CN1164388A - 用于治疗痴呆的药物组合物 - Google Patents

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永冈明伸
后藤义一
R·休尼尔
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Abstract

本发明的含艾地苯醌的药物组合物用于预防痴呆的进一步发展。

Description

用于治疗痴呆的药物组合物
本发明涉及预防和治疗痴呆的可以口服6个月以上的含有艾地苯醌的药物以及用于预防痴呆进一步发展的含有艾地苯醌的药物组合物，特别是口服艾地苯醌6个月以上治疗痴呆的方法；艾地苯醌治疗痴呆的用途(包括口服艾地苯醌6个月以上)；用于预防痴呆进一步发展的含有艾地苯醌的药物组合物，等等。
随着老年人口的增加，相应的各种成年人疾病和中枢神经系统疾病的发病率也随之增加，这便成为一个主要的社会问题。如何治疗患有痴呆，中枢神经系统疾病的患者，尤其成为一个急待解决的问题。目前还没有一个有效的办法能够治疗痴呆患者，特别是那些患有阿耳茨海默氏型老年痴呆或阿耳茨海默氏病的病人，也没有办法能够预防痴呆的进一步发展。
JP-A-381218(USP 5059627)和JP-A-761923(EP-A-629400)公开了艾地苯醌是治疗阿耳茨海默氏型老年痴呆的有效药物。JP-A-381218公开了艾地苯醌对于成年人的剂量是每天0.1mg至500mg。JP-A-761923公开艾地苯醌的高剂量是每人每天不低于150mg。
此外，Arch.Gerontol.Geriatr.，vol.15第249-260页(1992)上说患有阿耳茨海默氏型老年痴呆的患者每人每天服90mg的艾地苯醌是有效的。
而且，这些文献中所述的治疗方法的特征在于连续服用艾地苯醌的时间最多为6个月并且不能再多。没有一篇报道认为延长服用艾地苯醌的时间可以安全有效地预防痴呆症状的进一步发展。
通常，当服药剂量高，或以低剂量服药但延长服药时间，药物经常会产生副作用等，从而限制了患者所需的治疗而得不到满意的治疗效果。关于预防和治疗痴呆，特别是阿耳茨海默氏型老年痴呆和阿耳茨海默氏病，及预防痴呆的进一步发展的方法，除单满吖啶氨(一个对症治疗药)之外，还未见有有效药物的报道。长期服用单满吖啶氨实际上是不可能的，因为有毒副作用如肝脏毒性。事实上，服用单满吖啶氨30周后74％的病人不得不停止治疗。
不同于该背景技术的是，本发明人发现延长时间，特别是超过6个月服用艾地苯醌可以意外地得到非常安全的(毒副使用处于最低的初始阶段)优异的治疗效果或症状发展-抑制效果，可作为预防或治疗以及预防痴呆的进一步发展，特别是阿耳茨海默氏型老年痴呆和阿耳茨海默氏病的方法。
本发明涉及服用艾地苯醌不少于6个月，作为预防痴呆或治疗患有痴呆的患者或防止痴呆的进一步发展的方法，特别是涉及治疗患有阿耳茨海默氏型老年痴呆或阿耳茨海默氏病的患者的方法，以及预防痴呆进一步发展的方法。
图1是用临床研究实施例1所示的效能参数(ADAS总分)分析临床研究实施例1所得的临床数据的结果。
图2是用临床研究实施例2所示的效能参数(ADAS认知得分)分析临床研究实施例2所得的临床数据的结果。
图3是用临床研究实施例1所示的效能参数(CGI疾病的严重性)分析临床研究实施例1所得的临床数据得到的结果。
图4是用临床研究实施例1所示的效能参数(CGI整体改进)分析临床研究实施例1所得的临床数据的结果。
图5是用临床研究实施例1所示的效能参数(CGI治疗效果)分析临床研究实施例1所得的临床数据的结果。
图6是用临床研究实施例1所示的效能参数(NOSGER总分)分析临床研究实施例1所得的临床数据的结果。
图7是用临床研究实施例1所示的效能参数(NOSGER IADL)分析临床研究实施例1所得的临床数据的结果。
本发明涉及：
(1)预防和治疗痴呆的方法，包括给患有痴呆的病人口服艾地苯醌6个月以上，(2)上述(1)的方法，其中痴呆是阿耳茨海默氏型老年痴呆，
(3)上述(1)的方法，其中疾呆是阿耳茨海默氏病，
(4)预防和治疗痴呆的方法，包括给患有痴呆的病人以每天不低于约270mg和不高于约360mg的剂量口服艾地苯醌6个月以上和5年以下，
(5)预防和治疗痴呆的方法，包括给患有痴呆的病人以每天不低于约270mg和不高于约720mg的剂量口服艾地苯醌6个月以上和5年以下，
(6)预防痴呆的进一步发展的方法，包括给患有痴呆的病人口服艾地苯醌6个月以上，
(7)口服艾地苯醌6个月以上治疗痴呆的方法，
(8)艾地苯醌治疗痴呆的用途，包括口服艾地苯醌6个月以上，
(9)用于预防痴呆进一步发展的药物组合物，其中含有艾地苯醌，
(10)上述(9)的组合物，能够有效地预防痴呆进一步发展6个月以上，
(11)上述(9)的组合物，其中口服1年以上和5年以下，
(12)上述(9)的组合物，其中口服2年以上和4年以下，
(13)上述(9)的组合物，其中口服艾地苯醌的日剂量不低于约270mg，
(14)上述(9)的组合物，其中口服艾地苯醌的日剂量不低于约270mg和不多于1,440mg，
(15)上述(9)的组合物，其中口服艾地苯醌的日剂量为约270mg，
(16)上述(9)的组合物，其中口服艾地苯醌的日剂量为约360mg，
(17)上述(9)的组合物，其中口服艾地苯醌的日剂量为约720mg，
(18)上述(9)的组合物，其中每天以最少4小时的间隔服药2至6次，
(19)上述(9)的组合物，其中每天口服3次，
(20)上述(9)的组合物，其中为饭后服药，
(21)上述(9)的组合物，其中为每天服药，
(22)上述(9)的组合物，其中痴呆是阿耳茨海默氏型老年痴呆，
(23)上述(9)的组合物，其中痴呆是阿耳茨海默氏病，
(24)艾地苯醌用于制备预防痴呆进一步发展的药物组合物的用途，
(25)用于预防或治疗痴呆的可以口服6个月以上的含有艾地苯醌的药物，
(26)上述(25)的药物，能够有效地预防痴呆的进一步发展，
(27)艾地苯醌用于制备用作预防或治疗痴呆的口服药物的用途，其中将所述药物给患有痴呆的病人服药6个月以上，
(28)上述(27)的用途，其中痴呆是阿耳茨海默氏型老年痴呆，
(29)上述(27)的用途，其中痴呆是阿耳茨海默氏病，
(30)上述(27)至(29)的任一用途，其中艾地苯醌以不低于约270mg和不高于约720mg的日剂量服药6个月以上和5年以下，
(31)上述任一(27)至(29)的用途其中艾地苯醌以不低于约270mg和不高于约360mg的日剂量服药6个月以上和5年以下，
(32)艾地苯醌用于制备用作预防痴呆进一步发展的药物的用途，
(33)艾地苯醌用于制备用作预防痴呆进一步发展的口服药物的用途，其中给患痴呆的病人服用艾地苯醌6个月以上，
(34)艾地苯醌用于制备用作预防或治疗痴呆的药物组合物的用途，其中给患者服药6个月以上，
(35)上述(27)，(32)，(33)或(34)的任一用途，其中服用艾地苯醌不少于1年和不多于5年，
(36)上述(27)，(32)，(33)或(34)的任一用途，其中服用艾地苯醌不少于2年和不多于4年，
(37)上述(27)，(32)，(33)或(34)的任一用途，其中艾地苯醌的日剂量不低于约270mg，
(38)上述(27)，(32)，(33)或(34)的任一用途，其中艾地苯醌的日剂量不低于约270mg和不高于1440mg，
(39)上述(27)，(32)，(33)或(34)的任一用途，其中艾地苯醌的日剂量为约270mg，
(40)上述(27)，(32)，(33)或(34)的任一用途，其中艾地苯醌的日剂量为约360mg，
(41)上述(27)，(32)，(33)或(34)的任一用途，其中艾地苯醌的日剂量为约720mg，
(42)上述(27)，(32)，(33)或(34)的任一用途，其中艾地苯醌以每天至少4小时间隔服药2至6次，
(43)上述(27)，(32)，(33)或(34)的任一用途，其中每天服用艾地苯醌3次，
(44)上述(27)至(44)的任一用途，其中艾地苯醌是饭后服药，和
(45)上述(27)，(32)或(33)的任一用途，其中为每天服药。
本发明中使用的药物，艾地苯醌，描述于JP-B-623134(1987)和USP4,139,545中。其化学名为6-(10-羟基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌。
艾地苯醌可以以多种剂型使用，包括片剂，胶囊，细颗粒剂，颗粒剂和粉剂，按照常规的已知方法制成药物组合物，例如在JP-B-112727(1989)(USP4436,753)，JP-B-6351123(1988)(USP4,358461)，JP-B-139405(1989)(USP4514420)，JP-A-381218(EP-A-629400)和其它文献中所述的方法。虽然它可以以任何剂型使用，但是如果是给患痴呆，特别是阿耳茨海默氏病或阿耳茨海默氏型老年痴呆的患者长期口服，则优选片剂，细颗粒剂或胶囊。在上述剂型中，优选每片含艾地苯醌不少于30mg的片剂和每个胶囊含艾地苯醌不少于30mg的胶囊。分别含有每次摄取艾地苯醌不少于30mg的颗粒剂或细颗粒剂也是优选的。
药物组合物可以掺入常用的赋型剂、粘和剂、崩解剂，润滑剂和其它适当的添加剂。赋型剂包括，例如，蔗糖，乳糖，葡萄糖，淀粉，甘露糖醇，山梨糖醇，纤维素，滑石和环糊精。粘合剂包括，例如，纤维素，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，阿拉伯胶，聚乙二醇，蔗糖和淀粉。崩解剂包括，例如，淀粉，羧甲基纤维素和羧甲基纤维素的钙盐。润滑剂包括，例如，滑石。而且，艾地苯醌可以以缓释制剂使用。缓释制剂可以用已知的方法制备，例如，通过用油和脂肪(如甘油三酯)，聚甘油脂肪酸酯，羟丙基纤维素等包衣的片剂、颗粒剂，细颗粒剂或胶囊。
在本发明的预防和治疗痴呆的方法和预防痴呆进一步发展的方法中，可将痴呆粗略地分为脑血管痴呆，阿耳茨海默氏型老年痴呆和阿耳茨海默氏病。混合型痴呆也包括在本发明范围内。本发明方法优选应用于阿耳茨海默氏型老年痴呆和阿耳茨海默氏病中。
当上述含艾地苯醌的药物组合物用于治疗患痴呆的病人和预防(减缓)痴呆的进一步发展，特别是患阿耳茨海默氏型老年痴呆或阿耳茨海默氏病时，对完成治疗和基本上预防痴呆的进一步发展的长期服药周期并没有限制，只要超过6个月就行。按照本发明方案，服药周期优选不少于约1年和不多于约5年，更优选不少于2年和不多于4年。任何长期服药周期均可按照本发明和这里所述的任何适当的剂量形式，或任何适当的可接受的剂量形式使用。
本发明的药物组合物可以在药品的包装上插入“用于预防和治疗痴呆及可以口服艾地苯醌6个月以上”的说明(用法说明)。
只要允许长期服药，任何服药方法均是可接受的。优选口服。在这些服药方法中，对可接受的方法没有限制，这些方法的实例包括每天连续服药和间歇服药。在间歇服药中，给药间隔优选1天至约30天。特别地，间歇服药方法包括每2天的服药间隔，间歇服药包括2天服药和间隔1天不服药的循环，间歇服药也包括连续5天的服药和间隔2天不服药的循环(从星期一到星期五服药，星期六和星期天间隔)，剂量形式为日历片剂。根据患阿耳茨海默氏老年痴呆或阿耳茨海默氏病的患者的个体情况选择合适的方法。
在上述的给药期间，剂量可根据患痴呆的病人的病理状态和病情变化作适当的变化。
在根据本发明长期服用艾地苯醌时，艾地苯醌的剂量是每天约90mg至约3000mg，优选每天约180mg至约1500mg，更优选每天约270mg至1440mg，特别优选每天约270mg至约720mg。
根据本发明方案优选的剂量包括一天3次服艾地苯醌90mg，一天3次服艾地苯醌120mg，一天3次服艾地苯醌150mg，一天3次服艾地苯醌180mg，一天3次服艾地苯醌210mg，一天3次服艾地苯醌240mg，一天3次服艾地苯醌270mg，一天3次服艾地苯醌300mg，一天3次服艾地苯醌330mg，一天3次服艾地苯醌360mg，一天3次服艾地苯醌390mg，一天3次服艾地苯醌420mg，一天3次服艾地苯醌450mg，一天3次服艾地苯醌480mg。艾地苯醌的日剂量可以在上述方式的组合范围内适当变化，例如，不低于约270mg和不高于约360mg，不低于约270mg和不高于约630mg，不低于约360mg和不高于约450mg，不低于约540mg和不高于约630mg，不低于约270mg和不高于约720mg和不低于约720mg和不高于约1440mg优选不低于约270mg和不高于约360mg。为了达到预防痴呆进一步发展的目的，上述剂量可在需要时适当减少。
本发明治疗方法中的药物可用于艾地苯醌与其它例举的可作用于中枢神经系统的药物如抗焦虑药、安眠药、抗精神分裂症药，抗帕金森氏综合症药和脑复康(nootropic)(脑循环改进剂和脑能量代谢激活剂等)，抗高血压药，抗糖尿病药和治疗高血脂药的联合用药中。也可与营养药例如维生素制剂，消化/吸收促进剂，胃肠药等同时使用。
本发明中使用的艾地苯醌，毒性很低，既使长期服药也几乎没有副作用和毒性。例如，艾地苯醌对雌雄性鼠的急性毒性LD50值不低于10000mg/kg，在雄性鼠中不低于10000mg/kg，在雌性鼠中约为10000mg/kg。
而且下列表1所示的是得自于给患阿耳茨海默氏型老年痴呆的病人每日3次每次服艾地苯醌90mg(每天270mg)或每日3次每次服艾地苯醌120mg(每天360mg)6个月的肝脏临床实验值(GPT和GOT值)。由表中可看出，艾地苯醌在长期大剂量连续服药时出乎意料地几乎不引起GPT水平和GOT水平的变化，与对照组(安慰剂组)几乎没有差别，证明其毒性和副作用非常低。
在本发明的预防/治疗方法或预防痴呆进一步发展的方法中，可根据患痴呆，特别是患阿耳茨海默氏型或阿耳茨海默氏病的病人的症状，和症状的发展率适当选择艾地苯醌的剂量，这是因为上述艾地苯醌的安全性。剂量通常是每天不少于90mg，优选每天不少于270mg。对于艾地苯醌的缓释制剂，服药时要使艾地苯醌的释放量每天不少于90mg，优选每天不少于150mg。如果艾地苯醌的生物利用度可得到改进，则上述剂量可适当降低。
按照本发明的治疗方法和预防痴呆的进一步发展的方法中艾地苯醌的日剂量可按需要每天分成几部分服用。在这种情况下，艾地苯醌的日剂量是在一天中分成2到6份，优选分成3份服用。每次服用的剂量是用日剂量除以一天服药的次数得到的。
虽然服药时间没有限制，但优选饭后服药。
用本发明的长期服药方法服用艾地苯醌，患有痴呆，特别是阿耳茨海默氏型老年痴呆或阿耳茨海默氏病的病人的各种症状可得到明显的减轻。除了通过长期服药预防阿耳茨海默氏型老年痴呆和阿耳茨海默氏病的进一步发展之外，症状减轻效果显著地高于通过少于6个月的短期治疗得到的效果。
根据本发明的长期服药优选给患痴呆，特别是患阿耳茨海默氏型老年痴呆或阿耳茨海默氏病的病人口服艾地苯醌，日剂量则为不低于约270mg和不高于约360mg或不低于约270mg和不高于约720mg服药6个月以上和5年以下以预防和治疗痴呆或预防痴呆症状的进一步发展。
本发明的预防痴呆进一步发展的药物组合物可以有利地用作药物，因为它可以安全地服用并可连续地长期服用和因为它可以显著地减轻各种痴呆症状，可以在长时间内确实预防或抑制痴呆症状的发展，并显示对痴呆的优异预防/治疗效果。
实施例
下面通过下列制剂实施例和临床研究实施例更详细地叙述本发明，这些实施例是关于给患有阿耳茨海默氏型老年痴呆的病人按照本发明长期服用艾地苯醌的临床效果(症状-减轻和症状发展-抑制效果)，但本发明不限于这些实施例，并且只要不背离本发明范围还可变化。临床研究实施例1
在患阿耳茨海默氏型老年痴呆的病人中，在下列条件下作双盲安慰剂对照的多中心比较研究。受验者：451名患阿耳茨海默氏型老年痴呆的病人(154例男性，297例女性)剂量和给药：(1)服安慰剂(2)每天3次服艾地苯醌90mg(3)每天3次服艾地苯醌120mg服药周期：
连续服药1，3，6，9，12，18和24个月病例分组：
第1组(1天3次服艾地苯醌90mg)，149例(42例男性，107例女性；平均年龄70岁)
第2组(一天3次服艾地苯醌120mg)149例(58例男性，91例女性；平均年龄70岁)
第3组(服安慰剂)，153例(54例男性，99例女性；平均年龄70岁)参与研究的人数：14服药方法
每次饭后口服制剂形式：
通过下面提到的制备实施例1至3制得使实际的药和安慰剂制剂无法区别的片剂(药片大小：直径11mm，厚4.3mm，重415mg)组与组之间的偏差：
在背景因素或服药前效能评估标准值方面，三个组之间没有偏差。效能参数：
初级效能参数
ADAS总分
二级效能参数
ADAS认知得分
CGI疾病的严重性
CGI整体改进
CGI治疗效果
NOSGER总分
NOSGER IADL
SKT安全性评估项目
伴生症状
临床实验值缩写：
ADAS：阿耳茨海默氏病评估标准
CGI：临床综合印记标准(Chinical Global Impression Scale)
NOSGER IADL：护士通过仪器对Geriatric患者每日活动的观察记录
SKT：kurz综合症试验(Syndrom-Kurz-Test)参考文献：
Akira Honma和Masaomi Miyamoto等人所著的“神经精神药理”(Shinkei Seishin Yakuri)，Vol.16，NO.12，PP.729-738(1994)
通过上述的初级效能参数和二级效能参数评价长期服用艾地苯醌的治疗和预防症状进一步发展的效果。分析：由上述的评价方法得到的分析结果示于图1至7中。结果：1.ADAS总分
在每天3次服艾地苯醌90mg组和每天3次服艾地苯醌120mg组中，在治疗6个月和12个月后与对照组相比均出现了显著的剂量依赖减轻效果。
此外，服药时间超过6个月所得到的治疗效果是非常显著的。2.ADAS认知得分，CGI(上述3项)，NOSGER(上述2项)和SKT
所有项目在3组中均出现了剂量依赖的显著差异。此外，服药时间超过6个月所得到的治疗效果对所有项目均是优异的。3.安全性评价结果
三组中(毒性)发生率和严重程度没有差别。主要试验项目和受验者症状是眩晕、厌食、睡眠紊乱和关节痛。如表1中所示，艾地苯醌服药组的临床实验值(GOT和GPT)的上升非常低。
表1，不规则的临床实验值表(GPT和GOT)
                   GPT水平(U/L)           GOT水平(U/L)病例数    服药  服药前  服药6个月后  服药前  服药6个月后10    安慰剂   30          41       23       2916    安慰剂   33          38       24       3884    安慰剂   23          48       21       28129    安慰剂   18          55       17       21152    安慰剂   26          43       17       30155    安慰剂   16          74       13       65168    安慰剂   25          15       31       37327    安慰剂   11          36       15       26413    安慰剂   31          44       19       25414    安慰剂   32          37       21       18517    安慰剂   24          33       22       29541    安慰剂   20          53       16       4128    90mg     25          61       19       4587    90mg     34          54       27       38136    90mg     36          34       33       60153    90mg     63          43       32       86167    90mg      9          26       15       49179    90mg     25          37       29       32287    90mg     14          35       13       47322    90mg     29          37       22       26550    90mg     33          50       27       29
  1    120mg    22    26    23     41
160    120mg    14    39    24     27
180    120mg    28    43    24     28
276    120mg    29    55    29     34
285    120mg    37    25    24     37
403    120mg    28    38    21     23
407    120mg    31    60    25    131
这些结果证明长期服用艾地苯醌，特别是长期高剂量服药，可以用作患阿耳茨海默氏型老年痴呆病人症状减轻或预防(抑制)症状进一步发展的理想治疗方法。当服艾地苯醌6个月以上，具体地说，在本临床研究中更好的症状减轻和症状发展抑制作用是在服药12个月而不是6个月后观察到的。此外，与已公开的单满吖啶氨的临床数据相比，在不考虑评价方法时，则服270mg(一天3次一次90mg)艾地苯醌和服360mg(一天3次一次120mg)艾地苯醌组的效果更好，同时服艾地苯醌360mg组效果更显著。而且，由于单满吖啶氨的安全性正如前面说明的那样，在研究期间由于其毒副反应如肝功能障碍而出现了大量退出和间断者。例如，到30周的最后服药时间，低剂量单满吖啶氨组有59％的受验者退出和高剂量组有74％的受验者退出。相反，在本研究中，服药6个月后有9％的受验者退出，和服药12个月后大约有15％的受验者退出，而且本发明中用艾地苯醌的治疗方法的安全性远远超过常规方法。
并且，如图1至7中所示，这说明症状发展确实被抑制了，因为甚至在安慰剂作用消失后由下降曲线得到了一个好的减轻效果。
通常认为随着服药时间的延长，药物的效果便降低，同时毒副反应的发生率也随之增加。然而，本发明的长期服用艾地苯醌的方法作为阿耳茨海默氏型老年痴呆的治疗方法和预防症状进一步发展的方法既有非常好的效果又有很好的安全性。本发明的治疗方法因此通常可用于痴呆的治疗。制剂实施例1
临床研究中使用的含90mg艾地苯醌的片剂产品
艾地苯醌    90,000g  乳糖(EP)                           233,186g胶质化淀粉                          11,210g羟甲基纤维素钙盐(ECG505)            67,270g硬脂酸镁(EP)                         1,120g羟丙甲基纤维素USP(pharmacoat 606)    5,573g聚乙二醇(NF 6000)                     1393g丙二醇(EP)                             465g滑石粉(EP)                           1,858g二氧化钛(EP E171)                    2,786g红色素30(E 172)                        139g总合                               415,000g
将艾地苯醌和水加入后，拌入上述药物制剂的赋形剂，将混合物干燥。在该干燥的拌和好的产品中加入上述崩解剂和润滑剂，接着将其搅拌均匀，其后将整个混合物用压片机压片得到1,000,000片直径11mm，厚4.3mm及重415mg每片含艾地苯醌90mg的药片。制剂实施例2
用于临床研究的含艾地苯醌120mg的片剂产品艾地苯醌                           120,000g乳糖(EP)                           203,186g胶质化淀粉                          11,210g羟甲基纤维素钙盐(ECG505)            67,270g硬脂酸镁(EP)                         1,120g羟丙甲基纤维素USP(pharmacoat 606)    5,573g聚乙二醇(NF 6000)                    1,393g丙二醇(EP)                             465g滑石粉(EP)                           1,858g二氧化钛(EP E171)                    2,786g红色素30(E 172)                        139g总合                               415,000g
加入艾地苯醌和水后，拌入上述药物制剂的赋形剂，将混合物干燥。在该干燥的拌和好的混合物中，加入上述崩解剂和润滑剂，接着将其搅拌均匀，随后将整个混合物用压片机压片得到1,000,000片直径11mm，厚4.3mm及重415mg每片含艾地苯醌120mg的药片。制剂实施例3
用于临床研究的安慰剂片剂产品黄喹啉70(E194)                       2,340gL-橙黄2(E110)                          360g乳糖(EP)                           274,116g玉米淀粉                           112,630g羟丙基纤维素(ECG505)                12,230g硬脂酸镁(EP)                         1,110g羟丙甲基纤维素USP(pharmacoat 606)    5,573g聚乙二醇(NF 6000)                    1,393g丙二醇(EP)                             465g滑石粉(EP)                           1,858g二氧化钛(EP E171)                    2,786g红色素30(E 172)                        139g总合                               415,000g
用黄喹啉和L-橙黄2代替艾地苯醌和水加入，并拌入药物制剂的上述赋形剂，将混合物干燥，在该干燥的拌和好的产品中，加入崩解剂和润滑剂，然后搅拌均匀，随后将整个混合物用压片机压片得到1,000,000片直径11mm，厚4.3mm及重415mg的不含艾地苯醌的安慰剂。制剂实施例4
艾地苯醌的细颗粒剂产品艾地苯醌                72g乳糖                   580g玉米淀粉               240g微晶纤维素PH-101       120g微晶纤维素RC-591-NF    120g羧甲基纤维素钙          60g
将艾地苯醌、乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素PH-101(AsahiChemical Industry生产)，微晶纤维素RC-591-NF和羧甲基纤维素钙ECG-505(Gotoku Yakuhin生产)装入转鼓流化颗粒机中(MP-01，Powrex Corporation生产)并使其在转速250rpm，以约0.7m3/min的速度吹入60℃热空气的条件下热流化混合。在操作过程中，可明显地看到黄橙色至红色的艾地苯醌与混合物中的其它起始原料一起被不断打碎。气流温度为60℃，稍高于艾地苯醌的熔点54.2℃。当起始材料的温度逐渐升高时，艾地苯醌便熔解并通常变为浅橙色，此时艾地苯醌与赋形剂几乎变成了均一的混合物。然后进行颗粒化和干燥，同时用常规方法喷上粘合剂溶液。将颗粒从颗粒机中取出，过筛得到可通过30目筛而不能通过150目筛的颗粒。制剂实施例5
艾地苯醌的细颗粒产品主料配方：乳糖                   580g玉米淀粉               220g微晶纤维素PH-101       120g微晶纤维素RC-591-NF    120g羧甲基纤维素钙          60g粘和剂配方：艾地苯                  72g玉米淀粉                20g
将玉米淀粉溶解在蒸馏水中得到玉米淀粉溶液。搅拌下将该溶液加热至胶质化温度得到适宜的胶体。将胶质化产物冷却至接近艾地苯醌的熔解(溶解)温度，接着在搅拌下装入并溶解艾地苯醌，得到含艾地苯醌的粘合剂溶液，并保温以使艾地苯醌不固化。
将乳糖，玉米淀粉，微晶纤维素PH-101，微晶纤维素RC-591-NF和羧甲基纤维素钙ECG-505分别装入转鼓流化颗粒机中(MP-01，Powrex Corporation生产)。
然后进行颗粒化，同时用常规方法喷上含艾地苯醌的粘合剂溶液以使艾地苯醌不固化。然后将颗粒干燥后从颗粒机中取出，过筛得到能通过30目筛而不能通过150目筛的颗粒。

Claims (27)

1.预防或治疗痴呆的方法，包括给患痴呆的病人口服艾地苯醌6个月以上。
2.如权利要求1的方法，其中痴呆是阿耳茨海默氏型老年痴呆。
3.如权利要求1的方法，其中痴呆是阿耳茨海默氏病
4.预防或治疗痴呆的方法，包括给患痴呆的病人以每天不低于约270mg和不高于约360mg的剂量口服艾地苯醌6个月以上和5年以下。
5.预防和治疗痴呆的方法，包括给患痴呆的病人以每天不低于约270mg和不高于约720mg的剂量口服艾地苯醌6个月以上和5年以下。
6.预防痴呆进一步发展的方法，包括给患痴呆的病人口服艾地苯醌6个月以上。
7.口服艾地苯醌6个月以上用于治疗痴呆的方法。
8.艾地苯醌用于治疗痴呆的用途，包括口服艾地苯醌6个月以上。
9.用于预防痴呆进一步发展的药物组合物，其中含有艾地苯醌。
10.如权利要求9的组合物，能够有效地预防痴呆进一步发展达6个月以上。
11.如权利要求9的组合物，其中口服1年以上和5年以下。
12.如权利要求9的组合物，其中口服2年以上和4年以下。
13.如权利要求9的组合物，其中口服艾地苯醌的日剂量不低于约270mg。
14.如权利要求9的组合物，其中口服艾地苯醌的日剂量不低于约270mg和不高于约1440mg。
15.如权利要求9的组合物，其中口服艾地苯醌的日剂量为约270mg
16.如权利要求9的组合物，其中口服艾地苯醌的日剂量为约360mg
17.如权利要求9的组合物，其中口服艾地苯醌的日剂量为约720mg
18.如权利要求9的组合物，其中每天以至少4小时的间隔服药2至6次。
19.如权利要求9的组合物，其中每天口服3次。
20.如权利要求9的组合物，其中为饭后服药。
21.如权利要求9的组合物，其中为每天服药。
22.如权利要求9的组合物，其中痴呆是阿耳茨海默氏型老年痴呆。
23.如权利要求9的组合物，其中痴呆是阿耳茨海默氏病。
24.艾地苯醌用于制备用作预防痴呆进一步发展的药物组合物的用途。
25.用于预防和治疗痴呆的含艾地苯醌的可以口服6个月以上的药物。
26.如权利要求25的药物，能有效地预防痴呆的进一步发展。
27.艾地苯醌用于制备用作预防或治疗痴呆的口服药物的用途，其中将所述药物给患痴呆的病人服用6个月以上。
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