CN108329247A - 一种小颗粒度左乙拉西坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种小颗粒度左乙拉西坦的制备方法，包括将左乙拉西坦溶解在良性溶剂中后滴加至不良溶剂中，滴加完毕，保温析晶，过滤，烘干，得到目标产品。本发明方法操作简单、制备的左乙拉西坦粒径小、振实密度高、易于压片等优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种左乙拉西坦的制备方法。
背景技术
左乙拉西坦，英文名为Levetiracetam，是比利时UCB公司开发的一种抗癫痫药，于2000 年4月获FDA批准在美国上市，主要用于治疗局限性及继发性全身性癫痫。左乙拉西坦为吡咯 烷酮衍生物，与其他癫痫药相比，该药表现出较强的抗致癫痫性能，并可有效地控制癫痫的 发作。其化学结构式如下式所示：
左乙拉西坦原研UCB公司上市的晶型为晶型I，制剂最大上市剂型达到3000mg。目前， 左乙拉西坦的合成制备专利报道较多，其中左乙拉西坦的结晶纯化也不断被报道。如印度 Hetero制药公司的专利WO2004083180的报道了左乙拉西坦在多种溶剂中的晶型制备方法。 CN103922988专利公开了使用酮类和纯化水混合体系制备左乙拉西坦的方法。原研专利 EP162036中公开的合成方法，左乙拉西坦的结晶溶剂为乙酸乙酯。
参照EP162036、WO2004083180使用乙酸乙酯、丙酮等作为溶剂进行左乙拉西坦粗品结 晶时发现，左乙拉西坦晶体在良性溶剂中成核生长速度较快。所得的左乙拉西坦颗粒度较大， 晶体成块状，产品的振实密度较小，通常需要采用气流粉碎等手段将产品颗粒破碎后再进行 制剂工作，工艺操作步骤多且复杂，同时被破碎的左乙拉西坦晶体形态差，储存运输过程中 溶剂结块、吸水，因此导致商业化生产成本增高，产能受限。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高收率、操作简便且适合工业化生产的小颗粒度左乙拉西坦 的制备方法，包括如下步骤：
a)将左乙拉西坦加入良性溶剂中，搅拌溶解；
b)将步骤a)得到的左乙拉西坦溶液滴加至不良溶剂中，滴加完毕，保温析晶；
c)过滤、烘干得到左乙拉西坦颗粒。
本发明所得的左乙拉西坦颗粒的粒径具有如下特性：
90％的颗粒具有120μm以下的粒径、50％的颗粒具有50μm以下，振实密度大于0.6g/cm3的粒径。
作为优选的方案：
其中步骤a)溶解温度为20～100℃，优选50～80℃；所述的良性溶剂选自C1-C4醇、C2-C6酯、C3-C5酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或它们的混合物，优选丙酮、乙酸乙酯、 异丙醇；步骤a)中每克左乙拉西坦所需的良性溶剂用量为1～20ml，优选为2～5ml。
其中步骤b)所述的不良溶剂选自环己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、石油醚、异丙醚、甲 基叔丁基醚、甲苯、二甲苯，优选环己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚或甲苯；步骤b)中每克左乙拉西坦所需的不良溶剂用量为1～100ml，优选为4～20ml；步骤b)中不良溶剂滴加温度为-20～20℃，优选-10～10℃；步骤b)析晶温度为-20～20℃，优选-10～0℃；步骤b)保温析晶时间 为0.5～8小时，优选0.5～2小时。
步骤c)所述的烘干时温度为30～100℃，优选为30～60℃。
本发明优选的实施方式如下：
将左乙拉西坦加入良性溶剂中，加热至50～80℃搅拌溶清，得左乙拉西坦溶液；将左乙 拉西坦的不良溶剂降温至-10～10℃，降温完毕，控制温度-10～10℃将左乙拉西坦溶液滴加至 不良溶剂中，滴加完毕，-10～0℃保温析晶0.5～2小时；保温完毕，过滤，在30～60℃烘干， 得小颗粒度的左乙拉西坦。
本发明提供的方法收率高，操作简单，工艺重现性好，非常适合工业化生产。根据本发 明方法获得的左乙拉西坦晶体为长片状晶体，90％的颗粒具有120μm以下的粒径、50％的颗 粒具有50μm以下的粒径，振实密度大于0.6g/cm3，这种形态的晶体更有利于制剂后续的压 片、制粒等操作。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的左乙拉西坦显微镜照片。
图2为本发明实施例1制备的左乙拉西坦的扫描电镜图。
图3为本发明实施例1制备的左乙拉西坦的颗粒度分布图。
图4为本发明实施例2制备的左乙拉西坦的颗粒度分布图。
图5为本发明实施例3制备的左乙拉西坦的颗粒度分布图。
图6为本发明实施例4制备的左乙拉西坦的颗粒度分布图。
图7为本发明实施例5制备的左乙拉西坦的颗粒度分布图。
图8为参考专利EP162036实施例1采用乙酸乙酯作为结晶溶剂制得的左乙拉西坦晶体 显微镜照片。
图9为参考专利EP162036实施例1采用乙酸乙酯作为结晶溶剂制得的左乙拉西坦的颗 粒度分布图。
图10为参考专利WO2004083180实施例1采用丙酮作为结晶溶剂制得的左乙拉西坦晶 体显微镜照片。
图11为参考专利EP162036实施例1采用丙酮作为结晶溶剂制得的左乙拉西坦的颗粒度 分布图。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理 解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
通用测试方法：
电子显微镜(EM)：奥林巴斯CX41，物镜4倍，目镜10倍；
扫描电镜(SEM)：美国FEI，SIRION-100；
振实密度仪：丹东百特BT-301，振动频率300次/分钟；
颗粒度分析方法：欧美克LS-POP(9)激光颗粒度分析仪，分散剂：正己烷:葵花籽油为 1:1的左乙拉西坦饱和溶液。
实施例1：
向反应瓶中加入左乙拉西坦100g和500ml丙酮，控温50～60℃搅拌至溶清；向结晶瓶中 加入2000ml环己烷，降温至10℃。控温0～10℃将左乙拉西坦丙酮溶液滴加至环己烷中，滴 加完毕-10～0℃保温析晶2小时，析晶完毕，过滤，滤饼30℃烘干，得94g左乙拉西坦，收率 为94.0％；D90＝108.9μm，D50＝36.5μm；振实密度0.63g/cm3。
实施例2：
向反应瓶中加入左乙拉西坦100g和400ml丙酮，控温50～60℃搅拌至溶清；向结晶瓶中 加入1500ml正庚烷，降温至0℃。控温-10～10℃将左乙拉西坦丙酮溶液滴加至正庚烷中，滴 加完毕-10～0℃保温析晶1小时，析晶完毕，过滤，滤饼60℃烘干，得93g左乙拉西坦，收率 为93.0％；D90＝101.2μm，D50＝37.4μm；振实密度0.63g/cm3。
实施例3：
向反应瓶中加入左乙拉西坦100g和300ml乙酸乙酯，控温70～80℃搅拌至溶清；向结晶 瓶中加入1000ml甲基叔丁基醚，降温至-5℃。控温-10～10℃将左乙拉西坦乙酸乙酯溶液滴加 至甲基叔丁基醚中，滴加完毕-10～0℃保温析晶0.5小时，析晶完毕，过滤，滤饼50℃烘干， 得93g左乙拉西坦，收率为93.0％；D90＝90.1μm，D50＝40.2μm；振实密度0.67g/cm3。
实施例4：
向反应瓶中加入左乙拉西坦100g和250ml乙酸乙酯，控温70～80℃搅拌至溶清；向结晶 瓶中加入750ml甲苯，降温至-10℃。控温-10～10℃将左乙拉西坦乙酸乙酯溶液滴加至甲苯中， 滴加完毕-10～0℃保温析晶1小时，析晶完毕，过滤，滤饼40℃烘干，得92g左乙拉西坦，收 率为92.0％；D90＝113.7μm，D50＝44.0μm；振实密度0.62g/cm3。
实施例5：
向反应瓶中加入左乙拉西坦100g和200ml异丙醇，控温70～80℃搅拌至溶清；向结晶瓶 中加入400ml环己烷，降温至-10℃。控温-10～10℃将左乙拉西坦异丙醇溶液滴加至环己烷中， 滴加完毕-10～0℃保温析晶2小时，析晶完毕，过滤，滤饼60℃烘干，得91g左乙拉西坦，收 率为91.0％；D90＝85.0μm，D50＝33.6μm；振实密度0.70g/cm3。
为了说明本发明的左乙拉西坦与一般结晶方法所制备出的左乙拉西坦有所区别，本发明人选取了与通 过以上较为实用的乙酸乙酯冷却结晶、丙酮冷却结晶方法所制得的左乙拉西坦进行了比较，比较结果如下：
上述试验结果表明，本发明的左乙拉西坦颗粒度明显小于乙酸乙酯或丙酮等溶剂冷却结晶制得的左乙 拉西坦；将图1与图8或图10对比，明显本发明制得的左乙拉西坦晶体更小更薄，易于粉碎和其他机械 处理；本发明的方法制得的产品振实密度明显更高，更易于制剂压片。可见，由本发明的方法所得产品的 形态与其他方法相比在颗粒度、粉碎、压片等方面中有明显优势。
Claims (11)
1.一种左乙拉西坦颗粒的制备方法，包含如下步骤：
a)将左乙拉西坦加入良性溶剂中，搅拌溶解；
b)将步骤a)得到的左乙拉西坦溶液滴加至不良溶剂中，滴加完毕，保温析晶；
c)过滤、烘干得到左乙拉西坦颗粒。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤c)所得的左乙拉西坦颗粒的粒径具有如下特性：90％的颗粒具有120μm以下的粒径、50％的颗粒具有50μm以下的粒径。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤a)溶解温度为20～100℃，优选50～80℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤a)所述的良性溶剂选自C1-C4醇、C2-C6酯、C3-C5酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或它们的混合物，优选丙酮、乙酸乙酯、异丙醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤a)中每克左乙拉西坦所需的良性溶剂用量为1～20ml，优选为2～5ml。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤b)所述的不良溶剂选自环己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯，优选环己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚或甲苯。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤b)每克左乙拉西坦所需的不良溶剂用量为1～100ml，优选为4～20ml。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其中步骤b)中不良溶剂滴加温度和析晶温度为-20～20℃，优选-10～10℃。
9.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其中步骤b)所述的析晶温度为-20～20℃，优选-10～0℃。
10.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其中步骤b)所述的保温析晶时间为0.5～8小时，优选0.5～2小时。
11.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其中步骤c)所述的烘干时温度为30～100℃，优选为30～60℃。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005023763A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pure levetiracetam |
| CN1802352A (zh) * | 2003-02-03 | 2006-07-12 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备左乙拉西坦的方法 |
| WO2007080470A2 (en) * | 2006-01-16 | 2007-07-19 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | A method for the purification of levetiracetam |
| CN102702063A (zh) * | 2012-06-15 | 2012-10-03 | 孙威 | 一种左乙拉西坦制备方法 |
| CN103922988A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-16 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种左乙拉西坦粗品的纯化方法 |
| CN106432032A (zh) * | 2016-09-14 | 2017-02-22 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
| CN107721897A (zh) * | 2017-10-19 | 2018-02-23 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种左乙拉西坦新晶型及其制备方法 |
-
2018
- 2018-02-10 CN CN201810137195.2A patent/CN108329247A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1802352A (zh) * | 2003-02-03 | 2006-07-12 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备左乙拉西坦的方法 |
| WO2005023763A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pure levetiracetam |
| WO2007080470A2 (en) * | 2006-01-16 | 2007-07-19 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | A method for the purification of levetiracetam |
| CN102702063A (zh) * | 2012-06-15 | 2012-10-03 | 孙威 | 一种左乙拉西坦制备方法 |
| CN103922988A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-16 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种左乙拉西坦粗品的纯化方法 |
| CN106432032A (zh) * | 2016-09-14 | 2017-02-22 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
| CN107721897A (zh) * | 2017-10-19 | 2018-02-23 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种左乙拉西坦新晶型及其制备方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| KAILIN XU等: "An Investigation into the Polymorphism and Crystallization of Levetiracetam and the Stability of its Solid Form", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》 * |
| 刘克令等: "《现代药物学》", 31 May 2017, 科学技术文献出版社 * |
| 方亮: "《全国高等医药院校药学类第四轮规划教材 药剂学 第3版》", 31 March 2016, 中国医药科技出版社 * |
| 楼磊: "左乙拉西坦合成工艺的研究", 《浙江大学硕士学位论文》 * |
| 罗湘冀: "抗癫痫药物左乙拉西坦的合成工艺研究", 《吉林大学硕士学位论文》 * |
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