CN102702063A - 一种左乙拉西坦制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种左乙拉西坦制备方法，其特征在于以2-氨基丁酰胺盐酸盐为起始原料，采用超声微波协同化学反应、射流干燥等工艺条件合成纳米左乙拉西坦，和现有技术相比，收率显著提高、生产周期显著缩短、成本显著降低、操作条件显著改善，利于环境保护，取得了满意效果。
Description
技术领域
本发明涉及化学药品制备领域，具体涉及一种纳米左乙拉西坦制备方法。
背景技术
左乙拉西坦属吡咯烷酮衍生物，是一种新型抗癫痫药物，具有广谱的抗癫痫活性，其有效性、安全性好，主要用来治疗局限性、继发性及全身性癫痫，受到医生和患者的青睐。目前，现有技术中有几条左乙拉西坦合成路线，但都存在收率低，生产周期长，能耗大，成本高，操作条件恶劣，环境污染严重等不足，其中收率低是最严重的问题，大多数工艺路线摩尔收率都小于60%，一般为40%左右。
发明内容
本发明为克服上述不足，对左乙拉西坦合成工艺和参数条件进行了改进，以2-氨基丁酰胺盐酸盐为起始原料，采用超声微波协同化学反应、射流干燥等工艺条件合成纳米左乙拉西坦，和现有技术相比，收率显著提高，生产周期显著缩短，成本显著降低，操作条件显著改善，并且利于环境保护，取得了满意效果。
发明实施方案如下：
步骤1：
取100份2-氨基丁酰胺盐酸盐和900份乙腈投入超声微波化学反应器中，选择超声频率20～30KHz，微波频率2450MHz，加入250份无水碳酸钾，搅拌10分钟，加入125份4-氯丁酰氯，保持温度30℃，反应20分钟，抽滤，固体40℃减压干燥，得中间体A；
步骤2：
取100份中间体A和1200份二氯甲烷加入超声微波化学反应器中，搅拌，降温至2℃，加入8份四丁基溴化铵、80份无水硫酸钠，30份氢氧化钾，搅拌反应1小时，升至室温，选择超声频率20～30KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下反应20分钟，过滤，50℃减压抽除溶剂，得油状物，加入300份乙酸乙酯，搅拌，有晶体析出，抽滤，50℃减压干燥，得粗品，加500份乙酸乙酯，加热回流，加2份活性碳脱色，过滤，滤液加入超声微波化学反应器中，选择超声频率40KHz，回流5分钟，置喷雾干燥器中，采用射流干燥，控制温度30～50℃，压力0.02～0.04MPa，流速450～650米/秒，得纳米左乙拉西坦成品。
上述发明实施方案所提到的关键原料如下：
2-氨基丁酰胺盐酸盐：CAS号：7682-20-4；
4-氯丁酰氯：CAS号：4635-59-0；
四丁基溴化铵：CAS号：1643-19-2；
以上化工原料均可从上市医药公司购买得到，只要满足质量标准均可用来实施本发明。
上述发明实施方案所提到的关键设备如下：
超声微波化学反应合成器：超声频率10～40KHz,微波频率900M～2450MHz；
（典型生产厂家:南京先欧仪器制造有限公司）
低温射流喷雾干燥机：进风温度范围30～70℃，射流速度范围每秒300～900米；
（典型生产厂家: 北京奈诺生物科技有限公司，南京顺流仪器有限公司）
以上设备市场均有销售，并不限于所列典型生产厂家，只要技术指标能够达到要求，均可用来实现本发明。
上述发明方案中所述的“份”指重量份。
上述发明方案中未指明反应温度和压力时，皆指常温，常压。
上述发明方案中所用术语为药学专用术语，如“室温”，“减压”皆遵从中国药典规定和相关药学规范。
上述发明方案中超声和微波的功率选择根据所生产样品量的大小确定，按生产厂家超声设备和微波设备说明书规定即可实现本发明。
本发明与现有技术相比，实质上的特点和显著的进步是：
1 在合成反应的关键步骤采用了超声微波协同反应；
2 采用了纳米技术，制成了纳米左乙拉西坦；
3 本发明对反应的工艺参数进行了优化，取得了显著效果。
四 具体实施方式
本发明的具体实施例1
步骤1：
取100g2-氨基丁酰胺盐酸盐和900g乙腈投入超声微波化学反应器中，选择超声频率20KHz，微波频率2450MHz，加入250g无水碳酸钾，搅拌10分钟，加入125g4-氯丁酰氯，保持温度30℃，反应20分钟，抽滤，固体40℃减压干燥，得中间体A138.97g，摩尔收率93.2%；
步骤2：
取100g中间体A和1200g二氯甲烷加入超声微波化学反应器中，搅拌，降温至2℃，加入8g四丁基溴化铵、80g无水硫酸钠，30g氢氧化钾，搅拌反应1小时，升至室温，选择超声频率20KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下反应20分钟，过滤，50℃减压抽除溶剂，得油状物，加入300g乙酸乙酯，搅拌，有晶体析出，抽滤，50℃减压干燥，得粗品，加500g乙酸乙酯，加热回流，加2g活性碳脱色，过滤，滤液加入超声微波化学反应器中，选择超声频率40KHz，回流5分钟，置喷雾干燥器中，采用射流干燥，控制温度30℃，压力0.02MPa，流速450米/秒，得纳米左乙拉西坦成品78.73g，粒径300～500nm，摩尔收率95.6%，总摩尔收率89.09%，纯度99.67，总杂＜0.4%。
本发明的具体实施例2
步骤1：
取100g2-氨基丁酰胺盐酸盐和900g乙腈投入超声微波化学反应器中，选择超声频率30KHz，微波频率2450MHz，加入250g无水碳酸钾，搅拌10分钟，加入125g4-氯丁酰氯，保持温度30℃，反应20分钟，抽滤，固体40℃减压干燥，得中间体A136.28g，摩尔收率91.4%；
步骤2：
取100g中间体A和1200g二氯甲烷加入超声微波化学反应器中，搅拌，降温至2℃，加入8g四丁基溴化铵、80g无水硫酸钠，30g氢氧化钾，搅拌反应1小时，升至室温，选择超声频率30KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下反应20分钟，过滤，50℃减压抽除溶剂，得油状物，加入300g乙酸乙酯，搅拌，有晶体析出，抽滤，50℃减压干燥，得粗品，加500g乙酸乙酯，加热回流，加2g活性碳脱色，过滤，滤液加入超声微波化学反应器中，选择超声频率40KHz，回流5分钟，置喷雾干燥器中，采用射流干燥，控制温度50℃，压力0.04MPa，流速650米/秒，得纳米左乙拉西坦成品79.06g，粒径300～500nm，摩尔收率96.0%，总摩尔收率87.74%，纯度99.72，总杂＜0.4%。
本发明优选的具体实施例3
步骤1：
取1Kg2-氨基丁酰胺盐酸盐和9Kg乙腈投入超声微波化学反应器中，选择超声频率25KHz，微波频率2450MHz，加入2.5Kg无水碳酸钾，搅拌10分钟，加入1250g4-氯丁酰氯，保持温度30℃，反应20分钟，抽滤，固体40℃减压干燥，得中间体A1.40Kg，摩尔收率94.2%；
步骤2：
取1Kg中间体A和12Kg二氯甲烷加入超声微波化学反应器中，搅拌，降温至2℃，加入80g四丁基溴化铵、800g无水硫酸钠，300g氢氧化钾，搅拌反应1小时，升至室温，选择超声频率25KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下反应20分钟，过滤，50℃减压抽除溶剂，得油状物，加入3Kg乙酸乙酯，搅拌，有晶体析出，抽滤，50℃减压干燥，得粗品，加5Kg乙酸乙酯，加热回流，加2g活性碳脱色，过滤，滤液加入超声微波化学反应器中，选择超声频率40KHz，回流5分钟，置喷雾干燥器中，采用射流干燥，控制温度40℃，压力0.03MPa，流速500米/秒，得纳米左乙拉西坦成品776.6g，粒径300～500nm，摩尔收率94.3%，总摩尔收率88.83%，纯度99.69，总杂＜0.4%。
以上实施例说明，采用本发明实施方案的极端条件和优化条件均能制成左乙拉西坦，下面以实施例3制得的左乙拉西坦考察本发明的实际有益效果：
本发明方法与现有左乙拉西坦合成方法对比
1 收率对比
表1 收率对比表
上述结果表明, 本发明左乙拉西坦制备方法相对现有技术左乙拉西坦制备方法总摩尔收率显著提高，p＜0.01。
2 生产周期对比
表2 生产周期对比表
上述结果表明, 采用本发明左乙拉西坦制备方法比采用现有技术左乙拉西坦制备方法生产周期显著缩短, p＜0.01。
3 生产成本对比
表3 生产成本对比表
上述结果表明, 采用本发明左乙拉西坦制备方法比采用现有技术左乙拉西坦制备方法生产成本显著降低, p＜0.01。
4 溶出对比表
表4 溶出对比表
上述结果表明, 在制剂处方和工艺条件不变的情况下，采用纳米左乙拉西坦原料制备的左乙拉西坦片相对普通左乙拉西坦原料制备的左乙拉西坦片溶出度显著提高，p＜0.01。
5 操作条件对比
由于本发明在多步反应中采用了全封闭的超声微波化学反应器，使操作条件得到很大的改善。
表5 操作条件对比表
上述结果表明, 采用本发明左乙拉西坦制备方法比采用现有技术左乙拉西坦制备方法生产条件显著改善。
6 环保处理对比
由于本发明优化了工艺条件，提高了产率，从而降低了副产物，减轻了环保系统的处理负担，利于环境保护。
表6 环保处理对比表
上述结果表明, 采用本发明左乙拉西坦制备方法比采用现有技术左乙拉西坦制备方法利于环境保护。
Claims (2)
1.一种左乙拉西坦制备方法，其特征在于采用以下步骤制备：
步骤1：
取100份2-氨基丁酰胺盐酸盐和900份乙腈投入超声微波化学反应器中，选择超声频率20～30KHz，微波频率2450MHz，加入250份无水碳酸钾，搅拌10分钟，加入125份4-氯丁酰氯，保持温度30℃，反应20分钟，抽滤，固体40℃减压干燥，得中间体A；
步骤2：
取100份中间体A和1200份二氯甲烷加入超声微波化学反应器中，搅拌，降温至2℃，加入8份四丁基溴化铵、80份无水硫酸钠，30份氢氧化钾，搅拌反应1小时，升至室温，选择超声频率20～30KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下反应20分钟，过滤，50℃减压抽除溶剂，得油状物，加入300份乙酸乙酯，搅拌，有晶体析出，抽滤，50℃减压干燥，得粗品，加500份乙酸乙酯，加热回流，加2份活性碳脱色，过滤，滤液加入超声微波化学反应器中，选择超声频率40KHz，回流5分钟，置喷雾干燥器中，采用射流干燥，控制温度30～50℃，压力0.02～0.04MPa，流速450～650米/秒，得纳米左乙拉西坦成品。
2.根据权利要求1所述中药的制备方法，其特征在于采用以下步骤制备：
步骤1：
取100份2-氨基丁酰胺盐酸盐和900份乙腈投入超声微波化学反应器中，选择超声频率25KHz，微波频率2450MHz，加入250份无水碳酸钾，搅拌10分钟，加入125份4-氯丁酰氯，保持温度30℃，反应20分钟，抽滤，固体40℃减压干燥，得中间体A；
步骤2：
取100份中间体A和1200份二氯甲烷加入超声微波化学反应器中，搅拌，降温至2℃，加入8份四丁基溴化铵、80份无水硫酸钠，30份氢氧化钾，搅拌反应1小时，升至室温，选择超声频率25KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下反应20分钟，过滤，50℃减压抽除溶剂，得油状物，加入300份乙酸乙酯，搅拌，有晶体析出，抽滤，50℃减压干燥，得粗品，加500份乙酸乙酯，加热回流，加2份活性碳脱色，过滤，滤液加入超声微波化学反应器中，选择超声频率40KHz，回流5分钟，置喷雾干燥器中，采用射流干燥，控制温度40℃，压力0.03MPa，流速500米/秒，得纳米左乙拉西坦成品。
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