo-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-fluoro-1H-indol-1-il)acetamida; y 2-(5-cloro-1H-indol-1-5 il)acetamida.
En una realización, la presente invención también se refiere a los intermedios de síntesis de fórmula IX o formas estereoisoméricas de los mismos,
en la que: 10
R1 es hidrógeno,
R2 es hidrógeno o alquilo C1-20,
R4 es hidrógeno,
R5 es halógeno; trifluorometilo;
R6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno, 15
R7 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,
En otra realización, la presente invención se refiere a los intermedios de síntesis de fórmula IX o formas estereoisoméricas de los mismos,
en la que: 20
R1 es hidrógeno,
R2 es hidrógeno o alquilo C1-20,
R4 es hidrógeno,
R5 es hidrógeno; nitro; halógeno; alquilo C1-20 sin sustituir o sustituido con halógeno; o alcoxi C1-20 sin sustituir o sustituido con halógeno,
R6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,
R7 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,
y al menos uno de R5, R6 o R7 es distinto de hidrógeno cuando R2 es hidrógeno, R3 5 es H o 2,6-diisopropilfenilo, y R3a es H.
Preferiblemente, el intermedio de síntesis de fórmula IX es ácido (5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acético.
La presente invención también se refiere a los intermedios de síntesis 2-(7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida y (5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-10 indol-1-il)acetato de etilo.
Se ha encontrado ahora que los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en una variedad de indicaciones farmacéuticas.
Por ejemplo, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles para el 15 tratamiento de la epilepsia, epileptogénesis, trastornos espasmódicos y convulsiones.
Estos compuestos también pueden usarse para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Estos compuestos también pueden usarse para el tratamiento de discinesia 20 inducida por terapia de reemplazo de dopamina, discinesia tardía inducida por la administración de fármacos neurolépticos o Corea de Huntington.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención también pueden usarse para tratar otros trastornos incluyendo trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), 25 migraña, neuralgia trigeminal y otras neuralgias, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardiaca, miotonía, abuso de cocaína, ictus, mioclonía, temblor, temblor esencial, tics simples o complejos, síndrome de Tourette, síndrome de piernas inquietas y otros trastornos de movimiento, hemorragia cerebral neonatal, esclerosis lateral amiotrófica, espasticidad y enfermedades 30 degenerativas, asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis.
Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas 35
estereoisoméricas del mismo como se ha definido anteriormente para su uso como un medicamento.
En un aspecto adicional, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos y 5 otros trastornos tales como los mencionados anteriormente.
En particular, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de epilepsia, enfermedad de Parkinson, discinesia, migraña, trastornos bipolares, dolor crónico, dolor neuropático, o 10 afecciones bronquiales, asmáticas o alérgicas.
Los métodos de la invención comprenden la administración a un mamífero (preferiblemente un ser humano) que padece las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente, de un compuesto de acuerdo con la invención en una cantidad suficiente para aliviar o prevenir el trastorno o afección. 15
El compuesto se administra de forma conveniente en cualquier forma de dosificación unitaria adecuada, incluyendo pero sin limitación, una que contiene de 3 a 3000 mg, preferiblemente de 25 a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
El término "tratamiento" como se usa en la presente memoria, incluye el 20 tratamiento curativo y el tratamiento profiláctico.
Por "curativo" se expresa la eficacia en el tratamiento de un episodio sintomático común de un trastorno o afección.
Por "profiláctico" se expresa la prevención de la aparición o recurrencia de un trastorno o afección. 25
El término "epilepsia", como se usa en la presente memoria, se refiere a una afección crónica neurológica caracterizada por ataques epilépticos recurrentes no provocados. Un ataque epiléptico es la manifestación de un secreción anómala y excesiva sincronizada de una serie de neuronas cerebrales; sus manifestaciones clínicas son repentinas y transitorias. El término "epilepsia", como se usa en la 30 presente memoria, también puede referirse a un trastorno de la función cerebral caracterizada por la ocurrencia periódica de ataques. Los ataques pueden ser "no epilépticos" cuando se producen en un cerebro normal por afecciones tales como fiebre alta o exposición a toxinas o "epiléptico" cuando se produce sin provocación aparente. 35
El término "ataque", como se usa en la presente memoria, se refiere a una modificación transitoria del comportamiento debido a la excitación desordenada, sincrónica y rítmica de poblaciones de neuronas cerebrales.
La expresión "síntomas parkinsonianos" se refiere a un síndrome caracterizado por lentitud de movimientos (bradicinesia), rigidez y/o temblor. Los 5 síntomas parkinsonianos se observan en una diversidad de afecciones, más comúnmente en el parkinsonismo idiopático (es decir, enfermedad de Parkinson) pero también después del tratamiento de esquizofrenia, exposición a toxinas/fármacos y lesión cerebral. En general, se aprecia que la patología primaria subyacente a la enfermedad de Parkinson es la degeneración, en el cerebro, de la 10 proyección dopaminérgica de la sustancia negra en el striatum. Esto ha conducido al amplio uso de agentes de sustitución de dopamina (por ejemplo, L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) y agonistas de dopamina) como tratamientos sintomáticos para la enfermedad de Parkinson y dichos tratamientos han tenido éxito aumentando la calidad de vida de los pacientes que padecen la enfermedad 15 de Parkinson. Sin embargo, los tratamientos de sustitución de dopamina tienen limitaciones, especialmente después del tratamiento a largo plazo. Los problemas pueden incluir un deterioro de la eficacia anti-parkinsoniana del tratamiento y la aparición de una variedad de efectos secundarios que se manifiestan como movimientos involuntarios anómalos, tales como discinesias. 20
El término "discinesia" se define como el desarrollo en un sujeto de movimientos anómalos involuntarios. Esto aparece en pacientes con la enfermedad de Huntington, en pacientes con la enfermedad de Parkinson expuestos a terapia de sustitución de dopamina crónica, y en pacientes con esquizofrenia expuestos a tratamiento crónico con neurolépticos. Las discinesias, en general, se caracterizan 25 por el desarrollo en un sujeto de movimientos anómalos involuntarios. Un modo en el que pueden producirse discinesias es como un efecto secundario de la terapia de sustitución de dopamina para parkinsonismo u otros trastornos del movimiento relacionados con los ganglios basales.
El término "migraña", como se usa en la presente memoria, significa un 30 trastorno caracterizado por ataques de cefalea recurrentes que varían ampliamente en intensidad, frecuencia y duración. Los ataques son comúnmente unilaterales y normalmente están asociados con anorexia, nauseas, vómitos, fonofobia y/o fotofobia. En algunos casos están precedidos por, o asociados con, alteraciones neurológicas y del estado de ánimo. La migraña puede durar de 4 horas a 35
aproximadamente 72 horas. La Sociedad Internacional de Migraña (IHS, 1988) clasifica la migraña con aura (migraña clásica) y migraña sin aura (migraña común) como los principales tipos de migraña. La migraña con aura consiste en una fase de cefalea precedida por síntomas visuales, sensoriales, del habla o motores característicos. En ausencia de dichos síntomas, la cefalea se denomina migraña 5 sin aura.
La expresión "trastornos bipolares", como se usa en la presente memoria, se refiere a los trastornos clasificados como trastornos de estados de ánimo de acuerdo con el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª edición (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV TM), American 10 Psychiatry Association, Washington, DC, 1994). Los trastornos bipolares se caracterizan generalmente por episodios repetidos (es decir, al menos dos) activados espontáneamente en los que la hiperexcitabilidad del paciente, la actividad y el estado de ánimo están significativamente alterados, consistiendo esta alteración, en algunas ocasiones, en un aumento del estado de ánimo y energía y 15 actividad aumentadas (manía o hipomanía), y en otras ocasiones, una reducción del estado de ánimo y energía y actividad reducidas (depresión). Los trastornos bipolares se dividen en cuatro categorías principales en el DSM-IV (trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, ciclotimia y trastornos bipolares no especificados de otra manera). 20
La expresión "episodio maníaco", como se usa en la presente memoria, se refiere a un periodo distinto durante el cual existe un estado de ánimo anormal y persistentemente elevado, extenso o irritable con signos de habla acelerada y agitación psicomotora.
El término "hipomanía", como se usa en la presente memoria, se refiere a un 25 episodio maníaco menos extremo, con menor grado de gravedad.
La expresión "episodio depresivo principal", como se usa en la presente memoria, se refiere a un periodo de al menos 2 semanas durante el cual existe o estado de ánimo deprimido o la pérdida de interés o placer en casi todas las actividades con signos de concentración alterada y retraso psicomotor. 30
La expresión "episodio mixto", como se usa en la presente memoria, se refiere a un periodo de tiempo (de duración de al menos 1 semana) en el cual se cumplen los criterios tanto para un episodio maníaco como para un episodio depresivo principal casi cada día.
La expresión "dolor crónico", como se usa en la presente memoria, se 35
refiere a que la afección se reconoce gradualmente como un proceso de enfermedad distinto de dolor agudo. Convencionalmente se define como dolor que persiste más allá del tiempo normal de curación, el dolor también puede considerarse crónico en el momento en el que el individuo se da cuenta de que el dolor va a ser una parte persistente de su vida en el futuro inmediato. Es probable 5 que la mayoría de los síndromes de dolor crónico impliquen un componente neuropático, que es normalmente más difícil de tratar que el dolor somático agudo.
La expresión "dolor neuropático", como se usa en la presente memoria, se refiere a dolor debido a una disfunción en el sistema nervioso, frecuentemente producida después de lesión del sistema nervioso central (dolor central), pero más 10 frecuentemente causado por lesión en los nervios periféricos (neuropatía periférica dolorosa). Más probablemente, el dolor neuropático está causado por hiperexcitación neural y en nervios parcialmente lesionados. Se han identificado varios tipos de neuropatía periférica dolorosa, que pueden compartir algunos mecanismos patogénicos subyacentes, tales como: (1) neuropatía periférica 15 dolorosa postraumático; (2) dolor del extremo fantasma; (3) dolor facial (trigeminal); (4) neuralgia postherpética; (5) neuropatía diabética dolorosa; (6) neuropatías debidas a tumores cancerosos; (7) neuropatías inducidas por tratamiento con agentes anti-neoplásicos ; y (8) lesión nerviosa asociada con enfermedad desmielinizante, tal como esclerosis múltiple. En el dolor neuropático, las 20 reacciones dolorosas aparecen en respuesta a estímulos normalmente neutros (alodinia) o como reacciones exageradas a estímulos dolorosos (hiperalgesia). El dolor espontáneo, no provocado por estímulos externos, también se produce en el dolor neuropático y es la forma más difícil de dolor para medir y tratar.
El término "tics" se refiere a trastornos neurológicos comunes y 25 frecuentemente discapacitantes. Están frecuentemente asociados con dificultades en el comportamiento, incluyendo trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención y control de impulsos. Los tics son movimientos o vocalizaciones de estereotipo no rítmico, involuntario, repentino, rápido, repetitivo. Los tics se manifiestan en una diversidad de formas, con 30 diferentes duraciones y grados de complejidad. Los tics simples motores son movimientos rápidos breves que a menudo implican solamente un grupo de músculos. Los tics motores complejos son movimientos bruscos que implican un conjunto de movimientos simples o una secuencia más coordinada de movimientos. Los tics vocales simples incluyen sonidos tales como gruñidos, ladridos, aullidos y 35
aclaramiento de garganta. Los tics vocales complejos incluyen sílabas, frases, repetición de palabras de otras personas y repetición de las propias palabras.
El término "temblor" se refiere a un movimiento oscilatorio, involuntario, rítmico de una parte del cuerpo. El temblor puede definirse desde el punto de vista fenomenológico como temblor en reposo o asociado con una acción. Dicha acción 5 puede ser postural (mantenimiento de una posición de las extremidades), cinético (relacionado con el movimiento) o intencional (al final de un movimiento intencionado). Etiológicamente, el temblor se produce más frecuentemente en la enfermedad de Parkinson (temblor parkinsoniano en reposo) y en temblor esencial (temblor postural y cinético), que consiste en formas hereditarias o relacionadas con 10 la edad. El temblor también puede producirse en distonía y en esclerosis múltiple. Otros temblores que pueden producirse a partir de diversas etiologías, son temblor cerebelar (temblor intencional) y temblor de Holmes mesencefálico (temblor postural). El temblor también puede ser una forma exagerada de temblor normal fisiológico. Aparte del contexto conductista en el que se producen los temblores, el 15 temblor con frecuencia es un importante criterio para distinguir entre diversas formas de temblor. El temblor esenciale es el de mayor incidencia de todos los temores. Como está relacionado con la edad, puede esperarse que aumente en poblaciones senescentes. Datos en modelos animales y clínicos indican que el temblor esencial puede basarse en primer lugar en una disfunción del tronco 20 cerebral (núcleo olivar inferior) - cerebelar, mientras que el temblor parkinsoniano probablemente se origina a partir de una actividad anómala dentro de los ganglios basales. La sincronización y/o hiperexcitación excesiva en los circuitos neuronales puede ser la base de la actividad del temblor.
La actividad de los compuestos de fórmula I, o sus sales farmacéuticamente 25 aceptables, como anticonvulsivos pueden determinarse en el modelo de ataques audiogénicos. El objetivo de este ensayo es evaluar el potencial anticonvulsivo de un compuesto por medio de ataques audiogénicos inducidos en ratones susceptibles al sonido, un modelo animal genético que refleja ataques. En este modelo de epilepsia primaria generalizada, los ataques se producen sin estímulo 30 eléctrico o químico y los tipos de ataques son, al menos parcialmente, similares en su fenomenología clínica a los ataques que se producen en seres humanos (Löscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, pág. 145-181; Buchhalter J.R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41). Los resultados obtenidos con los compuestos de fórmula I son indicativos de un fuerte efecto farmacológico. 35
Otro ensayo indicativo de posible actividad anticonvulsivante es la unión al sitio de unión de levetiracetam (LBS) como se describe en lo sucesivo en la presente memoria.
La actividad en cualquiera de las indicaciones anteriormente mencionadas pueden por supuesto determinarse realizando pruebas clínicas adecuadas de una 5 manera conocida por un experto en la materia pertinente para la indicación particular y/o en el diseño de pruebas clínicas en general.
Para tratar enfermedades, los compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse a una dosis diaria eficaz y pueden administrarse en forma de una composición farmacéutica. 10
Por lo tanto, otra realización de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, 15 se mezclan íntimamente uno o más de los compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con un diluyente o vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas convencionales de preparación de compuestos conocidas por los facultativos expertos.
Los diluyentes y vehículos adecuados pueden tomar una variedad de formas 20 dependiendo de la vía de administración deseada, por ejemplo, oral, rectal, parenteral o intranasal.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral o parenteral, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, por 25 inhalación o por vía intranasal.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden ser sólidas o líquidas y pueden, por ejemplo, estar en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas de gelatina, soluciones, jarabes, gomas de mascar y similares. 30
Con este fin, el ingrediente activo puede mezclarse con un diluyente inerte o un vehículo no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como almidón o lactosa. Opcionalmente, estas composiciones farmacéuticas también pueden contener un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina, un disgregante tal como ácido algínico, un lubricante tal como estearato de magnesio, 35
un emoliente tal como dióxido de silicio coloidal, un edulcorante tal como sacarosa o sacarina, o agentes colorantes o un agente aromatizante tal como menta o salicilato de metilo.
La invención también contempla composiciones que pueden liberar la sustancia activa de una manera controlada. Las composiciones farmacéuticas que 5 pueden usarse para administración parenteral están en formas convencionales tales como soluciones o suspensiones acuosas u oleosas generalmente contenidas en ampollas, jeringas desechables, viales de vidrio o de plástico o recipientes para perfusión.
Además del ingrediente activo, estas soluciones o suspensiones también 10 pueden contener, opcionalmente, un diluyente estéril tal como agua para inyección, una solución salina fisiológica, aceites, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos, agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico, antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio, agentes quelantes tales como ácido etilendiamino-tetra-acético, tampones tales como acetatos, 15 citratos o fosfatos y agentes para ajustar la osmolaridad, tales como cloruro de sodio o dextrosa.
Estas formas de dosificación se preparan usando métodos que se usan rutinariamente por los farmacéuticos.
La cantidad de ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas puede 20 estar dentro de un amplio intervalo de concentraciones y depende de una diversidad de factores tales como el sexo, edad, peso y condición médica del paciente, así como del método de administración. Por lo tanto la cantidad de compuesto de fórmula I en las composiciones para administración oral es al menos del 0,5% en peso y puede ser hasta el 80% en peso con respecto al peso total de la 25 composición.
De acuerdo con la invención también se ha observado que los compuestos de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse solos o en combinación con otros ingredientes farmacéuticamente activos. Los ejemplos no limitantes de dichos compuestos adicionales que pueden 30 citarse para su uso en combinación con los compuestos de acuerdo con la invención son agentes antivirales, antiespásticos (por ejemplo, baclofén), antieméticos, estabilizantes antimaníacos del estado de ánimo, analgésicos (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, paracetamol), analgésicos narcóticos, anestésicos tópicos, analgésicos opioides, sales de litio, antidepresivos (por ejemplo, mianserin, 35
fluoxetina, trazodona), antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, desipramina), anticonvulsivos (por ejemplo, ácido valproico, carbamazepina, fenitoína), antipsicóticos (por ejemplo, risperidona, haloperidol), neurolépticos, benzodiazepinas (por ejemplo, diazepam, clonazepam), fenotiazinas (por ejemplo, clorpromazina), bloqueadores del canal de calcio, anfetamina, clonidina, lidocaína, 5 mexiletina, capsaicina, cafeína, quetiapina, antagonistas de serotonina, -bloqueante, antiarrítmicos, triptanos, derivados del cornezuelo y amantadina.
De particular interés de acuerdo con la presente invención son combinaciones de al menos un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un compuesto que induce la 10 inhibición neural mediada por los receptores GABAA. Los compuestos de fórmula I muestran un efecto potencializador sobre los compuestos que inducen inhibición neural mediada por los receptores GABAA posibilitando, en muchos casos, el tratamiento eficaz de afecciones y trastornos con menores riesgos de efectos secundarios. 15
Los ejemplos de los compuestos que inducen inhibición neural mediada por los receptores GABAA incluyen los siguientes: benzodiazepinas, barbitúricos, esteroides y anticonvulsivos tales como valproato, viagabatrina, tiagabina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las benzodiazepinas incluyen las 1,4-benzodiazepinas, tales como 20 diazepam y clonazepam, y la 1,5-benzodiazepinas, tales como clobazam. El compuesto preferido es clonazepam.
Los barbitúricos incluyen fenobarbital y pentobarbital. El compuesto preferido es fenobarbital.
Los esteroides incluyen hormonas adrenocorticotrópicas tales como acetato 25 de tetracosactida, etc.
Los anticonvulsivos incluyen hidantoínas (fenitoína, etotoína, etc), oxazolidinas (trimetadiona, etc.), succinimidas (etosuccinimida, etc.), fenacemidas (fenacemida, acetilfeneturida, etc.), sulfonamidas (sultiame, acetoazolamida, etc.), ácidos aminobutíricos (por ejemplo, ácido gamma-amino-beta-hidroxibutírico, etc.), 30 valproato sódico y derivados, carbamazepina y así sucesivamente.
Los compuestos preferidos incluyen ácido valproico, valpromida, pivoxil valproato, valproato sódico, valproato semi-sódico, divalproex, clonazepam, fenobarbital, vigabatrina, tiagabina y amantadina.
De particular interés de acuerdo con la presente invención son las 35
combinaciones de al menos un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un compuesto que modula la neurotransmisión mediada por los receptores de glutamato. Los compuestos de fórmula I muestran un efecto potencializador sobre los compuestos que modulan la neurotransmisión mediada por los receptores de glutamato posibilitando, en 5 muchos casos, el tratamiento eficaz de afecciones y trastornos con menores riesgos de efectos secundarios.
Los ejemplos de compuestos que modulan la neurotransmisión mediada por los receptores de glutamato incluyen los siguientes: NBQX y MK-801 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 10
Para las composiciones orales preferidas, la dosificación diaria está en el intervalo de 3 a 3000 miligramos (mg) de los compuestos de fórmula I.
En composición para administración parenteral, la cantidad del compuesto de compuesto de fórmula I presente es al menos del 0,5% en peso y puede ser hasta el 33% en peso con respecto al peso total de la composición. Para las 15 composiciones parenterales preferidas, la dosificación unitaria está en el intervalo de 3 mg a 3000 mg de los compuestos de fórmula I.
La dosis diaria puede incluirse dentro de un amplio intervalo de unidades de dosificación del compuesto de fórmula I y se encuentra generalmente en el intervalo de 3 a 3000 mg. Sin embargo, debe entenderse que las dosis específicas pueden 20 adaptarse a casos particulares dependiendo de los requisitos individuales según el criterio del médico.
Los compuestos de unión a LBS proporcionados por esta invención y derivados marcados de los mismos pueden ser útiles como patrones y reactivos determinando la capacidad de los compuestos ensayados (por ejemplo, un posible 25 compuesto farmacéutico) para unirse al receptor de LBS.
Los derivados marcados de ligandos de LBS proporcionados por esta invención también pueden ser útiles como radiomarcadores para la formación de imágenes por tomografía de emisión de positrones (PET) o para tomografía informatizada por emisión de fotón único (SPECT). 30
Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos.
A menos que se especifique otra cosa en los ejemplos, la caracterización de los compuestos se realiza según los siguientes métodos:
Los espectros de RMN se registran en un espectrofotómetro BRUKER AC 250 Fourier Transform NMR Spectrometer provisto de un ordenador Aspect 3000 y 35
una sonda dual 1H/13C de 5 mm o un BRUKER DRX 400 FT NMR provisto de un ordenador SG Indigo2 y una sonda triple 1H/13C/15N de 5 mm de geometría inversa. El compuesto se estudia en solución de DMSO-d6 (o CDCl3) a una temperatura de la sonda de 313 K o 300 K y a una concentración de 20 mg/ml. El instrumento se estabiliza con una señal de deuterio de DMSO-d6 (o CDCl3). Los desplazamientos 5 químicos se dan en ppm a partir de TMS tomado como patrón interno.
Los análisis de HPLC se realizan utilizando uno de los siguientes sistemas:
- un sistema Agilent 1100 series HPLC montado con una columna INERTSIL ODS 3 C18, DP 5 m, 250 x 4,6 mm. El gradiente va desde 100% de disolvente A (acetonitrilo, agua, H3PO4 (5/95/0,001, v/v/v)) hasta 100% de disolvente B 10 (acetonitrilo, agua, H3PO4 (95/5/0,001, v/v/v)) en 6 min con una pausa al 100% de B de 4 min. El caudal se fija a 2,5 ml/min. La cromatografía se realiza a 35ºC.
- un sistema HP 1090 series HPLC montado con una columna HPLC Waters Symetry C18, 250 x 4,6 mm. El gradiente va desde 100% de disolvente A (MeOH, agua, H3PO4 (15/85/0,001 M, v/v/M)) hasta 100% de disolvente B 15 (MeOH, agua, H3PO4 (85/15/0,001 M, v/v/M)) en 10 min con una pausa al 100% de B de 10 min. El caudal se fija a 1 ml/min. La cromatografía se realiza a 40ºC.
Las medidas espectrométricas de masas en modo LC/MS se realizan como se indica a continuación:
Condiciones HPLC 20
Los análisis se realizan usando un sistema WATERS Alliance HPLC montado con una columna INERTSIL ODS 3, DP 5 m, 250 X 4,6 mm.
El gradiente va desde 100% de disolvente A (acetonitrilo, agua, TFA (10/90/0,1, v/v/v)) hasta 100% de disolvente B (acetonitrilo, agua, TFA (90/10/0,1, v/v/v)) en 7 min con una pausa al 100% de B de 4 min. El caudal se fija a 2,5 ml/min 25 y se usa una abertura de 1/25 justo antes de la fuente API.
Condiciones MS
Se disuelven las muestras en acetonitrilo/agua, 70/30, v/v a la concentración de aproximadamente 250 g/ml. Los espectros API (+ o -) se realizan usando un espectrómetro de masas de trampa iónica FINNIGAN LCQ (San Jose, CA, Estados 30 Unidos). La fuente de APCI funciona a 450ºC y el calentador de capilaridad a 160ºC. La fuente de ESI funciona a 3,5 kV y el calentador de capilaridad a 210ºC.
Las medidas espectrométricas de masas en modo DIP/EI se realizan como se indica a continuación: las muestras se vaporizan calentando la sonda de 50ºC a 250ºC en 5 min. Los espectros EI (impacto electrónico) se registran usando un 35
espectrómetro de masas cuadrupolar en tándem FINNIGAN TSQ 700 (San Jose, CA, Estados Unidos). La temperatura de fuente se fija a 150ºC.
Las medidas espectrométricas de masas en un espectrómetro de masas cuadrupolar en tándem TSQ 700 (Finnigan MAT, San Jose, CA, Estados Unidos) en modo GC/MS se realizan con un cromatógrafo de gas modelo 3400 (Varian, Walnut 5 Creek, CA, Estados Unidos) equipado con un inyector fraccionado/no fraccionado y una columna de sílice condensada DB-5MS (15 m x 0,25 mm de D.I., 1 m) de J&W Scientific (Folsom, CA, Estados Unidos). Se usa helio (pureza de 99,999%) como gas portador. El inyector (automuestreador CTC A200S) y la línea de transferencia funcionan a 290 y 250ºC, respectivamente. La muestra (1 l) se 10 inyecta en modo no fraccionado y la temperatura de la estufa se programa como se indica a continuación: 50ºC durante 5 min, aumentando hasta 280ºC (23ºC/min) y manteniendo durante 10 min. El espectrómetro TSQ 700 funciona en modo de impacto electrónico (EI) o de ionización química (CI/CH4) (intervalo de masas 33 - 800, tiempo de exploración 1,00 seg.). La temperatura de fuente se fija a 150ºC. 15
La rotación específica se registra en un polarímetro Perkin-Elmer 341. El ángulo de rotación se registra a 25ºC en soluciones al 1% en MeOH. Para algunas moléculas, el disolvente es CH2Cl2 o DMSO, debido a problemas de solubilidad.
Los puntos de fusión se determinan en un fusionómetro de tipo Büchi 535 o 545 Tottoli, y están sin corregir, o por la temperatura de inicio en un Perkin Elmer 20 DSC 7.
Las separaciones cromatográficas preparativas se realizan en gel de sílice 60 Merck, tamaño de partículas 15-40 m, referencia 1,15111,9025, usando columnas de compresión axial Novasep (80 mm de d.i.), caudales entre 70 y 150 ml/min. La cantidad de gel de sílice y mezclas de disolvente son como se describe 25 en los procedimientos individuales.
Las separaciones cromatográficas quirales preparativas se realizan en una columna DAICEL Chiralpak AD 20 m, 100 x 500 mm usando un instrumento construido en la compañía con diferentes mezclas de alcoholes inferiores y alcanos C5 a C8 lineales, ramificados o cíclicos a ±350 ml/min. Las mezclas de disolvente 30 son como se describen en los procedimientos individuales.
En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas:
EtOAc
Acetato de etilo
CH3CN
Acetonitrilo
DMF
N,N-Dimetilformamida
NBS
N-bromosuccinimida
NCS
N-clorosuccinimida
NIS
N-yodosuccinimida
TFA
Ácido trifluoroacético
THF
Tetrahidrofurano
En las tablas, la información estereoquímica está contenida en las dos columnas tituladas "configuración". La segunda columna indica si un compuesto no tiene centro estereogénico (aquiral), es un enantiómero puro (puro), es un racemato (rac) o es una mezcla de dos estereoisómeros, posiblemente en 5 proporciones desiguales (MEZCLA). La primera columna contiene la asignación estereoquímica para el centro reconocido, siguiendo la numeración de la IUPAC usada en la columna "nombre IUPAC". Un número solo indica la existencia de ambas configuraciones en ese centro. Un número seguido por 'R' o 'S' indica la configuración absoluta conocida en ese centro. Un número seguido por '§' 10 indica la existencia de solamente una configuración absoluta pero desconocida en ese centro. La letra (A, B) delante es una manera de distinguir los diversos enantiómeros de la misma estructura.
Ejemplo 1: Síntesis de 2-(5-yodo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 2.
15
La 2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 1 se sintetiza de acuerdo con el método descrito por Valenta et al. (Valenta, V.; Holubeck, J.; Svatek, E.; Valchar, M.; Krejci, I.; Protiva, M.; Collect. Czech. Chem. Commun. (1990), 55, 2756-2764).
El oxindol 1 (1 g, 5,25 mmol) se disolvió en CH3CN (20 ml). Después de la adición del NIS (1,3 g, 5,78 mmol), se añadió el TFA (217 l, 1,57 mmol) y la 20 reacción se dejó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la evaporación del disolvente, la mezcla se trituró en una solución acuosa al 10% de Na2S2O3. El sólido de color beige formado se filtró y se lavó con agua y con éter. Después de la cristalización en EtOH acuoso al 90%, y de la recristalización en acetonitrilo, se obtuvo la 2-(5-yodo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 2 en forma de un 25
sólido de color blanco.
Rendimiento: 166 mg (10%).
MS (GC-MS, M+·): 316.
Ejemplo 2: Síntesis de 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 3.
5
El oxindol 1 (1,77 g, 9,3 mmol) se disolvió en H2SO4 al 90% (6 ml) a temperatura ambiente y se añadió lentamente NCS (1,24 g, 9,3 mmol) con agitación. Después de 2 horas, la mezcla se vertió en agua fría. El precipitado se recogió y se lavó varias veces con agua y después con Et2O. Después de la cristalización en EtOH, se obtuvo la 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-10 il)acetamida 3 en forma de un sólido de color blanco.
Rendimiento: 479 mg (23%).
MS (LC-MS, MH+): 225/227.
P.F.: 226ºC.
Ejemplo 3: Síntesis de 2-(5,7-dibromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 4. 15
La 2-(5,7-dibromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 4 se obtuvo como se ha descrito en el ejemplo 1 usando 2 equivalentes de NBS. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice.
Rendimiento: 129 mg (10%). 20
MS (LC-MS, MH+): 259/261.
Ejemplo de Referencia 4: Síntesis de 2-(5-nitro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 5.
A una solución agitada de la 2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 1 (400 mg, 2,1 mmol) en TFA (20 ml) se le añadió ácido nítrico fumante (170 l, 2,7 mmol) durante 10 minutos. Después de la adición, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se vertió 5 cuidadosamente en agua enfriada con hielo. El precipitado se recogió, se lavó con agua hasta pH 7 y se secó para dar un sólido en bruto. La cristalización en una mezcla de acetonitrilo/MeOH proporcionó la 2-(5-nitro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 5 en forma de un sólido de color verde-gris.
Rendimiento: 150 mg (30%). 10
MS (DIP, M+): 235.
Ejemplo de Referencia 5: Síntesis de 2-(5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 24.
5.1 Síntesis de 5'-metilespiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-2'(1'H)-ona 6. 15
Se suspendió 5-metil-1H-indolo-2,3-diona (6 g, 37 mmol) en 100 ml de AcOH. La mezcla heterogénea se calentó a 60ºC. Después de que se completara la solubilización, se añadieron gota a gota 1,2-etanoditiol (3,15 ml, 37 mmol) y después BF3·OEt2 puro (9,5 ml, 75 mmol). La reacción se agitó durante 25 minutos, momento en el que la mezcla de reacción se volvió homogénea. Después de 20 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua, el sólido se lavó varias veces con grandes cantidades de agua y se secó al aire, proporcionando la 5'-metilespiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-2'(1'H)-ona 6 en forma de un sólido de color pardo.
Rendimiento: 8,65 g ( 98%).
MS (DIP, M+): 237.
Los compuestos indicados en la tabla 1 pueden sintetizarse de acuerdo con el mismo método.
Tabla 1 5
Nº
NOMBRE IUPAC
*6
5'-metilespiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-2'(1'H)-ona
7
5'-[(trifluorometil)oxi]espiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-2'(1'H)-ona
*8
5'-(1-metiletil)espiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-2'(1'H)-ona
*9
5'-etilespiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-2'(1'H)-ona
10
5'-fluoroespiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-2'(1'H)-ona
*11
5',7'-dimetilespiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-2'(1'H)-ona
*12
5'-propilespiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-2'(1'H)-ona
13
5'-(trifluorometil)espiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-2'(1'H)-ona
*14
5',6'-dimetilespiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-2'(1'H)-ona
* Compuestos de referencia
5.2 Síntesis de 2-[5'-metil-2'-oxoespiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-1'(2'H)-il]acetamida 15. Compuesto de referencia
El compuesto 6 (8 g, 33,7 mmol) se disolvió en DMF seca (80 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a 0ºC y se añadió cuidadosamente en 10 porciones NaH (1,62 g, 37,13 mmol, dispersión al 60%). Cuando cesó el desprendimiento de nitrógeno, se añadió bromoacetamida (5,6 g, 37,13 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla se vertió en agua fría y el sólido se retiró por filtración y se lavó con agua y hexano. El material en bruto se cristalizó directamente en acetonitrilo, proporcionando la 2-[5'-metil-2'-oxoespiro[1,3-ditiolan-15 2,3'-indol]-1'(2'H)-il]acetamida 15 en forma de un sólido de color blanco.
Rendimiento: 4,86 g ( 49%).
MS (LC-MS, MH+): 295,
Los compuestos indicados en la tabla 2 pueden sintetizarse de acuerdo con el mismo método. 20
Tabla 2:
Nº
NOMBRE IUPAC
*15
2-(5'-metil-2'-oxoespiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetamida
16
2-[2'-oxo-5'-[(trifluorometil)oxi]espiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-1'(2'H)-il]acetamida
*17
2-[5'-(1-metiletil)-2'-oxoespiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-1'(2'H)-il]acetamida
*18
2-(5'-etil-2'-oxoespiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetamida
19
2-(5'-fluoro-2'-oxoespiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetamida
*20
2-(5',7'-dimetil-2'-oxoespiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetamida
*21
2-(2'-oxo-5'-propilespiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetamida
22
2-[2'-oxo-5'-(trifluorometil)espiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-1'(2'H)-il]acetamida
*23
2-(5',6'-di-metil-2'-oxoespiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetamida
* Compuestos de referencia
5.3 Síntesis de 2-(5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 24. -Compuesto de Ref.
Se preparó níquel Raney en forma de una suspensión acuosa después de 5 retirar cuatro quintos de agua de la solución comercial. Se añadió níquel Raney (10 ml) a una solución del compuesto 15 (4,06 g, 13,8 mmol) en 40 ml de THF destilado y la mezcla se agitó vigorosamente adicionalmente a temperatura ambiente. Cuando no se detectó material de partida por cromatografía de capa fina, la mezcla se diluyó con THF y se filtró a través de una capa de Celite. Después de la retirada 10 del disolvente, el material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (95/5 y después 90/10 de CH2Cl2/MeOH) y el disolvente se evaporó para producir la 2-(5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 24 en forma de un sólido de color blanco.
Rendimiento: 697 mg (21%). 15
MS (LC-MS, MH+): 205.
Ejemplo 6: Síntesis de 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida 32, 33 y 34.
6.1 Síntesis de 2-(5-cloro-1H-indol-1-il)propanamida 25.
Una dispersión de NaH al 60% (6,85 g, 0,17 mol) se añadió a una solución enfriada con hielo de 5-cloroindol (20 g, 0,13 mol) en 250 ml de DMF seca. La agitación se continuó durante 20 minutos a temperatura ambiente y la mezcla se 5 enfrió de nuevo con un baño de hielo. Después de la adición en porciones de 2-bromopropanamida sólida (24,1 g, 0,15 mol), la mezcla de reacción se agitó durante 1 h y 30 minutos a temperatura ambiente, después se vertió en agua fría y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por 10 cromatografía sobre gel de sílice (50/50 de EtOAc/hexano) para dar la 2-(5-cloro-1H-indol-1-il)propanamida 25 pura en forma de un sólido de color blanco.
Rendimiento: 13,45 g ( 46%).
MS (LC-MS, MH+): 223/225,
Los compuestos indicados en la tabla 3 pueden sintetizarse de acuerdo con 15 el mismo método.
Tabla 3:
Nº
Configuración NOMBRE IUPAC
25
2 Rac 2-(5-cloro-1H-indol-1-il)propanamida
*26
aquiral 2-(7-cloro-1H-indol-1-il)acetamida
*27
aquiral 2-(6-cloro-1H-indol-1-il)acetamida
28
2 rac 2-(5-cloro-1H-indol-1-il)butanamida
*29
2 rac 2-(5-metil-1H-indol-1-il)propanamida
30
2 rac 2-(5-bromo-1H-indol-1-il)propanamida
*55
aquiral 2-(5-fluoro-1H-indol-1-il)acetamida
112
aquiral 2-(5-bromo-1H-indol-1-il)acetamida
113
aquiral 2-(5-fluoro-1H-indol-1-il)acetamida
114
aquiral 2-(5-cloro-1H-indol-1-il)acetamida
* Compuesto de referencia
6.2 Síntesis de 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida 32.
Se añadió en porciones perbromuro de bromuro de piridinio (38,8 g, 117 mmol) durante un periodo de 30 minutos a una solución agitada de 2-(5-cloro-1H-indol-1-il)propanamida 25 (13 g, 58,4 mmol) en terc-butanol (100 ml) a temperatura 5 ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, después se vertió en agua y se diluyó con EtOAc. Después de la retirada de la capa orgánica, la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La 2-(3,3-dibromo-5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida 31 se obtuvo en forma de un aceite en bruto y se 10 usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se añadió polvo de cinc (23,71 g, 0,58 mol) a una solución agitada del compuesto 31 (valor teórico: 58,4 mmol) en AcOH (110 ml) a 0ºC. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se diluyó con EtOAc y agua fría. El pH se ajustó a 7 y las capas se separaron. La fase 15 acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El sólido de color beige se cristalizó en EtOAc y proporcionó la 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida 32 en forma de un sólido de color blanco.
Rendimiento: 2,5 g (18%). 20
MS (LC-MS, MH+): 239/241.
El compuesto 32 (2,5 g, 10,5 mmol) se resolvió en sus enantiómeros por cromatografía quiral (DAICEL, fase Chiralcel OD, eluyente: 50/50 de etanol/hexano) para proporcionar los enantiómeros 33 (primero en eluir) y 34 (segundo en eluir) en forma de sólidos de color blanco. 25
Compuesto 33:
Rendimiento: 977 mg (39%).
MS (LC-MS, MH+): 239/241.
P.F.: 171-172ºC.
30
Compuesto 34:
Rendimiento: 941 mg (37%).
MS (LC-MS, MH+): 239/241.
P.F.: 171-172ºC.
Ejemplo 7: Síntesis de N-(4-terc-Butil-fenil)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-5 acetamida 85.
7.1 Síntesis de (5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de etilo 58.
El éster 58 se obtuvo a partir de 5-cloroindol y bromoacetato de etilo (en lugar de bromo-acetamida) usando la metodología descrita en el ejemplo 6. 10
MS (GC-MS, M+·): 253/255.
7.2 Síntesis de ácido (5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acético 59.
En un matraz de dos bocas, se agitó (5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de etilo 58 (0,1 g, 0,39 mmol) durante una noche a temperatura ambiente en HCl acuoso (6 M, 2 ml) y se calentó a 80ºC hasta que desapareció el material de 15 partida según se determinó por TLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se lavó con agua fría para proporcionar el ácido (5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acético 59 (74 mg).
LC/MS : 225/227 (MH+).
7.3 Síntesis de N-(4-terc-Butil-fenil)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-20 acetamida 85.
En un vial de polipropileno de 1 ml se añadieron 300 l de una solución madre 0,15 M de ácido (5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acético 59 en una mezcla 1/1 de CH2Cl2/DMF a N-diciclohexil-N'-metil poliestireno (de Novabiochem, carga: 1,9 mmol/g, 35 mg) y N,N-diisopropil-metil-poliestireno (de Argonaut, carga: 25 3,49 mmol/g, 25,4 mg) seguido de 4-terc-butil-anilina (0,044 mmol, 6,6 mg). La
mezcla de reacción se agitó durante 40 h en un vórtice y se inactivó con DMF (400 l). Se dejó que la suspensión se sedimentara y el líquido se concentró al vacío para proporcionar la N-(4-terc-butil-fenil)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-acetamida 85 (10 mg).
MS (LC-MS, MH+): 357/359. 5
Los compuestos descritos en la tabla 4 pueden prepararse de acuerdo con uno de los métodos anteriores.
El intermedio de síntesis 2-(7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida también puede preparares de acuerdo con uno de los métodos anteriores. 10
Tabla 4: Compuestos de fórmula I.
Nº
Configuración NOMBRE IUPAC MS (LC-MS, MH+) D (MeOH, 25ºC, 1%)
2
aquiral 2-(5-yodo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 316 (GC-MS, M+·)
3
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 225/227
4
aquiral 2-(5,7-dibromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 347/349/351
*5
aquiral 2-(5-nitro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 235 (DIP, M+)
*24
aquiral 2-(5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 205
32
2 rac 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida 239/241
33
2R puro (2R)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida 239/241 +64,55
34
2S puro (2S)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida 239/241 -60,82
35
aquiral 2-[2-oxo-5-(trifluorometoxi)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]acetamida 275
*36
aquiral 2-(5-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 233
Nº
Configuración NOMBRE IUPAC MS (LC-MS, MH+) D (MeOH, 25ºC, 1%)
*37
aquiral 2-(5-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 219
38
aquiral 2-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 209
*39
aquiral 2-(5,7-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 219
40
aquiral 2-(5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 269/271
*41
aquiral 2-(2-oxo-5-propil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 233
42
aquiral 2-[2-oxo-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]acetamida 259
*43
aquiral 2-(5,6-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 219
*44
aquiral 2-(7-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 224/226
*45
aquiral 2-(6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 225/227
46
2 rac 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butanamida 252/254
47
A-2§ puro (+)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butanamida 252/254 +46,23
48
B-2§ puro (-)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butanamida 252/254 -38,68
*49
2 rac 2-(5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida 219
*50
A-2§ puro (+)-2-(5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida 219 +84,39
*51
B-2§ puro (-)-2-(5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida 219
52
2 rac 2-(5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida 283/285
Nº
Configuración NOMBRE IUPAC MS (LC-MS, MH+) D (MeOH, 25ºC, 1%)
53
A-2§ puro (-)-2-(5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida 283/285 -40,33
54
B-2§ puro (+)-2-(5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida 283/285 +44,16
57
aquiral 2-(5-cloro-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 243/245
60
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-hidroxifenil)acetamida 317/319
61
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida 319/321
62
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[3-(2-piridin-2-iletil)fenil]acetamida 406/408
63
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[6-(hidroximetil)ciclohex-3-en-1-il]acetamida 335/337
64
aquiral 5-cloro-1-[2-oxo-2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 371/373
65
aquiral 5-cloro-1-{2-[4-(3-metilfenil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 384/386
66
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)acetamida 361/363
67
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(piridin-4-ilmetil)-N-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)acetamida 400/402
68
aquiral 5-cloro-1-[2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 309/311
69
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N'-isonicotinoilacetohidrazida 345/347
Nº
Configuración NOMBRE IUPAC MS (LC-MS, MH+) D (MeOH, 25ºC, 1%)
70
aquiral 5-cloro-1-(2-oxo-2-tiomorfolin-4-iletil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 311/313
71
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(4H-1,2,4-triazol-3-il)acetamida 292/294
72
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]acetamida 393/395
73
aquiral 1-[(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetil]octahidroquinolin-4(1H)-ona 361/363
74
aquiral N'-(4-bromofenil)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetohidrazida 394/396/398
75
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(6-metoxipiridin-3-il)acetamida 332/334
76
aquiral N-butil-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 281/283
77
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-hidroxipropil)acetamida 283/285
78
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[3-(dimetilamino)propil]acetamida 310 /312
79
aquiral 5-cloro-1-{2-oxo-2-[4-(2-feniletil)piperazin-1-il]etil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 398/400
80
aquiral {[(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetil]amino}acetato de etilo 311/313
81
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-etoxipropil)acetamida 311/313
82
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(2-fluoroetil)acetamida 271/273
83
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-metoxi-N-metilacetamida 269/271
Nº
Configuración NOMBRE IUPAC MS (LC-MS, MH+) D (MeOH, 25ºC, 1%)
84
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3,4-dimetilfenil)acetamida 329/331
85
aquiral N-(4-terc-butilfenil)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 357/359
86
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)acetamida 311/313
87
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[1-(hidroximetil)propil]acetamida 297/299
88
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)acetamida 337/339
89
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)acetamida 345/347
90
aquiral 5-cloro-1-{2-[4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 386/388
91
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(piridin-4-ilmetil)acetamida 316/318
92
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[(5-metil-2-furil)metil]acetamida 319/321
93
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[3-(1H-pirazol-1-il)propil]acetamida 333/335
94
aquiral 3-[(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetil]-1,3-tiazolidin-4-carboxilato de metilo 355/357
95
aquiral 5-cloro-1-[2-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-2-oxoetil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 277/279
Nº
Configuración NOMBRE IUPAC MS (LC-MS, MH+) D (MeOH, 25ºC, 1%)
96
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N'-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)acetohidrazida 308/310
97
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]acetamida 389/391
98
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(2-clorofenil)etil]acetamida 363/365/367
99
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(4-metilfenil)etil]acetamida 343/345
100
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)acetamida 338/340
101
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-1-benzazocin-1(2H)-il)propil]acetamida 426/428
102
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(2-metilpiperidin-1-il)etil]acetamida 350/352
103
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(2-nitrobencil)acetamida 360/362
104
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3,4-dihidro-1H-isocromen-1-ilmetil)acetamida 371/373
105
aquiral N-(2-cloro-6-fluorobencil)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 367/369/371
106
aquiral N-bencil-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-metilacetamida 329/311
107
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-{2-[(trifluorometil)tio]bencil}acetamida 415/417
Nº
Configuración NOMBRE IUPAC MS (LC-MS, MH+) D (MeOH, 25ºC, 1%)
108
aquiral 5-cloro-1-[2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-2-oxoetil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 351/353
109
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-cicloheptilacetamida 321/323
110
aquiral 5-cloro-1-{2-[4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 407/409
111
aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-piridin-3-ilacetamida 302/304
* Compuesto de referencia
Ejemplo 8: Ensayo de Unión a LBS.
[LBS stands for Levetiracetam Binding Site véase M. Noyer et al., Eur. J. Pharmacol. (1995), 286, 137-146,]
La constante de inhibición (Ki) de un compuesto se determina en 5 experimentos de unión competitiva midiendo la unión de una sola concentración de un ligando radioactivo en equilibrio con diversas concentraciones de la sustancia del ensayo no marcada. La concentración de la sustancia del ensayo que inhibe el 50% de la unión específica del radioligando se denomina CI50. La constante de disociación del equilibrio Ki es proporcionar a la CI50 y se calcula usando la 10 ecuación de Cheng y Prusoff (Cheng Y. et al., Biochem. Pharmacol. (1972), 22, 3099-3108).
El intervalo de concentración normalmente incluye unidades de 6 log con etapas variables (de 0,3 a 0,5 log). Los ensayos se realizaron de manera individual o por duplicado, cada determinación de Ki se realizó en dos muestras diferentes de 15 la sustancia del ensayo.
Se homogeneizó cortex cerebral de ratas Sprague-Dawley macho de 200-250 g usando un homogeneizador Potter S (10 pulsaciones a 1.000 rpm; Braun, Alemania) en 20 mmol/l de Tris-HCl (pH 7,4), 250 mmol/l de sacarosa (tampón A); todas las operaciones se realizaron a 4ºC. El material homogenizado se centrifugó 20 a 30.000 x g durante 15 min. El sedimento de membrana sin procesar obtenido se
resuspendió en 50 mmol/l de Tris-HCl (pH 7,4), (tampón B) y se incubó durante 15 min a 37ºC, se centrifugó a 30.000 x g durante 15 min y se lavó dos veces con el mismo tampón. El sedimento final se resuspendió en tampón A a una concentración de proteína que varía de 15 a 25 mg/ml y se conservó en nitrógeno líquido.
Las membranas (150-200 g de proteína/ensayo) se incubaron a 4ºC 5 durante 120 min en 0,5 ml de un tampón Tris-HCl 50 mmol/l (pH 7,4) que contenía 2 mmol/l de MgCl2, de 10-9 a 2,10-9 mol/l de [3H]-2-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida y concentraciones en aumento de la sustancia del ensayo. La unión no específica (NSB) se definió como la unión residual observada en presencia de una concentración de la sustancia de referencia (por ejemplo, 10-3 10 mol/l de levetiracetam) que se unía esencialmente a todos los receptores. Los radioligandos unidos a la membrana y libres se separaron por filtración rápida mediante filtros de fibra de vidrio (equivalente a GF/C o GF/B de Whatman; VEL, Bélgica) pre-impregnados en polietilenimina al 0,1% y 10-3 mol/l de levetiracetam para reducir la unión no específica. Las muestras y los filtros se aclararon al menos 15 con 6 ml de tampón Tris-HCl 50 mmol/l (pH 7,4). Todo el procedimiento de filtración no superó los 10 segundos por muestra. La radioactividad atrapada sobre los filtros se contó por centelleo líquido en un contador  (Tri-Carb 1900 o TopCount 9206, Camberra Packard, Bélgica, o cualquier otro contador equivalente). El análisis de los datos se realizó mediante un método informatizado de ajuste de curva no lineal 20 usando un conjunto de ecuaciones que describen varios modelos de unión suponiendo poblaciones de receptores independientes no relacionados, que obedecen a la ley de masas.
Ejemplo 9: Modelo animal de ratones susceptibles al sonido.
El objetivo de este ensayo es evaluar la potencia anticonvulsiva de un 25 compuesto en ratones susceptibles al sonido, un modelo animal genético que refleja ataques. En este modelo de epilepsia primaria generalizada, los ataques se producen sin estímulo eléctrico o químico y los tipos de ataques son, al menos parcialmente, similares en su fenomenología clínica a los ataques que se producen en seres humanos (Löscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, 145-181; 30 Buchhalter J.R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41).
Se usaron ratones macho o hembra genéticamente sensibles al sonido (14-28 g; N = 10), procedentes de una cepa de DBA originalmente seleccionada por el Dr. Lehmann del Laboratory of Acoustic Physiology (Paris) y criados en la unidad de cría de animales del Sector UCB Pharma desde 1978. El diseño experimental 35
consiste en varios grupos, un grupo recibe el control de vehículo y los otros grupos dosis diferentes del compuesto de ensayo. Los compuestos se administran por vía intraperitoneal 60 minutos antes de la inducción de ataques audiogénicos. El intervalo de las dosis administradas tiene una progresión logarítmica, generalmente entre 1,0 x 10-5 mol/kg y 1,0 x 10-3 mol/kg, pero si es necesario se ensayan dosis 5 menores o mayores.
Para el ensayo, los animales se colocaron en pequeñas jaulas, un ratón por jaula, en una cámara de sonido atenuado. Después de un periodo de orientación de 30 segundos, los estímulos acústicos (90 dB, 10-20 kHz) se suministraron durante 30 segundos mediante altavoces colocados encima de cada jaula. Durante este 10 intervalo, se observó a los ratones y se registró la presencia de las 3 fases de actividad espasmódica, concretamente marcha descontrolada, convulsiones clónicas y tónicas. Se calculó la proporción de ratones protegidos contra marcha descontrolada, convulsiones clónicas y tónicas, respectivamente.
Para los compuestos activos, se calculó un valor de DE50, es decir la dosis 15 que produce el 50% de protección con respecto al grupo de control, junto con límites de confianza del 95% usando un análisis Probit (Programa informático SAS/STAT®, versión 6.09, procedimiento PROBIT) de las proporciones de ratones protegidos para cada una de las 3 fases de la actividad espasmódica.
20

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas estereoisoméricas del mismo,
    5
    en la que:
    R1 es hidrógeno,
    R2 es hidrógeno o alquilo C1-20,
    R3 es hidrógeno, alquilo C1-20, cicloalquilo C4-8, cicloalquenilo C5-8, arilo, heterociclo aromático o no aromático, alcoxi C1-20, o un grupo de fórmula -W-10 R8.
    R3a es hidrógeno, alquilo C1-20 o un grupo de fórmula:
    o NR3R3a es un grupo de fórmula
    15
    R4 es hidrógeno,
    R5 es halógeno o trifluorometilo,
    R6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,
    R7 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,
    W es alquileno C1-12, -NH- o -NHC(=O)-, 20
    X es O, S o NH,
    Y es O, S, -CR12R13-, -NR14- o -C(=O)-,
    R8 es arilo o heterociclo,
    R9, R10, R10a y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo,
    o R10 y R10a juntos forman un alquileno C3-6,
    R12 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o hidroxi,
    R13 es hidrógeno, 5
    o CR12R13 es dioxolanilo,
    R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15,
    V es alquileno C1-12,
    R15 es arilo o heterociclo,
    m es de 1 a 4, 10
    n es 0 ó 1.
  2. 2. Un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas estereoisoméricas del mismo,
    15
    en la que:
    R1 es hidrógeno,
    R2 es hidrógeno o alquilo C1-4,
    R3 es hidrógeno; alquilo C1-6 sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo o alquilamino; 20 cicloalquilo C5-7; (hidroximetil)ciclohexenilo; fenilo sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, hidroxi, metoxi, nitro, metilsulfonilo, trifluorometiltio o piridinilalquilo; piridinilo sin sustituir o sustituido con metoxi; triazolilo; alcoxi C1-4; o un grupo de fórmula -W-R8, R3a es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo de fórmula 25
    o NR3R3a es piperidinilo sin sustituir o sustituido con hidroxi; tiomorfolinilo; tiazolidinilo sin sustituir o sustituido con alcoxicarbonilo C1-4; 2,5-dihidro-1H-
    pirrol-1-ilo; 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo; 4-oxooctahidro-1(2H)-quinolinilo; o un grupo de fórmula
    R4 es hidrógeno,
    R5 es halógeno o trifluorometilo, 5
    R6 es hidrógeno, alquilo C1-6 o halógeno,
    R7 es hidrógeno, metilo o halógeno,
    W es alquileno C1-4 sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo C1-4 o alcoxi; -NH-; o -NHC(=O)-,
    R8 es fenilo sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre 10 halógeno, alquilo C1-4, hidroxi, metoxi, nitro, metilsulfonilo o trifluorometiltio; furilo sin sustituir o sustituido con metilo; pirazolilo; piridinilo; morfolinilo; tetrahidrobenzazocinilo; piperidinilo sin sustituir o sustituido con metilo; dihidroisocromenilo o dihidroimidazolilo,
    R14 es piridinilo; fenilo sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo C1-15 4; o un grupo de fórmula -V-R15,
    V es alquileno C1-4 sin sustituir,
    R15 es fenilo o morfolinilo,
    m es de 1 a 4.
    20
  3. 3. Un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas estereoisoméricas del mismo,
    en la que:
    R1 es hidrógeno, 25
    R2 es hidrógeno, metilo o etilo,
    R3 es hidrógeno, n-butilo, cicloheptilo, 2-fluoroetilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 1-(hidroximetil)propilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 3-
    etoxipropilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 3-(dimetilamino)propilo, 6-(hidroximetil)ciclohex-3-en-1-ilo, 3-hidroxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-(2-piridin-2-iletil)fenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4-terc-butilfenilo, bencilo, 4-hidroxi-3-metoxibencilo, 4-metilsulfonilbencilo, 2-nitrobencilo, 2-cloro-6-fluorobencilo, 2-[(trifluorometil)tio]bencilo, 2-hidroxi-2-feniletilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, 2-(2-5 clorofenil)etilo, 2-(4-metilfenil)etilo, (4-bromofenil)amino, piridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 4H-1,2,4-triazol-3-ilo, piridin-4-ilmetilo, (5-metil-2-furil)metilo, 3-(1H-pirazol-1-il)propilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2-((3,4,5,6-tetrahidro-1-benzazocin-1(2H)-il)propilo, 2-(2-metilpiperidin-1-il)etilo, 3,4-dihidro-1H-isocromen-1-ilmetilo, metoxi, (4-piridinilcarbonil)amino o 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino, 10
    R3a es hidrógeno, metilo o tetrahidrofurano-2-ilmetilo,
    o NR3R3a 4-piridin-2-ilpiperazin-1-ilo, 4-(3-metilfenil)piperazin-1-ilo, 4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-ilo, 4-(2-feniletil)piperazin-1-ilo, 4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-ilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 4-metoxicarbonil-1,3-tiazolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo 15 o 4-oxooctahidro-1(2H)-quinolinilo,
    R4 es hidrógeno,
    R5 es halógeno o trifluorometilo,
    R6 es hidrógeno, metilo o Cl,
    R7 es hidrógeno, metilo, Br, F o Cl. 20
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es hidrógeno o metilo.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, 25 en el que R3 es hidrógeno.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3a es hidrógeno.
    30
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R6 es hidrógeno.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R7 es hidrógeno, Br o F. 35
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es alquilo C1-20 y el átomo de carbono al que está unido R2 está en la configuración "S".
  10. 10. Un compuesto seleccionado entre 2-(5-yodo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-5 il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5,7-dibromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; (2R)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; (2S)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; 2-(5-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-10 bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-[2-oxo-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butanamida; (+)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butanamida; (-)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butanamida; 2-(5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; (-)-2-(5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; 15 (+)-2-(5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida; 2-(5-cloro-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-hidroxifenil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[3-(2-piridin-2-iletil)fenil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[6-20 (hidroximetil)ciclohex-3-en-1-il]acetamida; 5-cloro-1-[2-oxo-2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 5-cloro-1-{2-[4-(3-metilfenil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(piridin-4-ilmetil)-N-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)acetamida; 5-cloro-1-[2-(3-25 hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N'-isonicotinoilacetohidrazida; 5-cloro-1-(2-oxo-2-tiomorfolin-4-iletil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(4H-1,2,4-triazol-3-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]acetamida; 1-[(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-30 il)acetil]octahidroquinolin-4(1H)-ona; N'-(4-bromofenil)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetohidrazida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(6-metoxipiridin-3-il)acetamida; N-butil-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-hidroxipropil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[3-35
    (dimetilamino)propil]acetamida; 5-cloro-1-{2-oxo-2-[4-(2-feniletil)piperazin-1-il]etil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; {[(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetil]amino}acetato de etilo; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-etoxipropil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(2-fluoroetil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-metoxi-N-5 metilacetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3,4-dimetilfenil)acetamida; N-(4-terc-butilfenil)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[1-(hidroximetil)propil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3,3,3-10 trifluoro-2-hidroxipropil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)acetamida; 5-cloro-1-{2-[4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(piridin-4-ilmetil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[(5-metil-2-furil)metil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[3-(1H-pirazol-1-15 il)propil]acetamida; 3-[(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetil]-1,3-tiazolidin-4-carboxilato de metilo; 5-cloro-1-[2-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-2-oxoetil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N'-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)acetohidrazida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(2-20 clorofenil)etil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(4-metilfenil)etil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-1-benzazocin-1(2H)-il)propil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-[2-(2-metilpiperidin-1-il)etil]acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-25 (2-nitrobencil)acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-(3,4-dihidro-1H-isocromen-1-ilmetil)acetamida; N-(2-cloro-6-fluorobencil)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; N-bencil-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-metilacetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-{2-[(trifluorometil)tio]bencil}acetamida; 5-cloro-1-[2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-30 2-oxoetil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-cicloheptilacetamida; 5-cloro-1-{2-[4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; y 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-piridin-3-ilacetamida.
    35
  11. 11. Un compuesto seleccionado entre 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida y (2S)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propanamida.
  12. 12. Un compuesto que tiene la fórmula II o formas estereoisoméricas del mismo,
    5
    en la que:
    R1 es hidrógeno,
    R2 es hidrógeno o alquilo C1-20,
    R3 es hidrógeno, alquilo C1-20, cicloalquilo C4-8, cicloalquenilo C5-8, arilo, heterociclo aromático o no aromático, alcoxi C1-20, o un grupo de fórmula -W-10 R8.
    R3a es hidrógeno, alquilo C1-20 o un grupo de fórmula:
    o NR3R3a es un grupo de fórmula
    15
    R4 es hidrógeno,
    R5 es halógeno o trifluorometilo,
    R6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,
    R7 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,
    W es alquileno C1-12, -NH- o -NHC(=O)-, 20
    X es O, S o NH,
    Y es O, S, -CR12R13-, -NR14- o -C(=O)-,
    R8 es arilo o heterociclo,
    R9, R10, R10a y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo,
    o R10 y R10a juntos forman un alquileno C3-6,
    R12 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o hidroxi, 5
    R13 es hidrógeno,
    o CR12R13 es dioxolanilo,
    R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15,
    V es alquileno C1-12,
    R15 es arilo o heterociclo, 10
    m es de 1 a 4,
    n es 0 ó 1.
  13. 13. Un compuesto que tiene la fórmula III o formas estereoisoméricas del mismo, 15
    en la que:
    R4 es hidrógeno,
    R5 es hidrógeno trifluorometilo,
    R6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno, 20
    R7 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno y al menos uno de R5, R6 o R7 es distinto de hidrógeno.
  14. 14. Un compuesto que tiene la fórmula VI o formas estereoisoméricas del mismo, 25
    en la que:
    R1 es hidrógeno,
    R2 es hidrógeno o alquilo C1-20,
    R3 es hidrógeno, alquilo C1-20, cicloalquilo C4-8, cicloalquenilo C5-8, arilo, 5 heterociclo aromático o no aromático, alcoxi C1-20, o un grupo de fórmula -W-R8.
    R3a es hidrógeno, alquilo C1-20 o un grupo de fórmula:
    o NR3R3a es un grupo de fórmula: 10
    R4 es hidrógeno,
    R5 es halógeno o trifluorometilo,
    R6 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno,
    R7 es hidrógeno, alquilo C2-20 o halógeno, 15
    W es alquileno C1-12, -NH- o -NHC(=O)-,
    X es O, S o NH,
    Y es O, S, -CR12R13-, -NR14- o -C(=O)-,
    R8 es arilo o heterociclo,
    R9, R10, R10a y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo 20 C1-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo,
    o R10 y R10a juntos forman un alquileno C3-6,
    R12 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o hidroxi,
    R13 es hidrógeno,
    o CR12R13 es dioxolanilo,
    R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15,
    V es alquileno C1-12, 5
    R15 es arilo o heterociclo,
    m es de 1 a 4,
    n es 0 ó 1.
  15. 15. Un compuesto que tiene la fórmula IX o formas estereoisoméricas del 10 mismo,
    en la que:
    R1 es hidrógeno,
    R2 es hidrógeno o alquilo C1-20, 15
    R4 es hidrógeno,
    R5 es halógeno o trifluorometilo,
    R6 es hidrógeno o alquilo C1-20,
    R7 es hidrógeno, alquilo C1-20 o halógeno.
    20
  16. 16. Un compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste en:
    2-[2'-oxo-5'-[(trifluorometil)oxi]espiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-1'(2'H)-il]acetamida;
    2-(5'-fluoro-2'-oxoespiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetamida;
    2-[2'-oxo-5'-(trifluorometil)espiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-1'(2'H)-il]acetamida;
    5'-[(trifluorometil)oxi]espiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 25
    5'-fluoroespiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
    5'-(trifluorometil)espiro[1,3-ditiolan-2,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
    2-(5-cloro-1H-indol-1-il)propanamida;
    2-(5-cloro-1H-indol-1-il)butanamida;
    2-(5-bromo-1H-indol-1-il)propanamida; 30
    2-(5-bromo-1H-indol-1-il)acetamida;
    2-(5-fluoro-1H-indol-1-il)acetamida;
    2-(5-cloro-1H-indol-1-il)acetamida;
    ácido (5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acético.
    5
  17. 17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una 10 composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 para su uso como un medicamento.
  19. 19. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 para la 15 preparación de un medicamento para el tratamiento de epilepsia, epileptogénesis, trastornos espasmódicos, convulsiones, enfermedad de Parkinson, discinesia inducida por terapia de sustitución con dopamina, discinesia tardía inducida por la administración de fármacos neurolépticos, Corea de Huntington y otros trastornos neurológicos incluyendo trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, trastorno 20 de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), migraña, neuralgia trigeminal y otras, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardiaca, miotonía, abuso de cocaína, ictus, mioclones, temblor, temblor esencial, tics simples o complejos, síndrome de Tourette, síndrome de las piernas inquietas y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral neonatal, esclerosis 25 amiotrófica lateral, espasticidad y enfermedades degenerativas, asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis.
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