WO2002053147A1 - Composicion farmaceutica para el tratamiento de la enfermedad cerebrovascular cognitiva - Google Patents

Composicion farmaceutica para el tratamiento de la enfermedad cerebrovascular cognitiva Download PDF

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WO2002053147A1
WO2002053147A1 PCT/CR2001/000005 CR0100005W WO02053147A1 WO 2002053147 A1 WO2002053147 A1 WO 2002053147A1 CR 0100005 W CR0100005 W CR 0100005W WO 02053147 A1 WO02053147 A1 WO 02053147A1
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idebenone
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treatment
combination
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Marcelo A. Ricci
Silvia Krasuk
Joaquina Faour
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Osmotica Corp.
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    • A61K31/12—Ketones
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of cognitive disorders of cerebrovascular origin which comprises idebenone in synergistic combination with nimodipine.
  • Cerebrovascular disease has three etiopathogenesis that cause brain damage.
  • the cardioembolic etiology has a well-defined treatment by anticoagulants.
  • the obstructive etiology of the large arteries, carotid and vertebral, has as treatment standards surgical correction and platelet antiaggregants.
  • the third etiology is the disease of small cerebral penetrating arteries.
  • the pathological substrate of diseased arterioles is a deposit and thickening fibrohialino, lipohialino, amyloid, or eosinophil.
  • the treatment is controversial and in the secondary prevention of new episodes platelet antiaggregants are also used.
  • a clinical-neurological research line is based on the concept of neuroprotection, giving the brain tissue an optimized metabolism that can withstand intermediate states of injury, so that a decrease in cerebral circulatory flow, in values of 30 to 20 ml / 100 g of tissue / minute, cause ischemic suffering in the cells, but still retain a potential reversibility.
  • Idebenone is a benzoquinone whose pharmacodynamic properties were established in the line of drugs with cytoprotective effects, being described in US Patent 4,271,083.
  • Idebenone is the generic name of compound 6- (10-hydroxidecyl) -2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone.
  • Data from in vitro studies suggest that the action Cytoprotective idebenone is achieved by facilitating the transport of electrons in the mitochondrial respiratory chain, inhibiting lipid peroxidation, reducing non-respiratory oxygen consumption and stimulating the formation of ATP.
  • Idebenone is widely distributed to several tissues, including the brain and is detected in 11 different brain regions.
  • Nimodipine is a non-symmetric dihydropyridine with respect to the ester groups of positions 3 and 5, disclosed by US Patent 3,799,934, where it is described as a coronary vasodilator agent together with antihypertensive properties.
  • Nimodipine is the generic name of the compound l, 4-dihydro-5- (isopropoxycarbonyl) -2,6-dimethyl-4- (3- nitrophenyl) -3-pyridinecarboxylate of 2-methoxyethyl.
  • US 4,406,906 discloses the use of nimodipine for the treatment of cerebral insufficiencies, in particular linked to deficiencies in cerebral vascular circulation. Subsequent studies reveal that nimodipine, as a lipophilic ester, crosses the blood brain barrier. The preferred site of action of the drug is on cerebral flow and calcium cell homeostasis. One of the hypotheses about the pharmacological action is related to the regulation of the mechanisms of the cell membrane that preserve the adequate concentration of calcium. The failure of these systems involves an elevation of intracellular calcium, which is considered cytotoxic, causing activation of dependent calcium proteases and perturbations of the cell cytoskeleton. These situations of calcium movement have been assessed in basic tests on smooth muscle cells isolated from the vessels.
  • nimodipine-idebenone provides therapeutic effects superior to those of each of the compounds separately.
  • the present invention therefore, provides a new pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cognitive cerebrovascular disease comprising synergistically effective amounts of idebenone in combination with nimodipine.
  • An object of the invention is also a method for preventing or treating cognitive cerebrovascular disease in a mammal, which comprises administering to such a mammal an effective amount of idebenone in combination with nimodipine.
  • composition of the invention can be delivered orally in dosage forms prepared from the mixture of each of the idebenone and nimodipine active compounds with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • composition of the invention can be provided in alternative dosage forms according to the following procedures: (i) the active compounds are optionally mixed with pharmaceutically acceptable excipients, by known pharmaceutical techniques, to provide a dosage form; (ii) the active compounds are independently processed with pharmaceutically acceptable excipients, then combined in a dosage form, or (iii) the compounds are independently processed with pharmaceutically excipients acceptable, to provide independent dosage forms that will be administered as a set.
  • the pharmaceutical composition of the invention is provided as an oral dose form comprising the combination of idebenone and nimodipine.
  • the oral dosage forms may take the form of tablets, tablets, capsules, granules, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by known methods using excipients, such as binders, disintegrants, lubricants, tablet glidants, tablet opaquents, dyes and other additives for use known in the art.
  • excipients such as binders, disintegrants, lubricants, tablet glidants, tablet opaquents, dyes and other additives for use known in the art.
  • Excipients include, for example, sucrose, lactose, glucose, starch, mannitol sorbitol, cellulose, talc, cyclodextrins.
  • tablette binders means the substances that cause the adhesion of the dust particles in the granulation of the tablet.
  • Such compounds include, as an example and without limitation, acacia, alginic acid, tragacanth, sodium carboxymethylcellulose, poly (vinyl pyrrolidone), compressible sugar (eg NuTab), ethyl cellulose, gelatin, liquid glucose, methylcellulose, povidone and pregelatinized starch, polyethylene glycol , sucrose, starch, collagen, albumin, polypropylene glycol, polyethylene oxide, microcrystalline cellulose, and combinations thereof and other materials known to those skilled in the mid-level art.
  • disintegrants for tablets means the compounds used in solid dosage forms to promote the disintegration of the solid mass into smaller particles that are easier to disperse or dissolve.
  • Such compounds include, as an example and without being limiting, starches such as corn starch, potato starch, pre-gelatinized and modified starches, sweeteners, soils such as bentonite, microcrystalline cellulose (eg Avicel), calcium carboxymethyl cellulose, polyacryl cellulose of potassium (eg Amberlite), alginates, sodium starch glycolate, gums such as agar, guar, locust bean, pectin, tragacanth and their combinations and other materials known to those skilled in the art of medium level.
  • starches such as corn starch, potato starch, pre-gelatinized and modified starches, sweeteners, soils such as bentonite, microcrystalline cellulose (eg Avicel), calcium carboxymethyl cellulose, polyacryl cellulose of potassium (eg Amberlite), alginates, sodium starch glycolate, gums such as agar,
  • tablette lubricants means the substances used in the formulation to reduce friction. during tablet compression. Such compounds include, as an example and without limitation, calcium stearate, magnesium stearate, mineral oil, stearic acid, zinc stearate and combinations thereof and other materials known to those skilled in the art of medium level.
  • slidingers for tablets means the agents used in tablet and capsule formulations to improve the fluidity of the granulation. Such compounds include, as an example and without being limiting, colloidal silica, calcium silicate, magnesium silicate, silica hydrogel, corn starch, talc and combinations thereof and other materials known to those skilled in the art of medium level.
  • the term "opaquents for tablets or capsules” means the compounds used to achieve an opaque coating of the tablets or capsules that provides an opacity that can help light stability in cases. of agents sensitive to it.
  • Such compounds include, as an example and without being limiting, titanium dioxide and other materials known to those skilled in the art of medium level.
  • composition may be provided in a dosage form of the sustained release type.
  • Preferred dosage forms are those containing between 10 and 1000 mg of idebenone and between 6 and 600 mg of nimodipine.
  • the dose administered must of course be carefully adjusted to the age, weight and condition of the treatment subject, as well as the route of administration, form and dosage regimen. Satisfactory results can be obtained by oral administration of 0.15 to 15 mg of idebenone per kg of body weight per day in combination with 0.1 to 10 mg of nimodipine per kg of body weight per day.
  • a suitable dosage for the prevention or treatment of mild to moderate cerebrovascular disease should comprise approximately 90 mg / day of idebenone in combination with 60 mg / day of nimodipine.
  • a dosage of two daily doses, orally, in a dosage form containing 45 mg of idebenone and 30 mg of nimodipine provides satisfactory results.
  • composition of the invention can be used in the treatment of symptoms related to mild to moderate cerebrovascular disease, such as memory and attention disorders, behavioral and relationship life disorders, personal care deficit.
  • the synergistic action of the ibedenone-nimodipine combination provides therapeutic effects superior to those of each of the drugs separately, synergistically combining their respective effects such as: metabolic activation, increased ATP production, replacement of the neuronal energy reserve, free radical uptake, restoration of neurotransmission processes, selective blockage of calcium channels at the arterial and neuronal levels, protection of the neurovascular structure, prevention of neurological deficit due to cerebrovascular insufficiency.
  • EXAMPLE 1 Preferred formulation for one tablet:
  • Seventy-nine patients with mild or very mild cognitive impairment with the following inclusion criteria: - Patients of both sexes with ages between 50 and 85 years.
  • the severity of cognitive impairment was of a very mild and mild type according to the CDR 0.5 and 1 scale (Clinical Dementia Rating). - Each patient was in clinical conditions to be able to take an active part in the neuropsychological tests, also for the individual medication intake or with the help of relatives or caregivers in charge.
  • the patients came from four hospital centers - Neurology Area. In each of the centers there was a list of randomization for parallel groups. The tablets of the 3 groups were similar in appearance to preserve the double blind of the study.
  • Probable vascular dementia a) evidence of 2 or more vasculocerebral lesions by history, neurological examination or by cerebral computed tomography (CBT), one of the lesions located at the cerebral level. b) if it were a single episode with a definite temporal relationship with the onset of dementia. c) early onset of subcortical gait disorders and urinary incontinence not justified by a peripheral cause and d) slow progression of symptoms.
  • CBT cerebral computed tomography
  • the degree of severity of the cognitive disorder is limited to a borderline and mild stage, according to the CDR scale at points 0.5 and 1. At this time a Hamilton test is performed, to detect a depressive state, which will support the differential diagnosis of a pseudodementia.
  • a computed tomography scan was performed without contrast, which selected patients with small subcortical cerebral vascular lesions, smaller than 15 mm and leukoaraiosis.
  • Patients were considered hypertensive if they had figures equal to or greater than 160/90 in 2 records or if they were receiving hypotensive medication due to a previous diagnosis of high blood pressure.
  • a clinical examination and a history were performed to detect the presence of risk factors for vascular disease.
  • the observation period was 16 weeks, with randomized patients in 3 groups receiving double blind treatment: - Idebenone 45 mg, twice a day.
  • the therapeutic efficacy criteria were based on the results of the Folstein, CDR, Barthel and Global Clinical Impression (CGI) scales.
  • Criterion 1 a) Improvement of at least 1 of the CDR or Barthel.
  • Criterion 2 a) Improvement of at least 1 CDR or Barthel.
  • Criterion 3 a) Same CDR or Barthel.
  • Criterion 3 a) Improvement of the CGI and Folstein.
  • the Folstein test showed favorable changes (increase in score) comparing initial versus final values in the three treated groups.

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende idebenona en combinación sinérgica con nimodipina para el tratamiento de trastornos cognoscitivos de origen cerebrovascular.

Description

COMPOSICION FARMACÉUTICA PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR COGNITIVA
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos cognoscitivos de origen cerebrovascular la cual comprende idebenona en combinación sinérgica con nimodipina.
Antecedentes de la Invención
La enfermedad cerebrovascular tiene tres etiopatogenias que provocan lesiones cerebrales. La etiología cardioembólica tiene un tratamiento bien definido mediante anticoagulantes. La etiología obstructiva de las grandes arterias, carótidas y vertebrales, tiene como normas de tratamiento la corrección quirúrgica y los antiagregantes plaquetarios. La tercera etiología es la enfermedad de las pequeñas arterias penetrantes cerebrales. El sustrato anatomopatológico de las arteriolas enfermas es un depósito y engrosamiento fibrohialino, lipohialino, amiloideo, o eosinófilo. En el caso de la anormalidad sobre las pequeñas arteriolas cerebrales el tratamiento es controvertido y en la prevención secundaria de nuevos episodios son utilizados también los antiagregantes plaquetarios.
La enfermedad cerebrovascular cognitiva leve a moderada se manifiesta en general a través de déficit de atención y memoria, trastornos de la conducta y de la vida de relación, abulia, desinterés y déficit en el cuidado personal. Una línea de investigación clínica-neurológica está basada en el concepto de neuroprotección, brindándole al tejido cerebral un optimizado metabolismo que pueda soportar estados intermedios de injuria, de modo que una disminución del flujo circulatorio cerebral, en valores de 30 a 20 ml/100 g de tejido/minuto, provoque en las células un sufrimiento isquémico, pero conservando aún una potencial reversibilidad. La idebenona es una benzoquinona cuyas propiedades farmacodinámicas fueron establecidas en la línea de fármacos con efectos citoprotectores, siendo descripta en la patente US 4.271.083. La idebenona es el nombre genérico del compuesto 6-(10- hidroxidecil)-2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzoquinona. Los datos provenientes de estudios in vitro (preparados mitocondriales de cerebros de rata y perro) sugieren que la acción citoprotectora de la idebenona es lograda al facilitar el transporte de electrones en la cadena respiratoria mitocondrial, inhibir la peroxidación lipídica, reducir el consumo de oxígeno no respiratorio y estimular la formación de ATP.
El efecto sobre la memoria y el aprendizaje ha sido probada en modelos animales atenuando el comportamiento anormal amnésico y de aprendizaje inducido por isquemia cerebral.
La idebenona se distribuye ampliamente a varios tejidos, incluyendo el encéfalo y se detecta en 11 regiones cerebrales diferentes.
La administración oral de idebenona a voluntarios sanos, de una dosis única o múltiple de 45 o 100 mg produce la concentración máxima en plasma en un tiempo medio de 1 a 2 horas, no produciéndose acumulación en las dosis repetidas.
El potencial terapéutico de esta sustancia está destinado al deterioro cognoscitivo, especialmente en aquellos pacientes que padecen problemas vasculares vinculados al empeoramiento. La nimodipina es una dihidropiridina no simétrica respecto a los grupos esteres de las posiciones 3 y 5, revelada por la patente US 3.799.934, donde se describe como un agente vasodilatador coronario junto con propiedades antihipertensivas. La nimodipina es el nombre genérico del compuesto l,4-dihidro-5-(isopropoxicarbonil)-2,6-dimetil-4-(3- nitrofenil)-3-piridincarboxilato de 2-metoxietilo. La patente US 4.406.906 revela el uso de nimodipina para el tratamiento de insuficiencias cerebrales, en particular vinculadas a deficiencias en la circulación vascular cerebral. Estudios posteriores, revelan que la nimodipina, en su carácter de éster lipofUico atraviesa la barrera hematoencefálica. El sitio preferido de acción de la droga es sobre el flujo cerebral y la homeostasis celular del calcio. Una de las hipótesis sobre la acción farmacológica está referida a la regulación de los mecanismos de la membrana celular que preservan la concentración adecuada del calcio. El fallo de estos sistemas involucra una elevación del calcio intracelular, el cual es considerado citotóxico, provocando una activación de las proteasas calcio dependientes y perturbaciones del citoesqueleto celular. Estas situaciones del movimiento de calcio han sido valoradas en pruebas básicas sobre célula muscular lisa aislada de los vasos. Varios trabajos han sido realizados humanos para valorar los resultados de la acción de nimodipina sobre pacientes con isquemia cerebral. Los resultados de algunos de ellos indican una mejoría en el funcionamiento cognoscitivo en enfermos portadores de demencia vascular. Resumen de la Invención Sorprendentemente, los inventores de la presente invención han encontrado que la administración conjunta de nimodipina-idebenona aporta efectos terapéuticos superiores a los de cada uno de los compuestos por separado. La presente invención, por lo tanto, provee una nueva composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de la enfermedad cerebrovascular cognitiva que comprende cantidades sinergísticamente efectivas de idebenona en combinación con nimodipina.
Es también un objeto de la invención un método para prevenir o tratar la enfermedad cerebrovascular cognitiva en un mamífero, que comprende administrar a tal mamífero una cantidad efectiva de idebenona en combinación con nimodipina.
Es aún otro objeto de la invención el uso de idebenona en combinación con nimodipina para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar la enfermedad cerebrovascular cognitiva. Otras características, ventajas y realizaciones de la invención se harán evidentes para aquellos expertos en el arte de nivel medio de acuerdo con la siguiente descripción, los ejemplos que la acompañan y las reivindicaciones anexadas.
Descripción Detallada de la Invención La composición farmacéutica de la invención puede ser suministrada por vía oral en formas de dosis preparadas a partir de la mezcla de cada uno de los compuestos activos idebenona y nimodipina con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Deberá entenderse que también se encuentran comprendidas dentro del alcance de la presente invención la utilización de las sales farmacéuticamente aceptables de nimodipina.
La composición farmacéutica de la invención puede ser provista en formas de dosificación alternativas de acuerdo con los siguientes procedimientos: (i) los compuestos activos son mezclados, opcionalmente, con excipientes farmacéuticamente aceptables, mediante conocidas técnicas farmacéuticas, para proveer una forma de dosificación; (ii) los compuestos activos son procesados independientemente con excipientes farmacéuticamente aceptables, para luego combinarlos en una forma de dosificación, o (iii) los compuestos son procesados independientemente con excipientes farmacéuticamente aceptables, para proveer formas de dosis independientes que se administrarán como un conjunto.
Preferiblemente la composición farmacéutica de la invención se provee como una forma de dosis oral que comprende la combinación de idebenona y nimodipina. Las formas de dosis oral pueden adoptar la forma de tabletas, comprimidos, cápsulas, granulos, etc.
La composición farmacéutica de la presente invención puede ser preparada mediante procedimientos conocidos utilizando excipientes, tales como aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes de tabletas, opacantes de tabletas, colorantes y otros aditivos de uso conocido en el arte.
Los excipientes incluyen, por ejemplo sacarosa, lactosa, glucosa, almidón, manitol- sorbitol, celulosa, talco, ciclodextrinas.
Tal como es utilizado en la presente invención, el término "aglutinantes para tabletas" significa las sustancias que causan la adhesión de las partículas de polvo en la granulación de la tableta. Tales compuestos incluyen, como ejemplo y sin ser limitantes, acacia, ácido algínico, tragacanto, carboximetilcelulosa de sodio, poli(vinilpirrolidona), azúcar compresible (ej. NuTab), etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, povidona y almidón pregelatinizado, polietilenglicol, sacarosa, almidón, colágeno, albúmina, polipropilenglicol, óxido de polietileno, celulosa microcristalina,y sus combinaciones y otros materiales conocidos por el experto en el arte de nivel medio.
Tal como es utilizado en la presente invención, el término "desintegrantes para tabletas" significa los compuestos utilizados en formas sólidas de dosificación para promover la disgregación de la masa sólida en partículas más pequeñas que son más fáciles de dispersar o disolver. Tales compuestos incluyen, como ejemplo y sin ser limitantes, almidones tal como el almidón de maíz, almidón de papa, almidones pre- gelatinizados y modificados, endulzantes, tierras como bentonita, celulosa microcristalina (ej. Avicel), carboximetilcelulosa de calcio, celulosa poliacrilina de potasio (ej. Amberlite), alginatos, almidón glicolato sódico, gomas tal como el agar, guar, frijol de algarrobo, pectina, tragacanto y sus combinaciones y otros materiales conocidos por el experto en el arte de nivel medio.
Tal como es utilizado en la presente invención, el término "lubricantes para tabletas" significa las sustancias utilizadas en la formulación para reducir la fricción durante la compresión de la tableta. Tales compuestos incluyen, como ejemplo y sin ser limitantes, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, estearato de zinc y sus combinaciones y otros materiales conocidos por el experto en el arte de nivel medio. Tal como es utilizado en la presente invención, el término "deslizantes para tabletas" significa los agentes utilizados en formulaciones de tabletas y cápsulas para mejorar la fluidez de la granulación. Tales compuestos incluyen, como ejemplo y sin ser limitantes, sílice coloidal, silicato de calcio, silicato de magnesio, hidrogel de sílice, almidón de maíz, talco y sus combinaciones y otros materiales conocidos por el experto en el arte de nivel medio.
Tal como es utilizado en la presente invención, el término "opacantes para tabletas o cápsulas" significa los compuestos utilizados para conseguir un recubrimiento opaco de las tabletas o de las cápsulas que provee una opacidad que puede ayudar a la estabilidad a la luz en los casos de agentes sensibles a la misma. Tales compuestos incluyen, como ejemplo y sin ser limitantes, dióxido de titanio y otros materiales conocidos por el experto en el arte de nivel medio.
Cuando sea necesario, la composición puede ser provista en una forma de dosificación del tipo de liberación sostenida.
Formas de dosis preferidas son aquellas que contienen entre 10 y 1000 mg de idebenona y entre 6 y 600 mg de nimodipina.
La dosis administrada debe por supuesto ser cuidadosamente ajustada a la edad, peso y condición del sujeto de tratamiento, así como de la vía de administración, forma y régimen de dosificación. Se pueden obtener resultados satisfactorios mediante el suministro por vía oral de 0, 15 a 15 mg de idebenona por kg de peso corporal por día en combinación con 0,1 a 10 mg de nimodipina por kg de peso corporal por día. Una dosificación adecuada para la prevención o tratamiento de la enfermedad cerebrovascular leve a moderada debería comprender aproximadamente 90 mg/día de idebenona en combinación con 60 mg/día de nimodipina. Preferiblemente, una dosificación de dos tomas diarias, por vía oral, de una forma de dosis conteniendo 45 mg de idebenona y 30 mg de nimodipina, provee resultados satisfactorios.
La composición de la invención puede ser utilizada en el tratamiento de los síntomas relacionados con la enfermedad cerebrovascular leve a moderada, tales como alteraciones de la memoria y de la atención, trastornos de la conducta y la vida de relación, déficit del cuidado personal.
Tal como se demuestra mas adelante, la acción sinérgica de la combinación ibedenona-nimodipina aporta efectos terapéuticos superiores a los de cada uno de los fármacos por separado, combinando sinérgicamente sus respectivos efectos tales como: activación metabólica, aumento de la producción de ATP, reposición de la reserva energética neuronal, captación de radicales libres, restablecimiento de los procesos de neurotransmisión, bloqueo selectivo de los canales de calcio a nivel arterial y neuronal, protección de la estructura neurovascular, prevención del déficit neurológico por insuficiencia cerebrovascular.
Los siguientes ejemplos de formulación y de ensayo se proveen con la finalidad de ilustrar mejor la invención, no debiéndose considerar a los mismos como limitantes de la invención cuyo alcance se establece en las reivindicaciones.
EJEMPLO 1 : Formulación preferida para un comprimido:
Nimodipina 30,0 mg
Idebenona 45,0 mg
Povidona (PVP K30) 95,0 mg Celulosa microcristalina 380,0 mg
Croscarmelosa sódica 45,0 mg
Dióxido de silicio coloidal 6,0 mg
Estearato de magnesio 4,0 mg
Hidropropilmetilcelulosa 7,4 mg Polietilenglicol 6000 1,4 mg
Copolividona 5,72 mg
Talco 6,0 mg
Amarillo Laca D&C Nro. 10 0,5713 mg
Amarillo Laca Sunset Nro. 6 0,7137 mg Dióxido de Titanio 5,36 mg EJEMPLO 2: Estudio clínico MATERIAL
Setenta y nueve pacientes con deterioro cognoscitivo leve o muy leve, con los siguientes criterios de inclusión: - Pacientes de ambos sexos con edades entre 50 y 85 años.
Antecedente de patología cerebrovascular isquémica con síntomas o sólo con expresión en la tomografía computada cerebral (infartos silentes). En caso de síntomas focales o multimodales agudos, los mismos deben estar alejados por lo menos 3 meses para la incorporación al estudio. - Todos los pacientes presentaban en la tomografía computada cerebral una lesión profunda de tipo lacunar (menor de 15 mm de diámetro) única o múltiple o leukoaraiosis aislada o en combinación con las lagunas.
La severidad del deterioro cognoscitivo fue de tipo muy leve y leve según la escala de CDR 0,5 y 1 (Clinical Dementia Rating). - Cada paciente estaba en condiciones clínicas para poder tomar parte activa en las pruebas neuropsicológicas, asimismo para la ingesta de medicamentos individual o con la ayuda de familiares o cuidadores a cargo.
Cada paciente dio su consentimiento por escrito.
Para evitar nuevas lesiones vásculocerebrales los pacientes sólo utilizaron como drogas de actividad antiagregante plaquetaria: aspirina y ticlopidina.
Fármacos con actividad antidepresiva no fueron utilizados. Los criterios de exclusión fueron los siguientes:
Infarto agudo de miocardio en los últimos 6 meses y/o insuficiencia cardíaca descompensada. - Historia de síntomas agudos cerebrovasculares en los últimos 3 meses.
Deterioro cognoscitivo con CDR igual o mayor de 2.
Insuficiencia hepática o renal severas.
Antecedente de enfermedad psicótica o síndrome mental orgánico no relacionado con la enfermedad vascular cerebral. - Antecedente de enfermedad hematológica, neoplásica o disendocrina.
Dilatación ventricular cerebral significativa, con índice de Evans mayor de 0,32.
Lesiones vasculares en la tomografϊa computada cerebral extensas, mayores de 15 mm de diámetro. METODO
Los pacientes provinieron de cuatro centros hospitalarios -Área de Neurología-. En cada uno de los centros se dispuso de una lista de randomización propia para los grupos paralelos. Los comprimidos de los 3 grupos fueron de igual aspecto para preservar el doble ciego del estudio.
Para el diagnóstico de deterioro cognoscitivo y su asociación con la enfermedad cerebrovascular isquémica se utilizaron los criterios propuestos en 1992 por la Universidad del Estado de California, Estados Unidos de Norte América, en sus formas probable y posible. Demencia vascular probable: a) evidencia de 2 o más lesiones vásculocerebrales por historia, examen neurológico o por tomografía computada cerebral (TCC), una de las lesiones ubicada a nivel cerebral. b) si fuera un solo episodio con una definida relación temporal con el comienzo de la demencia. c) temprana aparición de trastornos de la marcha de tipo subcortical e incontinencia urinaria no justificados por una causa periférica y d) lenta progresión de los síntomas.
Deben existir a) o b), a lo cual pueden agregarse c) o d). Demencia vascular posible: a) una historia o evidencia de un solo episodio vásculocerebral sin una definida relación temporal con el comienzo de la demencia, b) ningún episodio vásculocerebral y la demencia tiene asociada una temprana aparición de trastornos en la marcha de tipo subcortical e incontinencia urinaria junto a cambios extendidos en la sustancia blanca, anteriores y posteriores en la TCC (leuko-araiosis = L-A).
El grado de severidad del trastorno cognoscitivo es acotado a un estadio limítrofe y leve, según la escala de CDR en sus puntos 0,5 y 1. En este tiempo es efectuado un test de Hamilton, para la detección de un estado depresivo, que apoyará el diagnóstico diferencial de una pseudodemencia.
Cumplidas estas evaluaciones clínicas, se efectuó una tomografía computada cerebral sin contraste, la cual seleccionó los pacientes portadores de lesiones vasculares cerebrales subcorticales pequeñas, menores de 15 mm y de leukoaraiosis. Los pacientes presentaban en la tomografia computada cerebral lesiones de origen vascular vinculadas a la enfermedad de las pequeñas arterias cerebrales.
Los pacientes se consideraron hipertensos si tenían en 2 registros cifras iguales o superiores a 160/90 o si ellos estaban recibiendo medicación hipotensora por un diagnóstico previo de hipertensión arterial.
Se realizó un examen clínico y una historia para detectar la presencia de factores de riesgo de enfermedad vascular.
También se recogieron los datos del grado de escolaridad del paciente. En los casos en que existió la sospecha o evidencia de una enfermedad carotidea con estenosis severa, el paciente fue excluido. Igualmente de la evaluación cardiológica fueron excluidos todos los pacientes que presentaban fuentes probables de cardioembolismo.
Esto permitió la conformación de un subtipo de enfermedad cerebrovascular isquémica correspondiente al grupo III de TOAST, que corresponde a la enfermedad de las pequeñas arterias. Para la evaluación del funcionamiento de la vida cotidiana se realizó el índice de
Barthel.
Durante el período inicial se efectuó un lavado en la toma de medicamentos, en las semanas -4 a 0, considerada a esta última como la línea de base, para aquellos fármacos que fueran considerados vasoactivos o nootrópicos. Se admitieron medicamentos antiagregantes plaquetarios para evitar recidivas agudas de la enfermedad vascular isquémica, si los estuvieran recibiendo o si el investigador consideró su incorporación.
El período de observación fue de 16 semanas, con los pacientes randomizados en 3 grupos que recibieron como tratamiento a doble ciego: - Idebenona 45 mg, dos veces por día.
Nimodipina 30 mg, dos veces por día.
Idebenona 45 mg + Nimodipina 30 mg, dos veces por día.
Los criterios de eficacia terapéutica se basaron en los resultados de las escalas de Folstein, CDR, Barthel e Impresión Clínica Global (CGI). Para evaluar la eficacia terapéutica entre el grupo de dosis combinada y los grupos de idebenona y nimodipina independientes, debe existir una mejoría estadísticamente significativa de uno de los siguientes criterios: Criterio 1: a) Mejoría por lo menos de 1 del CDR o Barthel. b) Mejoría del CGI y/o Folstein. Criterio 2: a) Mejoría por lo menos de 1 de CDR o Barthel. b) Igual el CGI y/o Folstein. Criterio 3: a) Igual CDR o Barthel. b) Mejoría del CGI y Folstein. RESULTADOS - CONCLUSIONES
Concluido el período de observación se reunió una casuística de 79 pacientes y una vez abierta la clave de randomización se procedió al estudio bioestadístico de todas las variables, obteniéndose los siguientes resultados:
Figure imgf000011_0001
De acuerdo a los resultados observados se concluye que los tres grupos eran estadísticamente equivalentes al momento de incorporarse al estudio.
Al concluir el período de tratamiento de 16 semanas, se obtuvieron los siguientes resultados:
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
Impresión Clínica Global: Código 1: muy empeorado; 2: empeoramiento; 3: mínimo empeoramiento; 4: igual; 5: mínima mejoría; 6: mejorado; 7: muy mejorado.
Se observa que al concluir el tratamiento el CDR demuestra deterioro leve con un puntaje de 0,63 a 0,68 y el Barthel muestra un nivel aceptable en la capacidad para actividades de la vida diaria con un puntaje entre 80,7 a 87,9 en promedio. No se observaron cambios estadísticamente significativos en el test CDR ni en el índice de Barthel en ninguno de los tres grupos de pacientes, comparando puntaje inicial versus final.
El test de Folstein mostró cambios favorables (aumento de puntaje) comparando valores iniciales versus finales en los tres grupos tratados.
De acuerdo a los resultados expuestos, se cumple el criterio de eficacia terapéutica número 3, antes expuesto, que implica CDR y Barthel sin cambios y modificación favorable del test de Folstein y de la Impresión Clínica Global. Comparación de los tres Grupos entre sí
La comparación de los grupos entre sí demuestra cambio favorable estadísticamente significativo favorable al Grupo C, en el test de Folstein: C (nimodipina + idebenona) vs A (idebenona) con p = 0,04 - C (nimodipina + idebenona) vs B (nimodipina) con p = 0,003
Los cambios favorables se observaron en el ítem atención y en menor medida en evocación y orientación.
También se observa cambio estadísticamente favorable comparando los grupos entre sí respecto a la Impresión Clínica Global (CGI) al finalizar el estudio, observándose superioridad de la asociación nimodipina + idebenona (Grupo C) respecto a idebenona sola (p = 0,0004) y respecto a nimodipina sola (p = 0,0001).
En conclusión, en este grupo de pacientes con trastorno cognitivo muy leve o leve, de origen cerebrovascular, se observa mejoría en tests cognitivos con la a sociación nimodipina-idebenona que supera en forma estadísticamente significativa a la mejoría observada con nimodipina o idebenona como monofármacos. Las descripciones mencionadas más arriba son descripciones detalladas de realizaciones particulares de la invención. Se reconoce que descripciones que difieren de las aquí descriptas pueden ser hechas dentro del alcance abarcado por la presente invención y que modificaciones obvias serán pensadas por personas versadas en el arte. Aquellos expertos en el arte, en reconocimiento a la presente invención, deberían apreciar que se pueden realizar numerosos cambios en los diferentes aspectos descriptos y, aún así, se podría obtener un resultado igual o similar sin alejarse del espíritu y del alcance de esta invención. Las realizaciones aquí descriptas pueden ser llevadas a cabo y ejecutadas sin necesidad de excesiva experimentación y bajo la luz de las descripciones aquí presentadas.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiendo así especialmente descripto y determinado la naturaleza de la presente invención y la forma como la misma ha de ser llevada a la práctica, se declara reivindicar como de propiedad y derecho exclusivo: 1. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende cantidades sinergísticamente efectivas de idebenona en combinación con nimodipina.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende entre 10 y 1000 mg de idebenona y entre 6 y 600 mg de nimodipina.
3. El uso de idebenona en combinación con nimodipina para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, para prevenir o tratar la enfermedad cerebrovascular cognitiva.
4. Un método para prevenir o tratar la enfermedad cerebrovascular cognitiva en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a tal mamífero una cantidad efectiva de idebenona en combinación con una cantidad efectiva de nimodipina.
5. Un método de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque se administra por vía oral 0,15 a 15 mg de idebenona por kg de peso corporal por día en combinación con 0,1 a 10 mg de nimodipina por kg de peso corporal por día.
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