CN106432032B - 一种左乙拉西坦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种左乙拉西坦的制备方法，包括以下步骤：在惰性溶剂中，在强碱和催化剂的存在下使(S)‑2‑氨基‑丁酰胺盐酸盐和4‑氯丁酰氯进行反应，反应温度保持在‑15℃～15℃之间，反应时间在5～8小时，制得左乙拉西坦粗品；将左乙拉西坦粗品通过从有机溶剂或有机溶剂混合物中结晶或重结晶进行纯化，即得目标产物；其中，催化剂选自聚乙二醇、十二烷基苯磺酸钠、甜菜碱、十二烷基甜菜碱、十六烷基甜菜碱、十八烷基甜菜碱中的一种或多种。本发明制备方法避免使用有基因毒性的季铵盐类催化剂作为催化剂，用该方法生产的左乙拉西坦更加安全，可靠。

Description

一种左乙拉西坦的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)的制备方法。
背景技术
左乙拉西坦是比利时UCB公司开发的第二代乙酰胆碱激动剂，用于治疗局限性及继发性全身癫痫病，是一种具有预防癫痫发生的抗癫痫药物，于2000年4月获得美国FDA批准在美国上市。该药物抗癫痫作用明显，具有良好的耐受性，副作用小，口服易吸收，生物利用度高，且不与其它抗癫痫药物相互作用，作为抗癫痫药物被广泛使用，其化学名称：(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，化学结构式如下：
目前，左乙拉西坦的合成方法已经有很多文献报道，美国专利US4696943报道了两种合成方法，一种方法是以(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐为起始原料，与4-氯丁酰氯或4-溴丁酸甲酯酰化后，再进行烷基化反应得到左乙拉西坦，该方法中使用季铵盐类的相转移催化剂，具有基因毒性；另一种方法是用手性α-苯乙胺拆分外消旋左乙拉西坦酸，得到(S)-左乙拉西坦酸后进行酯化，氨解得到左乙拉西坦，该方法中需要用到苯作为拆分溶剂，苯被列为一类溶剂，危害性较大，不符合原料药生产的要求。
中国专利CN101624362，以蛋氨酸为起始原料，经过脱硫甲基化，酯化，氨解，酰胺化及分子内缩合成环反应得到左乙拉西坦，中国专利CN101550100，以L-苏氨酸为起始原料，经过酯化，卤代，脱卤，酰化，环合等步骤制备得到左乙拉西坦，这些方法步骤较长，收率较低，并且使用氯化亚砜，雷尼镍，钯碳，铑碳等贵金属催化剂，生产成本和三废都比较高，不适合工业化生产。
中国专利CN201210069026，以(S)-2-氨基丁酸为起始原料，先与4-氯丁酰氯进行烃化反应，再与氯甲酸乙酯或者氯甲酸甲酯进行酰化反应，然后通过氨解，在相转移催化剂的存在下进行环合反应得到左乙拉西坦，该方法步骤较长，副反应较多，单步收率均较低，不适合工业化生产，虽然在最后一步烷基化反应中，提到使用聚乙二醇作为相转移催化剂进行反应，但专利中使用弱碱进行环合，这基本得不到产物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种左乙拉西坦的制备方法，避免使用具有基因毒性的季铵盐类催化剂，用该方法生产的左乙拉西坦更加安全，可靠。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案是：
一种左乙拉西坦的制备方法，包括以下步骤：
(1)在惰性溶剂中，在强碱和催化剂的存在下使(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐和4-氯丁酰氯进行反应，反应温度保持在-15℃～15℃之间，反应时间在5～8小时，制得左乙拉西坦粗品；
(2)将左乙拉西坦粗品通过从有机溶剂或有机溶剂混合物中结晶或重结晶进行纯化，即得目标产物；
其中，催化剂选自聚乙二醇、十二烷基苯磺酸钠、甜菜碱、十二烷基甜菜碱、十六烷基甜菜碱、十八烷基甜菜碱中的一种或多种。
优选地，催化剂选用聚乙二醇，聚乙二醇选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800中的一种或多种。
优选地，催化剂与(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐的重量比为1～20:100。
优选地，强碱选用氢氧化钾，(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐与氢氧化钾的摩尔比为1：4～8。
优选地，惰性溶剂选自二氯甲烷或乙腈。
优选地，步骤(2)中的有机溶剂选自C1～C4醇、乙酸乙酯、C3～C6酮，结晶溶剂与左乙拉西坦粗品重量比为5～10：1。
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明左乙拉西坦的制备方法以(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐为起始原料，以聚乙二醇代替季铵盐类催化剂，经过酰化，环合反应合成左乙拉西坦，工艺中避免了在原料药中引入基因毒性杂质的风险，有利于工业化生产，只用该方法得到的左乙拉西坦，收率达到75％以上，单杂小于0.05％，异构体小于0.02％。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1：在乙腈中由(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐制备左乙拉西坦粗品
氮气保护，室温下将(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐70g加入到600ml乙腈中，搅拌冷却至0℃，加入粉末氢氧化钾115g，接着再加入10.5g聚乙二醇400溶于100ml乙腈所得的溶液，在剧烈搅拌下，0℃滴加4-氯丁酰氯78g溶于100ml乙腈所得的溶液，反应5小时后，再加入粉末氢氧化钾30g，两小时后过滤，减压蒸发滤液，将剩余物95g溶于130ml甲苯中，并保持45分钟，过滤所生成的混合物，减压蒸发滤液，得到左乙拉西坦粗品78g，收率92％。
实施例2：在乙腈中由(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐制备左乙拉西坦粗品
氮气保护，室温下将(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐150g加入到1300ml乙腈中，搅拌冷却至0℃，加入粉末氢氧化钾246g，接着再加入30g聚乙二醇400溶于220ml乙腈所得的溶液，在剧烈搅拌下，0℃滴加4-氯丁酰氯167g溶于220ml乙腈所得的溶液，反应5小时后，再加入粉末氢氧化钾64.2g，两小时后过滤，减压蒸发滤液，将剩余物205g溶于280ml甲苯中，并保持45分钟，过滤所生成的混合物，减压蒸发滤液，得到左乙拉西坦粗品169g，收率93％。
实施例3：在二氯甲烷中由(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐制备左乙拉西坦粗品
氮气保护，室温下将(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐100g加入到860ml二氯甲烷中，搅拌冷却至0℃，加入粉末氢氧化钾162.3g，接着再加入10g聚乙二醇400溶于145ml二氯甲烷所得的溶液，在剧烈搅拌下，0℃滴加4-氯丁酰氯111.4g溶于145ml二氯甲烷所得的溶液，反应5小时后，再加入粉末氢氧化钾42.8g，两小时后过滤，减压蒸发滤液，将剩余物135.7g溶于185ml甲苯中，并保持45分钟，过滤所生成的混合物，减压蒸发滤液，得到左乙拉西坦粗品115.3g，收率94％。
实施例4：在二氯甲烷中由(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐制备左乙拉西坦粗品
氮气保护，室温下将(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐200g加入到1720ml二氯甲烷中，搅拌冷却至0℃，加入粉末氢氧化钾324.6g，接着再加入30g聚乙二醇400溶于290ml二氯甲烷所得的溶液，在剧烈搅拌下，0℃滴加4-氯丁酰氯222.8g溶于290ml二氯甲烷所得的溶液，反应5小时后，再加入粉末氢氧化钾85.6g，两小时后过滤，减压蒸发滤液，将剩余物271.4g溶于甲苯370ml中，并保持45分钟，过滤所生成的混合物，减压蒸发滤液，得到左乙拉西坦粗品225.6g，收率92％。
实施例5：左乙拉西坦的精制
在反应瓶中加入丙酮150g，乙酸乙酯150g，左乙拉西坦粗品40g，加热至回流，搅拌30分钟，降温至-20℃析晶8小时，抽滤，滤饼丙酮浸洗，湿品40℃真空干燥，得到左乙拉西坦32g，精制收率：80％，纯度99.99％，手性99.99％。
以上对本发明做了详尽的描述，实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1）：在乙腈中由(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐制备左乙拉西坦粗品，
氮气保护，室温下将(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐70 g加入到600 ml乙腈中，搅拌冷却至0℃，加入粉末氢氧化钾115 g，接着再加入10.5 g聚乙二醇400溶于100 ml乙腈所得的溶液，在剧烈搅拌下，0℃滴加4-氯丁酰氯78 g溶于100 ml乙腈所得的溶液，反应5小时后，再加入粉末氢氧化钾30 g，两小时后过滤，减压蒸发滤液，将剩余物95 g溶于130 ml甲苯中，并保持45分钟，过滤所生成的混合物，减压蒸发滤液，得到左乙拉西坦粗品78 g，收率92%；
或在乙腈中由(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐制备左乙拉西坦粗品，
氮气保护，室温下将(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐150 g加入到1300 ml乙腈中，搅拌冷却至0℃，加入粉末氢氧化钾246 g，接着再加入30 g聚乙二醇400溶于220 ml乙腈所得的溶液，在剧烈搅拌下，0℃滴加4-氯丁酰氯167 g溶于220 ml乙腈所得的溶液，反应5小时后，再加入粉末氢氧化钾64.2 g，两小时后过滤，减压蒸发滤液，将剩余物205 g溶于280 ml甲苯中，并保持45分钟，过滤所生成的混合物，减压蒸发滤液，得到左乙拉西坦粗品169 g，收率93%；
或在二氯甲烷中由(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐制备左乙拉西坦粗品，
氮气保护，室温下将(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐100 g加入到860 ml二氯甲烷中，搅拌冷却至0℃，加入粉末氢氧化钾162.3 g，接着再加入10 g聚乙二醇400溶于145 ml二氯甲烷所得的溶液，在剧烈搅拌下，0℃滴加4-氯丁酰氯111.4 g溶于145 ml二氯甲烷所得的溶液，反应5小时后，再加入粉末氢氧化钾42.8 g，两小时后过滤，减压蒸发滤液，将剩余物135.7g溶于185 ml甲苯中，并保持45分钟，过滤所生成的混合物，减压蒸发滤液，得到左乙拉西坦粗品115.3 g，收率94%；
或在二氯甲烷中由(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐制备左乙拉西坦粗品，
氮气保护，室温下将(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐200 g加入到1720 ml二氯甲烷中，搅拌冷却至0℃，加入粉末氢氧化钾324.6 g，接着再加入30 g聚乙二醇400溶于290 ml二氯甲烷所得的溶液，在剧烈搅拌下，0℃滴加4-氯丁酰氯222.8 g溶于290 ml二氯甲烷所得的溶液，反应5小时后，再加入粉末氢氧化钾85.6 g，两小时后过滤，减压蒸发滤液，将剩余物271.4g溶于甲苯370 ml中，并保持45分钟，过滤所生成的混合物，减压蒸发滤液，得到左乙拉西坦粗品225.6 g，收率92%；
步骤2）：左乙拉西坦的精制，
在反应瓶中加入丙酮150 g，乙酸乙酯150 g，左乙拉西坦粗品40 g，加热至回流，搅拌30 分钟，降温至-20℃析晶8小时，抽滤，滤饼丙酮浸洗，湿品40℃真空干燥，得到左乙拉西坦32 g，精制收率：80%，纯度99.99%，手性 99.99%。
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