CN1083262C - 左旋－多巴酯类组合物 - Google Patents
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Abstract
一种包括药学上可接受的载体和本发明提供的活性成分的组合物。此活性成分包括量至少为此活性成分97%(重量计)的L-DOPA乙酯和量在此活性成分1%(重量计)以下的L-DOPA。本发明还提供了制备这种组合物的方法及治疗帕金森氏病患者的方法，该方法包括给此类患者使用包括有效治疗量L-DOPA乙酯和药学上可接受的载体的组合物。
Description
本发明涉及用于治疗帕金森氏病和有关症状的患者的药物制剂，该制剂含有高纯度的、稳定的、不吸湿L-DOPA(左旋-多巴)乙酯晶体成分。
一般将L-DOPA和DOPA脱羧酶抑制剂，如卡别多巴或羟苄丝肼协同使用来对帕金森氏病患者进行常规治疗。遗憾的是，经L-DOPA治疗的初期呈现的令人满意的、平静和稳定的状况一般持续2-5年后，许多患者的状况变坏且他们发展为与复合剂量有关以及不可预料的反应波动。反应波动的原因可能是多方面的并且是复杂的。其中药物动力学问题(主要是L-DOPA没有吸收)可能起着主要作用。临床波动和L-DOPA血浆含量的摆动间存在着一定关系。很多问题都是由于L-DOPA不利的药物动力特性，即在活体内溶解度极差，生物利用率差和半存留期短所致。
对这些患者进行观察，发现一个普通的向题是“复发-停止”(on-off)的波动，其中的每天运动是由两次停止期间的明显的波动决定的，当时患者极其无力，强直，不能运动，并且不时讲话或吞咽，在发作期，对L-DOPA有反应，或多或少能行动。目前在停止期用去水吗啡、麦角乙脲对这些患者的治疗是不能令人满意的。有人已提议用注射L-DOPA水溶性酯来作为处于停止状态的患者的抢救治疗措施或作为对按长期L-DOPA治疗的严重运动波动患者进行稳定的一种治疗手段。也有入提出(US5,017,607)US4,826,875、US4,873,263、US4,663,349、US4,771,073；Juncos等人，Neurology 37：1742(1987)；Cooper等人，J.Pharm.Pharmacol.39：809(1987)) L-DOPA甲酯作为治疗这类患者的适宜的药物，然而，L-DOPA甲酯的代谢产物是有毒性的甲醇。在少量使用亲本药物的状况下和/或急发性状况下甲酯释放出的甲醇并不存在毒性的危险。但是，每天潜在剂量约为1g/天，理论上的暴射量增加到约4mg/dl，此剂量接近职业暴射量允许的上限。如果考虑到成年人降低了的新陈代谢清除率和降低了的肝代谢能力，此毒性危险变得更为突出。由于帕金森氏病患者大部分是成年人，这种可能的毒性危险就变得很重要了。
用于治疗的较适宜的L-DOPA酯是L-DOPA乙酯。然而，目前的文献指出研制适合药用形式的L-DOPA乙酯是不可能的，如Stocci.F.等人Movment Disorder，7：249-256(1992)，P254”鉴于甲醇的形成可能出现的毒性，乙酯从理论上讲是最适用于人类用的。然而，由于乙酯有吸湿的可能，乙酯不能结晶为乙酯氢氯化物的盐，因此研制适用于入的甲醇”。在此文献中介绍了L-DOPA乙酯作为氢氯化物盐。却难于以结晶盐的形式离析出来，因而介绍为不适宜于药用的一种无定形固体(Fix等人，Pharm.Research6(6)：501-505(1989))。Cooper等人在Cliniacl Neuropharmacology7：88-89(1984))指出-L-DOPA乙酯的氢氯化物盐是吸湿的，在合成期间难于结晶。我们也证实其吸湿性和在药用方面的不适宜性。很明显，对药用目的来说需要一种纯的、不吸湿的L-DOPA乙酯。
在GB1342286中提到了L-DOPA盐和酯，包括L-DOPA乙酯用于治疗脱发。然而此说明书仅仅涉及了L-DOPA乙酯的性质，该酯是由L-DOPA用惯常方法制备的，然而，如上所述，用惯常方法制得的L-DOPA乙酯得到的产品由于纯度差、吸湿性和稳定性差不适宜于药用。
GB1,364,505和相应的US3,803,120授予了Hoffman-La Roche其中记载有L-DOPA乙酯盐酸盐和游离碱的合成。合成的该化合物用作合成其他化合物的中间体，但在该专利说明书中没有描述它的特性。我们根据文献(Fix等人Pharm.Research 6(6)：501-505；(1989)；和CooPer等人Clin.Pharmacol.7：88-89(1984))的介绍已发现用这些专利文献中的方法合成的L-DOPA乙酯氢氯化物盐是吸湿的，不稳定的难于结晶的 并因此而难于纯化。该物质不能用于药物组合物。同样，按上述这二篇专利文献中介绍的方法制备的L-DOPA乙酯游离碱不纯，不稳定，因而也不适宜用于药物组合物，最多也只不过能用作按所引专利文献所述方法进行进一步化学合成的中间体。
在两份参考文献(Ginssberg等人Zh.obshch.Khim.39：1168-1170(1969)和Venter等人S.Afr.Tydskr.Chem.31：135-137(1978))指出了外消旋乙酯的合成。这些参考文献中没有一份参考文献制备了适宜于药用形式的L-DOPA乙酯的结晶，当然也没有教导或暗示制备适宜于药用形式的L-DOPA乙酯晶体。这两篇参考文献制备的物质是作为其他重要物质的中间体。
本发明提供了一种包括药学上可接受的载体和活性成分的组合物。此活性成分包括用量至少为活性成分的97％(重量计的)L-DOPA乙酯和用量在活性成分1％(重量计的)以下的L-DOPA。
本发明还提供了一种包括用量至少为此组合物97％(重量计)、作为游离碱的医药上可接受的、晶体非吸湿L-DOPA乙酯和用量在所说组合物1％(重量计)以下的L-DOPA组合物的制备方法。
本发明还提供了一种对帕金森氏病患者进行治疗的方法，该方法包括给这类患者使用有效治疗量的包括有效治疗量L-DOPA乙酯和医药上可接受的载体的组合物。
本发明提供了一种包括药学上可接受的载体和活性成分的组合物，所说活性成分包括按重量计，用量至少为所说活性成分97％的L-DOPA乙酯和按重量计，用量为所说活性成分1％以下的L-DOPA。此组合物的特征还在于下述事实，在40℃下保温6个月后，此L-DOPA乙酯含量仍至少为所说活性成分的97％(重量计)。L-DOPA乙酯可以游离碱形式存在于此组合物中。
本发明还提供了一种包括药学上可接受的载体和上述的包含有效治疗浓度的L-DOPA乙酯的活性成分的药用组合物。
为实现本发明的目的，“药学上可接受的载体”是指任何标准的药学载体。合适载体的例子是本领域内众所周知的，它包括但并不被限定，任何标准的药学载体。本发明的一实施方案中，药学上可接受的载体是水溶液。本发明的另一实施方案中，水溶液是酸性缓冲溶液，这种酸性缓冲溶液可以包括氢氯酸、硫酸、酒石酸、磷酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或乙酸。本发明的另一实施方案中，L-DOPA乙酯有效治疗浓度为相当于约10-1000mg的L-DOPA/ml。本发明的另一实施方案中，L-DOPA乙酯有效治疗浓度为相当于50-250mg的L-DOPA/ml。本发明的药用组合物优选PH约为1.5-5.5。
本发明还提供了一种包括有效治疗量的L-DOPA乙酯，作为药学上可接受的载体的酸性溶液，抑制量的脱酸抑制剂，如卡别多巴或羟苄丝肼，或抑制量的MAOB抑制剂。如含脱异戊二烯基(deprenyl)的药用组合物。在本发明的另一实施方案中，所说酸性溶液为酸性缓冲溶液。
本发明也提供了一种包括非水溶液形式的药学上可接受的载体和有效治疗浓度的L-DOPA乙酯的药用组合物。为实现本发明目的所用的“非水溶液”包括油或任何其他生理学上相容的溶剂，但并不局限于此。
本发明还提供了一种包括药学上可接受的载体和活性成分的药用组合物，所说活性成分包括量至少为所说活性成分97％(重量计)的L-DOPA乙酯和量在所说活性成分1％以下(重量计)的L-DOPA，其中药学上可接受的载体为固体。所说L-DOPA所存在的量为有效治疗量。本发明的一实施方案中，有效治疗量的L-DOPA乙酯为相当于10-1000mg的L-DOPA。另一实施方案中，有效治疗量的L-DOPA乙酯为相当于50-250mg的L-DOPA。本发明还提供了一种固形的还包括有效抑制量MAOB抑制剂，如含脱异戊二烯基的，或者有效抑制量脱羧酶抑制剂，如卡别多巴或羟苄丝肼的药用组合物。
本发明的L-DOPA乙酯组合物可配制为以下给药途径的剂型：口服、颊的、舌下、非肠胃的、直肠的、肌内、静脉内的、皮下的、彝内的、十二指肠内的或颈静脉内给药的剂型。这些制剂可为溶液、悬浮液，可再配制的粉状或片状形式。这些制剂的制备是本领域的技本人员所熟知的。
本发明还提供了一种制备包括量至少为组合物97％(重量计)的作为游离碱的药学上可接受的晶体形的，非吸湿性的L-DOPA乙酯和量为此组合物1％以下的(重量计)L-DOPA组合物的方法。此法包括在亚硫酰二氯或一种酸催化剂存在下，使L-DOPA同乙醇反应得粗L-DOPA乙酯氢氯化物。经减压蒸馏从粗L-DOPA乙酯氢氯化物中除去任何挥发性物质。残余物用含适宜抗氧化剂的水稀释，用适宜的碱把PH调至6.0-7.0得含L-DOPA乙酯游离碱的溶液。为在溶剂相中得到游离碱，在适宜抗氧化剂存在下，用适宜溶剂对该溶液进行萃取。于低于40℃的温度下浓缩溶剂相形成沉淀。在含另一种适宜抗氧化剂的另一种适宜的溶剂存在下，对此沉淀进行重结晶得药学上可接受的、晶形、非吸湿的L-DOPA乙酯游离碱。所说的另一适宜的溶剂和另一种适宜的抗氧化剂分别和第一种溶剂和第一种抗氧化剂相同或不同。
在本发明的一个实施方案中，用于制备药学上可接受的、晶形、非吸湿的L-DOPA乙酯游离碱的酸催化剂是氢氯酸或甲苯磺酸。在本发明的优选实施方案中，在亚硫酰二氯存在下，L-DOPA同乙醇反应。
制备L-DOPA乙酯游离碱适宜的抗氧化剂有抗坏血酸、BHT、BHA、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、棓酸丙基酯 或维生素E。适宜的溶剂有乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯。适宜的碱可为有机或无机碱。然而，在本发明的优选方案中，适宜的碱是氢氧化钠或碳酸钠，或其混合物。
上面简述的制备L-DOPA乙酯的方法提供了活性成分，即按重量计，至少为所说活性成分97％的L-DOPA乙酯和低于1％的L-DOPA，它们分别包含在本发明所提到的该组合物的部分中。此活性成分以及药学上可接受的载体一起包括本发明提供的组合物和药用组合物中。
最后，本发明提供了治疗帕金森氏病患者的治疗方法。该法包括给患者使用有效治疗剂量的上述药用组合物。
实施例
含L-DOPA乙酯制剂的单位剂量为相当于10-l000mg的L-DOPA，优选相当于50-250mg的L-DOPA。本发明的药用组合物还可含MAO-B抑制剂或脱羧酶抑制剂。此组合物也可合MAO-B抑制剂和脱羧酶抑制剂。MAO-B抑制剂含脱异戊间二烯基的和lazabemide。脱羧酶抑制剂包括羟苄丝肼和卡别多巴。
本发明的药用组合物用于治疗帕金森氏病或帕金森氏痴呆的患者或从多巴胺替换治疗中受益的患者。
下述实施例用于较详细说明本发明，而不是限制本发明。
实施例1
合成L-DOPA乙酯
按份把左旋多巴(50g)加到冷却(2-8℃)的亚硫酰二氯(20ml)的无水乙醇(250ml)溶液中。把所得混合物加热到40℃ l6小时，减压除去挥发物，残余物溶解在50ml水中，用碳酸氢钠(20g)，硫酸钠(26g)和抗血酸(50mg)的水溶液(400ml)稀释，用10％氢氧化钠水溶液仔细把PH调到7，用含0.01％BHT的无氧乙酸乙酯萃取。
用硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯溶液，于最低温度下部分浓缩并放置16小时。过滤分离所得沉淀，相继用冷乙酸乙酯和己烷洗涤，用脱氧的含0.01％BHT乙酸乙酯重结晶得产率为88％的标题化合物。
熔点：87-89°。
计算值(对于C11H15NO4的)值：C，58.67；H，6.67；N，6.22。
测量值：C，58.87；H，6.77；N，6.19。
1R(kBr)3430cm-1，3320cm-1，3285cm-1，3200cm-1，1720cm-1，1600cm-1。
实施例2
按GB1,364,505中所述方法合成L-DOPA乙酯
a)完全按GB1,364,505(F.Hoffman-La Roche&Co.1974)实施例11所述方法合成。接着按该专利第10页92行所述方法加入碳酸氢钠水溶液，PH为8.5。正如下面指出的那样，所获得的L-DOPA乙酯不适宜于药用。
对该专利文献(GB1,364,505)中的步骤进行如下优化：
b)除加入碳酸氢钠后，PH为7.4外，重复上述步骤，因此改变碳酸氢钠的加入量。
c)除加加入碳酸氢钠后，PH为7.1外，重复上述步骤，因此改变碳酸氢钠的加入量。
正如下面将要表明的那样，所有上述合成所得产品均为劣质产品。都不适宜药用。此专利文献中介绍的合成方法得不到药学上适用的产品
实施例3本发明的L-DOPA乙酯及实施例2中合成的产品纯度和稳定性实施例1和2中合成的物质纯度列于以下表1中
表 1化合物 分析 杂质 MP(熔点)
L-DOPA 其他实施例1 101.7％ 0.1％ 无 88℃实施例2a 87.0％ 1.6％ 13％ 70℃实施例2b 87.9％ 1.3％ 8.4％ 70℃实施例2c 95.8％ 0.5％ 3.1％ 无法测得实施例1和2的化合物的稳定性和纯度列于表2
表 2按实施例1和2条件制备的L-DOPA 酯的稳定性
40℃ 25℃-N2分析 t＝0 1m 2m 4m 1m 2m 4m实施例1 98.9 99.6 99.7 98.0 99.4 99.5实施例2a 87％ 82.6 80.0 nd 83.1 84.4 nd实施例2b 85.1 83.3 79.2 88.0 86.8 88.1实施例2c 95.8％ 91.7 93 93 94.0 93.6 94.4颜色实施例1 A B C A B C实施例2a E E ND D E ND实施例2b D/E D/E G D/E D/E D/E实施例2c D D/E G D D/E G杂质实施例1 2.4 0.7 0.5 1.2 0.7 0.6实施例2a 20.9 19.3 nd 16.9 17.2 nd实施例2b 14.0 18.2 nd 13.0 13.9 9.7实施例2c 5.7 4.8 6.4 5.6 5.1 5.6颜色代号；A＝灰白色颗粒 D＝黄色B＝奶油色 E＝深黄色C＝浅黄色 F＝灰色nd＝无法测得
实施例4
纯化左旋多巴乙酯的尝试
用乙酸乙酯对按实施2(c)方法制备的左旋多巴进行重结晶。所得物质不符合药学上所要求的纯度：
表 3杂质分析 左旋多巴 其他 熔点a)95.5％ 0.3％ ＞1.3％ 无法测得b)94.7％ 0.3％ ＞1.4％ 85℃
实施例5
L-DOPA乙酯口服液
L-DOPA乙酯 50mg
HCl至PH＝4.5
纯化水至100ml
可任意将调味品和增甜剂(如山梨糖醇)加到此溶液中，也可将非水载体，如甘油按量0.01-90％(按溶液总体积计)加到此溶液中。
实施例6
L-DOPA乙酯和卡别多巴口服液
L-DOPA乙酯 50.0mg.
卡别多巴 5.0g.
EDTA的二钠盐 0.5mg.
焦亚硫酸钠 5.0mg.
对羟基苯甲酸甲酯 1.5mg.
对羟基苯甲酸丙酯 0.2mg.
柠檬酸 5.0mg.
HCl至PH＝2
纯化水至100ml
可将调味品和增甜剂(如山梨糖醇)任意加到此溶液中，也可将非水载体(如甘油)按0.01-90％(以此溶液总体积为基准计算)量加到此液中。
实施例7
L-DOPA乙酯和羟苄丝肼口服液
L-DOPA乙酯 50.0mg.
羟苄丝肼 5.0mg.
EDTA二钠盐 0.5mg.
焦亚硫酸钠 5.0mg.
对羟基苯甲酸甲酯 1.5mg.
对羟基苯甲酸丙酯 0.2mg.
柠檬酸 5.0mg.
HCl至PH＝4
纯化水至100ml
可任意将调味品和增甜剂(如山梨糖醇)加到此液中，也可将非水载体如甘油按0.01-90％(以此溶液的总体积计)的量加入到此液中。
实施例8
L-DOPA乙酯口服液
L-DOPA乙酯 50.0mg.
EDTA二钠盐 0.5mg.
焦亚硫酸钠 5.0mg.
对羟基苯甲酸甲酯 1.5mg.
对羟基苯甲酸丙酯 0.2mg.
柠檬酸 5.0mg.
HCl至PH＝4
纯化水至100ml
可任意在此液中加入调味品和增甜剂(如山梨糖醇)，也可按7.01％-90％(以此液总体积计)的量加入非水载体如甘油。
实施例9
含L-DOPA乙酯的片剂
L-DOPA乙酯 250mg.
淀粉 16.5mg.
羟基乙酸淀粉钠 36mg.
聚乙烯吡咯烷酮 7.3mg.
微晶纤维素 44mg.
硬脂酸镁 1.5mg.
实施例10
含L-DOPA乙酯和卡别多巴的片剂
L-DOPA乙酯 250mg.
卡别多巴 25mg.
淀粉 16.5mg.
羟基乙酸淀粉钠 36mg.
聚乙烯吡咯烷酮 7.3mg.
微晶纤维素 44mg.
硬脂酸镁 1.5mg.
实施例11
含L-DOPA乙酯和羟苄丝肼的片剂
L-DOPA乙酯 250mg.
羟苄丝肼 25mg.
淀粉 16.5mg.
羟基乙酸淀粉钠 36mg.
聚乙烯吡咯烷酮 7.3mg.
微晶纤维素 44mg.
硬酯酸镁 1.5mg.
实施例12
L-DOPA乙酯的生物利用率
把每一组包括4只雄性和4只雌性大鼠的三组鼠每公斤皮下注射与100mg L-DOPA相当L-DOPA乙酯。此L-DOPA乙酯是按实施例1方法制备并采用实施例4的配方配制，注射后，按下列时间从尾部抽取血样并按下T.Wikberg，J.of Pharmaceutical&Biomedical Analysis 9：167-176(1991)所述方法分析L-DOPA。在任一血样中都未测出L-DOPA乙酯。注射后的L-DOPA血浆分布型如下：
表 4
时间(分) 血浆L-DOPA的平均含量(ug./ml.)
0 0.3±0.06
10 5.0±2.7
20 8.3±0.7
30 3.6±1.3
60 4.1±0.5
90 2.5±0.4
120 1.8±0.4
180 0.8±0.2
240 0.5±0.2
这表明皮下注射的L-DOPA乙酯按类似于L-DOPA动力分布型全部转化为L-DOPA，有易于注射的优点。通过比较可知，注射相同用量的L-DOPA需要约100倍大的注射容量。
实施例13
给自愿者口服L-DOPA乙酯
志愿者口服接受相当于100mg L-DOPA的L-DOPA乙酯(按实施例1方法制备和实施例5所配制)。典型患者给药后的血浆中L-DOPA含量列于以下表5中。这些数据证明L-DOPA乙酯在人体中迅速转化为L-DOPA。
表 5
血浆中L-DOPA的含量(ug/ml)
时间(分) 患者1 患者2 患者3
0 0.02 0.02 0.03
10 1.75 0.86 1.26
20 1.29 2.39 2.50
30 0.84 1.85 1.91
45 0.58 1.34 1.32
60 0.43 0.92 1.09
75 0.36 0.80 0.88
90 0.32 0.62 0.71
105 0.28 0.50 0.6
实施例14
口服临床试验总结
通过临床试验来确定八个波动性帕金森氏患者亚慢性口服L-D0PA乙酯的安全性。耐受性和初步功效。
在第二期试验的患者中用L-DOPA乙酯进行了一系列口服临床试验。第1期临床试验是在住院的5个波动性帕金森氏患者中进行，规定两天时间给药4次，未观察到参加第一期临床试验的任何患者有副反应。
在第二期临床试验中，参加试验的所有患者试验开始前至少10天每天填写日卡以确保他们的可靠性。一旦试验开始，要求在服用L-DOPA乙酯期间10天内患者每天都填写日卡。
每天服用正常剂量左旋多巴/卡别多巴或左旋多巴/羟苄丝肼患者中的三名改为每天服用L-DOPA乙酯共10天。在此10天开始结束时，均对其进行体格检查并进行血液化学分析。
试验结果表明在服用L-DOPA乙酯的10天疗程没有患者进行抱怨或有副反应。对接受治疗的患者的血清化学分析评价表明没有不正常或改变的。
试验的所有个体对药物L-DOPA乙酯均具有好的耐受性，对有效数据的分析表明L-DOPA乙酯对抑制作用的潜伏期及抗帕金森氏效果的持续期的有突出的良好作用。当服用L-DOPA乙酯时，患者对药物影响反应的变异性也有明显的减少。
这些研究结果表明参加试验的八个帕金森氏病患者在10天期间每天3次用药：亚慢性使用的L-DOPA乙酯是安全的，耐受性较好，并且当给接受一般治疗的具有不可预料的发作/停止反应的波动性患者服用时对降低药物反应的不可预料性似乎有一个潜在的优势。
Claims (23)
1.一种组合物，它包括药学上可接受的载体和活性成分，所说活性成分包括量至少为所说活性成分的97％(按重量计)的L-DOPA乙酯游离碱和量为所说活性成分1％(重量计)以下的L-DOPA。
2.权利要求1的药物组合物，其中所说的药学上可接受的载体是溶液，所说L-DOPA乙酯的浓度为有效治疗浓度。
3.权利要求2的药物组合物，其中所说溶液是水溶液。
4.权利要求3的药物组合物，其中所说溶液是酸性水溶液。
5.权利要求4的药物组合物，其中所说酸性水溶液包括氢氯酸、硫酸、酒石酸、磷酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或乙酸。
6.权利要求4的药物组合物，其中所说酸性水溶液是有缓冲性的。
7.权利要求5的药物组合物，其中所说酸性水溶液是有缓冲性的。
8.权利要求4或5的药物组合物，其中PH为约1.5-5.5。
9.权利要求4、5、6或7中任一项的药物组合物，其中所说的L-DOPA乙酯有效治疗浓度为每毫升相当于约10-1000mg的L-DOPA。
10.权利要求9的药物组合物，其中所说L-DOPA乙酯浓度为每毫升相当于约50-250mg的L-DOPA。
11.权利要求5的药物组合物，其中还包括有效抑制量的MAOB抑制剂。
12.权利要求5的药物组合物，其中还包括有效抑制量的脱羧酶抑制剂。
13.权利要求3的药物组合物，其中所说溶液是非水溶液，所说L-DOPA乙酯的浓度为有效治疗浓度。
14.权利要求1的药物组合物，其中所说药学上接受的载体是固体，所说L-DOPA乙酯存在量为有效治疗量。
15.权利要求14的药物组合物，其中所说L-DOPA乙酯的有效治疗量为相当于10-1000mg的L-DOPA。
16.权利要求15的药物组合物，其中所说的L-DOPA乙酯的有效治疗量为相当于50-250mg的L-DOPA。
17.权利要求14的药物组合物，还包括有效抑制量的MAOB抑制剂。
18.权利要求14的药物组合物，其中还包括有效抑制量的脱羧酶抑制剂。
19.一种制备包括药学上可接受的、量至少为组合物97％(重量计)的，作为游离碱的、晶体不吸湿L-DOPA乙酯和量在组合物的1％(重量计)以下的L-DOPA的组合物的方法，该方法包括：
(a)在亚硫酰二氯或选自HCl和甲苯磺酸的酸催化剂存在下，使L-DOPA同乙醇反应得粗L-DOPA乙酯；
(b)从此粗L-DOPA乙酯中除去任何挥发性物质，溶解残余物以除去亚硫酰二氯和任何过量的乙醇；
(c)用含适宜抗氧化剂的水稀释所说溶液，用适宜的碱把PH调到6.0-7.0以产生含L-DOPA乙酯游离碱的溶液，所说抗氧化剂选自：抗坏血酸、BHT、BHA、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、棓酸丙酯和维生素E，所说适宜的碱选自氢氧化钠、碳酸钠及其混合物；
(d)在适宜抗氧化剂存在下，用适宜溶剂萃取溶液，在溶剂相得到游离碱，所说溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和甲苯，所说抗氧化剂选自抗坏血酸、BHT、BHA、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、棓酸丙酯和维生素E；
(e)在低于40℃的温度下浓缩溶剂相以形成沉淀；和
(f)在含有第2种适宜抗氧化剂的第2种适宜溶剂存在下，对所得沉淀重结晶得药学上可接受的、晶体、不吸湿的、L-DOPA乙酯游离碱组分，所说溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和甲苯，所说抗氧化剂选自抗坏血酸、BHT、BHA、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、棓酸丙酯和维生素E。
20.权利要求1-18之任一项的药物组合物在制备用于治疗帕金森氏病患者的药物中的应用。
21.权利要求1-18之任一项的药物组合物在制备用于治疗帕金森氏痴呆的患者的药物中的应用。
22.权利要求1-18之任一项的药物组合物在制备用于治疗多巴胺缺乏症的药物中的应用。
23.权利要求1的药物组合物，在40℃下保温6个月后，L-DOPH乙酯的量仍至少为所说活性成分的97％(按重量计)。
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