CN85105301A - (S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 - Google Patents

(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其制备方法和含有该成份的药剂组合物。它可以通过将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸依次同一种卤甲酸烷基酯和氨反应或通过将一种其式为X-CH2CH2-Y-NHCH(C2H5)CONH2(其中当X代表ZOOC-基团时。Y是-CH2-基，而当X代表HalCH2-基团时，则Y是-CO-基，Z是C1-C4烷基，Hal是卤素原子)的(S)-2-氨基一丁酰胺环化来制备。

Description

本发明涉及新化合物（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺及其制备方法。本发明还涉及含有该化合物的药物组合物。
英国第1，309，692号专利（Britsh    Patent    No.1，309，692）介绍了化合物α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺（熔点：122℃）并说明这类化合物可以用于治疗目的，例如，用于治疗运动病、运动过度、引力亢进和癫痫。
而且，该专利还提到，这些化合物能够应用于正常的或疾病引起的记忆障碍的治疗领域。
α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺具有抗缺氧和大脑局部缺血等等对中枢神经系统造成损害的保护作用，这也是公众已经知道的〔《制药学》（Pharmazie，37/11，（1982），753-765）〕。
我们在这一领域的继续研究中，制备和分离了一种α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的左旋对映体，并且发现，该化合物在以下两个方面不同于其已知的外消旋体，这完全是预料不到的：
（1）它的抗缺氧（antihypoxia）保护作用（比外消旋体）大10倍;以及
（2）它的抗局部缺血（antiischema）保护作用（比外消旋体）大4倍。
由于α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺具有这种意外的综合性能，它更适宜于治疗和预防中枢神经系统的缺氧和局部缺血型损害。中枢神经系统由某些疾病引起的缺氧现象的一个重要作用说明，这个化合物对医治下列病症是有疗效的：由大脑血管意外事故和头部外伤引起的病症、衰老过程中的后发症或由发生在-例如-出生时的大脑局部缺血或缺氧所引起的中枢神经系统循环机能不全。此化合物也可用于其它器官或组织-如心脏和肾脏-的缺氧型疾病。
从而，本发明涉及具有S绝对构型的α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的左旋对映体，该化合物中实际上没有具有R绝对构型的右旋对映体。
本发明的（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺不能通过分离两种对映体而直接从外消旋体中获得。此化合物可按下列方法之一进行制备：
（a）将（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸依次同（1）一种式为HalCOOZ的卤代甲酸烷基酯，其中Hal代表卤原子，而Z代表具有1到4个碳原子的烷基，和（2）氨进行反应。卤代甲酸烷基酯最好是氯代甲酸乙酯。
反应通常是在-10℃和-60℃的温度之间并且在二氯甲烷中进行。
此反应中所用的（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，可按原来已知的下述方法将外消旋的（±）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸进行化学拆分而得：例如，使该酸与一种旋光碱形成盐，然后在一种合适的溶剂（例如苯）中进行连续的结晶操作，而分离与（S）-1α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸所生成的盐。可用于拆开方法的旋光碱的例子有：如二甲氧基马钱子碱、金鸡钠碱、马钱子碱、奎尼定和辛可尼定这一类的生物碱;以及如α-甲基苄胺和脱氢枞酸胺这一类的胺〔参阅S·H·WILEN等人，《四面体》（S·H·WILENetal，Tetrahedron，33，（1977），2725-2736）〕。使用α-甲基-苄胺和脱氢枞酸胺可得到特别有利的效果。
用作原料的外消旋的（±）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸可通过将相应的烷基酯皂化而得，该酯的合成方法在英国专利1，309，692中已有描述。
（b）环化一种（S）-2-氨基-丁酰胺，其式为
其中
X代表一种ZOOC-或HalCH2-基团，Z是具有1到4个碳原子的烷基，Hal是卤原子，最好是氯或溴原子，而Y代表-CH2-或-CO-基团。
条件是，当X代表ZOOC-基团时，Y是-CH2-基团，而当X代表HalCH2-基团时，则Y是-CO-基团。
式A的（S）-2-氨基-丁酰胺的环化反应是在一种惰性溶剂如甲苯或二氯甲烷中进行的，而反应温度可在0℃到溶剂的沸点之间。此环化反应在有作为催化剂的碱性物质存在的条件下进行比较有利。当式A的化合物是酯（X＝ZOOC-）时，此催化剂最好是2-羟基吡啶;当式A的化合物是卤代物（X＝HalCH2-）时，此催化剂最好是溴化四丁基铵。
当X是ZOOC-基团而Y是-CH2-基团时，式A的化合物是式为ZOOCH2CH2CH2NHCH（C2H5）CONH2（其中Z具有上述意义）的（S）-4-〔〔1-（氨基羰基）丙基〕氨基〕丁酸烷基酯。前者可由（S）-2-氨基-丁酰胺与式为ZOOCH2CH2CH2Hal的4-卤代丁酸烷基酯缩合来制备（其中Z具有上述意义，Hal是卤原子）。
当X是HalCH2-基团从而Y是-CO-基团时，式A的化合物是式为HalCH2CH2CH2CONHCH（C2H5）CONH2（其中Hal具有上述意义）的（S）-N-〔1-（氨基羰基）丙基〕-4-卤代丁酰胺。前者可由（S）-2-氨基-丁酰胺与式为HalCH2CH2CH2COHal（其中Hal是卤原子）的4-卤代丁酰卤缩合来制备。
（S）-2-氨基-丁酰胺和4-卤代丁酸烷基酯或4-卤代丁酰卤之间的反应通常是在一种惰性溶剂如苯、甲苯、二氯甲烷或乙腈中、温度范围在-5～100℃之间并且在一种如有机叔碱（例如三乙胺）或无机碱（例如碳酸钾或氢氧化钾或碳酸钠或氢氧化钠）的酸接受剂存在下进行的。
当X代表HalCH2-基团而Y代表-CO-基团时，则分离由上述原料制得的式A的化合物不是绝对必要的。事实上，按照本发明（参见下述实施例4），可将就地制得的式A的化合物直接环化为（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
用作原料的（S）-2-氨基-丁酰胺，可按照K·FOLKERS等人在《医药化学杂志》1971年第14卷（6）第484～487页（K·FOLKERS    et    al·J·Med·CHem·14，（6），（1971）484～487）叙述的方法，以（S）-2-氨基-丁酸为原料，氨解其相应的甲基酯而制得。
下面的实施例仅仅是为了说明本发明。
在这些例子中，所得化合物的旋光纯度是由热量法测定其微分焓（differential    enthapies）的方法鉴定的〔C·FOUQUEY和J·JACQUES，《四面体》，1967年第23卷，第4009～19页（C·FOUQUEY    and    J·JACQUES，Tetrahedron，23，（1967），4009～19）〕。
实施例1    a）（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的
（R）-α-甲基-苄胺盐的制备
在50升的反应器中将8.7公斤（50.8摩尔）外消旋的（±）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸悬浮于21.5升无水苯中。于此悬浮液中逐渐加入3.08公斤（25.45摩尔）（R）-（+）-α-甲基-苄胺和2.575公斤（25.49摩尔）三乙胺溶于2.4升无水苯中所得的溶液。然后回流加热直到混合物溶解完全。然后冷却并放置使之结晶数小时。得到5.73公斤（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的（R）-α-甲基-苄胺的盐。
熔点：148～151℃。产率：77.1%。
此盐可通过在48.3升苯中加热回流4小时，然后将混合物冷却并过滤进行纯制，得到5.040公斤需要的盐。
熔点：152～153.5℃。产率：67.85%。
b）（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备
将在上述a）中所得到的5.04公斤的盐溶于9升水。慢慢加入710克30%的氢氧化钠溶液，以使溶液的PH值达到12.6而温度不超过25℃。继续搅拌溶液20分钟，用总量为18升的苯反复提取游离出来的α-甲基-苄胺。
然后，加入3.2升6N盐酸使水相酸化到PH1.1。将形成的沉淀物过滤出来，用水洗涤并干燥。
滤液用总量为50升的二氯甲烷反复提取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发至干。
将蒸发后得到的残余物和先前分离出的沉淀物一起溶于14升热的二氯甲烷。蒸馏二氯甲烷并以蒸馏速率用14升甲苯代替二氯甲烷，产品可以从甲苯中结晶折出。
把混合物冷却到室温，滤出结晶，得到2.78公斤（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。熔点：125～9℃。〔α〕20 D＝-26.4°（c＝1，丙酮）产率：94.5%。
c）（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备
将34.2克（0.2摩尔）（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸悬浮于225毫升冷却到-30℃的二氯甲烷中。在15分钟内滴加24.3克（0.24摩尔）三乙胺。然后将反应混合物冷却到-40℃，再于12分钟内滴加24.3克（0.224摩尔）氯甲酸乙酯。此后，在混合物中通入氨气流4 1/2 小时。然后使反应混合物的温度恢复至室温，滤出形成的铵盐，用二氯甲烷洗涤。在减压下蒸去溶剂。将所得固体残余物分散于55毫升甲苯中，搅拌分散液30分钟，然后过滤。
产品用280毫升乙酸乙酯    在9克0.4毫微米的粉状分子筛存在下进行重结晶。
得到24.6克（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。熔点：115～118℃。〔α〕25 D＝-89.7°（C＝1，丙酮）产率：72.3%
对C8H14N2O2的分析，按%计
计算值：C56.45    H8.29    N16.46
实验值：56.71    8.22    16.48
用于上述合成的外消旋的（±）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸是由下述方法制备的。
将788克（19.7摩尔）氢氧化钠溶于4.35升水所得的溶液在2小时内，并在温度不超过60℃的情况下注入盛有3.65公斤（18.34摩尔）（±）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯的20升的烧瓶中。添加完毕后，把混合物的温度提高到80℃，蒸馏出所生成的醇直到反应混合物的温度达到100℃。
然后将反应混合物冷却到0℃，在两个半小时内加入1.66升（19.8摩尔）12N盐酸。过滤所形成的沉淀物，用2升甲苯洗涤，再用异丙醇重结晶。这样得到在155～156℃熔化的2.447公斤外消旋的（±）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。产率：78%。
对C3H12NO3的分析，按%计
计算值：C56.12    H7.65    N8.18
实验值：55.82    8.10    7.97
实施例2    a）（S）-4-〔〔1-（氨基羰基）丙基〕氨基〕丁酸乙酯的制备
在47.75克（0.345摩尔）（S）-2-氨基-丁酰胺盐酸盐（〔α〕25 D：+26.1°;C＝1，甲醇）的400毫升甲苯的悬浮液中加入143.6毫升（1.035摩尔）三乙胺。将混合物加热到80℃，再滴入67.2克（0.345摩尔）4-溴丁酸乙酯。
使反应混合物在80℃保温10小时，然后趁热过滤以除去三乙胺盐。再于减压下蒸发滤液，得到59克主要含有单烷基化的产品但也含有少量双烷基衍生物的油状残余物。
在环化制备（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺时，可直接使用上面得到的粗产品而无须另外纯制。
b）（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备
在2克2-羟基吡啶的存在下将在上述a）中制得的粗产品54克溶于125毫升甲苯。混合物在110℃加热12小时。
趁热过滤，除去不溶物，然后在减压下蒸发滤液。
用装有1.1公斤硅胶的色谱柱对残余物进行色谱法纯制〔柱径：5厘米;洗脱剂：乙酸乙酯、甲醇和浓氨水的混合液，其体积比为85∶12∶3〕。
分离所得的产品，在50毫升乙酸乙酯中进行重结晶，得到17.5克（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
熔点：117℃。〔α〕25 D：-90.0°（C＝1，丙酮）
产率：41%。
实施例3    a）（S）-N-〔1-（氨基羰基）丙基〕-4-氯代丁酰胺的制备
将345.6克（2.5摩尔）碳酸钾粉末与138.5克（1摩尔）（S）-2-氨基-丁酰胺盐酸盐在2.5升乙腈中混合。冷却反应混合物至0℃，并滴加129.2克（1.2摩尔）4-氯丁酰氯溶于500毫升乙腈所得的溶液。然后，使反应混合物的温度恢复到室温，滤去不溶物，在减压下蒸发滤液。在5℃到10℃之间的温度下将所得到的粗残余物与1.2升无水乙醚一起搅拌30分钟。滤出沉淀物，用225毫升乙醚洗涤两次，真空干燥，得到162.7克（S）-N-〔1-氨基羰基）丙基〕-4-氯代丁酰胺。
熔点：118～123℃。〔α〕25 D：-18°（C＝1，甲醇）
产率：78.7%。
这样得到的粗产品非常适合于下一步的环化。不过，也可以将其在无水乙酸乙酯中搅拌1小时进行纯制。
熔点：120～122℃。〔α〕25 D：-22.2°（c＝1，甲醇）。
b）（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备
在0℃及氮气氛中将6.2克（0.03摩尔）（S）-N-〔1-（氨基羰基）丙基〕-4-氯丁酰胺和0.484克（0.0015摩尔）溴化四丁基铵在45毫升二氯甲烷中混合。在30分钟时间内以不使反应混合物的温度超过+2°的速度加入2.02克（0.036摩尔）氢氧化钾粉末，混合物搅拌1小时，然后再加入0.1克（0.0018摩尔）粉末氢氧化钾，在0℃继续搅拌30分钟。放置使混合物温度恢复至室温。过滤除去不溶物质，滤液在减压下进行浓缩。在1.9克0.4毫微米分子筛存在下用40毫升乙酸乙酯对所得残余物物进行重结晶。趁热过滤除去分子筛，得到3.10克（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
熔点：116.7℃。〔α〕25 D：-90.1°（C＝1，丙酮）。
产率：60.7%。
实施例4    （S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备
本实施例介绍一种与实施例3不同的方法，在本方法中，就地制得的中间产物4-氯丁酰胺不用分离出来。在室温下于69.25克（0.5摩尔）（S）-2-氨基-丁酰胺盐酸盐的600毫升二氯甲烷的悬浮液内加入84克无水硫酸钠。冷却混合物至0℃，加入115克粉末氢氧化钾，接着再加入溶于100毫升二氯甲烷的8.1克（0.025摩尔）溴化四丁基铵。在激烈搅拌下于0℃滴加77.5克4-氯丁酰氯溶于100毫升二氯甲烷所得的溶液。反应5小时后，再加入29克粉末氢氧化钾。两小时后，用硅藻土（Hyflo-cel）过滤反应混合物，减压蒸发滤液。使残余物（93.5克）分散在130毫升热的甲苯中，并保持45分钟。过滤所生成的混合物，在减压下蒸发滤液。将残余物（73.1克）热溶解于380毫升乙酸乙酯中，并向其中加入23克0.4毫微米分子筛粉末。将此混合物加热到回流温度，趁热过滤，滤液冷却后，所需产品结晶析出，得到63克（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
熔点：117℃。〔α〕25 D：-91.3°（C＝1，丙酮）
产率：74.1%。
药理试验
对外消旋的α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺（化合物A）和本发明的（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺（化合物B）进行了药理试验。
1、抗缺氧的保护作用（小鼠）
a.原理〔C·CIURGEA和F·MOURAVIEFF-LESUISSE：“第十届世界神经心理学国际会议会议集”，Pergamon出版社，牛津，纽约，1978年，第1623～1631页（C·GIURGEA    and    F·MOURAVIEFF-LESUISSE;Proc.Xth    Intern.Congr，of    the    Coll.Intern.Neuro-Psych.-Pergamon    Press    Oxford    and    New    York，1978P，1623～1631）〕
本试验的原理是测定当生物体被置于在含氧量逐渐下降的空气中时尚能存活的可能性。由于神经系统对这种缺氧型的侵害具有特殊的敏感性，故可将由此试验得到的结果解释为中枢神经系统对缺氧环境的抵抗力的一种量度。能够增加动物体对这种缺氧型侵害的抵抗力的化合物，适用于治疗和防止中枢神经系统的缺氧型侵害。
b.方法
所用装置由一个高37厘米，深39厘米和宽97厘米的气密透明盒构成。这个140升的盒子有60个各为6×10×10Cm的透明分隔间，使它能够分别地容纳60只小鼠。
鼓风机通过一个网格底部（grid    floor）使空气能够在各个分隔间之间循环。盒子上装备了一个能以固定流速引入氮气的装置，盒上还有一个小孔，用以同环境空气沟通。试验前一天使体重20～22克的雄性小鼠（NMRI系种）断食。在断食的第二天进行试验。试验是对20只一组的三组老鼠同时进行的;给对照组中的老鼠喂以水，而另两组的老鼠则喂以待测的一种化合物。服药后过25分钟，将实验动物随便分散在各分隔间中，这样，就不会使三组实验动物中的任一组集中在盒子的某一特定区域内。
服药后30分钟，将盒子关闭，以一恒定流速向盒中通氮（每分钟通入7.75升工业纯的氮气）约37分钟，这时，盒子中空气含有3.7%的氧。
使盒子关闭放置，直至观察到20只对照组的动物中还活着的不到三只的危险时刻到来。这时，打开盒子。通入大气空气。数分钟后，对每组实验动物中的存活者进行计数。
对于所试化合物的每一种剂量，都重复实验一或两次，把各次实验结果汇集起来，就得到每种剂量对至少40（或60）只实验动物〔相应的对照动物也至少有40（或60）只〕的实验结果。对于被试化合物的每一种剂量，将服用该化合物的动物的存活数同对照动物的存活数进行对比。这两种数据的差别说明了该化合物抗由缺乏氧气所引起的缺氧症的保护作用。
此差异的统计显著性（P）（stati    stical    significance）是根据费希尔-耶茨试验（Fisoher-Yates    test）计算的。
c.实验结果
下面表Ⅰ给出了由增加化合物A和B的剂量所得到的结果。
表Ⅰ
被试化合物    口服剂量    存活动物数
毫摩尔/公斤    对照组    实验组    P
A    0.032    12/60    16/30    NS
0.1    8/60    7/60    NS
0.16    12/60    12/60    NS
0.32    10/60    30/60    ＜0.001
B    0.016    5/40    11/40    NS
0.032    8/40    17/40    ＜0.6
0.1    6/40    19/40    ＜0.005
0.16    6/40    19/40    ＜0.005
0.32    5/40    17/40    ＜0.01
NS＝无统计显著性
d.结论
在此试验中，本发明的左旋对映体（化合物B）当其服用剂量为0.032毫摩尔/公斤以上时，能增加实验动物在低氧条件下的生存能力。而外消旋物（化合物A）服用剂量只有在0.32毫摩尔以上时（开始有效的剂量）才能表现出同样的作用。因此，本发明的左旋对映体比相应的外消旋物的有效性高十倍。
Ⅱ、抗大脑局部缺血的保护作用（大鼠）
a.原理（C·GIURGEA和F·MOURVIEFF-LESUISSE;见上述Ⅰ·）
脑电图仪的监测结果表明，结扎大鼠的两条普通颈动脉（commoncarotids）可引起真实的大脑局部缺血：脑电图变平甚至成为等电位〔电寂静（electric    silent）〕。
b.方法
对体重250克和350克之间的雄性Wistar大鼠腹膜内注射剂量为50毫克/公斤（0.5毫升/100克）的戊巴比妥使之麻醉。
麻醉后，立即给实验动物腹膜内注射溶于等渗氯化钠溶液中的被测化合物（对被试组动物）或仅注射等渗压氯化钠溶液或无效剂（对对照组动物），其量都是0.5毫升/100克。约20分钟之后，将2条普通颈动脉剥离出来，约十分钟后，同时结扎这2条颈动脉。此手术对对照动物和试验动物是同时施行的。
注射被测化合物或无效剂之后一小时，再次腹膜内注射同样剂量的被试化合物（对被试动物）或无效剂（对对照动物）。
第一次注射后5小时，再第三次注射同样剂量的被测化合物（对还活着的被试动物）或无效剂（对还活着的对照动物）。
第一次注射后24小时，在戊巴比妥麻醉下从结扎线下切断向下液流颈动脉，对所有试验动物检查结扎的效能。对被试动物和对照动物中的存活者进行计数。对被测化合物的每种剂量，将用该化合物处理过的动物中存活数同对照动物存活数进行对比。二者之差表示该化合物具有的减少因同时结扎2条颈动脉所引起死亡的死亡率的保护作用。该差别的统计显著性（P）是根据布兰德-斯耐得考试验（Brandt-Snedecor    test）计算的。
c.实验结果
下面表Ⅱ给出了增加化合物A和B的剂量所得到的结果。
表Ⅱ
被测化合物    腹膜内注射剂量    存活动物数
（毫摩尔/公斤）    对照组    被试组    P
A    0.32    6/29    8/29    NS
0.64    11/30    21/30    0.01
B    0.1    9/29    14/29    NS
0.16    6/29    14/30    0.05
0.32    3/30    19/29    0.01
NS＝没有显著的差别
d.结论
表Ⅱ说明，外消旋物（化合物A）当其剂量在0.64毫摩尔/公斤以上时才有效果，而本发明的左旋对映体（化合物B）仅当其使用剂量在0.16毫摩尔/公斤以上时就有降低因同时结扎两条颈动脉而引起的死亡率的保护作用，因此，其有效性4倍于外消旋体。
Ⅲ、毒性
下面的表Ⅲ给出了化合物A和B的LD50（半致死量）数据，其单位是毫克/公斤，这是在给雄性小鼠和雄性大鼠静脉注射上述化合物之后测定的：
表Ⅲ
被测化合物 LD50（单位：毫克/公斤）
小鼠    大鼠
A    1790    1500
B    1081    1038
由上表可见，同外消旋物（化合物A）相似，本发明的左旋对映体（化合物B）毒性也很低，其中毒剂量远在其有效剂量之上。
本发明的化合物既能以固体或液体组合物的形式（例如片剂、丸剂糖衣丸剂、胶囊、溶液或糖浆等形式）口服，也能以可注射的溶液或悬浮液的形式非肠胃道用药。可按常规的药物制剂法制备诸如溶液式片剂等药物剂型。本发明的化合物可以与一种固体或液体的药物上可接受的无毒载体混合，同时也可任意地和一种分散剂、稳定剂以及必要时，和着色剂相混合。
同样，用于上述组合物的固体的或液体的药物载体都是公众所熟知的。
用于制备片剂或胶囊的固体药物赋形剂包括，例如：淀粉、滑石、碳酸钙、乳糖、蔗糖和硬脂酸镁。
根据服用方式和病人的状况不同，有效产品在药物组合物中的百分含量可以在很大范围内变动。用于人体的剂量可在每天250毫克至3克之间变动。
下面给出了含有本发明化合物的组合物的一个非限制实施例，即一种口服用的100毫克剂量的胶囊。
化合物B    100毫克
化维塞尔（微晶纤维素）    217毫克
硬脂酸镁    5毫克

Claims (5)

1、制备(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的方法，包括，将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸依次同(1)一种其式为HalCOOZ的卤代甲酸烷基酯(其中Hal代表卤素原子，Z代表具有1到4个碳原子的烷基)和(2)氨进行反应。
2、制备（S）-a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的方法，包括，在一种惰性溶剂中并在一种碱性物质存在下，将式为
（其中X代表ZOOC-或HalCH2-基团，Z是具有1到4个碳原子的烷基，Hal是卤素原子，而Y代表-CH2-或-CO-基团）的（S）-2-氨基-丁酰胺环化，其条件是，当X代表ZOOC-基团时，Y是-CH2-基团，而当X代表HalCH2-基团时，则Y是-CO-基团。
3、如权项2所述的方法，其中式A的化合物是一个式为ZOOCCH2CH2CH2NHCH（C2H5）CONH2的（S）-4-〔〔1-（氨基羰基）丙基〕氨基〕丁酸酯，并已通过（S）-2-氨基-丁酰胺和一种式为ZOOCCH2CH2CH2Hal的4-卤代丁酸烷基酯进行缩合而制得，Z具有权项3中所给的意义，Hal是卤素原子。
4、如权项2所述的方法，其中式A的化合物是一个式为HalCH2CH2CH2CONHCH（C2H5）CONH2的（S）-N-〔1-（氨基羰基）丙基〕-4-卤代丁酰胺，并已通过（S）-2-氨基-丁酰胺和一种式为HalCH2CH2CH2COHal的4-卤代丁酰卤进行缩合而制得，Hal是卤素原子。
5、制备一种药物组合物的方法，该法包括将有效治疗量的（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺与用于此组合物的药物上可接受的固体的或液体的稀释剂或载体掺混在一起。
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