SU1430392A1 - Левовращающий энантиомер (S)- @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид, про вл ющий антигипоксическую и антиишемическую активность - Google Patents

Левовращающий энантиомер (S)- @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид, про вл ющий антигипоксическую и антиишемическую активность Download PDF

Info

Publication number
SU1430392A1
SU1430392A1 SU853968802A SU3968802A SU1430392A1 SU 1430392 A1 SU1430392 A1 SU 1430392A1 SU 853968802 A SU853968802 A SU 853968802A SU 3968802 A SU3968802 A SU 3968802A SU 1430392 A1 SU1430392 A1 SU 1430392A1
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
ethyl
oxo
pad
acetamide
product
Prior art date
Application number
SU853968802A
Other languages
English (en)
Inventor
Гобэр Жан
Жерт Жан-Пьер
Бодзон Ги
Original Assignee
Юцб,С.А. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10560974&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SU1430392(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Юцб,С.А. (Фирма) filed Critical Юцб,С.А. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1430392A1 publication Critical patent/SU1430392A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  замещенных гетероциклических соединений, в частности левовращающего энантномера (S)- б -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида (ПАД) про вл ющего антигипоксическую и антиищемическую активность, и поэтому может быть использовано в медицине . Дл  вы влени  активности среди соединений указанного класса был получен новый ПАД. Его синтез ведут из рацемата (±)-о -этил-2-оксо-1-пир- ролидинуксусной кислоты (ПК) и (R)- (+)-ог.-метилбензиламина (ВА) в среде безводного бензола в присутствии три- этиламина при кип чении до полного растворени . Полученную соль (R)-bC.- метилбензиламина (3)-оС-этил-2-оксо-1 - пирролидинуксусной кислоты обрабатывают водным NaOH, экстрагируют ВА бензолом и отделенную водную фазу подкисл ют НС1 до рН 1,1. Полученш11й осадок совместно с продуктом, выделенным из экстракта фильтрата вьтари- ванием, раствор ют в и высаживают толуолом. Полученный S-изомер ПК превращают в целевой ПАД обработ- . кой триэтиламином в среде . Выход ПАД . Т.пл. 115-1 18°C, (-89,7)° (ацетон). Испытание ПАД показало, что он в 4 раза активнее, чем рацемат, при меньгаей токсичности (LD50-1081 против 1790 мг/кг). 3 табл. W с с j;ib Од о 00 со tc

Description

Изобретение относитс  к химическому соединению, а именно левовращающе- му (S)-01:,-этил-2-оксо-1 -пирролидикаце- тамиду, про вл ющему антигипоксичес- кую и антиишемическую активность.
Цель изобретени  - поиск в р ду 2-оксо-пирролидинов соединений, обладающих высокой биологической активностью При низкой токсичности. ,
Пример I. Получение соли (R)/ -метилбензиламина (5)-оС-этил-2-оксо- 1-пирролидинуксусной кислоты.
В реакторе емкостью 50 л суспендируют 8,7 кг (50,.8 моль) рацемичес- кой (4)-|з4-этил-2-оксо- -пирролидин- уксусной кислоты в, 21,5 л безводного бензола. К этой суспензии постепенно добавл ют раствор, содержащий 3,08 кг (25,45 моль) (К)-(+)т)С-метилбензил- амина и 2,575 кг (25,49 моль) три- этиламина в 2,4 л безводного бензола. Затем смесь кип т т с обратным холодильником вплоть до полного растворени . Охлаждают и оставл ют крис- таллизоватьс  в течение нескольких часов. Таким образом получают 5, 73 кг соли (R)-()i-мeтилбeнзилaминa (S)-oi- этил-2-оксо-1-пирролидинуксусной кислоты . Т.пл.148-15 С.. Выход 77,1%. Эта соль может быть очищена путем кип чени  с обратным холодильником в течение 4 ч в 48,3 л бензола. Охлаждают и отфильтровывают. Таким образом получают 5,040 кг целевой соли, Т.пл. 152-153 С. Выход 67,85%.Получение (8)-л -этил-2-оксо-1-пир- ролидинуксусной кислоты.
5,04 кг полученной выше соли раст
вор ют в 9 л воды. Туда же медленно добавл ют-710 г 30%-ного раствора гидроксида натри . рН достигает 12,6 и температура не превьшает 25 Раствор перемешивают еще в течение 20 мин и освободившийс  об -метилбен зиламин экстрагируют неск олько раз бензолом (объемом в целом 18 л).
Затем водную фазу подкисл ют до рН 1,1 добавлением 3,2 л 6 н. сол ной кислоты. Образовавшийс  осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают.
Фильтрат экстрагируют несколько раз дихлорметаном (объемом в целом 50 л). Органическую фазу высупйгаают над сульфатом натри , фильтруют ее и выпаривают ее досуха при пониженном давлении.
п
5 0 5 О с
0
0
Полученный после выпаривани  остаток и ранее выделенный осадок раствор ют вместе при нагревании в 14л дихлорметана. Дихлорметан отгон ют и замен ют постепенно 14 л толуола, в котором продукт кристаллизуетс . Охлаждают до комнатной температуры и кристаллы отфильтровывают.N Таким образом получают 2,780 кг (Я)-(1б-этил- 2-оксо-1-пирролидинуксусной кислоты. Т,пл, 25,9°C.ci -26,4(, ацетон). Выход 94,5%.
Получение (S)-о1-этил-2-рксо-1 -пир- ролидинацетамида.о
34,2 г (0,2 моль) (5)-(г.-этил-2- оксо-1-пирролидинуксусной кислоты суспендируют в 225 мл дихлорметана охлажденного до -30°С, К полученной суспензии прокапывают 24,3 г (0,24 моль) триэтиламина в течение 15 мин. Реакционную смесь затем ох- лаждают до -40 С и добавл ют в нее 24,3 г (0,224 моль) этилхлорформиата в течение 12 мин. Затем пропускают ток аммиака в течение 4j5 ч. Температуру повышают до комнатной и удал ют образовавшиес  соли -аммони  путем от- фильтровывани  и промывки дихлорметаном . Растворитель отгон ют при пониженном давлении. Таким образом полученный твердый остаток диспергируют в 55 мл толуола и перемешивают в течение 30 мин, затем отфильтровывают и перекристаллизуют из 280 мл этил- ацетата в присутствии 9 г порошкообразного молекул рного сита 0,4 нм.
Получают 24,6 г (8)-о6 этил-2-оксо- 1-пирролилинацетамида, Т,пл, 115 - 118 С.И -89,7 (, ацетон). Выход 72,3%,
Рассчитано, %: С 56,45; Н 8,29; N 16,46,
Найдено,%: С 56,71; Н 8,22;
N 16,48,
Используемую в этом синтезе рацемическую (+)-oi-этил-2-oкco-l-пиppo- лидинуксусную. кислоту получают Bbmie- описанным образом,
В.колбу емкостью 20 л, содержащую 3,65 кг (18,34 моль) (4)-(этил)-о6- ЭТИЛ-2-ОКСО-1-пирролидинацетата, в течение 2 ч добавл ют при температуре , не превышающей 60 С, раствор, go- держащий 788 г (19,7 моль) гидроксида натри  в 4,35 л воды. После окончани  добавлени  температуру смеси
довод т до и отгон ют образующийс  спирт до тех пор, пока температура в среде не достигнет . Охлаждают до 0°С и в течение 2,5 ч добавл ют 1,66 л (19,80 моль) 12 н. сол ной кислоты. Отфильтровывают осадок , промьшают его 2 л толуола и перекристаллизуют его из изопропилово-- го спирта. Таким образом получают 2,447 кг рацемической (+)-(г,-этил-2- оксо-1-пирролидинуксусной кислоты, плав щейс  при 155-156°С. Выход 78%.
Рассчитано,%: С 56,12; Н 7,65; N 8,18.
СдН,, N0,
Найдено,%: С 55,82; Н 8,10; N 7,97.
П р и м е р 2. Получение этил (S) .5
Выделенный продукт перекристаллизуетс  из 50 .чл этилацетата. Таким образом получают 17,5 г (5)-|х:,-этил-2- оксо-1-пирролидинацетамида. Т.пл.
П7 С; oi
as
-90,0 (, ацетон).
. Выход 41%.
П р и м е р 3. Получение (S)-N- 1-(аминока1)эонил)пропилЗ-4-хлорбутан- 10 амида.
345,6 г (2,3 мель) измельченного карбоната кали  и 138,5 г (1 моль) хлоргидрата (5)-2-амино-бутанамида смешивают с 2,5 л ацетонитрила. Ре- 15 акционную смесь охлаждают до и в нее прикапьшают раствор 129,2 г (1,2 моль) 4-хлорбутирилхлорида в 500 мл ацетонитрила. После добавлени  оставл ют реакционную смесь сто ть
1-(аминокарбонш1)пропил аминобути- 20 дл  повышени  ее температуры до ком- рата.натной; удал ют нерастворимую часть
К суспензии 47,75 г (0,345 моль) отфильтровыванием и фильтрат выпари- хлоргидрата (S)-2-аминобутанамида, вают при пониженном давлении. Полу- Г г : + 26,1(с, метанол), в 400мл ченный неочищскк ,. остаток перемеши- т- луола добавл ют 143,6мл (1,035 моль) вают в течение 30 мин в 1,2л безводтриэтиламина . Довод т смесь до и ввод т в нее по капл м 67,2 г (0,345 моль) этил-4-бромбутирата.
Выдерживают реакционную среду при 8(1 С в течение 10 ч, затем фильтруют гор чей дл  удалени  солей триэтил- слмина. Фильтрат выпаривают при пониже ном давлении и получают 59 г масл нистого остатка,  вл ющегос  по существу продуктом моноалкилировани  и содержащего мало диалкилированного производного.
Пг лученный в неочищенном состо - тти --родукт используетс  таким, ка- К й ,;сть, без другой очистки, дл  получени  (S)-cirэтил-2-ОКСО-1-пирролидинацетамида путем циклизации.
Получение (5)-е6-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида .
ного эфира при 3-10 С. Осадок отфильтровывают , промывают его 2 раза 225 мл эфира и высушивают его под вакуумом . Таким образом получают 162,7г (S)-N- l- (аминока{.бонил)пропилJ-4- хлорбутанамида. Т.пл. 118-123 С; i. v -18 ( , метанол). Выход 78,7%.
Таким образом, полученный сырой
35 продукт пригоден дл  следующей стадии циклизации. Однако он может быть очищен путем перемешивани  в течение ч в безводном этилацетат.е, т.пл. 20- 22 С;1оС : -22,2°(с 1, ме40 танол),
Получение (5)-сб-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида . -i,
При О С и в атмосфере азота в .,- 45 мл дихлорметана смешивают 6,2 г
54 г полученного выше неочищенного 45 (S)-N- l- амипокарбонил) продукта раствор ют в 125 мл толуола- пропил -4-хлорбутанам1ща и 0,484 г в присутствии 2 г 2-оксипиридина.
Смесь выдерживают при 110°С в течение 12 ч.
I50
Отфильтровывают при нагревании нерастворимую часть, затем фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают путем хроматогра (0,0015 моль) тeтpaбyтилa f ioнийбpo- мида. Не превыша  температуру 2°С в реакционной смеси, в течение З О мин добавл ют 2,02 г (0,036 моль) порош- кообраокого : 1здро;ссида кали . Смесь перемешивают в течение 1 ч, г атем добавл ют в НС, еще 0,1 г (0,0018 моль)
Выделенный продукт перекристаллизуетс  из 50 .чл этилацетата. Таким образом получают 17,5 г (5)-|х:,-этил-2- оксо-1-пирролидинацетамида. Т.пл.
П7 С; oi
as
-90,0 (, ацетон).
Выход 41%.
П р и м е р 3. Получение (S)-N- 1-(аминока1)эонил)пропилЗ-4-хлорбутан- амида.
345,6 г (2,3 мель) измельченного карбоната кали  и 138,5 г (1 моль) хлоргидрата (5)-2-амино-бутанамида смешивают с 2,5 л ацетонитрила. Ре- акционную смесь охлаждают до и в нее прикапьшают раствор 129,2 г (1,2 моль) 4-хлорбутирилхлорида в 500 мл ацетонитрила. После добавлени  оставл ют реакционную смесь сто ть
дл  повышени  ее температуры до ком- натной; удал ют нерастворимую часть
ного эфира при 3-10 С. Осадок отфильтровывают , промывают его 2 раза 225 мл эфира и высушивают его под вакуумом . Таким образом получают 162,7г (S)-N- l- (аминока{.бонил)пропилJ-4- хлорбутанамида. Т.пл. 118-123 С; i. v -18 ( , метанол). Выход 78,7%.
Таким образом, полученный сырой
продукт пригоден дл  следующей стадии циклизации. Однако он может быть очищен путем перемешивани  в течение ч в безводном этилацетат.е, т.пл. 20- 22 С;1оС : -22,2°(с 1, метанол ),
Получение (5)-сб-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида . -i,
При О С и в атмосфере азота в 45 мл дихлорметана смешивают 6,2 г
(S)-N- l- амипокарбонил) пропил -4-хлорбутанам1ща и 0,484 г
(0,0015 моль) тeтpaбyтилa f ioнийбpo- мида. Не превыша  температуру 2°С в реакционной смеси, в течение З О мин добавл ют 2,02 г (0,036 моль) порош- кообраокого : 1здро;ссида кали . Смесь перемешивают в течение 1 ч, г атем добавл ют в НС, еще 0,1 г (0,0018 моль)
фии на колонке с 1,1 кг диоксида крем-gg измельчетгкогг, гк роксида кали  и пени  (диаметр колонны: 5 см; элюент : ремешивают еще в течение 30 мин при смесь этилацетата с метаноло ; и конО С. Темлературу повышают до комнат- нсй. Удал ют нераст зорившуюс  часть фильтрацией и фильтрат концентрируют
центрированным аммиаком в объемных соотношени х 85:12:3).
измельчетгкогг, гк роксида кали  и перемешивают еще в течение 30 мин при
О С. Темлературу повышают до комнат- нсй. Удал ют нераст зорившуюс  часть фильтрацией и фильтрат концентрируют
при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллиэуют из 40 мл этилацетата в присутствии ,9 г молекул рного сита 0,4 им, которое удал ют гор чей фильтрацией. Таким образом получают 3,10 г (8)-оС-этил-2-ок- со-1-пирролидииацетамида. Т.пл. 116,7°С; toi : -90,Г(с , ацетон), выход 60,7%.
П р и м а р 4. Получение (5)-этил- 2 оксо-1-пирролидинацетамида.
Этот пример иллюстрирует вариант способа примера 3, в котором полученный in situ промежуточный 4-хлорбу- танамид не выдел етс .
К суспензии 69,25 г (0,5 моль) хлоргидрата (3)-2-аминобутанамида в 600 мл дихлорметана при комнатной температуре добавл ют 84 г безводного сульфата натри . Охлаждают до 0°С и добавл ют 115 г измельченного гид- роксида кали , затем 8, г (О, 025 моль) тетрабутиламмонийбромн0,а, растворен1430392 ши
в постепенно обедн емой кислородом атмосфере. Учитыва  особую чувствительность нервной системы к такого , типа поражению (агрессии), полученные в тесте результаты могут интерпретироватьс  как величина сопротивлени  нервной системы. Продукты , увеличивающие сопротивление жи10 вотных, следовательно, пригодны дл  лечени  и предохранени  от поражений типа гипоксии центральной нервной системы.,
Метод,
15 Прибор состоит из герметичной и прозрачной камеры, имеюп;ей высоту 37 см, глубину 39 см и ширину 97 см. Коробка (камера) емкостью 140 л снабжена 60-ю прозрачными отделени ми
20 (секци ми) б-Ю-Ю см, позвол ющими принимать 60 мьшшй, по отдельности. Вентил тор обеспечивает там йереме- шивание атмосферы, котора  циркулирует среди отделений секций через
ного в 100 мл дихлорметана. При хоро- 25 решетчатое перекрытие. Камера снабжена устройством дл  подачи азота с посто нным дебитом и отверстием, сообщающимс  с окружающим воздухом.
Животными  вл ютс  мыши (род NMRI) ,
г измельченного гидроксида ка- 30 самцы, весом по 20-22 г. Они подверг ,аютс  натощак бодрствованию до опы-- та. Эксперимент осуществл етс  на следующий день и одновременно на трех группах из 20 мышей; контрольна 
шем перемешивании при О С прикапывают раствор 77,5 г 4-хлорбутилхлорида в 100 мл дихлорметана. После протекани  реакции в течение 5 ч, добавл ют еще 29
ЛИЯ. Спуст  2 ч реакционную смесь фильтруют на hyflo-cel и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток (93,5 г) диспергируют в 130 мл
гор чего толуола в течение 45 мин. 35 группа получает воду (25 мг/кг) перо45
Отфильтровывают и выпаривают при пониженном давлении. Остаток (71,3 г) раствор ют при нагревании в 380 мл этилацетата, к которому добавлено 23 г молекул рного сита 0,4 нм в виде порошка. Эту смесь довод т до температуры кипени  с обратным холодильником и фильтруют горлчей. После .охлаждени  -фильтрата кристаллизуетс  целевой продукт. Таким образом получают 63 г (3)-о -этил-2-окср-1-пирроли- динацетамида. Т.пл. 1 1 7 с, р° : -91,3(, ацетон). Выход 74,1%.
Фармакологические испытани .
Рацемический об-этил-2-оксо-1-пир- ролидинацетам1ед (продукт А) и (S)-ei,- ЭТИЛ-2-ОКСО-I-пирролидинацетамид (продукт в) бьши подвергнуты фармакологическим тестам.
Заидата по отношению к гипоксии 55 (мышь).
Принцип теста состоит в измерении возможностей выживани  организма мы
430392 ши
в постепенно обедн емой кислородом атмосфере. Учитыва  особую чувствительность нервной системы к такого , типа поражению (агрессии), полученные в тесте результаты могут интерпретироватьс  как величина сопротивлени  нервной системы. Продукты , увеличивающие сопротивление жи10 вотных, следовательно, пригодны дл  лечени  и предохранени  от поражений типа гипоксии центральной нервной системы.,
Метод,
15 Прибор состоит из герметичной и прозрачной камеры, имеюп;ей высоту 37 см, глубину 39 см и ширину 97 см. Коробка (камера) емкостью 140 л снабжена 60-ю прозрачными отделени ми
20 (секци ми) б-Ю-Ю см, позвол ющими принимать 60 мьшшй, по отдельности. Вентил тор обеспечивает там йереме- шивание атмосферы, котора  циркулирует среди отделений секций через
5
рально, а две другие группы, кажда  перорально, получают испытуемый продукт . Спуст  25 мин после введени  животных размещают как придетс  в отделени х, так, чтобы ни одна из трёх групп животных не была локализована в предпочтительном месте клетки .
Спуст  30 мин после введени  камеру закрьюают и туда впускают азот с посто нным дебитом (7,750 л технического азота в минуту) в течение примерно 37 мин; атмосфера содержит тогда 3,7% кислорода.
Коробка (клетка) остаетс  закрытой вплоть до критического момента, когда не наблюдаетс  более, чем трое выживпшх из 20 контрольных животных. В этот момент клетку открьгеают и туда попадает окружающий воздух. Несколькими моментами позднее пересчи ы- вают выживших в ка щой группе животных .
Дл  каждой дозы испытуемого продукта эксперименты повтор ют 1 или 2 раза и результаты обобщают дл  получени  минимума 40 (или 60) обрабо- тайных дозой продукта животных и 40 (или 60) соответствующих контрольных животных.
Дл  каждой дозы испытуемого продукта число выживших животных из об- работанных продуктом животных сравнивают с числом вьи ивших животных из контрольных животных. Разница между этими числами выражает защитную активность продукта по отношению к ги- поксии, вызванной лишением кислорода Статистическое значение (Р) этой разницы оцениваетс  тестом Fischer-La- tes.
Результаты.
В табл.1 даютс  результаты, полученные дл  возрастающих доз продуктов А и В.
Выводы.
В этом тесте левовращающий энанти омер (продукт В) повышает выживание животных, лишенных кислорода, начина с дозы 0,032 ммоль/кг. Рацемат (продукт А) про вл ет подобную активност только начина  с 0,32 ммоль/кг (1-а  эффективна  доза) и, следовательно, в 10 раз менее активен, чем левовращающий энантиомер.
Защита по отношению к церебральной ишемии (крысы),
Электроэнцелографические контроли показали, что лигатура (перев зка) обеих, сонных артерий вместе у крысы вызывает посто нную церебральную ишемию: крива  электроэнцелограммы сплю щиваетс  и становитс  даже изоэлек- трической (электрическое молчание).
Метод.
Самцы крыс Вистар весом по 250 - 350 мг анестезируютс  пентобарбита- лом, вводимым интраперитонеально в дозе 50 мг/кг (0,5 мл/100 г). Немедленно после анестезии животным ввод т интраперитонеально по 0,5 мл/ /100 г испытуемого продукта, раство- ренного в изотоническом растворе хлорида натри  (обработанные животйые), или только изотонический раствор хлорида натри  или плацебо (контрольные животные).
I
Спуст  примерно 20 мин обе сонные артерии вместе обнажают и спуст  около 10 мин их одновременно перев зывают . Эта операци  проводитс  одновременно на контрольных животных и на обработанных животных.
Через 1 ч после введени  испытуемого продукта или плацебо снова ввод т интраперитонеально в той же дозе либо испытуемый продукт (обработанным животным), либо плацебо (контролным животным).
Спуст  5 ч после первого введени  третий раз инъекцируют дозу либо испытуемого продукта (выжившим обработанным животным), либо Плацебо (выжившим контрольным животным). Спуст  20 ч после первого введени  у всех животных под анестезией за счет пен- тобарбитала провер ют эффективность лигатуры путем сечени  сонных артерий ниже ее. Отмечают число выживших животных как среди обработантых животных , так и также среди контрольных животных. Дл  каждой дозы испытуемого продукта число выживших среди животных, обработанных продуктом, сравнивают с числом выживших среди контрольных животных. Различие выражает защитную активность продукта по отношению к летальности, вызванной одновременной лигатурой (перев зкой) обеих сонных артерий. Статистическое значение (Р) этого различи  оцениваетс  тестом Brandt Snedecor.
Результаты.
В табл.2 представлены результаты, полученные дл  возрастающих доз продуктов А и В.
Выводы.
Из данных табл.2 видно, что рацемат (продукт А) активен только начина  с дозы 0,64 ммоль/кг. Напротив, левовращающий энантиомер (продукт В) защищает животных от летальности, вызванной одновременной лигатурой обеих сонных артерий, начина  0,16 моль/кг,, и следовательно, ока- зьшаетс  в 4 раза более активным, чем рацемат.
Токсичность.
В табл.3 даютс  дл  продуктов А и В ДПдр внутривенно и в мг/кг, определенные у самца мьппн и самца крысы.
Из данных табл.3 следует, что левовращающий энантиомер (продукт В)  вл етс  как и рацемат (продукт А) очень мало токсичным и токсическа  доза находитс  вьше активной дозы.
9U30392
ормулаизобретени 
Левовращаюпщй энантиомер (S)-oCТаблица 1
ЭТИЛ-2-ОКСО-1-п  вл ющий антиги мическую активн
N S незначительна  разница
N-S незначительна  разница
2
10
ЭТИЛ-2-ОКСО-1-пирролидинацетамид,про вл ющий антигипоксическую и антиише- мическую активность.
Таблица 2
Испытуемый
То
продукт
ДЦ„
А1790 1500
В1081 1038
Таблица 3
То
ДЦ„, мг/кг
i
Мышь Крыса

Claims (1)

  1. Формула изобретения этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид,проявляющий антигипоксическую и антиишеЛевовращающий энантиомер (S)-oL- мическую активность.
    Т а блица 1 Испытуемый про- Доза перорально, ммоль/кг Число выживших животных Р дукт контрольные обработанные А 0,032 12/60 16/60 N · 8 0,1. 8/60 7/60 N · S 0,16 12/60 12/60 N · S 0,32 10/60 30/60 <0,001 В 0,016 5/40 1 1/40 N · S 0,032 8/40 17/40 <0,6 0,1 6/40 19/40 <0,005 0, 16 6/40 19/40 <0,005 0,32 5/40 17/40 <0,01
    N-S = незначительная разница
    Таблица 2
    Испытуемый продукт Доза интрап еритонеально, ммоль /.кг Число выживших ЖИВОТНЫХ Р контрольные обработанные А · 0,32 6/29 8/29 N<S 0,64 11/30 21/30 0,01 В 0,1 9/29 14/29 Ν· S 0,16 6/29 14/30 0,05 0,32 8/30 19/29 0,01
    N-S = незначительная разница
    1 I
    1-2
    Таблица 3
    Испытуемый продукт мг/кг Мышь | Крыса А 1790 1500 В 1081 —w--- 1038
SU853968802A 1984-05-15 1985-10-25 Левовращающий энантиомер (S)- @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид, про вл ющий антигипоксическую и антиишемическую активность SU1430392A1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848412357A GB8412357D0 (en) 1984-05-15 1984-05-15 Pharmaceutical composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1430392A1 true SU1430392A1 (ru) 1988-10-15

Family

ID=10560974

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853898053A SU1402260A3 (ru) 1984-05-15 1985-05-14 Способ получени @ S @ - @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида
SU853968802A SU1430392A1 (ru) 1984-05-15 1985-10-25 Левовращающий энантиомер (S)- @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид, про вл ющий антигипоксическую и антиишемическую активность
SU864027938A SU1428195A3 (ru) 1984-05-15 1986-08-13 Способ получени (S)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853898053A SU1402260A3 (ru) 1984-05-15 1985-05-14 Способ получени @ S @ - @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864027938A SU1428195A3 (ru) 1984-05-15 1986-08-13 Способ получени (S)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида

Country Status (33)

Country Link
US (3) US4696943A (ru)
EP (1) EP0162036B1 (ru)
JP (1) JPH0629186B2 (ru)
KR (1) KR920003819B1 (ru)
CN (1) CN1015541B (ru)
AT (1) ATE45567T1 (ru)
AU (1) AU574465B2 (ru)
BG (2) BG50156A3 (ru)
CA (1) CA1235129A (ru)
CY (2) CY1567A (ru)
DE (3) DE10075021I1 (ru)
DK (1) DK163501C (ru)
ES (2) ES8608485A1 (ru)
FI (1) FI80673C (ru)
GB (1) GB8412357D0 (ru)
GE (1) GEP20002001B (ru)
GR (1) GR851155B (ru)
HK (1) HK52391A (ru)
IE (1) IE59950B1 (ru)
IL (1) IL75179A (ru)
LT (1) LT2584B (ru)
LU (2) LU90615I2 (ru)
LV (1) LV5233A3 (ru)
MY (2) MY101725A (ru)
NL (1) NL300028I2 (ru)
NO (2) NO164534C (ru)
PL (2) PL144346B1 (ru)
PT (1) PT80460B (ru)
SA (1) SA01210656A (ru)
SG (1) SG80090G (ru)
SU (3) SU1402260A3 (ru)
UA (1) UA6158A1 (ru)
ZA (1) ZA853635B (ru)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8827389D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
IT1231477B (it) * 1989-07-12 1991-12-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
GB9319732D0 (en) * 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
US6107492A (en) * 1998-05-08 2000-08-22 Ucb, S.A. Process for the preparation of levetiracetam
US6124473A (en) * 1998-05-08 2000-09-26 Ucb, S.A. Process for preparing (s)- and (R)-α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
EA002379B1 (ru) * 1999-07-21 2002-04-25 Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью
EA002380B1 (ru) * 1999-07-21 2002-04-25 Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена Антиишемическое средство
NZ518901A (en) 1999-12-01 2004-08-27 Ucb S A levetiracetam alone or in combination with a compound inducing neural inhibition mediated by the GABA receptors for treatment of chronic pain, bipolar disorder, mania and migraine
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
AU2002224847A1 (en) 2000-11-21 2002-06-03 U C B, S.A. N-alkylated gaba compounds, processes for their preparation and their use as medicaments
JPWO2002053153A1 (ja) * 2000-12-28 2004-04-30 第一製薬株式会社 神経因性疼痛治療及び予防薬
AU2002245486B2 (en) * 2001-02-23 2006-11-16 Ucb Pharma, S.A. Treatment of tics, tremors and related disorders
JP4334344B2 (ja) * 2001-08-10 2009-09-30 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム オキソピロリジン化合物、当該化合物の調製、並びにレベチラセタム及び類似体の製造におけるその化合物の使用
US20040242671A1 (en) * 2001-10-08 2004-12-02 Renee Grimee Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the preparation of a drug
WO2003094913A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-20 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
EP1517893A2 (en) * 2003-02-03 2005-03-30 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for producing levetiracetam
ES2214147B1 (es) * 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
TR200503397T1 (tr) * 2003-03-18 2007-03-21 Hetero Drugs Limited Levetirasetam'ın yeni kristal formları.
EP1663968A1 (en) * 2003-09-05 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
CA2538938C (en) * 2003-09-24 2011-08-09 Ucb, S.A. Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
BRPI0417157A (pt) 2003-12-02 2007-03-06 Ucb Sa composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
CA2497062A1 (en) 2004-02-18 2005-08-18 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of amino acid amides
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
WO2006080029A1 (en) * 2005-01-27 2006-08-03 Alembic Limited Extended release formulation of levetiracetam
WO2006088864A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Elan Pharma International Limited Controlled release compositions comprising levetiracetam
US20070298098A1 (en) * 2005-02-16 2007-12-27 Elan Pharma International Limited Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam
WO2006090265A2 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of levetiracetam, its intermediate and the use of levetiracetam in pharmaceutical compositions
US20080146819A1 (en) * 2005-03-10 2008-06-19 Rubamin Limited Process for Preparing Levetiracetam
EP1871363A4 (en) * 2005-03-30 2009-01-21 Genpharm Inc COMBINED STAGE PROCESS FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
EP1879861A2 (en) * 2005-04-01 2008-01-23 Rubamin Laboratories Limited Process for preparing levetiracetam and racemization of (r)- and (s)-2-amino butynamide and the corresponding acid derivatives
US8178533B2 (en) 2005-06-01 2012-05-15 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
PE20070216A1 (es) * 2005-07-26 2007-03-27 Ucb Sa Nuevas composiciones farmaceuticas que comprenden levetiracetam y proceso para su preparacion
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
US20070172521A1 (en) * 2006-01-24 2007-07-26 Julia Hrakovsky Levetiracetam formulations and methods for their manufacture
US20080014271A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Ucb, S.A. Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam
WO2008012268A1 (en) * 2006-07-25 2008-01-31 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
EP2051696A2 (en) * 2006-08-18 2009-04-29 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
CN101130504B (zh) * 2006-08-25 2010-07-28 苏州雅本化学股份有限公司 经合成、拆分与消旋化制备手性药物左乙拉西坦中间体(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法
EP1932922A1 (de) * 2006-12-13 2008-06-18 Desitin Arzneimittel GmbH Schnelltest zum Nachweis von DNA-Sequenzen
WO2008077035A2 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for the preparation of levetiracetam
CN101333180B (zh) * 2007-06-29 2011-05-18 浙江华海药业股份有限公司 一种制备左乙拉西坦中间体的方法
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
WO2009050735A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Lupin Limited A novel polymorph of levetiracetam and a process for its preparation
US20090263481A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Atul Vishvanath Patil Levetiracetam formulations
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
US20100190752A1 (en) * 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
AU2009303834B2 (en) 2008-10-16 2016-08-11 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
EP2179725A1 (en) 2008-10-23 2010-04-28 LEK Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising levetiracetam
EP2341777B1 (en) * 2008-11-07 2015-01-21 NovaBay Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions
US20100159009A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Zhongshui Yu Controlled-release formulations
US20100172979A1 (en) * 2008-12-24 2010-07-08 Zhongshui Yu Controlled-release formulations
US8785661B2 (en) 2009-05-13 2014-07-22 Nektar Therapeutics Oligome-containing pyrrolidine compounds
CN101885696A (zh) * 2009-05-14 2010-11-17 上海华理生物医药有限公司 一种合成高纯度左乙拉西坦的方法
WO2011015349A2 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Ucb Pharma, S.A. Methods for enhancing the cognitive function
EP2298290A1 (en) 2009-09-16 2011-03-23 LEK Pharmaceuticals d.d. Controlled release composition comprising levetiracetam
US7939676B2 (en) * 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
WO2011047860A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives
CN102905532A (zh) 2010-02-09 2013-01-30 约翰斯.霍普金斯大学 用于改善认知功能的方法和组合物
EP2539444A4 (en) 2010-02-26 2013-09-18 Univ California COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE PRODUCTION OF L-HOMOALANINE
EP2563340A2 (en) 2010-04-26 2013-03-06 Mahmut Bilgic Water soluble pharmaceutical composition
US9333175B2 (en) 2010-06-16 2016-05-10 Mylan Inc. Controlled release levetiracetam formulations and methods for producing the same
EP2492354A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Institut National De La Recherche Agronomique (INRA) Method for identifying compounds useful in the treatment of photosensitive reflex epilepsy
CA2831830C (en) 2011-04-18 2017-12-12 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-imidazolidinyl imidazothiadiazole derivatives
EP2524910A1 (en) 2011-05-17 2012-11-21 DSM IP Assets B.V. Process for the resolution of aminobutyramide
CN102382027B (zh) * 2011-09-20 2013-11-13 浙江江北药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN102617436B (zh) * 2012-03-20 2014-02-12 浙江洪波化工有限公司 2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法
CN102633675A (zh) * 2012-04-10 2012-08-15 南京大学 一种dl-2-氨基丁酰胺制备方法
CN102675181B (zh) * 2012-06-07 2013-11-20 北京师宏药物研制中心 一种左乙拉西坦的制备方法
CN102702063B (zh) * 2012-06-15 2013-09-04 孙威 一种左乙拉西坦制备方法
WO2014012563A1 (en) 2012-07-20 2014-01-23 Ucb Pharma, S.A. Compounds for enhancing the cognitive function
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CN103012190B (zh) * 2012-12-05 2015-03-18 江苏拜克新材料有限公司 一种s-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
WO2014144801A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
US9339489B2 (en) 2013-03-15 2016-05-17 Aprecia Pharmaceuticals Company Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
CN105188849B (zh) 2013-03-15 2019-01-15 阿普雷奇亚制药有限责任公司 包含左乙拉西坦的快速分散剂型
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
CN103922988A (zh) * 2014-04-29 2014-07-16 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种左乙拉西坦粗品的纯化方法
CN103910649A (zh) * 2014-04-29 2014-07-09 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种左乙拉西坦中间体（s）-n-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法
CN104860863B (zh) * 2015-04-10 2017-06-20 惠州信立泰药业有限公司 左乙拉西坦和含其的药物组合物
EA034167B8 (ru) 2015-05-22 2021-04-27 Эйджинбайо, Инк. Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения
JP6902033B2 (ja) 2015-12-30 2021-07-14 アダマス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 発作−関連障害の処置のための方法および組成物
CN106432032B (zh) * 2016-09-14 2019-07-12 苏州天马药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN106591179B (zh) * 2016-12-05 2018-07-03 长兴制药股份有限公司 甲基包囊菌及其在选择性拆分制备(S)-α-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酸盐上的应用
BR112019011208A2 (pt) 2016-12-16 2019-10-15 Idorsia Pharmaceuticals Ltd combinação farmacêutica, composição farmacêutica, e, kit de partes.
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN107337628B (zh) * 2017-08-10 2022-02-08 浙江华海药业股份有限公司 一种制备左乙拉西坦的方法
TWI826531B (zh) 2018-09-21 2023-12-21 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 具有㗁二唑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物
CN110003074A (zh) 2019-04-23 2019-07-12 浙江华海药业股份有限公司 一种左乙拉西坦中间体的制备方法
TW202114655A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 瑞士商辛鐵堤卡公司 左乙拉西坦(levetiracetam)之鞘內投藥
US11384050B1 (en) 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
IL305471A (en) 2021-02-26 2023-10-01 Syndesi Therapeutics Sa Compounds for the treatment of cognitive disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1583871A (en) * 1976-10-19 1981-02-04 Ucb Sa Anti-aggregants
FR2418790A1 (fr) * 1978-03-02 1979-09-28 Philagro Sa Nouveaux derives de pyrrolidinone-2 et compositions herbicides les contenant
GB8412358D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент GB 1309692, кл. С 2 С, 1973. *

Also Published As

Publication number Publication date
CY2004007I1 (el) 2009-11-04
PL144346B1 (en) 1988-05-31
NO164534B (no) 1990-07-09
ATE45567T1 (de) 1989-09-15
ES8608485A1 (es) 1986-06-16
DE10199005I2 (de) 2002-03-14
BG47497A3 (en) 1990-07-16
IE851193L (en) 1985-11-15
AU4253085A (en) 1986-11-20
ZA853635B (en) 1985-12-24
KR850008336A (ko) 1985-12-16
GEP20002001B (en) 2000-03-10
GR851155B (ru) 1985-11-25
FI851875A0 (fi) 1985-05-13
US4943639A (en) 1990-07-24
SU1428195A3 (ru) 1988-09-30
IE59950B1 (en) 1994-05-04
LU90615I2 (fr) 2000-10-02
IL75179A0 (en) 1985-09-29
DK212985D0 (da) 1985-05-14
GB8412357D0 (en) 1984-06-20
US4696943A (en) 1987-09-29
PL253374A1 (en) 1986-05-06
ES8704893B9 (es) 2012-02-07
FI851875L (fi) 1985-11-16
DE10075021I1 (de) 2000-10-19
DE3572348D1 (de) 1989-09-21
US4837223A (en) 1989-06-06
CN85105301A (zh) 1987-01-14
DK163501C (da) 1992-07-27
HK52391A (en) 1991-07-19
CY2004007I2 (el) 2009-11-04
DK212985A (da) 1985-11-16
EP0162036A1 (fr) 1985-11-21
ES8704893A1 (es) 1987-04-16
IL75179A (en) 1988-05-31
JPH0629186B2 (ja) 1994-04-20
PL257385A1 (en) 1986-10-07
MY101725A (en) 1992-01-17
NL300028I2 (nl) 2001-06-01
SG80090G (en) 1990-11-23
PL147386B1 (en) 1989-05-31
PT80460A (fr) 1985-06-01
PT80460B (pt) 1987-08-19
EP0162036B1 (fr) 1989-08-16
SU1402260A3 (ru) 1988-06-07
FI80673B (fi) 1990-03-30
DE10199005I1 (de) 2001-07-12
NO851933L (no) 1985-11-18
CA1235129A (en) 1988-04-12
NL300028I1 (nl) 2001-02-01
CY1567A (en) 1991-12-20
KR920003819B1 (ko) 1992-05-15
JPS60252461A (ja) 1985-12-13
LT2584B (lt) 1994-03-25
DK163501B (da) 1992-03-09
LV5233A3 (lv) 1993-10-10
ES543124A0 (es) 1986-06-16
AU574465B2 (en) 1988-07-07
BG50156A3 (en) 1992-05-15
SA01210656A (ar) 2005-12-03
NO164534C (no) 1990-10-17
FI80673C (fi) 1990-07-10
MY101726A (en) 1992-01-17
LU90682I2 (fr) 2001-01-30
UA6158A1 (uk) 1994-12-29
NO2001008I2 (no) 2005-05-30
CN1015541B (zh) 1992-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1430392A1 (ru) Левовращающий энантиомер (S)- @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид, про вл ющий антигипоксическую и антиишемическую активность
CA1087205A (en) 2-amino-3-(5-and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof
SU1320207A1 (ru) Правовращающий энантиомер ( @ )- @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид,обладающий мнезической активностью
DE4326465A1 (de) Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6391906B2 (en) Crystals of celecoxib
DD201782A5 (de) Verfahren zur herstellung von octahydro-1-(omega-mercaptoalkanoyl)-1h-indol 2-carbonsaeure-verbindungen
SK404091A3 (en) Indole derivatives, method of production and pharmaceutical agents containing them
JPS5989625A (ja) 芳香族置換環状アミジン止瀉剤
WO2002000638A2 (en) Substituted phthalides as anti-convulsive drugs
US4691018A (en) Pyridine derivatives and their use as anti-allergic agents
US4404214A (en) 2-Pyridinecarboxamide derivatives compositions containing same and method of using same
CA1202317A (en) Acetylsalicylic acid thioesters, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1116629A (en) Troponyl-oxamic acid derivatives and process therefor
GB2077719A (en) (N-(Cycloalkyl)amino acid compounds and compositions containing same
KR870000291B1 (ko) 결정상 벤조티아진 디옥사이드 염의 제조방법
US3925412A (en) Cycloamidines
US4367239A (en) Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation
HU187579B (en) Process for producing 4-phenyl-6-chloro-quinazoline derivatives
SI21704A (en) New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia
JPS6230762A (ja) 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体
KR920000763B1 (ko) 신규 벤조디아제핀의 제조 방법
KR100382998B1 (ko) 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물
US3474093A (en) Enamine adducts of n-acyloxy-n-acylaminoacetanilide
US3900563A (en) Method of using 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)-indolines
JPS6230763A (ja) 化合物