MXPA05009089A - Derivados de indolona-acetamida, proceso para prepararlos y sus usos. - Google Patents

Derivados de indolona-acetamida, proceso para prepararlos y sus usos.

Info

Publication number
MXPA05009089A
MXPA05009089A MXPA05009089A MXPA05009089A MXPA05009089A MX PA05009089 A MXPA05009089 A MX PA05009089A MX PA05009089 A MXPA05009089 A MX PA05009089A MX PA05009089 A MXPA05009089 A MX PA05009089A MX PA05009089 A MXPA05009089 A MX PA05009089A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
indol
dihydro
oxo
hydrogen
chloro
Prior art date
Application number
MXPA05009089A
Other languages
English (en)
Inventor
Beno T Kenda
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of MXPA05009089A publication Critical patent/MXPA05009089A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de indolona-acetamida, procesos para prepararlos, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para el tratamiento de la epilepsia, epileptogenesis, trastornos de ataque subito y convulsiones.

Description

DERIVADOS DE INTOOLONA-ACETAMIDA, PROCESOS PARA PREPARARLOS Y SUS USOS DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con derivados de indolona-acetamida, procesos para prepararlos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como productos farmacéuticos. La Patente Europea No. 0 162 036 Bl describe el compuesto (S) - -etil-2-oxo-l-pirrolidina-acetamida, que se conoce bajo el Nombre Internacional No Patentado de levetiracetam. El levetiracetam, un compuesto levorrotatorio, se describe como un agente protector para el tratamiento y la prevención de las agresiones de tipo hipóxico e isquémico del sistema nervioso central. Este compuesto es eficaz también en el tratamiento de la epilepsia, una indicación terapéutica para la cual se ha demostrado que su enantiómero dextrorrotatorio (R) -a-etil-2-oxo-l-pirrolidina-acetamida, conocido también por la Patente Europea No. 0 165 919 Bl, carece por completo de actividad (A.J. GOWER et al., Eur. J. Pharmacol . , 222, (1992), 193-203). La Solicitud de Patente de Rusia SU 841264 describe la 2- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida y su actividad anticonvulsiva. KEF: 166221 Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que ciertos derivados de indolona-acetamida demuestran propiedades terapéuticas notablemente mejoradas. En un aspecto, la invención proporciona por consiguiente un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o sus formas estereoisomeras , en donde R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o alquilo de Cl-20, R3 es hidrógeno, alquilo de Cl-20, cicloalquilo de cicloalquenilo de C5-8, arilo, heterociclo aromático aromático, alcoxi de Cl-20, o un grupo de fórmula -W-R8, R3a es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o un grupo de fórmula NR3R3a es un grupo de fórmula R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno; nitro; halógeno, azido; ciano; -S-alquilo de Cl-4; -SO-alquilo de Cl-4; -S02-alquilo de Cl-4; -SONH2; alquilo de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno; o alcoxi de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno, R6 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, R7 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, W es alquileno de Cl-12, -NH- o -NHC{=0)-, X es 0, S o NH, Y es O, S, -CR12R13-, -NR14- o -C(=0)~, R8 es arilo o heterociclo, R9, R10, R10a y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Cl-4, halógeno, ' hidroxi o metoxicarbonilo, o R10 y R10a juntos forman un alquileno de C3-6, R12 es hidrógeno, alquilo de Cl-4, halógeno o hidróxi, R13 es hidrógeno, o CR12R13 es dioxolanilo, R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15, V es alquileno de Cl-12, R1S es arilo o heterociclo, m es 1 a 4, n es 0 ó 1, y al menos uno de R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno cuando R2 es hidrógeno, R3 es H o 2 , 6-diisopropilfenilo, y R3a es H.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o alquilo de Cl-20, R3 es hidrógeno, alquilo de Cl-20, cicloalquilo de C4-8, cicloalquenilo de C5-8, arilo, heterociclo aromático o no aromático, alcoxi de Cl-20, o un grupo de fórmula -W-R8, R3a es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o un grupo de fórmula: o NR3R3a es un grupo de fórmula R" es hidrógeno, R5 es hidrógeno; nitro; halógeno; alquilo insustituido o sustituido por halógeno; o alcoxi insustituido o sustituido por halógeno, R6 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, R7 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, es alquileno de Cl-12, -NH- o -NHC(=0)-, X es 0, S o NH, Y es 0, S, -CR12R13-, -NR14- o -C(=0)-, R8 es arilo o heterociclo, R9, R10, R10a y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Cl-4, halógeno, hidroxi o raetoxicarbonilo, o R10 y R10a juntos forman un alquileno de C3-6, R12 es hidrógeno, alquilo de Cl-4, halógeno o hidroxi, R13 es hidrógeno, o CR1R13 es dioxolanilo, R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15, V es alquileno de Cl-12, R15 es arilo o heterociclo, m es 1 a 4, n es 0 ó 1, y al menos uno de R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno cuando R2 es hidrógeno, R3 es H o 2 , 6-diisopropilfenilo, y R3a es H. El término "alquilo", como se utiliza en la presente, se define incluyendo los radicales de hidrocarburo saturados, monovalentes que tienen partes o porciones lineales, ramificadas o cíclicas o combinaciones de las mismas y que contienen 1-20 átomos de carbono, de preferencia 1-6 átomos de carbono y de más preferencia 1-4 átomos de carbono para alquilo no cíclico y 3-8 átomos de carbono para cicloalquilo . Las porciones alquilo pueden opcionalmente estar sustituidas por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, éster o alquilamino. Grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tirfluorometilo, n-butilo, 2-fluoroetilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-2, 2-dimetilpropilo, 1- (hidroximetil) propilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 3-etoxipropilo, 2-etoxi-2-oxoetilo y 3- (dimetilamino) propilo . El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo monovalente de 3 a 18 átomos de carbono, de preferencia 4-8 átomos de carbono, derivado de un hidrocarburo policíclico o cíclico, saturado que puede sustituirse por cualquier grupo adecuado incluyendo pero no limitado a una o más porciones seleccionadas de los grupos descritos anteriormente para los grupos alquilo. El grupo cicloalquilo preferido es cicloheptilo . El término "alquileno", como se utiliza en la presente, representa un grupo alquilo divalente, que tiene porciones lineales o ramificadas, que contiene 1-12 átomos de carbono, de preferencia 1-6 átomos de carbono, y que está sustituido opcionalmente con un grupo adecuado, incluyendo pero no limitado a uno o más porciones seleccionadas de los grupos descritos anteriormente para los grupos alquilo. Los grupos preferidos son metileno, etileno, hidroxietileno, trimetileno o propileno. El término "cicloalquenilo", como se utiliza en la presente, se define como un radical de hidrocarburo insaturado cíclico que tiene al menos un doble enlace, que contiene 4-20 átomos de carbono, de preferencia 5-8 átomos de carbono, y que es sustituido opcionalmente con cualquier grupo adecuado, incluyendo pero no limitado a una o más porciones seleccionadas de los grupos descritos anteriormente, para los grupos alquilo. El grupo cicloalquenilo preferido es 6- (hidroximetil) ciclohex-3-en-l-ilo. El término "arilo", como se utiliza en la presente, se define incluyendo un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que consiste de 1--3 anillos y que contiene 6-30 átomos de carbono por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo y naftilo, cada uno sustituido opcionalmente por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, nitro, alquilo de Cl-6, alcoxi de Cl-6, alquilsulfonilo de Cl-6, trifluorometiltio o piridinilalquilo . Los radicales arilo son de preferencia radicales fenilo. Los grupos arilo preferidos son fenilo, 3-hidroxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-3-metoxifenilo, 3- (2-piridin-2-iletil) fenilo, 3, 4-dimetilfenilo, 4-ter-butil-fenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 2-nitrofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2- [ (trifluorometil) tio] fenilo, 2-clorofenilo o 4-bromofenilo . El término "halógeno", como se utiliza en la presente, incluye un átomo de Cl, Br, F, I. El término "nitro", como se utiliza en la presente, representa un grupo de la fórmula -N02- El término "hidroxi", como se utiliza en la presente, representa un grupo de la fórmula -OH. El término "alcoxi", como se utiliza en la presente, representa un grupo de fórmula -ORb en donde Rb es un grupo alquilo, como se define anteriormente.' El término "éster", como se utiliza en la presente, representa un grupo de fórmula -C0ÓRc en donde Rc es un grupo alquilo o un grupo arilo, como se define anteriormente. El término "alcoxicarbonilo", como se utiliza en la presente, representa un grupo de fórmula -COORd en donde Rd es un grupo alquilo, como se define anteriormente. El término "amino", como se utiliza en la presente, representa un grupo de la fórmula -NH2. El término "alquilamino", como se utiliza en la presente, representa un grupo de fórmula -NHRe o -NReRf en donde Re y Rf son un grupo alquilo como se define anteriormente.
El término "alquilsulfonilo", como se utiliza en la presente se define representando un grupo de fórmula -SO:-R9, en donde Rg es alquilo de Cl-4. El término "heterociclo", como se utiliza en la presente se define incluyendo una porción cicloalquilo o cicloalquenilo aromática o no aromática como se define anteriormente, que tiene al menos un átomo de 0, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbociclico y opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura del anillo carbociclico puede reemplazarse por un carbonilo. Ejemplos no limitantes de heterociclos aromáticos son pirazoli.lo, furilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, isooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, oxadiazol, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, isoindolilo, triazolopiridinilo, imidazolopiri-dinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, quinolilo, isoquinolilo, isobenzofuranilo, indolilo, indolizinilo, purinilo, carbazolilo, tieno (2, 3-b) furanilo, tiantrenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo , cinnolinilo, quinoxalinilo, fenotiazinilo, isocromanilo y xantenilo, sustituidos opcionalmente por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, azido, alcoxi de Cl-6, alquiltio de Cl-6, alquilo de Cl-6, haloalquilo de Cl-6, formilo o éster. Los heterociclos aromáticos más preferidos son pirazolilo, furilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo y piridinilo. Ejemplos no limitantes de heterociclos no aromáticos son tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperidilo, piprazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, tiazolidinilo, indolinilo, tetrahidro-benzazocinilo, dihidroisocromenilo, tetrahidropiranilo, oxooctahidroquinolinilo, dioxolanilo, 1-oxaespiro ( 4.5 ) dec-2-ilo, pirrolidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 8- iabiciclo [ 3.2.1 ] -ciclooctanilo, 1, 4-ditiepanilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, azepanilo y azocanilo, sustituidos opcionalmente por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, azido, alcoxi de Cl-6, alquiltio de Cl-6, alquilo de Cl-6, haloalquilo de Cl-6, formilo o éster. Los heterociclos aromáticos más preferidos son tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, tiazolidinilo, indolinilo, tetrahidro-1-benzazocin-1 (2H) -ilo, 3, -dihidro-lH-isocromen-l-ilo, tetrahidropiranilo, oxooctahidroquinolinilo y dioxolanilo. El término "heterociclo" también incluye grupos espiro biciclicos, triciclicos y tetraciclicos en los cuales cualquiera de los anillos heterociclicos anteriores está condensado a uno o dos anillos seleccionados independientemente de un anillo arilo, un anillo cicloalquilo, un anillo cicloalquenilo u otro anillo heterocíclico monociclico o donde un grupo heterociclico monocíclico está puenteado por un grupo alquileno, tal como quinuclidinilo, 7-azabiciclo (2.2.1) heptanilo, 7-oxabiciclo- ( 2.2.1) heptanilo y 8-azabiciclo (3.2.1) octanilo . El término "piridinilalquilo" , como se utiliza en la presente, representa un grupo de fórmula -Rh-piridinilo en donde Rh es alquileno de Cl-4. El término wazido" como se utiliza en la presente, representa un grupo de la fórmula -N3. El término "ciano" como se utiliza en la presente, representa un grupo de la fórmula -CN. Generalmente, R2 es hidrógeno o alquilo de Cl-4. De preferencia, R2 es hidrógeno, metilo o etilo. De más preferencia, R2 es hidrógeno o metilo. Generalmente, R3 es hidrógeno; alquilo de Cl-6 insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo o alquilamino; cicloalquilo de C5-7; (hidroximetil) ciclohexenilo; fenilo insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Cl-4, hidroxi, metoxi, nitro, metilsulfonilo, trifluorometiltio o piridinilalquilo; piridinilo insustituido o sustituido por metoxi; triazolilo; alcoxi de Cl-4; o un grupo de fórmula - -R8 en donde: Generalmente, es alquileno de Cl-4 insustituido o sustituido por halógeno, hidroxi, alquilo de Cl-4 o alcoxi; -NH-; o -NHC(=0)-; y R8 es fenilo insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Cl-4, hidroxi, metoxi, nitro, metilsulfonilo o trifluorometiltio; furilo insustituido o sustituido por metilo; pirazolilo; piridinilo; morfolinilo; tetrahidrobenzazocinilo; piperidinilo insustituido o sustituido por metilo; dihidroisocromenilo dihidroimidazolilo. De preferencia, R3 es hidrógeno, n-butilo, cicloheptilo, 2-fluoroetilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-2, 2-dimetilpropilo, 1- (hidroximetil) propilo, 3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 3-etoxipropilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 3- (dimetilamino) ropilo, 6- (hidroximetil) ciclohex-3-en-l-ilo, 3-hidroxifenilo, 3-fluorofenilo, 3- (2-piridin-2-iletil) fenilo, 3 , 4-dimetilfenilo, 4-ter-butilfenilo, bencilo, 4~hidroxi-3~ metoxibencilo, 4-metilsulfonilbencilo, 2-nitrobencilo, 2-cloro-6-fluorobencílo, 2- [ (trifluorometil) tio] bencilo, 2-hidroxi-2-feniletilo, 2- ( 3 , 4-dimetoxifenil) etilo, 2-(2-clorofenil) etilo, 2- ( 4-metilfenil) etilo, ( 4-bromofenil ) amino, piridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3~ilo, 4H-1 , 2 , 4-triazol-3-ilo, piridin-4-ilmetilo, (5-metil-2-furil)metilo, 3- (lH-pirazol-1-il) ropilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2- ( (3 , , 5, 6-tetrahidro-l-benzazocin-1 (2H) -il) propilo, 2- (2-metilpiperidin-l-i 1 ) etilo, 3, 4-dihidro-lH-isocromen-l-ilmetilo, metoxi, (4-piridinil-carbonil) amino o 4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino . De más preferencia, R3 es hidrógeno. Generalmente, R3a es hidrógeno, alquilo de Cl-4 o un grupo de fórmula en donde m es 1 a 4. De preferencia, R3a es hidrógeno, metilo o tetrahidrofuran-2-ilmetilo . De más preferencia, R3a es hidrógeno . En otra modalidad, NR3R3a es piperidinilo insustituido o sustituido por hidroxi; tiomorfolinilo; tiazolidinilo insustituido o sustituido por alcoxicarbonilo de Cl-4; 2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-ilo; 1, 4-dioxa-8-azaspiero-[4.5] dec-8-ilo; 4-oxooctahidro-l (2H) -quinolinilo; o un grupo de fórmula en donde R14 es piridinilo; fenilo insustituido o sustituido por halógeno, hidroxi, alquilo de Cl-4; o un grupo de fórmula -V-R15 en donde V es alquileno de Cl-4 insusci uiac y R15 es fenilo o morfolinilo. En una modalidad preferida, NR3R3a es 4-piridin-2-ilpiperazin-l-ilo, 4- (3-metilfenil) piperazin-l-ilo, 4- (4- hidroxifenil) piperazin-l-ilo, 4- (2-feniletil) piperazin-l-ilo, 4- (2-morfolin-4-iletil) piperazin-l-ilo, 3-hidroxipiperidin-l-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 4-metoxicarbonil-l, 3-tiazolidin-3-ilo, 2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-ilo, 1, 4-dioxa-8-azaespiro [4.5] -dec-8-ilo o 4-oxooctahidro-l (2H) -quinolinilo . Generalmente, R5 es hidrógeno, nitro, halógeno, alquilo de Cl-4, insustituidos o sustituidos por halógeno, o alcoxi de Cl-4 insustituido o sustituido por halógeno. De preferencia, R5 es hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, n-propilo, isopropilo, nitro, o halógeno. De más preferencia, Rs es halógeno o trifluorometilo . Generalmente, R6 es hidrógeno, alquilo de Cl-6 o halógeno . De preferencia, R5 es hidrógeno, metilo o Cl. De más preferencia, R6 es hidrógeno. Generalmente, R7 es hidrógeno, metilo o halógeno. De preferencia, R7 es hidrógeno, metilo, Br, F o Cl. De más preferencia, R7 es hidrógeno, Br o F. Son especialmente preferidas combinaciones de uno o más de estos grupos de compuestos preferidos. En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o sus formas estereoisómeras, en donde R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o alquilo de Cl-4, R3 es hidrógeno, alquilo de Cl-6 insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo o alquilamino; cicloalquilo de C5-7; (hidroximetil) ciclohexenilo; fenilo insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Cl-4, hidroxi, metoxi, nitro, metilsulfonilo, trifluorometiltio o piridinilalquilo; piridinilo insustituido o sustituido por metoxi; triazolilo; alcoxi de Cl-4; o un grupo de fórmula -W-R8, Ra es hidrógeno, alquilo de Cl-4 o un grupo de fórmula: o NR3R3a es piperidinilo insustituido o sustituido por hidroxi; tiomorfolinilo; tiazolidinilo insustituido o sustituido por alcoxicarbonilo de Cl-4; 2 , 5-dihidro-lH-pirrol~l-ilo; 1 , 4-dioxa-8-azaespiro [ .5] dec-8-ilo; 4-oxooctahidro-1 (2H) -quinolinilo; o un grupo de fórmula R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno; nitro; halógeno, alquilo de Cl-4 insustituido o sustituido por halógeno; o alcoxi de Cl-4 insustituido o sustituido por halógeno, R6 es hidrógeno, alquilo de Cl-6 o halógeno, R7 es hidrógeno, metilo o halógeno, W es alquileno de Cl-4 insustituido o sustituido por halógeno, hidroxi, alquilo de Cl-4 o alcoxi; -NH-; o -NHC(=0)-, R8 es fenilo insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Cl-4, hidroxi, metoxi, nitro, metilsulfonilo. o trifluorometiltio; furilo insustituido o sustituido por metilo; pirazolilo; piridinilo; morfolinilo; tetrahidrobenzazocinilo; piperidinilo insustituido o sustituido por metilo; dihidroisocromenilo o dihidroimidazolilo, R14 es piridinilo; fenilo insustituido o sustituido por halógeno, hidroxi, alquilo de Cl-4; o un grupo de fórmula -V-R15, V es alquileno de Cl-4 insustituido, R15 es fenilo o morfolinilo, m es 1 a 4, y al menos uno de R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno cuando R2 es hidrógeno, R3 es H o 2 , 6-diisopropilfenilo, y R3a es H. En una modalidad más preferida, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o sus formas estereoisómeras, en donde R1 es hidrógeno, R2- es hidrógeno, metilo o etilo, R3 es hidrógeno, n-butilo, cicloheptilo, 2-fluoroetilo, 3 hidroxipropilo, 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropilo, 1- (hidroxi metil ) propilo, 3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 3-etoxi propilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 3- (dimetilamino) propilo, 6 (hidroximetil) ciclohex-3-en-l-ilo, 3-hidroxifenilo, 3 fluorofenilo, 3- (2-piridin-2-iletil) fenilo, 3, 4-dimetilfenilo 4-ter-butilfenilo, bencilo, 4-hidroxi-3-metoxibencilo, 4 metilsulfonilbencilo, 2-nitrobencilo, 2-cloro-6-flucr-bencilo, 2- [ (trifluorometil) tio] bencilo, 2-hidroxi-2-fenil etilo, 2- (3, 4-dimetoxifenil ) etilo, 2- (2-clorofenil) etilo, 2 ( 4-metilfenil) etilo, (4-bromofenil) amino, piridin-3-ilo, 6 metoxipiridin-3-ilo, 4H-1, 2, 4-triazol-3-ilo, piridin-4 ilmetilo, (5-metil-2-furil)metilo, 3- (IH-pirazol-l-il) propilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2- ( (3, 4 , 5, 6-tetrahidro-l~ benzazocin-1 (2H) -il) ropilo, 2- (2-metilpiperidin-l-il) etilo, 3, 4-dihidro-lH-isocromen-l-ilmetilo, metoxi, ( 4-piridinil-carbonil) amino o 4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino, R3a es hidrógeno, metilo o tetrahidrofuran-2-ilmetilo, o NR3R3a es 4-piridin-2-ilpiperazin-l-ilo, 4- (3-metilfenil) -piperazin-l-ilo, 4- ( -hidroxifenil) piperazin-l-ilo, 4- (2-feniletil)piperazin-l-ilo, 4- (2-morfolin-4-iletil) piperazin-l-ilo, 3-hidroxipiperidin-l-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 4-metoxicarbonil-1 , 3-tiazolidin-3-ilo, 2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-ilo, 1, 4-dioxa-8-azaespiro [4.5] dec-8-ilo o 4-oxooctahidro-1 (2H) -quinolinilo . R4 es hidrogeno, R5 es hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, n-propilo, isopropilo, nitro o halógeno, R6 es hidrógeno, metilo o Cl, R7 es hidrógeno, metilo, Br, F o Cl, y al menos uno de R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno cuando R2 es hidrógeno, R3 es H o 2 , 6-diisopropilfenilo, y R3a es H. De más preferencia, R2 es hidrógeno o metilo, R3 es hidrógeno, R3a es hidrógeno, R5 es halógeno o trifluorometilo, R6 es hidrógeno y R7 es hidrógeno, Br o F. En todos los alcances mencionados anteriormente, cuando R2 es alquilo de Cl-20, el átomo de carbono al cual está unido R2 está de preferencia en la configuración "S".
Los compuestos preferidos son: 2- ( 5-yodo-2-oxo-2 , 3 dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro lH-indol-l-il) acetamida; 2- (5, 7-dibromo-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH indol-l-il) acetamida; 2- {5-nitro-2-oxó-2, 3-dihidro-lH-indol 1-il) acetamida; 2- (5-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l il) acetamida; 2- ( 5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l il)propanamida; (2R) -2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l il)propanamida; (2S) -2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l' il)propanamida; 2- [2-oxo-5- (trifluorometoxi) -2, 3-dihidro-lH indol-l-il] acetamida; 2- (5-isopropil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (5-etil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida;. 2- ( 5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (5, 7-dimetil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l' il) acetamida; 2- (5-bromo-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l il) acetamida; 2- (2-oxo-5-propil-2 , 3-dihidro-lH-indol-l il) acetamida; 2- [2-oxo-5- (trifluorometil) -2 , 3-dihidro-lH' indol-l-il] acetamida; 2- (5, 6-dimetil~2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (7-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-1-il) acetamida; 2- (6-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) butanamida; (+) -2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) butanamida; (-) -2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) butanamida; 2- (5-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH.-indol-l-il) ropanamida; (+) -2- ( 5-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) propanamida; (-) -2- (5-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l- il) propanamida; 2- ( 5-bromo-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l il) ropanamida; (-) -2- ( 5-bromo-2~oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l il) propanamida; (+) -2- ( 5-bromo-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l il) propanamida; 2- (5-cloro-7-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH indol-l-il) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol 1-il) -N- (3-hidroxifenil) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3 dihidro-lH-indol-l-il) -N- (3-fluorofenil) acetamida; 2- (5 cloro-2-oxo-2, 3~dihidro-lH-indol-l-il) -N- [3- (2-piridin-2-iletil) fenil) -acetamida; 2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH indol-l-il) -N- [6- (hidroximetil) ciclohex-3-en-l-il] acetamida; 5-cloro-l- [2-???-2- (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il) etil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 5-cloro-l- { 2- [4- (3-metilfenil) ¦ piperazin-l-il] -2-oxoetil}-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (4-hidroxi-3-metoxi-bencil) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (piridin-4-ilmetil ) -N- ( tetrahidrofuran-2-ilmetil ) -acetamida; 5-cloro-l- [2- (3-hidroxipiperidin-l-il) -2-oxoetil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N-isonicotinoilacetohidrazida; 5-cloro-l- (2-oxo-2-tiomorfolin-4-iletil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (4H-1, 2, -triazol-3-il) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N-[4- (metilsulfonil ) bencil] acetamida; 1- [ (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il ) acetil] octahidroquinolin-4 (1H) -ona; ' -(4-bromofenil) -2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il] - acetohidrazida; 2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (6-metoxipiridin-3-il) acetamida; N-butil-2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (3-hidroxipropil) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- [3- (dimetilamino) -propil] acetamida; 5-cloro-l- { 2-oxo-2- [4- (2-feniletil ) -piperazin-l-eil] etil}-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; { [ (5-cloro-2-OXO-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetil] aminojacetato de etilo; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (3-etoxipropil) -acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (2-fluoroetil) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol- 1-il) -N-metoxi-N-metilacetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (3, -dimetilfenil ) acetamida; N- (4-ter-butilfenil) -2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) acetamida; 2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dih'idro-lH-indol-1-il) -N- [1- (hidroximetil) propil] acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (3,3, 3-trifluoro- 2-hidroxipropil) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il ) -N- (2-hidroxi-2-feniletil ) acetamida; 5-cloro-l- {2- [4- (4-hidroxifenil)piperazin-l-il] -2-oxoetil } -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N-(piridin-4-ilmetil) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- [ (5-metil-2-furil) metil] acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il ) -N- [3- (lH-pirazol-l- il)propil] acetamida; 3- [ (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-1-il) acetil] -1, 3-tiazolidin-4-carboxilato de metilo; 5-cloro- 1- [2- (2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) -2-oxoetil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il ) -N' - (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) acetohidrazida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- [2- (3, -dimetoxifenil) etil] -acetamida; 2- ( 5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il ) -N- [2- (2-clorofenil) etil] acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- [2- (4-metilfenil ) etil] acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (2-morfolin-4-iletil) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- [2- (3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-1 (2H) -il) propil] acetamida; 2-(5-cloro-2-OXO-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- [2- (2-metilpiperidin-l-il ) -etil] acetamida; 2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N~ (2-nitrobencil) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (3, 4-dihidro-lH-isocromen-l-ilmetil) acetamida; N- (2-cloro-6-fluorobencil) -2- ( 5~cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; N-bencil-2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N-metilacetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-il) -N-{2- [ (trifluorometil) tio] bencil }-acetamida; 5-cloro-l- [2- (1, 4-dioxa-8-azaespiro [ .5] dec-8-il) -2-oxoetil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N-cicloheptilacetamida; 5-cloro-l- { 2- [4- (2-morfolin-4-iletil) piperazin-l-il] -2-oxoetil } -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; y 2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- piridin-3-ilacetamida . Compuestos más preferidos son: 2- (5-yodo-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (5, 7-dibromo-2-oxo-2 , 3-di idro-lH-indol-l-il) acetamida; (2S) -2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) propanamida; 2- [2-oxo-5- (trifluoro-metil) -2, 3-dihidro-lH-indol-l-il] acetamida y 2- (5-cloro-7-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida. En una modalidad muy preferida la invención se relaciona con un compuesto seleccionado de 2- ( 5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida y (2S) -2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il ) propanamida . Las "sales f rmacéuticamente aceptables" de acuerdo con la invención incluyen formas de sales no tóxicas, terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula I son capaces de formar. Los compuestos de fórmula I que contienen protones ácidos pueden convertirse a sus formas de sal de adición con bases terapéuticamente activas, no tóxicas, por ejemplo sales de metal o de amina, por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas . Las formas de sales con bases apropiadas incluyen, por ejemplo, pero no limitadas a, sales de amonio, sales de metal alcalino y alcalinotérreo, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, y calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo sales de N-metil-D-glucamina, de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, ariginina, lisina y similares . Inversamente las formas de sal pueden convertirse a las formas libres por tratamiento con un ácido apropiado. Los compuestos de la fórmula I y sus sales pueden estar en la forma de un solvato, que está incluido dentro del alcance de la presente invención. Tales solvatos incluyen por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. Muchos de los compuestos de fórmula I y algunos de sus intermediarios tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S, la notación R y S se utiliza en correspondencia con las reglas descritas en Puré Appl. C em. , 45 (1976) 11-30. La invención también se refiere a todas las formas estereoisoméricas tales como las formas enantioméricas y diastereoisoméricas de los compuestos de fórmula I o mezclas de los mismos (incluyendo todas las mezclas posibles de es ereoisómeros) . Algunos de los compuestos de fórmula I también • pueden existir en formas tautoméricas . Tales formas aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior, están destinadas para incluirse dentro del alcance de la presente invención.
Con respecto a la presente invención, debe entenderse que la referencia a un compuesto o compuestos abarca ese compuesto en cada una de sus formas isoméricas posibles y mezclas de los mismos a menos que se haqa referencia específicamente a la forma isomérica particular. Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir en diferentes formas polímórficas . Aunque no se incida explícitamente en la fórmula anterior, tales formas están destinadas para ser incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden prepararse análogamente a métodos convencionales como es entendido por la persona experta en la técnica de la química orgánica sintética. A. De acuerdo con una modalidad, algunos compuestos que · tienen la fórmula general I pueden prepararse por desulfuración de un compuesto de fórmula II de acuerdo con la ecuación: Esta reacción puede llevarse a cabo utilizando níquel Raney en un disolvente inerte, de preferencia THF, a una temperatura comprendida entre 0°C y 40°C, o como se describe en: Mehta L., Parrick J., Payne F., J. Chem. Research (S) (1998), 190-191. Los compuestos de fórmula II pueden prepararse por alquilación de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV de acuerdo con la ecuación: en donde Hal es un átomo de halógeno, de preferencia Br o Cl, y R1, R2, R3, R3a, R4, R5 y R7 tienen las mismas definiciones descritas anteriormente. Esta reacción puede llevarse a cabo con una base fuerte, por ejemplo hidruro de sodio, a una temperatura comprendida entre 0 y 40°C y un disolvente inerte, por ejemplo DMF bajo una atmósfera inerte, o como se describe en la Patente GB 1,309,692 (UCB) . Los compuestos de fórmula III pueden preparare por reacción de un compuesto de fórmula V con 1, 2-etanoditiol de acuerdo con la ecuación: en donde R4, R5 y R7 tienen las mismas definiciones descritas anteriormente. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 25 y 100 °C en un disolvente inerte o en un ácido acético, en presencia de un ácido de Lewis, de preferencia BF3.Et20 bajo una atmósfera inerte. Los compuestos de fórmula V están disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en: Smith K., El-Hiti G.A., Hawes A.C., Synlett (1999), 945-947; Lackey K. , Sternbach D.D., Synthesis (1993), 10, 993; o Organic Synthesis, Collective Volume I, Second Edition, Gilman H. & Blatt A.H., J. Wiley & Sons Inc., 327-33C. B. De acuerdo con otra modalidad, algunos compuestos que tienen la fórmula general I pueden prepararse por bromación oxidante del indol correspondiente de fórmula (VI) seguida por la reducción del compuesto .(VIII) de acuerdo con la ecuación: Esta reacción pueden llevarse a cabo como se describe en: Marfat A., Carta M.P., Tetrahedron Lett . (1987), 28, 4027-4031.
Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse por alquilación de un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IV de acuerdo con la ecuación: en donde Hal es un átomo de halógeno, de preferencia Br o Cl . Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base - fuerte, de preferencia hidruro de sodio, a una temperatura comprendida entre 0 y 40 °C, en un disolvente inerte, por ejemplo DMF, bajo una atmósfera inerte, o como se describe en la Patente GB 1,309, 692 (ÜCB) . C. De acuerdo con otra modalidad, algunos compuestos que tienen la fórmula general I pueden prepararse por halogenación del compuesto correspondiente de fórmula I en donde R5 es hidrógeno con una N-halosuccinimida de acuerdo con el procedimiento descrito en: Castanet A.-S., Colobert F., Broutin P.-E., Tetrahedron Lett . (2002), 43, 5047-5048. De acuerdo con otra modalidad, algunos compuestos que tienen la fórmula general I pueden prepararse análogamente a partir del compuesto correspondiente de fórmula I, en donde R5 = R7 = H al utilizar dos equivalentes de N-halosuccinimida.
D. De acuerdo con otra modalidad, algunos compuestos que tienen la fórmula general I pueden prepararse por nitración del compuesto correspondiente de fórmula I, en donde R5 es hidrógeno de acuerdo "con el procedimiento descrito en: Sun L., Rubirn J.R., Kraker A.J., Showalter H.D., J. Heterocyclic Chem. (1997), 34, 1399-1405. E. De acuerdo con otra modalidad, algunos compuestos que tienen la fórmula general I pueden prepararse por acoplamiento de una amina de fórmula NHR3R3a con un derivado de ácido carboxilico de fórmula IX en presencia de un agente de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida en diclorometano o THF. relaciona también con los intermediarios de síntesis de fórmula II o sus formas estereoisoméricas, en donde R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o alquilo de Cl-20, R3 es hidrógeno, alquilo de Cl-20, cicloalquilo de cicloalquenilo de C5-8, arilo, heterociclo aromático aromático, alcoxi de Cl-20, o un grupo de fórmula - -R8, R3a es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o un grupo de fórmula o NR3R3a es un grupo de fórmula Cl-4; -SO-alquilo de Cl-4; -S02-alquilo de Cl-4; -SONH2; alquilo de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno; -o alcoxi de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno, R6 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, R7 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, W es alquileno de Cl-12, -NH- o -NHC(=0)-, X es O, S o NH, Y es O, S, -CR12R13-, -NR14- o -C(=0)-, R8 es arilo o heterociclo, R9, R10, R10a y Ru se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Cl-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo, o R10 y R10a juntos forman un alquileno de C3-6, R12 es hidrógeno, alquilo de Cl-4, halógeno o hidroxi, R13 es hidrógeno, o CR12R13 es dioxolanilo, R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15, V es alquileno de Cl-12, R15 es -arilo o heterociclo, m es 1 a 4, n es 0 ó 1, y al menos uno de R5, Rs o R7 es diferente de hidrógeno cuando R2 es hidrógeno, R3 es H o 2, 6-diisopropilfenilo, y R3 es H. En otra modalidad, la presente invención se relaciona también con los intermediarios de síntesis de fórmula II o sus formas estereoisoméricas, en donde R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o alquilo de Cl-20, R3 es hidrógeno, alquilo de Cl-20, cicloalquilo de cicloalquenilo de C5-8, arilo, heterociclo aromático aromático, alcoxi de Cl-20, o un grupo de fórmula -W-R8, R3a es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o un grupo de fórmula o NR3R3a es un grupo de fórmula R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno; nitro; halógeno, alquilo de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno; o alcoxi de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno, R6 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno,. R7 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, W es alquileno de Cl-12, -NH- o -NHC(=0)-, X es O, S o NH, Y es O, S, -CR12R13-, -NR14- o -C(=0}-, R8 es arilo o heterociclo, R9, R10 , R10a y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Cl-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo, o R10 y R10a juntos forman un alquileno de C3-6, R es hidrógeno, alquilo de Cl-4, halógeno o hidroxi, R13 es hidrógeno, o CR12R13 es dioxolanilo, R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15, V es alquileno de Cl-12, R15 es arilo o heterociclo, m es 1 a 4, n es 0 ó 1, y al menos uno de R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno cuando' R2 es hidrógeno, R3 es H o 2, 6-diisopropilfenilo, y R3a es H. De preferencia, los intermediarios de síntesis de fórmula II se seleccionan del grupo que consiste de: 2- (5' -metil-2' -oxoespiro [1, 3-ditiolan-2 , 3' -indol] -1' (2' H) -il) -acetamida; 2- (2' -oxo-5' - [ (trifluorometil ) oxi] espiro [1,3-ditiolan-2, 3' -indol] -1' (2'H)-il] acetamida; 2-[5'-(l-metiletil) -2' -oxoespiro [1, 3-ditiolan-2, 3' -indol] -G' (2?) -il] -acetamida; 2- (5' -etil-2' -oxoespiro [1, 3-ditiolan-2 , 3' -indol] -1' (2?) -il) acetamida; 2- (5' -fluoro-2' -oxoespiro [1, 3-ditioIan-2, 3' -indol] -1' (2?) -il) acetamida; 2- (5' , 7' -dimetil-2' -oxoespiro [1, 3-ditiolan-2, 3' -indol] -1' (2?) -il) acetamida; 2-(2' -oxo-5' -propilespiro [1, 3~ditiolan-2 , 3' -indol] -1' (2?) -il) -acetamida; 2- [2 ' -oxo-5' - (trifluorometil ) espiro [ 1 , 3-ditiolan-2, 3' -indol] -1' (2'H)-il) acetamida; y 2- (5' , 6' -dimetil-2' -oxoespiro [1, 3-ditiolan-2 , 3' -indol] -1' (2'H)-il) acetamida . En una modalidad, la invención se relaciona también con los intermediarios de síntesis de fórmula III o sus formas estereoisoméricas, en donde R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno; nitro; azido; ciano, -S-alquilo de Cl-4; -SO-alquilo de Cl-4; -S02-alquilo de Cl-4; -SONH2; alquilo de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno; o alcoxi de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno, R6 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, R7 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, y al menos uno de R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno. En otra modalidad, la invención ' se relaciona también con los intermediarios de síntesis de fórmula III o sus formas estereoisoméricas, en donde R4 es hidrógeno, R3 es hidrógeno; nitro; alquilo de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno; o alcoxi de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno, R6 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, R7 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, y al menos uno de RD, R6 o R7 es diferente de hidrógeno. De preferencia, los intermediarios de síntesis de fórmula III se seleccionan del grupo que consiste de: 5'-metilespiro[l,3-ditiolan-2,3' -indol]-2' (l'H)-ona; 5'-[ (trifluorometil) oxi] espiro [1, 3-ditiolan-2, 3' -indol] -2' (1' H) -ona; 5' -[ (l-metiletil) espiro [1, 3-ditiolan-2 , 3' -indol] - 2' (l'H)-ona; 5' -etilespiro [1, 3-ditiolan-2, 3' -indol] -2' (l'H)-ona; 5' -fluoroespiro [1, 3-ditiolan-2 , 3' -indol] -2 ' (l'H)-ona; 5' , 7'-dimetilespiro[l,3-ditiolan-2,3'-indol]-2' (l'H)-ona; 5'-propilespiro [1, 3-ditiolan-2, 3' -indol] -2' (l'H)-ona; 5'-(trifluorometil) espiro [1, 3-ditiolan-2, 3' -indol] -2 ' (l'H) -ona; y 5'·, 6' -dimetilespiro [1, 3-ditiolan-2 , 3'-indol] -2' (l'H) -ona. En una modalidad, la presente invención se relaciona también con los intermediarios de síntesis de fórmula VI o sus formas estereoisoméricas , en donde R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o alquilo de Cl-20, R3 es hidrógeno, alquilo de Cl-20, cicloalquilo de C4-8, cicloalquenilo de C5-8, arilo, heterociclo aromático o no aromático, alcoxi de Cl-20, o un grupo de fórmula - -R8, R3a es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o un grupo de fórmula: o NR3R3a es un grupo de fórmula R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno; halógeno; azido; ciano; -S-alquilo de Cl-4; -SO-alquilo de Cl-4; -S02-alquilo de Cl-4; -SONH2; o alquilo de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno, R5 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, R7 es hidrógeno, alquilo de C2-20 o halógeno, W es alquileno de Cl-12, -NH- o -NHC(=0)-, X es O, S o NH, Y es O, S, -CR12R13-, -NR14- o -C(=0)-, R8 es arilo o heterociclo, R9, R10, R10a y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Cl-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo , o R10 y R10a juntos forman un alquileno de C3-6, R12 es hidrógeno, alquilo de Cl-4, halógeno o hidroxi, R13 es hidrógeno, o CR12R13 es dioxolanilo, R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15, V es alquileno de Cl-12, R15 es arilo o heterociclo, rti es 1 a 4, n es 0 ó 1, y al menos uno de R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno cuando R2 es hidrógeno, R3 es H o 2, 6-diisopropilfenilo, y R3a es H. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con los intermediarios de síntesis de fórmula VI o sus formas estereoisoméricas, en donde R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o alquilo de Cl-20, R3 es hidrógeno, alquilo de Cl-20, cicloalquilo de C4-8, cicloalquenilo de C5-8, arilo, heterociclo aromático o no aromático, alcoxi de Cl-20, o un grupo de fórmula -W-R , R3a es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o un grupo de fórmula: NR3R3a es un grupo de fórmul R es hidrógeno, R5 es hidrógeno; halógeno; o alquilo de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno, R6 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, R7 es hidrógeno, alquilo de C2-20 o halógeno, W es alquileno de Cl-12, -NH- o -NHC(=0)-, X es O, S o NH, Y es O, S, -CR12R13-, -NR14- o -C(=0)-, R3 es arilo o heterociclo, R9, R10, R10a y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Cl-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo, o R10 y R10a juntos forman un alquileno de C3-6, R12 es hidrógeno, alquilo de Cl-4, halógeno o hidroxi, R13 es hidrógeno, o CR12R13 es dioxolanilo, R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15, V es alquileno de Cl-12, R15 es arilo o heterociclo, m es 1 a 4, n es 0 ó 1, y al menos uno de R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno cuando R2 es hidrógeno, R3 es H o 2 , 6-diisopropilfenilo , y R3a es H. De preferencia, los intermediarios de síntesis de fórmula VI se seleccionan del grupo que consiste de: 2- (5- cloro-lH-indol-l-il) propanamida; 2- (7-cloro-lH-indol-l-il) - acetamida; 2- (6-cloro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (5-cloro-lH- indol-l-il) butanamida; 2- (5-metil-lH-indol-l-il) propanamida; 2- (5-bromo-lH-indol-l-il ) propanamida; 2- (7-fluoro-lH-indo1-1- il) acetamida; 2- (5-bromo-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (5- fluoro-lH-indol-l-il) acetamida; y 2- (5-cloro-lH-indol-l- il) acetamida . En una modalidad, la ¦ presente invención se relaciona también con los intermediarios de síntesis de fórmula IX o sus formas estereoisoméricas , ' en donde R1 es hidrógeno, 4 O R2 es hidrógeno o alquilo de Cl-20, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno; nitro; halógeno, azido; ciano; -S-alquilo de Cl-4; -SO-alquilo de Cl-4; -S02-alquilo de Cl-4; -SONH2; alquilo de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno; o alcoxi de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno, Rs es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, R7 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, y al menos uno de R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno cuando R2 es hidrógeno, R3 es H o 2 , 6-diisopropilfenilo, y R3a es H. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con los intermediarios de síntesis de fórmula IX o sus formas estereoisoméricas, en donde R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o alquilo de Cl-20, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno; nitro; halógeno; alquilo de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno; o alcoxi de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno, R6 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, R' es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, y al menos uno de R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno cuando R2 es hidrógeno, R3 es H o 2 , 6-diisopropilfenilo, y R5¿ es H. De preferencia, el intermediario de síntesis de fórmula IX es ácido ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il ) acético . La presente invención también se relaciona con los intermediarios de síntesis 2- ( 7-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida y (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetato de etilo. Se ha encontrado ahora que los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en una diversidad de indicaciones farmacéuticas. Por ejemplo, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles para el tratamiento de la epilepsia, epileptogénesis , trastornos de ataque súbito y convulsiones. Estos compuestos pueden utilizarse también para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Estos compuestos pueden utilizarse también para el tratamiento de la discinesia inducida por la terapia de reemplazamiento de la dopamina, discinesia tardía inducida por administración de fármacos neurolépticos o la Corea de Huntington. Adicíonalmente, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar también para el tratamiento de otros trastornos neurológicos que incluyen trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , migraña, neuralgia del trigémino y otras, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardíaca, miotonía, abuso de cocaína, accidente cerebrovascular agudo, mioclono, temblor, temblor esencial, tics simples o complejos, síndrome de Tourette, síndrome de piernas inquietas y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral neonatal, esclerosis lateral amiotrófica, espasticidad y enfermedades degenerativas, asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespasmódicos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconj untivitis . De esta forma, la presente invención se relaciona también con un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o sus formas estereoisómeras como se definen anteriormente para uso como medicamento . En un aspecto adicional, la presente invención se relaciona también con el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos y de otros tipos tales como los mencionados anteriormente.
En particular, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de- epilepsia, enfermedad de Parkinson, discinesia, migraña, trastornos bipolares, dolor crónico, dolor neuropático, o afecciones bronquiales, asmáticas o alérgicas. Los métodos de la invención comprenden la administración a un mamífero (de preferencia humano) que padece las afecciones o trastornos anteriormente mencionados, de un compuesto de acuerdo con la invención en una cantidad suficiente para aliviar o prevenir el trastorno o la afección . El compuesto se administra convenientemente en cualquier forma de dosificación unitaria adecuada, incluyendo, pero no limitado a una forma que contiene 3 a 3000 mg, de preferencia 25 a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente, incluye tratamiento curativo y tratamiento profiláctico . Por "curativo" se entiende la eficacia en el tratamiento de un episodio sintomático en curso de un trastorno o afección. Por "profiláctico", se entiende la prevención de la aparición o recurrencia de un trastorno o afección. El término "epilepsia", como se utiliza en la presente, se refiere a una afección neurológica crónica caracterizada por ataques súbitos epilépticos no provocados y recurrentes, ün ataque súbito epiléptico es la manifestación de una descarga sincronizada anormal y excesiva de un conjunto de neuronas cerebrales; sus manifestaciones clínicas son repentinas y transitorias. El término "epilepsia", como se utiliza en la presente, se refiere también a un trastorno de la función cerebral caracterizado por la aparición periódica de ataques súbitos. Los ataques súbitos pueden ser "no epilépticos" cuando son suscitados en un cerebro normal por afecciones tales como fiebre alta o exposición a toxinas, o "epilépticos" cuando se presentan sin provocación evidente. El término "ataque súbito", como se utiliza en la presente, se refiere a una alteración transitoria del comportamiento debida al disparo desordenado, sincrónico y rítmico de poblaciones de neuronas cerebrales. El término "síntomas Parkinsonianos" se refiere a un síndrome caracterizado por lentitud de movimiento (bradicinesia) , rigidez y/o temblor. Los síntomas Parkinsonianos se observan en una diversidad de afecciones, muy comúnmente en el Parkinsonismo idiopático (es decir, la enfermedad de Parkinson) , pero también después de tratamiento de la esquizofrenia, exposición a toxinas/fármacos y lesión de cráneo. Está ampliamente reconocido que la patología primaria subyacente en la enfermedad de Parkinson es la degeneración, en el cerebro, de la proyección dopaminérgica desde la sustancia nigra al cuerpo estriado. Esto ha conducido al uso extendido de agentes de reemplazamiento de la dopamina (por ejemplo, L-3 , 4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) y agonistas de la dopamina) como tratamientos sintomáticos para la enfermedad de Parkinson, y tales tratamientos han tenido éxito en el aumento de la calidad de vida de los pacientes que sufren la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, los tratamientos de reemplazamiento de la dopamina tienen limitaciones, especialmente después de tratamiento a ' largo plazo. Los problemas pueden incluir una desaparición de la eficacia anti-Parkinsoniana del tratamiento y la aparición de una serie de efectos secundarios que se manifiestan como movimientos anormales involuntarios, tales como discinesias. El término "discinesia" se define como el desarrollo en un individuo de movimientos anormales involuntarios. Esto se presenta en pacientes con la enfermedad de Huntington, en pacientes con la enfermedad de Parkinson expuestos a terapia crónica de reemplazamiento de la dopamina, y en pacientes de esquizofrenia expuestos a tratamiento crónico con agentes neurolépticos . Las discinesias, como un todo, se caracterizan por el desarrollo en un individuo de movimientos anormales involuntarios. U a forma en la que pueden surgir las discinesias es como un efecto secundario de la terapia de reemplazamiento de la dopamina para el Parkinsonismo u otros trastornos del movimiento relacionados con los ganglios básales. El término "migraña", como se utiliza en la presente, significa un trastorno caracterizado por ataques súbitos recurrentes de dolor de cabeza que varían ampliamente en intensidad, frecuencia, y duración. Los ataques súbitos son comúnmente unilaterales y están asociados usualmente con anorexia, náuseas, vómitos, fonofobia, y/o fotofobia. En algunos casos, los mismos están precedidos por, o asociados con, alteraciones neurológicas y del estado de ánimo. El dolor de cabeza migrañoso puede durar desde 4 horas a aproximadamente 72 horas. La International Headache Society (IHS, 1988) clasifica la migraña con aura (migraña clásica) y migraña sin aura [migraña común) como los tipos principales de migraña. La migraña con aura consiste en una fase de dolor de cabeza precedida por síntomas característicos visuales, sensoriales, del habla, o motores. En ausencia de tales síntomas, el dolor de cabeza se denomina migraña sin aura. El término "trastornos bipolares", como se utiliza en la presente, se refiere a aquellos trastornos clasificados como Trastornos del Estado de Ánimo de acuerdo con el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 4a edición (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV TM) , American Psychiatry Association, Washington, DC, 1994) . Los trastornos bipolares se caracterizan generalmente por episodios repetidos (es decir, al menos dos) que se desencadenan espontáneamente, en los cuales la hiperexcitabilidad, actividad y estado de ánimo del paciente se ven alterados significativamente, consistiendo esta alteración en algunas ocasiones en una elevación del estado de ánimo y energía y actividad incrementadas (manía o hipomanía) , y en otras ocasiones una disminución del estado de ánimo y energía y actividad disminuidas (depresión) . Los trastornos bipolares se dividen en cuatro categorías principales en el DSM-IV (trastorno bipolar ' I, trastorno bipolar II, ciclotimia, y trastornos bipolares no especificados de otro modo) . El término "episodio maníaco", como se describe en la presente, se refiere a un período diferenciado durante el cual existe un estado de ánimo anormal y persistentemente elevado, expansivo, o irritable, con síntomas objetivos de habla acelerada y agitación psicomotora. El término "hipomanía", como se utiliza en la presente, se refiere a un episodio maníaco menos extremado, con menor grado de severidad. El término "episodio depresivo mayor", como se describe en la presente, se refiere a un período de al menos dos semanas durante el cual existe estado de ánimo deprimido o la pérdida de interés o placer en casi todas las actividades con signos de concentración deteriorada y retardo psicomotor. El término "episodio mixto", como se utiliza en la presente, se refiere a un periodo de tiempo (que dura al menos una semana) en el cual se cumplen los criterios tanto para un episodio maníaco como para un episodio depresivo mayor prácticamente todos los días. El término "dolor crónico", como se utiliza en la presente, se refiere a la afección que está siendo reconocida gradualmente .como un proceso de enfermedad distinto del dolor agudo. Definido convencionalmente como dolor que persiste más allá del tiempo normal de curación, el dolor puede considerarse crónico también en el momento en que el individuo tiene la sensación de que el dolor se va a convertir en una parte persistente de su vida durante el futuro previsible. Es probable que una mayoría de los síndromes de dolor crónico implique un componente neuropático, que es usualmente más difícil de tratar que el dolor somático agudo. El término "dolor neuropático", como se utiliza en la presente, se refiere al dolor debido a un sistema nervioso disfuncional, que se presenta a veces subsiguientemente a lesiones del sistema nervioso central (dolor central) , pero causado más a menudo por lesión de nervios periféricos (neuropatía dolorosa periférica) . El dolor neuropático está causado muy probablemente por la hiperexcitación neural en nervios parcialmente lesionados. Se han diferenciado varios tipos de neuropatía dolorosa periférica, que pueden compartir ciertos mecanismos patógenos subyacentes, tales como: (1) neuropatía dolorosa periférica pos-traumática; (2) dolor del miembro fantasma; (3) dolores faciales (del trigémino) ; (4) neuralgia pos-herpética; (5) neuropatía dolorosa diabética; (6) neuropatías debidas a tumores cancerígenos; (7) neuropatías inducidas por tratamiento con agentes antineoplásticos; y (8) lesión de nervios asociada con la enfermedad desmielínante , tal como la esclerosis múltiple. En el dolor neuropático, las reacciones dolorosas aparecen en respuesta a estímulos normalmente neutros (alodinia) o como reacciones exageradas a estímulos dolorosos (hiperalgesia) . El dolor espontáneo, no provocado por estímulos externos, se presenta también en el dolor neuropático, y es la forma más difícil de medir y tratar del dolor. El término "tics" se refiere a trastornos neurológicos comunes y frecuentemente incapacitantes. Dichos trastornos están asociados f ecuentemente con dificultades del comportamiento, que incluyen trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención y control de los impulsos. Los tics son movimientos o vocalizaciones involuntarios, repentinos, rápidos, repetitivos, arrítmicos y estereotípicos. Los tics se manifiestan en una diversidad de formas, con duraciones y grados de complejidad diferentes. Los tics motores simples son movimientos breves rápidos que implican a menudo un solo grupo de músculos. Los tics motores complejos son movimientos bruscos que implican o biten un conjunto de movimientos simples o una secuencia de movimientos más coordinada. Los tics vocales simples incluyen sonidos tales como gruñidos, aullidos, chillidos y aclaramientos de garganta. Los tics vocales complejos incluyen sílabas, frases, repetición de las palabras de otras personas y repetición de las palabras de uno mismo. El término "temblor" se refiere a un movimiento oscilatorio involuntario y rítmico de una parte del cuerpo. El temblor puede definirse fenomenológicamente como temblor en 'reposo o asociado con una acción. Una acción de este tipo puede ser postural (mantenimiento de una posición de un miembro) , cinética (relacionada con el movimiento) , o intencional (al final de un movimiento decidido) . Etiológicamente, el temblor aparece la mayoría de las veces en la enfermedad de Parlinson (temblor Parkinsoniano en reposo) y en el temblor esencial (temblor postural y cinético) , que se compone de formas hereditarias y relacionadas con la edad. El temblor puede presentarse también en la distonia y en la esclerosis múltiple. Otros temblores, que pueden ser ocasionados por diversas etiologías, son el temblor cerebelar (temblor intencional) y el temblor del cerebro medio de Holmes (temblor postural) . El temblor puede ser también una forma exagerada de temblor fisiológico normal. Aparte del contexto del comportamiento en el que se presenta el temblor, la frecuencia del temblor es un criterio importante para distinguir entre diversas formas de temblor. El temblor esencial tiene la incidencia máxima de todos los temblores. Dado que está relacionado con la edad, puede esperarse que aumente con el envejecimiento de las poblaciones. Modelos animales y datos clínicos indican que el temblor esencial puede estar basado fundamentalmente en una disfunción del tallo cerebral (núcleo olivar inferior) -cerebelar, mientras que el temblor Parkinsoniano se origina probablemente por una actividad anormal . dentro de los ganglios básales. La sincronización y/o hiperexcitación excesivas en los circuitos neuronales pueden ser subyacentes a la actividad del temblor. La actividad de los compuestos de fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, como anticonvulsivos puede determinarse en el modelo de ataques súbitos audiógenos. El objetivo de este ensayo es evaluar el potencial anticonvulsivo de un compuesto por medio de ataques súbitos audiógenos inducidos en ratones sensibles al ruido, un modelo animal genético con ataques súbitos reflejos. En este modelo de epilepsia primaria generalizada, los ataques súbitos son suscitados sin estimulación eléctrica o química, y los tipos de ataques súbitos son, al menos en parte, similares en su fenomenología clínica a los ataques súbitos que se presentan en el hombre (Lóscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, p. 145-181; Buchhalter J.R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41) . Los resultados obtenidos con los compuestos de fórmula I son indicativos de un efecto farmacológico fuerte. Otro ensayo indicativo de la actividad anticonvulsiva potencial es la fijación al sitio de fijación de levetiracetam (LBS) como se describe en adelante. La actividad en cualquiera de las indicaciones anteriormente mencionadas puede determinarse por supuesto por realización de pruebas clínicas adecuadas de un modo conocido por una persona experta en la técnica relevante para la indicación particular y/o en el diseño de pruebas clínicas en general . Para el tratamiento de las enfermedades, los compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden emplearse en una dosificación diaria eficaz y administrarse en la forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, otra modalidad de la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, uno o más de los compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se mezcla íntimamente con un diluyente o vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas farmacéuticas convencionales de composición conocidas por los profesionales expertos . Diluyentes y vehículos adecuados pueden tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la vía de administración deseada, por ejemplo, oral, rectal, parenteral o intranasal. Las composiciones farmacéuticas que comprende los compuestos de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, administrarse por las vías oral o parenteral, es decir, intravenosa, intramuscular o subcutánea, intratecal, por inhalación o intranasal. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden ser sólidas o líquidas y pueden, por ejemplo, encontrarse en la forma de tabletas, pildoras, grageas, cápsulas de gelatina, soluciones, jarabes, gomas de mascar y similares. A este fin, el ingrediente activo puede mezclarse con un diluyente inerte o un vehículo farmacéuticamente aceptable y no tóxico tal como almidón o lactosa. Opcionalmente, estas composiciones farmacéuticas pueden contener también un aglomerante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina, un desintegrante tal como ácido alginico, un lubricante tal como estearato de magnesio, un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal, un edulcorante tal como sacarosa o sacarina, o agentes colorantes o un agente saborizante tal como menta común o salicilato de metilo. La invención contempla también composiciones que pueden liberar la sustancia activa de una manera controlada. Las composiciones farmacéuticas que se pueden utilizar para administración parenteral se encuentran en forma convencional tal como soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas contenidas generalmente en ampollas, jeringuillas desechables, viales de vidrio o plástico o envases para infusión. Además del ingrediente activo, estas soluciones ? suspensiones pueden contener también opcionalmente un diluyente estéril tal como agua para inyección, una solución salina fisiológica, aceites, polietilenglicoles , glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos, agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico, antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio, agentes quelantes tales como ácido etileno-diamina-tetraacético, lampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajusfar la osmolaridad, tales como cloruro de sodio o dextrosa . Estas formas farmacéuticas se preparan utilizando métodos que son empleados rutinariamente por los farmacéuticos . La cantidad de ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas puede estar comprendida dentro de una extensa gama de concentraciones y depende de una diversidad de factores, tales como el sexo, la edad, el peso y el estado médico del paciente, asi como del método de administración. Asi, la cantidad de compuesto de fórmula I en las composiciones para administración oral es al menos 0.5% en peso y puede ser hasta 80% en peso con respecto al peso total de la composición. De acuerdo con la invención, se ha encontrado también que los compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar solos o en combinación con otros ingredientes farmacéuticamente activos. Ejemplos no limitantes de tales compuestos adicionales que pueden citarse para uso en combinación con los compuestos de acuerdo con la invención son antiviricos, antiespasmódicos (por ejemplo baclofeno) , antieméticos, agentes antimaniacos estabilizadores del estado de ánimo, analgésicos (por ejemplo aspirina, ibuprofeno, paracetamol) , analgésicos narcóticos, anestésicos tópicos, analgésicos opioides, sales de litio, antidepresivos (por ejemplo mianserina, fluoxetina, trazodona) , antidepresivos triciclicos (por ejemplo imipramina, desipramina) , anticonvulsivos (por ejemplo ácido valproico, carbamazepina, fenitoina) , antipsicóticos (por ejemplo, risperidona, haloperidol) , neurolépticos , benzodiazepinas (por ejemplo diazepam, clonazepam) , fenotiazinas (por ejemplo clorpromazina) , bloqueantes de los canales de calcio, anfetamina, clonidina, lidocaina, mexiletina, capsaicina, cafeína, quetiapina, antagonistas de la serotonina, ß-bloqueantes, antiarrítmicos, triptanos, derivados del cornezuelo y amantadina. De particular interés de acuerdo con la presente invención son combinaciones de al menos un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un compuesto que induce la inhibición neural mediada por los receptores GABA¾. Los compuestos de fórmula I exhiben un efecto potenciador de los compuestos que inducen la inhibición neural mediada por los receptores GABAñ que permite, en muchos casos, el tratamiento eficaz de afecciones y trastornos con riesgo reducido de efectos adversos. Ejemplos de compuestos que inducen la inhibición neural mediada por los receptores GABAA incluyen los siguientes: benzodiazepinas, barbituratos , esferoides, y anticonvulsivos tales como valproato, viagabatrina, tiagabina o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las benzodiazepinas incluyen las 1/4-benzodiazepinas, tales como diazepam y clonazepam, y las 1,5-benzodiazepinas tales como clobazam. Un compuesto preferido es clonazepam. Los barbituratos incluyen fenobarbital y pentobarbital, un compuesto preferido es fenobarbital. Los esferoides incluyen hormonas adrenocortico-trópicas tales como el acetato de tetracosactida, etc. Los anticonvulsivos incluyen hidantoinas (fenitoina, etotoina, etc.), oxazolidinas (trimetadiona, etc.), succinimidas (etosuximida, etc.), fenacemidas (fenacemida, acetilfeneturida, etc. ) , sulfonamidas (sultiam, acetoazolamida, etc.), ácidos aminobutiricos (por ejemplo, ácido gamma-amino-beta-hidroxibutirico, etc.), valproato de sodio y sus derivados, carbamazepina, etcétera. Compuestos preferidos incluyen ácido valproico, valpromida, valproato-pivoxil, valproato de sodio, semi-valproato de sodio, divalproex, clonazepam, fenobarbital, vigabatrina, tiagabina y amantadina. Son particularmente interesantes de acuerdo con la presente invención combinaciones de al menos un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un compuesto modulador de la neurotransmisión mediada por los receptores de glutamato. Los compuestos de fórmula I exhiben un efecto potenciador sobre los. compuestos que modulan la neurotransmisión mediada por los receptores de glutamato que permite, en muchos casos, el tratamiento eficaz de afecciones y trastornos con riesgo reducido de efectos adversos. Ejemplos de compuestos que modulan la neurotransmisión mediada por los receptores de glutamato incluyen los siguientes: NBQX y MK-801, o sus sales farmacéuticamente aceptables . Para las composiciones orales preferidas, la dosificación diaria está comprendida en el intervalo de 3 a 3000 miligramos (mg) de compuestos de fórmula I. En las composiciones para administración parenteral, la cantidad de compuesto de fórmula I presente es al menos 0.5% en peso y puede ser hasta 33% en peso con respecto al peso total de la composición. Para las composiciones parenterales preferidas, la unidad de dosificación está comprendida en el intervalo de 3 mg a 3000 mg de compuestos de fórmula I. La dosis diaria puede caer dentro de una extensa gama de unidades de dosificación del compuesto de fórmula I, y por regla general está comprendida en el intervalo de 3 a 3000 mg. Sin embargo, debe entenderse que las dosis especificas pueden adaptarse a casos particulares dependiendo de requerimientos individuales, a discreción del médico.
Los compuestos de fijación, de LBS proporcionados por esta invención y sus derivados marcados pueden ser útiles como patrones y reactivos en la determinación de la capacidad de los compuestos ensayados (por ejemplo, un producto farmacéutico potencial) para fijarse al receptor LBS. Los derivados marcados de ligandos LBS proporcionados por esta invención pueden ser útiles también como radiotrazadores para formación de imágenes por tomografia de emisión de positrones (PET) o para tomografia computerizada simple de emisión de fotones (SPECT) . Los ejemplos siguientes se proporciona para propósitos ilustrativos. A no ser que se especifique de otro modo en los ejemplos, la caracterización de los compuestos se realiza de acuerdo con los métodos siguientes: Los espectros NMR se registran en un Espectrómetro N BRUKER AC 250 de Transformadas de Fourier, provisto de un ordenador Aspect 3000 y una cabeza de sonda dual 1H/13C de 5 mm o BRUKER DRX 400 FT NMR provisto de un ordenador SG Indigo2 y una cabeza de sonda triple 1H/13C/15N de 5 mm con geometría inversa. El compuesto se estudia en solución en DMSO-d6 (o CDC13) a una temperatura de la sonda de 313 K o 300 K y a una concentración de 20 mg/ml. El instrumento se enclava en la señal de deuterio de DMSO-de (o CDCI3) . Los desplazamientos químicos se dan en ppm en campo descendente a partir de TMS tomado como patrón interno. Los análisis de HPLC se realizan utilizando uno de los sistemas siguientes : - un sistema de HPLC Agilent serie 1100, montado con una columna INERTSIL ODS 3 C18, DP 5 µp?, 250 x 4.6 mm. El gradiente corre desde 100% disolvente A (acetonitrilo, agua, H3P04 (5/95/0.001, v/v/v) ) a 100% disolvente B (acetonitrilo, agua, H3P04 (95/5/0.001, v/v/v)) en 6 minutos con una retención a 100% B de 4 min. La velocidad de flujo se ajusta a 2.5 mi/min. La cromatografía se lleva a cabo a 35 °C. - un sistema de HPLC HP serie 1090, montado con una columna de HPLC Waters Symetry C18, 250 x 4.6 mm. El gradiente corre desde 100% disolvente A (MeOH, agua, H3PO4 (15/85/0.001M, v/v/M) ) a 100% disolvente B (MeOH, agua, H3P04 (85/15/0.001M, v/v/M)) en 10 minutos con una retención a 100% B de 10 min. La velocidad de flujo se ajusta a 1 mi/min. La cromatografía se lleva a cabo a 40°C. Las medidas espectrométricas de masas en el modo LC/MS se realizan como sigue: Condiciones de HPLC Los análisis se realizan utilizando un sistema WATERS Alliance HPLC montado con una columna INERTSIL ODS 3, DP 5 µp?, 250 x 4.6 mm. El gradiente corre desde 100% disolvente A (acetonitrilo, agua, TFA (10/90/0.1, v/v/v)) a 100% disolvente B (acetonitrilo, agua, TFA (90/10/0.1, v/v/v) ) en 7 minutos con una retención a 100% B de 4 min. La velocidad de flujo se ajusta a 2.5 mi/min y se utiliza una división de 1/25 inmediatamente antes de la fuente API. Condiciones de MS Las muestras se disuelven en acetonitrilo/agua, 70/30, v/v a la concentración de aproximadamente 250 µg/ml. Los espectros API (+ o -) se realizan utilizando un espectrómetro de masas con atrapamiento de iones LCQ FINNIGAN (San José, CA, EE.UU.). La fuente APCI opera a 450°C y el calentador capilar a 160 °C. La fuente ESI opera a 3.5 kV y el calentador capilar a 210 °C. Las medidas espectrométricas de masas en el modo DIP/EI se realizan como sigue: las muestras se vaporizan por calentamiento de la sonda desde 50 °C a 250 °C en 5 min. Los espectros El (Impacto de Electrones) se registran utilizando un espectrómetro de masas cuadrupolo TSQ 700 FINNIGAN (San José, CA, EE.UU.) en tándem. La temperatura de la fuente se ajusta a 150°C. Las medidas espectrométricas de masas en un espectrómetro de masas cuadrupolo TSQ 700 en tándem (Finnigan MAT, San José, CA, EE.UU.) en el modo GC/MS se realizan con un cromatógrafo de gases modelo 3400 (Varían, alnut Creek, CA, EE.UU.) provisto de un inyector de división/sin división y una columna DB-5MS de sílice fundida (15 m x 0.25 mm D.I., 1 um) de J & Scientific (Folsom, CA, EE.UU.). Se utiliza como gas portador helio (pureza 99.999%). El inyector (CTC A200S, automuestreador) y la línea de transferencia operan a 290 y 250°C, respectivamente. La muestra (1 µ?) se inyecta en el modo sin división y la temperatura del horno se programa como sigue: 50 °C durante 5 minutos, aumentando hasta 280 °C (23°C/min) y con retención durante 10 min. El espectrómetro TSQ 700 opera en el modo de impacto de electrones (El), o de ionización química (CI/CH4) (intervalo de masas 33-800, tiempo de barrido 1.00 s) . La temperatura de la fuente se ajusta a 150°C. La rotación específica se registra en un polarímetro Perkin-Elmer 341. El ángulo de' rotación se registra a 25 °C sobre soluciones al 1% en MeOH. Para algunas moléculas, el disolvente es CH2CI2 o DMSO, debido a problemas de solubilidad. Los puntos de fusión se determinan en un medidor de fusión Büchi 535 ó 545 de tipo Tottoli, y no están corregidos, o por la temperatura de comienzo en un aparato Perkin Elmer DSC 7. Las separaciones cro atográficas preparativas se realizan sobre gel de sílice 60 Merck, tamaño de partícula 15-40 µ??, referencia 1.15111.9025, utilizando columnas de compresión axial Novasep (80 mm d.i.), y velocidades de flujo entre 70 y 150 mi/min. La cantidad de gel de sílice y mezclas de disolventes, como se describe en los procedimientos individuales . Las separaciones Cromatográficas Quirales Preparativas se realizan en una columna DAICEL Chiralpak AD 20 um, 100*500 mm utilizando un instrumento construido en el propio laboratorio de los autores de la invención con diversas mezclas de alcoholes inferiores y alcanos C5 a C8 lineales, ramificados o cíclicos a ±350 ml/min. Mezclas disolventes como se describe en los procedimientos individuales . En los ejemplos se utilizan las abreviaturas siguientes AcOEt Acetato de etilo CH3CN Acetonitrilo DMF N, -dimetilformamida NBS N-bromosuccinimida NCS N-clorosuccinimida NIS N-yodosuccinimida FA Ácido trifluoroacético THE Tetrahidrofurano En las tablas, la información estereoquímica se contiene en las dos columnas encabezadas "configuración". La segunda columna indica si un compuesto carece de centros estereogénicos (aquiral) , es un enantiómero puro (puro) , un racemato (rae) o es una mezcla de dos estereoisómeros , posiblemente en proporciones desiguales ( IXT) . La primera columna contiene la asignación estereoquímica para el centro reconocido, siguiendo la numeración IUPAC utilizada en la columna "nombre IUPAC". Un número solo indica la existencia de ambas configuraciones en dicho centro. Un número seguido por ^R' o XS' indica la configuración absoluta conocida en dicho centro. Un número seguido por indica la existencia de sólo una configuración absoluta, pero desconocida, en dicho centro. La letra (A, B) al principio es una manera de distinguir los diversos enantiómeros de la misma estructura. Ejemplo 1: Síntesis de 2- ( 5-yodo-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-1-il) acetamida 2.
La 2- (2-???-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida 1 se sintetiza de acuerdo con el método descrito por Valenta et al. (Valenta, V.; Holubeck, J. ; Svatek, E.; Valchar, M . ; Krejci, I.; Protiva, M. ; Collect. Czech. Chem. Commun (1990) , 55, 2756-2764) . El oxiindol 1 (1 g, 5.25 mmol) se disolvió en CH3CN (20 mi). Después de la adición de NIS (1.3 g, 5.78 mmol) , s añadió el TFA (217 µ?, 1.57 mmol) y se dejó transcurrir 1 reacción a la temperatura ambiente durante 16 horas. Despué de la evaporación del disolvente, la mezcla se trituró en una solución acuosa al 10% de Na2S203. El sólido de color beige formado se filtró, se lavó con agua y con éter. Después de la cristalización en EtOH acuoso al 90%, y de la recristalización en acetonitrilo, se obtuvo la 2-(5-yodo-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida 2 como un sólido blanco . Rendimiento: 166 mg (10%). MS (GC-MS, ?+·) : 316. Ejemplo 2: Síntesis de 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-1-il) acetamida 3.
Se disolvió oxiindol 1 (1.77 g, 9.3 mmol) en H2SO4 al ' 90% (6 mi) a la temperatura ambiente, y se añadió lentamente NCS (1.24 g, 9.3 mmol) con agitación. Después de 2 horas, la mezcla se vertió en agua fría. Se recogió el precipitado, se lavó varias veces con agua y luego con Et20. Después de la recristalización en EtOH, se obtuvo 2-(5-cloro-2-0x0-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida 3 como un sólido blanco . Rendimiento: 479 mg (23%) . MS (LC-MS, MH+) : 225/227.
Ejemplo 3: Síntesis de 2- (5, 7~dibromo-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetaraida 4.
Se obtuvo la 2- (5, 7-dibromo-2-oxo-2, 3-dihidro-lH indol-l-il) acetamida 4 como se describe en el Ejemplo utilizando 2 equivalentes de NBS . El material crudo s purificó por cromatografía en gel de sílice. Rendimiento: 129 mg (10%). MS (LC-MS, MH+) : 259/261. Ejemplo 4: Síntesis de 2- ( 5-nitro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol 1-il) acetamida 5.
Una solución agitada de 2- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida 1 (400 mg, 2.1 mmol) en TFA (20 mi) se añadió ácido nítrico fumante (170 µ?, 2.7 mmol) durante 10 minutos. Después de la adición, se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 minutos, y se vertió luego cuidadosamente en agua con hielo.
Se recogió el precipitado, se lavó con agua hasta pH 7 y se secó para dar un sólido crudo. La cristalización en una mezcla de acetonitrilo/MeOH proporcionó la 2- ( 5-nitro-2-oxo- 2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida 5 como un sólido verde- gris. Rendimiento: 150 mg (30%). MS (DIP, +) : 235. Ejemplo 5: Síntesis de 2- ( 5-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol- 1-il) acetamida 24.
Se suspendió 5-metil-lH-indol-2 , 3-diona (6 g, 37 mmol) en 100 mi de AcOH. La mezcla heterogénea se calentó a 60 °C. Después de la solubilización completa, se añadió 1,2- etanoditiol (3.15 mi, 37 mmol) y se añadió luego gota a gota BF3.OEt2 neto (9.5 mi, 75 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 25 minutos, en cuyo tiempo la mezcla de reacción se volvió homogénea. Después de 20 minutos a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó por adición de agua, se lavó el sólido varias veces con grandes cantidades de agua y se secó al aire proporcionando 5'- metilespiro- [1, 3-ditiolan-2 , 3' -indol] -2' (l'H) -ona 6 como un sólido pardo. Rendimiento: 8.65 g (98%). MS (DIP, M+) : 237. Los compuestos enumerados en la Tabla 1 se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método. Tabla 1 5.2. Síntesis de 2- [5' -metil-2' -oxoespiro [1, 3-ditiolan-2 , 3' - indol]-!' (2?) -il] acetamida 15. El compuesto 6 (8 g, 33.7 mmol) se disolvió en DMF seca (80 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a 0°C y se añadió cuidadosamente en porciones Nati (1.62 g, 37.13 mmol, dispersión al 60%). Cuando cesó el desprendimiento de nitrógeno, se añadió bromoacetamida (5.6 g, 37.13 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla se vertió en 'agua fria y el sólido se separó por filtración, se lavó con agua y con hexano. El material crudo se cristalizó directamente en acetonitrilo proporcionando 2- [5' -metil-2' -oxoespiro [1, 3-ditiolan-2, 3' -indol] -1' (2'H) -il] acetamida 15 como un sólido blanco. Rendimiento: 4.86 g (49%). MS (LC-MS, H+) : 295. Los compuestos enumerados en la Tabla 2 pueden sintetizarse de acuerdo con el mismo método. Tabla 2 5.3 Síntesis de 2- (5~metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida 24. Se preparó el níquel Raney como una suspensión acuosa después de separar cuatro quintas partes del agua de la solución comercial. Se añadió níquel Raney acuoso (10 mi) a una solución del compuesto 15 (4.06 g, 13.8 mmol) en 40 mi de THF destilado y la mezcla se agitó además vigorosamente a la temperatura ambiente. Cuando no se detectó cantidad alguna del material de partida por cromatografía en capa delgada, la mezcla se diluyó con THF y se filtró a través de una almohadilla de Celita. Después de la eliminación del disolvente, el material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH 95/5 y luego 90/10) y se evaporó el disolvente para dar la 2- (5-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida.24 como un sólido blanco. Rendimiento: 697 mg (21%) . MS (LC-MS, MH+) : 205. Ejemplo 6: Síntesis de 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-1-il) propanamida 32, 33 y 34. 6.1 Síntesis de 2- (5-cloro-lH-indol-l-il) propanamida 25. Una dispersión de NaH al 60% (6.85 g, 0.17 mol) se añadió a una solución enfriada en hielo de 5-cloroindol (20 g, 0.13 mol) en 250 mi de DMF seca. Se continuó la agitación durante 20 minutos a la temperatura ambiente, y la mezcla se enfrió de nuevo con un baño de hielo. Después de la adición en porciones de 2-bromopropanamida sólida (24.1 g, 0.15 mol), la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y 30 minutos a la temperatura ambiente, se vertió luego en agua fría y se extrajo tres veces con AcOEt . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na SC>4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (AcOEt/hexano 50/50) para dar 2- ( 5-cloro-lH-indol-1-il) propanamida pura 25 como un sólido blanco. Rendimiento: 13.45 g (46%). MS (LC-MS, H+) : 223/225. Los compuestos enumerados en la Tabla 3 pueden sintetizarse de acuerdo con el mismo compuesto. Tabla 3: No. Configuración NOMBRE IUPAC 25 2 rae 2- (5-cloro-lH-indol-l-il) propanamida 26 aquiral 2- (7-cloro-lH-indol-l-il) acetamida 27 aquiral 2- ( 6-cloro-lH-indol-l-il) acetamida 28 2 rae 2- (5-cloro-lH-indol-l-il) butanamida 29 2 rae 2- (5-metil-lH-indol-l-il) ropanamida 30 2 rae 2- (5-bromo-lH-indol-l-il) propanamida 55 aquiral 2- ( 7-fluoro-lH-indol-l-il) acetamida 112 aquiral 2- ( 5-bromo-lH-indol-l-il) acetamida 113 aquiral 2- ( 5-fluo o-lH-indol-l-il ) acetamida 114 aquiral 2- (5-cloro-lH-indol-l-il) acetamida 6.2 Síntesis de 2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) ropanamida 32. Se añadió perbromuro de bormuro de piridinio (38.8 g, 117 mmol) en porciones durante un período de 30 minutos a una solución agitada de 2- (5-cloro-lH-indol-l-il) -propanamida 25 (13 g, 58.4 mmol) en ter-butanol (100 mi) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se vertió luego en agua y se diluyó con AcOEt. Después de la separación de la capa orgánica, la fase acuosa se extrajo dos veces con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. Se obtuvo 2- ( 3 , 3-dibromo-5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) propanamida 31 como aceite crudo y se utilizó directamente en la etapa siguiente, sin otra purificación. Se añadió cinc en polvo (23.71 g, 0.58 mol) a una solución agitada del compuesto 31 (teórico: 58.4 mmol) en AcOH (110 mi) a 0°C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celita. El filtrado se diluyó con AcOEt y agua fría. El pH se ajustó a 7 y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo de nuevo con AcOEt. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El sólido beige se cristalizó en AcOEt y proporcionó 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il ) -propanamida 32 como un sólido blanco. Rendimiento: 2.5 g (18%).
MS (LC-MS, MH+) : 239/241. El compuesto 32 (2.5 g, 10.5 mmol) se resolvió en sus enantiómeros por cromatografía quiral (DAICEL, Chiralcel fase OD, eluyente: 50/50 etanol/hexano)" para proporcionar los enantiómeros 33 (eluido en primer lugar) y 34 (eluido en segundo lugar) como sólidos blancos. Compuesto 33: Rendimiento: 977 mg (39%) . MS (LC-MS, MH+) : 239/241. P.f.: 171-172°C. Compuesto 34: Rendimiento: 941 mg (37%) . MS (LC-MS , MH+) : 239/241. P.f.: 171-172°C. Ejemplo 7: Síntesis de N- ( 4-ter-butil-fenil ) -2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-indol-l-il ) -acetamida 85.
El éster 58 se obtuvo a partir de 5-cloroindol y bromoacetato de etilo (en lugar de bromo-acetamida) utilizando la metodología descrita en el Ejemplo 6. MS (GC-MS, ?+·): 253/255. 7.2 Síntesis de ácido (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acético 59. En un matraz de 2 bocas, se agitó (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetato de etilo 58 (0.1 g, 0.39 mmol) durante la noche a la temperatura ambiente en HC1 acuoso (6 , 2 mi) y se calentó a 80 °C hasta la desaparición del material de partida por TLC. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se lavó con agua fría para proporcionar ácido (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acético 59 (74 mg) . LC/MS: 225/227 (MH+) . 7.3 - Síntesis de N- (4-ter-butil-fenil) -2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-indol-l-il) -acetamida 85. En un vial de polipropileno de 1 mi, se añadieron 300 µ? de una solución madre 0.15 de ácido ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) acético 59 en una mezcla 1/1 de CH2C12/DMF sobre N-diciclohexil-N' -metil-poliestireno (de Novabiochem, cargando: 1.9 mmol/g, 35 mg) y N, N-diisopropil-metil-poliestireno (de Argonaut, cargando: 3.49 mmol/g, 25.4 mg) seguido por 4-ter-butil-anilina (0.044 mmol, 6.6 mg) . La mezcla de reacción se agitó bajo vórtice o turbulencia durante 40 horas y se apagó con DMF (400 µ?) . Se dejó sedimentar la suspensión y el liquido se concentró bajo vacio para proporcionar N- (4-ter-butil-fenil) -2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-indol-l-il) -acetamida 85 (10 mg) . MS (LC-MS, MH+) : 357/359. Los compuestos descritos en la Tabla 4 se pueden preparar de acuerdo con uno de los métodos anteriores. El intermediario de síntesis 2- (7-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida se puede preparar también de acuerdo con uno de los métodos anteriores.
I-1 Tabla 4 : Compuestos de formula I Con£iguración NOMBRE IUPAC MS (LC-MS, MHM (¾ (MeOH, 25°C, 1%) 2 aquiral 2- (5-yodo-2-oxo-2, 3-di idro-lH-indol-l-il) acetamida 316 (GC-MS, M* ) 3 aquiral 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il)acetamida 225/227 4 aquiral 2- (S, 7-dibromo-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-i1 ) acetamida 347/349/351 5 aquiral 2- (5-nitro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida 235 (DIP, M*) 24 aquiral 2- (5-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il)acetamida 205 32 2 rae 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il)propanamida 239/241 33 2R puro (2RJ -2-(5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-lndol-l-il) propanamida 239/241 +64.55 34 2S puro <25)-2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il)propanamida 239/241 -60.82 35 aquiral 2- [2-???-5- ( trifluorometoxi) -2, 3-dihidro-lH-indol-l- 275 il3 acetamida 36 aquiral 2- <5-isopropll-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-il)acetamida 233 37 aquiral 2- < 5-etil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida 219 38 aquiral 2- ( 5-Eluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida 209 39 aquiral 2- (5, 7-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il > acetamida 219 40 aquiral 2- < 5-bromo-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il)acetamida 269/271 41 aquiral 2- (2-oxo-5-propxl-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida 233 42 aquiral 2- [2-???-5- ( rifluorometil) - , 3-dihidro-lH-indol-l- 259 illacetamida 43 aquiral 2- (5, 6-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il ) acetamida 219 44 aquiral 2- (7-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-1H-indol-1- 1) cetemida 224/226 O Configuración NOMBRE 1UPAC MS (LC-MS, MH*) do (MeOH, 25°C, 1%) 45 aquiral 2- (6~cloro-2-oxo~2 , 3-d hidro-lH-indol-l-il) acetamida 225/227 46 2 rae 2-<5-clorc~2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-il)butanamida 252/254 47 ?-2§ puro (+) -2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il)butanamida 252/254 +46.23 48 B-2S puro (-)-2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il)butanamida 252/254 -38.68 49 2 rae 2- (5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-il) propanamida 219 50 ?-2§ puro (+) -2- ( 5-metil-2-oxo-2 , 3-di idro-lH-indol-l-il) ropanamida 219 +84.39 51 B-2S puro (-) -2- (5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-il) propanamida . 219 52 2 rae 2- (5-bromo-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il)propanamida 283/285 53 ?-2§ puro (-) -2- (5-bromo-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) ropanamida 283/285 -40.33 54 ?-2§ puro (+)-2- (5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-il)propanamida 283/285 +44.16 57 aquiral 2- (5-cloro-7-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) - 243/245 acetamida 60 aquiral 2-(5-cloro-2-axo-2,3-dihidro-lH-indol-l-il|-N-(3- 317/319 hidroxi£eni1 ) acetamida 61 aquiral 2- (5-cloro-2-oxo-2, -dihidro-lH-indol-l-il) -N- (3- 319/321 fluorofenil ) acetamida 62 aquiral 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il ) -N- [3-(2-piridin- 406/408 2-iletil) fenilj acetamida 63 aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il ) -N- (6- 335/337 (hidroximetil)ciclohex-3-en-l-il] acetamida O N5 Configuración NOMBRE IOPAC MS (LC-MS, MH ) Or, (MeOH, 25°C, 1%) 64 aquiral 5-cloro-l- I2-OXO-2- (4-pir din-2-ilpiperazin-l-il ) etil) -1 , 3- 371/373 dihidro-2H-indol-2-ona 65 aquiral 5-cloro-l-{2-(4-(3-metilfenil)piperazin-l-il]-2-oxoetil}-l,3- 384/386 dihidro-2H-indol-2-ona 66 aquiral 2- (S-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (4-hidroxi-3- 361/363 metoxibencil> acetamida 67 aquiral 2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (piridin-4- 400/402 ilmetil) -N- (tetrahidro£uran-2-ilmetil) acetamida 68 aquiral 5-cloro-l- (2- (3-hidroxipiperidin-l-il) -2-oxoetil 1-1,3- 309/311 dihidro-2H-indol-2-ona 69 aqu ral 2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N' - 345/347 isonicotinoilacetohidrazida 70 aquiral 5-cloro-l- (2-oxo-2-tiomorfolin-4-iletil)-l, 3-dihidro-2H- 311/313 indol-2-ona 71 aquiral 2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (4H-1 ,2,4- 292/294 triazol-3-il) acetamida 72 aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N-[ - 393/395 (meti sulConi ) bencil] acetamida 73 aquiral l-[ (5-cloro-2-oxo-2,3-di idro-lH-indol-l- 361/363 il)ace illoctahidroquinolin- (1H) -ona 74 aquiral N'-(4-bromofenil) -2-<5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l- 394/396/398 iDacetohidrazida t-1 Ln o N2 Configuración NOMBRE IUPAC MS (LC-MS, MH*) a (MeOH, 25»C, 1%) 75 aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N-(6-metoxi- 332/334 piridin-3-il)acetamida 76 aquiral N-butil-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-il)acetamida 281/283 77 aquiral 2-{5-cloro-2-oxo-2.3-dihidro-lH-indol-l-il) -N-(3-hidroxi- 283/285 propil ) acetamida 78 aquiral 2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- [3- (dimetil- 310/312 amino) ro i1}aceeamida 79 aquiral 5-cloro-l-{2-oxo-2-l4-(2-£eniletil)piperazin-l-il]etil)-l, 3- 398/400 dihidro-2H-indol-2-ona 80 aquiral { t (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetil] amino}- 311/313 acetato de etilo 81 aquiral 2- ( 5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-i1) -N- ( 3-etoxi- 311/313 propil ) acetamida 82 aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (2-fluoroetil) - 271/273 acetamida 83 aquiral 2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-1-i1 ) -N-metoxi-N- 269/271 metilacetamida 84 aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (3, 4-dimetil- 329/331 fenil ) acetamida 85 aquiral N- (4-terc-butilfenil) -2-(5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol- 357/359 1-il) acetamida t—1 O Cn ?2 Configuración NOMBRE IUPAC MS (LC-MS, MH*> <¾ (MeOH, 25«C, 1%) 86 aqu ral 2- <5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (3-hidroxi- 311/313 2 , 2-dimetilpropil) acetamida 87 aquiral 2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il ) -N- [1- 297/299 (hidroximeti1) pro i1] ace amida 88 aquiral 2-(5-Cloro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-il)-N-<3,3,3- 337/339 trifluoro-2-hidroxipropil) acetamida 89 aquiral 2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -II- (2-hidroxi-2- 345/347 feniletil)acetamida 90 aquiral 5-cloro-l- (2- [4~ (4-hidroxi£enil )piperazin-l-il ] -2-c oe il} - 386/388 1 , 3-dihidro-2H-indol-2-ona 91 aquiral 2- (5-cloro- -oxo- , 3-dihidro-lH-indol—1-il) -N- (piridin-4- 316-318 ilmetil) acetamida O 92 aquiral 2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- I ( 5-metil-2- 319/321 furiljmetiljacetamida 93 aquiral 2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- ( 3- ( 1H- 333/335 pirazol-l-il)propilj acetamida 94 aquiral 3-1 (5-cloro-2-oxo-2,3~dihidro-lH-indol-l-il)acetil]-l,3- 355/357 tiazolidina-4-carboxilato de metilo 95 aquiral 5-cloro-l- [2- (2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) -2-oxoetil] -1,3- 277/279 dihidro-2H-lndol-2-ona 96 aquiral 2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N' -(4,5- 308/310 dihidro-lH-itnidazol-2-il)acetoh drazida ISO h-1 O N2 Configuración NOMBRE IUPAC MS (LC-MS, ??') «„ (MeOH, 25 »C, 1») 97 aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-ll)-N-l2-<3,4- 389/391 dimetoxifenil) etil) acetamida 98 aquiral 2- <5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- 12- - 363/365/367 clorofenil ) etil) ace amida 99 aquiral 2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro—lH-indol-l-il) -N- [2- (4- 343/345 metilfenil) etil) acetamida 100 aquir l 2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (2-morfolin-4- 338/349 iletil)acetamida 101 aquiral 2-(5-cloro-2-oxo-2.3-di idro-lH-indol-l-il)-M-t2-(3.4.5,6-tetrahidro-l- 426/42a benzazocin-1 (2H) -il) ropll ] cetamida 102 aquiral 2-(5-cloro-2~oxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-il)-N-[2-(2-metilpiperidin-l- 350/352 00 il ) etil ] acetamida 103 aquiral 2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il ) -H- ( 2-nitrobencil ) acetamida 360/362 104 aquiral 2- <5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-lndol-l-il) -N- (3 , 4-dihidro-lH- 371/373 isocromen-l-ilmetil) acetamida 105 aquiral N- (2-cloro-6-£luorobencil)-2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidio-lH-indol-l- 367/369/371 il) acetamida 106 aquiral N-bencil-2-(5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N-metilacetamida 329/311 107 aquiral 2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N-{2- 415/417 [ (trifluoromet l) tio)bencil)acetamida Cn O Ln Ejemplo 8: Ensayo de Fijación LBS. [LBS significa Sitio de Fijación de Levetiracetam,, véase M. Noyer et al., Eur. J. Pharmacol . (1995), 286, 137-146.] La constante de inhibición (]¾.) de un compuesto se determina en experimentos de fijación competitiva por medida de la fijación de una sola concentración de un ligando radiactivo en equilibrio con diversas concentraciones de la sustancia de ensayo sin marcar. La concentración de la sustancia de ensayo que inhibe el 50% de la fijación especifica del radioligando se conoce como el valor CIsQ. La constante de disociación Ki en equilibrio es proporcional al valor CI50, y se calcula utilizando la ecuación de Cheng y Prusoff (Cheng Y. Et al., Biochem. Pharmacol. (1972), 22, 3099-3108) . El intervalo de concentración abarca ' usualmente seis unidades logarítmicas con etapas variables (0.3 a 0.5 log) . Los ensayos se realizan una sola vez o por duplicado, y cada determinación de K¿ se realiza sobre dos muestras diferentes de la sustancia de ensayo. Se homogeneizan cortezas cerebrales de ratas macho Sprague-Da ley de 200-250 g utilizando un homogeneizador Potter S (10 emboladas a 1,000 rpm; Braun, Alemania) en Tris-HC1 de 20 mmol/1 (pH 7.4). sacarosa de 250 mmol/1 (tampón A); todas las operaciones se realizan a 4°C. El homogeneizado se centrifuga a 30,000 x g durante 15 minutos. El sedimento crudo de membrana obtenido se resuspende en 50 mmol/1 de Tris-HCl (pH 7.4), (tampón B) y se incuba 15 minutos a 37 °C, se centrifuga a 30,000 x g durante 15" minutos y se lava dos veces con el mismo tampón. El sedimento final se resuspende en tampón A a una concentración de proteínas que varía entre 15 y 25 mg/ml y se almacena en nitrógeno líquido. Las membranas (150-200 g de proteína/ensayo) se incuban a 4°C durante 120 minutos en 0.5 mi de un tampón Tris-HCl de 50 mmol/1 (pH 7.4) que contiene 2 mmol/1 de MgCl2, 10"9 a 2-10"9 mol/1 de [3H] -2- [4- (3-azidofenil) -2-oxo-l-pirrolidinillbutanamida y concentraciones crecientes de la sustancia de ensayo. La fijación no específica (NSB) se define como la fijación residual observada en presencia de una concentración de sustancia de referencia (por ejemplo, 10~3 mol/1 de levetiracetam) que fija esencialmente la totalidad de los receptores. Los radioligandos fijados a la membrana y libres se separan por filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio (equivalentes a Whatman GF/C o GF/B; VEL, Bélgica) previamente impregnados en 0.1% de polietilenimina y 10~3 mol/1 de levetiracetam para reducir la fijación no específica. Las muestras y los filtros se enjuagan con al menos 6 mi de tampón Tris-HCl de 50 mmol/1 (pH 7.4). El procedimiento completo de filtración no excede de 10 segundos por muestra. La radiactividad atrapada en los filtros se somete a recuento por centelleo de liquido en un contador ß (Tri-Carb 1900 o TopCount 9206, Camberra Packard, Bélgica, o cualquier otro contador equivalente) . El análisis de los datos se realiza por un método de ajuste de curvas no lineal computerizado utilizando una serie de ecuaciones que describen varios modelos de fijación que suponen poblaciones de receptores independientes no interactivos, que obedecen a la ley de las masas. Ejemplo 9: Modelo animal de ratones sensibles al ruido. El objeto de este ensayo es evaluar la potencia anticonvulsiva de un compuesto en ratones sensibles al ruido, un modelo genético de animales con ataques súbitos reflejos. En este modelo de epilepsia primaria generalizada, los ataques súbitos son provocados sin estimulación eléctrica o química y los tipos de ataque súbito son, al menos en parte, similares en su fenomenología clínica a los ataques súbitos que se presentan en el hombre (Loscher W. & Schmidt D. , Epilepsy Res. (1998), 2, 145-181; Buchhalter J.R., Epilepsia (1993) , 34, S31-S41) . Se utilizan ratones macho o hembra genéticamente sensibles al ruido (14-28 g; N = 10), derivados de una cepa DBA seleccionada originalmente por el Dr. Lehmann del Laboratorio de Fisiología Acústica (París) y reproducidos en la unidad de cría de UCB Pharma Sector desde 1978. El diseño experimental está constituido por varios grupos, recibiendo uno délos grupos el control de vehículo y los otros grupos dosis diferentes del compuesto de ensayo. Los compuestos se administran por vía intraperitoneal 60 minutos antes de la inducción de los ataques súbitos audiógenos . La gama de las dosis administradas tiene una progresión logarítmica, comprendida generalmente entre 1.0 x 10"5 mol/kg y 1.0 x 10"3 mol/kg, aunque se ensayan en caso necesario dosis inferiores o superiores . Para el ensayo, los animales se disponen en pequeñas jaulas, con un solo ratón por jaula, en una cámara con ruido atenuado. Después de un período de orientación de 30 segundos, se suministra el estímulo acústico (90 dB, 10-20 kHz) durante 30 segundos por medio de altavoces situados encima de cada jaula. Durante este intervalo, se observan los ratones y se registra la presencia de las tres fases de la actividad de ataque súbito, a saber carrera desenfrenada, convulsiones clónicas y convulsiones tónicas. Se calcula la proporción de los ratones protegidos contra la carrera desenfrenada, las convulsiones clónicas y las convulsiones tónicas, respectivamente. Para los compuestos activos, se calculó un valor DE5o, es decir, la dosis que producía 50% de protección con relación al grupo de control, junto con límites de confianza del 95%, utilizando un análisis Probit (soporte lógico SAS/STAT®, versión 6.09, procedimiento PROBIT) de las proporciones de ratones protegidos durante cada una de las tres fases de la actividad de ataque súbito. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (3)

    REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o sus formas estereoisoméricas, en donde R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o alquilo de Cl-20, R3 es hidrógeno, alquilo de Cl-2'0, cicloalquilo de C4-8, cicloalquenilo de C5-8, arilo, heterociclo aromático o no aromático, alcoxi de Cl-20, o un grupo de fórmula -W-R8, R3a es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o un grupo de fórmula: o NR3R3a es un grupo de fórmula R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno; nitro; halógeno, azido; ciano; -S-alquilo de Cl-4; -SO-alquilo de Cl-4; -S02-alquilo de Cl-4; -SONH2; alquilo de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno; o alcoxi de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno, R6 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, R7 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, W es alquileno de Cl-12, -NH- o -NHC (=0) -, X es 0, S o NH, Y es O, S, -CR12R13-, -NR14- o -C(=0)-, R8 es arilo o heterociclo, R9, R10, R10a y Ru se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Cl-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo, o R10 y R10 juntos forman un alquileno de C3-6, R12 .es hidrógeno, alquilo de Cl-4, halógeno o hidroxi, R13 es hidrógeno, o CR12R13 es dioxolanilo, R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-Ri5, V es alquileno de Cl-12, R15 es arilo o heterociclo, m es 1 a 4, n es 0 ó 1, ' y al menos uno de R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno cuando R2 es hidrógeno, R3 es H o 2 , 6-diisopropil enilo, y R3a es H.
  1. 2. Un compuesto, caracterizado porque tiene fórmula I o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo sus formas estereoisoméricas , en donde R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o alquilo de Cl-4, R3 es hidrógeno, alquilo de Cl-6 insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo o alquilamino; cicloalquilo de C5-7; (hidroximetil) ciclohexenilo fenilo insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Cl-4, hidroxi, metoxi, nitro, metilsulfonilo, trifluorometiltio o piridinilalquilo; piridinilo insustituido o sustituido por metoxi; triazolilo; alcoxi de Cl-4; o un grupo de fórmula -W-R8, R3a es hidrógeno, alquilo de Cl-4 o un grupo de fórmula: o NR3R3a es piperidinilo insustituido o sustituido por hidroxi; tiomorfolinilo; tiazolidinilo insustituido c sustituido por alcoxicarbonilo de Cl-4; 2 , 5-dihidro-lH- pirrol-l-ilo; 1, -dioxa-8-azaespiro [4.5] dec-8-ilo; 4-oxooctahidro-1 (2H) -quinolinilo; o un grupo de fórmula R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno; nitro; halógeno, alquilo de Cl-4 insustituido o sustituido por halógeno; o alcoxi de Cl-4 insustituido o sustituido por halógeno, R6 es hidrógeno, alquilo de Cl-6 o halógeno, R7 es hidrógeno, metilo o halógeno, es alquileno de Cl-4 insustituido o sustituido por halógeno, hidroxi, alquilo de Cl-4 o alcoxi; -NH-; o -NHC (=0) -, R8 es fenilo insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Cl-4, hidroxi, metoxi, nitro, metilsulfonilo o trifluorometiltio; fur'ilo insustituido o sustituido por metilo; pirazolilo; piridinilo; morfolinilo; tetrahidrobenzazocinilo; piperidinilo insustituido o sustituido por metilo; dihidroisocromenilo o dihidroimidazolilo, R14 es piridinilo; fenilo insustituido o sustituido por halógeno, hidroxi, alquilo de Cl-4; o un grupo de fórmula -V-R15, V es alquileno de Cl-4 insustituido, R15 es fenilo o morfolinilo, m es 1 a 4, y al menos uno de R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno cuando R2 es hidrógeno, R3 es H o 2 , 6-diisopropilfenilo, y R3a es H. 3. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o sus formas estereoisoméricas, en donde R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, metilo o etilo, R3 es hidrógeno, n-butilo, cicloheptilo, 2-fluoroetilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-2, 2-dimetilpropilo, 1- (hidroximetil) propilo, 3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 3-etoxi-propilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 3- (dimetilamino) propilo, 6- (hidroximetil) ciclohex-3-en-l-ilo, 3-hidroxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-(2-piridin-2-iletil) fenilo, 3 , 4-dimetilfenilo , 4-ter-butilfenilo, bencilo, 4-hidroxi-3-metoxibencilo, 4-metilsulfonilbencilo, 2-nitrobencilo, 2-cloro-6-fluoro-bencilo, 2- [ (trifluorometil) tio] bencilo, 2-hidroxi-2-fenil-etilo, 2- (3, 4-dimetoxifenil) etilo, 2- (2-clorofenil) etilo, 2- (4-metilfenil) etilo, (4-bromofenil) amino, piridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 4H-1, 2, 4-triazol-3-ilo, piridin-4- ilmetilo, ( 5-metil-2-furil) metilo, 3- ( lH-pirazol-1-il ) -propilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2- ( (3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-l-benzazocin-1 (2H) -il) propilo, 2- (2-metilpiperidin-l-il) etilo, 3, 4-dihidro-lH-isocromen-l-ilmetilo, metoxi, (4-piridinil-carbonil) amino o , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino, R3a es hidrógeno, metilo o tetrahidrofuran-2-ilmetilo, o NR3R3a es 4-piridin-2-ilpiperazin-l-ilo, 4- (3-metilfenil) -piperazin-l-ilo, 4- ( 4-hidroxifenil) piperazin-l-ilo, 4- (2-feniletil) piperazin-l-ilo, 4- (2-morfolin-4-iletil) piperazin--1-ilo, 3-hidroxipiperidin-l-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 4-metoxicarbonil-1, 3-tiazolidin-3-ilo, 2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-ilo, 1, -dioxa-8-azaespiro [4.5] dec-8-ilo o 4-oxooctahidro-1 (2H) -quinolinilo. R4 es hidrogeno, R5 es hidrógeno, metilo, -etilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, n-propilo, isopropilo, nitro o halógeno, R5 es hidrógeno, metilo o Cl, R7 es hidrógeno, metilo, Br, F o Cl, y al menos uno de R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno cuando R2 es hidrógeno, R3 es H o 2 , 6-diisopropilfenilo, y R3a es H. . Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 es hidrógeno o metilo. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 es hidrógeno. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3a es hidrógeno. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5 es halógeno o trifluorometilo . 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R6 es hidrógeno. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R7 es hidrógeno, Br o F. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es alquilo de Cl-20 y el átomo de carbono al cual está unido R2 está en la configuración "S". 11. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de 2- (5-yodo-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- ( 5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (5, 7-dibromo-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- ( 5-nitro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (5-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) ropanamida; (2R) -2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-iH-indoi-i- il) propanamida; (2S) -2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) propanamida 2- [2-oxo-5- (trifluorometoxi) -2, 3-dihidro-lH-indol-l-il] acetamida; 2- ( 5-isopropil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (5-etil-2~oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (5-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (5, 7-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (2-oxo-5-propil-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- [2-OXO-5- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-lH-indol-l-il] acetamida; 2- (5, 6-dimetil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (7-cloro~2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol- 1-il) acetamida; 2 6-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2 5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) butanamida; (+)-2 5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) butanamida; (-)-2 5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) butanamida; 2 5-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) ropanamida; (+) -2 5-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) propanamida; (-)-2 5-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) propanamida; 2 5-bromo-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-iDpropanamida; (-)-2 5-bromo-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) propanamida; (+)-2 ;5-bromo-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-i1 ) propanamida ; 2- (5-cloro-7-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-1-il) -N- (3-hidroxifenil) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (3-fluorofenil) acetamida; 2- (5- cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- [3- (2-piridin-2-iletil) fenil) -acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH indol-l-il) -N- [ 6- (hidroximetil) ciclohex-3-en-l-il] acetamida; 5-cloro-l- [2-OXO-2- (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il) etil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 5-cloro-l- {2- [4- ( 3-metilfenil) piperazin-l-il] -2-oxoetil } -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2- (5 cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (4-hidroxi-3-metoxi-bencil) acetamida; 2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l il) -N- (piridin-4-ilmetil) -N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -acetamida; 5-cloro-l- [2- (3-hidroxipiperidin-l-il) -2-oxoetil] 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH indol-l-il) -N-isonicotinoilacetohidrazida; 5-cloro-l- (2-oxo 2-tiomorfolin-4-iletil ) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2- (5 cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N [4- (metilsulfonil ) bencil] acetamida; 1- [ (5-cloro-2-oxo-2, 3 dihidro-lH-indol-l-il) acetil] octahidroquinolin-4 (1H) -ona; N' (4-bromofenil) -2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il] -acetohidrazida; 2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) N- ( 6-metoxipiridin-3-il) acetamida; N-butil-2- (5-cloro-2-oxo 2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3 dihidro-lH-indol-l-il) -N- ( 3-hidroxipropil) acetamida; 2- (5 cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- [3- (dimetilamirvo) -propil] acetamida; 5-cloro-l- { 2-oxo-2- [4- (2-feniletil ) piperazin-l-eil] etil}-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona ; { [ (5-cloro 2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetil] amino } acetato de etilo; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il ) -N- (3-etoxipropil) -acetamida; 2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (2-fluoroetil) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-1-il) -N-metoxi-N-metilacetamida; 2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (3, 4-dimetilfenil) acetamida; N- (4-ter-butilfenil) -2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -acetamida; 2- ( 5~cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il ) -N- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- [1- (hidroximetil)propilj acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il ) -N- (3,3, 3-trifluoro-2-hidroxipropil) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (2-hidroxi-2-feniletil) acetamida; 5-cloro-l- { 2-[4- ( -hidroxifenil) piperazin-1-il] -2-oxoetil } -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N-(piridin-4-ilmetil) acetamida; 2- (5-cloro"-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- [ ( 5-metil-2-furil ) metil] acetamida; 2- ( 5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- [3- (lH-pirazol-1-il) propil] acetamida; 3- [ (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-1-il) acetil] -1, 3-tiazolidin-4-carboxilato de metilo; 5-cloro-1- [2- (2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) -2-oxoetil] -1 , 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N' -( 4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) acetohidrazida; 2- ( 5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- [2- (3, 4-dimetoxifenil) etil] -acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- [2- (2-clorofenil) etil] acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il)-N-[2-(4-metilfenil) etil] acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (2-morfolin-4-iletil) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- [2- (3, 4, 5, 6-tetrahidro-l-benzazocin-1 (2H) -il) ropil] acetamida; 2- (5-cloro-2-OXO-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- [2- (2-metilpiperidin-l-il) -etil] acetamida; 2- (5~cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (2-nitrobencil) acetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N- (3, 4-dihidro-lH-isocromen-l-ilmetil) acetamida; N- (2-cloro~6-fluorobencil) -2- ( 5-cloro-2-oxo~2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetamida; N-bencil-2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N-metilacetamida; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-IH-indol-l-il) -N- { 2- [ (trifluorometil) tio] bencil } -acetamida; 5-cloro-l- [2- (1, -dioxa-8-azaespiro [4.5] dec-8-il) -2-oxoetil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N-cicloheptilacetamida; 5-cloro-l- { 2- [4- (2-morfolin-4-iletil) iperazin-l-il] -2-oxoetil } -1 , 3-dihidro-2H-indol-2-ona; y 2- ( 5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N-piridin-3-ilacetamida . 12. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de 2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il ) -acetamida y (2S) -2- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il ) -propanamida . 13. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula II o sus formas estereoisoméricas, en donde R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o alquilo de Cl-20, R3 es hidrógeno, alquilo de Cl-20, cicloalquilo de C4-8, cicloalquenilo de C5-8, arilo, heterociclo aromático o no aromático, alcoxi de Cl-20, o un grupo de fórmula -W-R8, R3a es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o un grupo de fórmula: o NR3R3a es un grupo de fórmula R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno; nitro; halógeno, azido; ciano; -S-alquilo de Cl-4; -SO-alquilo de Cl-4; -S02-alquilo de Cl-4; -SONH2; alquilo de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno; o alcoxi de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno, ' R6 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, R7 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, W es alquileno de Cl-12, - H- o -NHC(=0)-, X es 0, S o H, Y es O, S, -CR12R13~, -NR14- o -C(=0)-, R8 es arilo o heterociclo, R9, R10, R10a y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Cl-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo , o R10 y R10a juntos forman un alquileno de C3-6, R12 es hidrógeno, alquilo de Cl-4, halógeno o hidroxi, R13 es hidrógeno, o CR12R13 es dioxolanilo, R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15, V es alquileno de Cl-12, R15 es arilo o heterociclo, m es 1 a 4, n es 0 ó 1, y al menos uno de R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno cuando R2 es hidrógeno, R3 es H o 2 , 6-diisopropilfenilo, y R3a es ?.· 14. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula III o sus formas estereoisoméricas , en donde R- es hidrógeno, R5 es hidrógeno; nitro; azido; ciano, -S-alquilo de Cl-4; -SO-alquilo de Cl-4; -S02-alquilo de Cl-4; -SONH2; alquilo de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno; o alcoxi de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno, R6 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, R7 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, y al menos uno de R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno. 15. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula VI o sus formas estereoisoméricas, en donde R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o alquilo de Cl-20, R3 es hidrógeno, alquilo de Cl-20, cicloalquilo de C4-8, cicloalquenilo de C5-8, arilo, heterociclo aromático o no aromático, alcoxi de Cl-20, o un grupo de fórmula -W-R8, R3a es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o un grupo de fórmula: o NR3R3a es un grupo de fórmula R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno; halógeno; azido; ciano; -S-alquilo de Cl-4; -SO-alquilo de Cl-4; -S02-alquilo de Cl-4; -SONH2; o alquilo de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno, R6 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, R7 es hidrógeno, alquilo de C2-20 o halógeno, W es alquileno de Cl-12, -NH- o -NHC(=0)-, X es O, S o NH, Y es O, S, -CR12R13-, -NR14- o -C(=0)-, R8 es arilo o heterociclo, R9, R10, RXOa y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Cl-4, halógeno, hidroxi o metoxicarbonilo, o R10 y R10a juntos forman un alquileno de C3-6, R12 es hidrógeno, alquilo de Cl-4, halógeno o hidroxi, R13 es hidrógeno, o CR12R13 es dioxolanilo, R14 es arilo, heterociclo o un grupo de fórmula -V-R15, V es alquileno de Cl-12, R15 es arilo o heterociclo, m es 1 a 4, n es 0 ó 1, y al menos uno de R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno cuando R2 es hidrógeno, R3 es H o 2 , 6-diisopropilfenilo, y R3a es H. 16. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula IX o sus formas estereoisoméricas, en donde R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o alquilo de Cl-20, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno; nitro; azido; ciano; -S-alquilo de Cl-4; -SO-alquilo de Cl-4; -S02-alquilo de Cl-4; -SONH2; alógeno alquilo de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno; o alcoxi de Cl-20 insustituido o sustituido por halógeno, R6 es hidrógeno o alquilo de Cl-20, R7 es hidrógeno, alquilo de Cl-20 o halógeno, y al menos uno de R5, R6 o R7 es diferente de hidrógeno cuando R2 es hidrógeno, R3 es H o 2 , 6-diisopropilfenilo, y R3a es H. 17. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2- (5 ' -metil-2 ' -oxoespiro [1 , 3-ditiolan-2 , 3 ' -indol] -1 ' (2 ?) -il) acetamida;
  2. 2- (2' -oxo-5' - [ (trifluorometil) oxi] espiro [1,
  3. 3-ditiolan-2, 3' - indol] -1' (2?) -il] acetamida; 2- [5' - (1-metiletil) -2' -oxoespiro [1, 3-ditiolan-2, 3' -indol] - V (2rH)-il] acetamida; 2- (5' -etil-2' -oxoespiro [1, 3-ditiolan-2, 3'-indol] -1' (2?)- il) acetamida; 2- (5' -fluoro-2' -oxoespiro [ 1 , 3-ditiolan-2, 3' -indol] -1' (2?) - il) acetamida; 2- (5' , 7' -dimetil-2' -oxoespiro [1, 3-ditiolan-2 , 3' -indol] - 1' (2?) -il) acetamida; 2- (2' -oxo-5' -propilespiro [1, 3-ditiolan-2, 3' -indol] -1' (2?) - il) -acetamida; 2- [2' -oxo-5' - (trifluorometil) espiro [1, 3-ditiolan-2, 3' -indol] 1' (2?) -il) acetamida; 2- (5' , 6' -dimetil-2' -oxoespiro [1, 3-ditiolan-2 , 3' -indol] - 1' (2' H) -il) acetamida; 5' -metilespiro [1, 3-ditiolan-2 , 3' -indol] -2' (l'H) -ona; 5' - [ (trifluorometil) oxi] espiro [1, 3-ditiolan-2 , 3' -indol] - 2' (l'H) -ona; 5'-[ (1-metiletil) espiro [1, 3-ditiolan-2 r 3' -indol] -2' (l'H) -ona 5'-etilespiro [1, 3-ditiolan-2, 3' -indol] -2' (l'H) -ona; 5' -fluoroespiro [lf 3-ditiolan-2 , 3' -indol] -2 ' (l'H) -ona ; 5' , 7' -dimetilespiro [1, 3-ditiolan-2, 3' -indol] -2' (l'H) -ona; ' 5' -propilespiro [1, 3-ditiolan-2 , 3' -indol] -2' (l'H) -ona; 5' -(trifluorometil) espiro [l,3-ditiolan-2, 3' -indol] -2' (l'H)- ona; 5' , 6'-dimetilespiro [1, 3-ditiolan-2, 3' -indol] -2' (1' H) -ona; 2- ( 5-cloro-lH-indol-l-il) ropanamida; 2- (7-cloro-lH-indol-l-il) -acetamida; 2- ( 6-cloro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (5-cloro-lH-indol-l-il) utanamida; 2- ( 5-metil-lH-indol-l-il) ropanamida; 2- ( 5-bromo-lH-indol-l-il) propanamida; 2- (7-fluoro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (5-bromo-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (5-fluoro-lH-indol-l-il) acetamida; 2- (5-cloro-lH-indol-l-il) acetamida; ácido (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) acético . 18. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 19. Un método para tratar la epilepsia, epileptogénesis, trastornos de ataque súbito, convulsiones, la enfermedad de Park'inson, discinesia inducida por la terapia de reemplazamiento de la dopamina, discinesia tardía inducida por administración de fármacos neurolépticos, la Corea de Huntington, y otros trastornos neurológicos que incluyen trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , migraña, neuralgia del trigémino y otras, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardíaca, miotonía, abuso de cocaína, accidente cerebrovascular agudo, mioclono, temblor, temblor esencial, tics simples o complejos, síndrome de Tourette, síndrome de piernas inquietas y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral neonatal, esclerosis lateral amiotrófica, espasticidad y enfermedades degenerativas, asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespasmódicos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis, en un mamífero que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar una dosis terapéutica de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18. 20. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque es para uso como medicamento . 21. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la epilepsia, epileptogénesis, trastornos de ataque súbito, convulsiones, la enfermedad de Parkinson, discinesia inducida por la terapia de reemplazamiento de la dopamina, discinesia tardía inducida por administración de fármacos neurolépticos, la Corea de Huntington, y otros trastornos neurológicos que incluyen trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , migraña, neuralgia del trigémino y otras, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardíaca, miotonía, abuso de cocaína, accidente cerebrovascular agudo, mioclono, temblor, temblor esencial, tics simples o complejos, síndrome de Tourette, síndrome de piernas inquietas y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral neonatal, esclerosis lateral amiotrófica, espasticidad y enfermedades degenerativas, asma bronquial, ' estado asmático y bronquitis alérgica, "síndrome asmático, . hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespasmódicos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis .
MXPA05009089A 2003-03-31 2004-03-16 Derivados de indolona-acetamida, proceso para prepararlos y sus usos. MXPA05009089A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03007214 2003-03-31
PCT/EP2004/002691 WO2004087658A1 (en) 2003-03-31 2004-03-16 Indolone-acetamide derivatives, processes for preparing them and their uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA05009089A true MXPA05009089A (es) 2005-11-17

Family

ID=33104041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA05009089A MXPA05009089A (es) 2003-03-31 2004-03-16 Derivados de indolona-acetamida, proceso para prepararlos y sus usos.

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7645887B2 (es)
EP (1) EP1620399B1 (es)
JP (1) JP2006522041A (es)
KR (1) KR20050119186A (es)
CN (1) CN100364973C (es)
AR (1) AR043959A1 (es)
AT (1) ATE482193T1 (es)
AU (1) AU2004226288A1 (es)
BR (1) BRPI0408863A (es)
CA (1) CA2520568A1 (es)
DE (1) DE602004029245D1 (es)
ES (1) ES2353461T3 (es)
HK (1) HK1089768A1 (es)
MX (1) MXPA05009089A (es)
NO (1) NO20055026L (es)
RU (1) RU2005131317A (es)
TW (1) TW200508197A (es)
WO (1) WO2004087658A1 (es)
ZA (1) ZA200507231B (es)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200508197A (en) 2003-03-31 2005-03-01 Ucb Sa Indolone-acetamide derivatives, processes for preparing them and their uses
CN1922141A (zh) * 2004-02-23 2007-02-28 大日本住友制药株式会社 新的杂环化合物
ES2353394T3 (es) 2004-07-22 2011-03-01 Ucb Pharma, S.A. Derivados de indolona, procedimientos para prepararlos y sus usos.
WO2006118265A1 (ja) 2005-04-28 2006-11-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. 抗痴呆薬を含有する組成物
EP1912966A2 (en) * 2005-06-01 2008-04-23 Ucb, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their therapeutic use on the central nervous system
US7790726B2 (en) * 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
AR059265A1 (es) 2006-02-07 2008-03-19 Astrazeneca Ab Compuestos espiro condensados con actividad inhibitoria en el receptor vaniloide1 (vr1)
EP2010493B1 (en) 2006-04-12 2016-01-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl amide t-type calcium channel antagonists
WO2008133933A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods, systems, and compositions for treating or ameliorating the effects of a non-congenital hypertonia
EP2152262A2 (en) * 2007-04-27 2010-02-17 UCB Pharma, S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
AU2008317353B2 (en) * 2007-10-24 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Llc Heterocycle phenyl amide T-type calcium channel antagonists
JP2011500808A (ja) * 2007-10-24 2011-01-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 複素環アミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
CN107243007A (zh) 2008-10-16 2017-10-13 约翰斯.霍普金斯大学 改善认知功能的方法和组合物
CA2789014C (en) 2010-02-09 2019-01-15 Michela Gallagher Methods and compositions for improving cognitive function
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
CA2904767C (en) 2013-03-15 2022-06-21 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
MX2016009471A (es) 2014-01-21 2016-10-13 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso.
HUE045610T2 (hu) 2014-01-21 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait vagy ortosztérikus agonistáit tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
CN107540597A (zh) * 2017-09-22 2018-01-05 苏州大学 N‑乙酰二甲胺基吲哚‑2‑酮衍生物的制备方法
WO2019232083A1 (en) * 2018-05-29 2019-12-05 New York University Compounds and methods for treating bacterial infections
KR102669101B1 (ko) * 2021-08-10 2024-05-27 충북대학교 산학협력단 신규한 옥소인돌린 기반 아세토히드라지드 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물
CN114874127B (zh) * 2022-05-23 2023-06-09 中国药科大学 一种二氟羰基化吲哚酮类化合物的制备方法
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3064910D1 (en) 1979-06-12 1983-10-27 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-oxo-benzothiazoline, benzoxazoline or indoline derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions comprising such derivatives
JPS5697268A (en) * 1979-12-28 1981-08-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Lower alkanoic acid derivative, salt and preparation thereof and preventing agent and remedy for diabetic complication containing the same as active constituent
SU841264A1 (ru) * 1980-02-20 1995-11-10 Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР Амид-2-оксо-1-индолинуксусной кислоты, обладающий противосудорожной активностью
DE3413572A1 (de) * 1984-04-11 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Oxindol-verbindungen zur behandlung der epilepsie
GB8601160D0 (en) * 1986-01-17 1986-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
DK288287A (da) * 1986-06-09 1987-12-10 Pfizer Heterocycliske forbindelser samt farmaceutiske praeparater til behandling af allergiske eller inflammatoriske tilstande
JPH0195766A (ja) 1987-10-08 1989-04-13 Tamanoisu Kk 無蒸煮アルコール醪からの食酢の製造法
US5021576A (en) * 1989-10-27 1991-06-04 American Home Products Corporation 2-Anilino phenylacetic acid derivatives
CA2036307C (en) 1990-03-08 2002-07-09 Susan Jean Ward 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1h-indole-containing antiglaucoma compositions and method
IE914003A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Astra Pharma Prod Biologically Active Amines
BR9200951A (pt) * 1991-03-21 1992-11-17 Hoffmann La Roche Compostos, processo para sua producao,preparacoes farmaceuticas e uso
US5322950A (en) * 1991-12-05 1994-06-21 Warner-Lambert Company Imidazole with angiotensin II antagonist properties
US5514690A (en) 1992-11-17 1996-05-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminocarbonyl (thiocarbonyl) and cyanoguanidine derivatives of quinoline and indoline
SE9302080D0 (sv) * 1993-06-16 1993-06-16 Ab Astra New compounds
JPH07304736A (ja) * 1994-05-10 1995-11-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インドール誘導体
US5565483A (en) * 1995-06-07 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators
FR2738818B1 (fr) * 1995-09-18 1997-12-05 Valentonine Nouveaux derives d'oxydation d'indolylalkylamines, et leur utilisation a titre de medicament
AU3645697A (en) * 1996-07-08 1998-02-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof as inhibitors of factor xa and of thrombin
JPH1095766A (ja) * 1996-09-19 1998-04-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd アセトアミド誘導体、及びその用途
CA2308994A1 (en) 2000-05-19 2001-11-19 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective compounds
US7129250B2 (en) * 2000-05-19 2006-10-31 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective and anti-proliferative compounds
US20020045566A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-18 Gribkoff Valentin K. Selective maxi-K potassium channel openers functional under conditions of high intracellular calcium concentration, methods and uses thereof
CA2519475A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-30 Merck & Co., Inc. Bicyclic anilide spirohydantoin cgrp receptor antagonists
TW200508197A (en) 2003-03-31 2005-03-01 Ucb Sa Indolone-acetamide derivatives, processes for preparing them and their uses
ES2353394T3 (es) * 2004-07-22 2011-03-01 Ucb Pharma, S.A. Derivados de indolona, procedimientos para prepararlos y sus usos.

Also Published As

Publication number Publication date
NO20055026L (no) 2005-12-22
BRPI0408863A (pt) 2006-04-11
EP1620399A1 (en) 2006-02-01
US20070043038A1 (en) 2007-02-22
EP1620399B1 (en) 2010-09-22
RU2005131317A (ru) 2006-02-27
CN1768036A (zh) 2006-05-03
US7964593B2 (en) 2011-06-21
AR043959A1 (es) 2005-08-17
HK1089768A1 (en) 2006-12-08
KR20050119186A (ko) 2005-12-20
US20100069375A1 (en) 2010-03-18
AU2004226288A1 (en) 2004-10-14
ZA200507231B (en) 2006-11-29
DE602004029245D1 (de) 2010-11-04
NO20055026D0 (no) 2005-10-28
WO2004087658A1 (en) 2004-10-14
US7645887B2 (en) 2010-01-12
JP2006522041A (ja) 2006-09-28
ATE482193T1 (de) 2010-10-15
CN100364973C (zh) 2008-01-30
CA2520568A1 (en) 2004-10-14
ES2353461T3 (es) 2011-03-02
TW200508197A (en) 2005-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7964593B2 (en) Indolone-acetamide derivatives, processes for preparing them and their uses
CA2401033C (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
US7902252B2 (en) Inhibitors of D-amino acid oxidase
US20230295106A1 (en) Ergoline-like compounds for promoting neural plasticity
JP2010516697A (ja) Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ阻害剤
US20080081832A1 (en) Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses
JPH05505599A (ja) 治療上有用な複素環インドール化合物類
CA2882826A1 (en) Pro-neurogenic compounds
MX2007001052A (es) Nuevos derivados de indol-2-carboxamidina como antagonistas del receptor nmda.
JP2020502184A (ja) 疼痛および疼痛に関連する状態を処置するための新規なキノリンおよびイソキノリン誘導体
JPH01308250A (ja) ピペリジン誘導体
US7087596B2 (en) 2-oxo-piperidinyl- and 2-oxo-azepanyl alkanoic acid derivatives for the treatment of epilepsy and other neurological disorders
DK2616460T3 (en) HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR TREATMENT OR PREVENTION OF DISEASES CAUSED BY decreased neurotransmission of serotonin, norepinephrine or dopamine
KR20100038189A (ko) 치료적 피라졸로퀴놀린 우레아 유도체
BR112020005992A2 (pt) novos sais
NZ556189A (en) New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2023164536A1 (en) Pyrazolyl compounds as kv7 channel activators
US20120108607A1 (en) Optically active 3-[(phenylpiperazin-1-yl)alkyl]-3- alkyl-oxindole derivatives having cns activity

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal