CN103040779B - 用于神经系统疾病的口服固体药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于神经系统疾病的口服固体药物组合物，其为片剂，其包括活性成分、无水乳糖、崩解剂和粘合剂。本发明药物组合物可用于脑血管病；改善脑代谢、改善精神症状；激活脑线粒体呼吸活性、改善脑缺血的脑能量代谢、改善脑内葡萄糖利用率、使脑内三磷酸腺苷产生增加、抑制脑线粒体生成过氧化脂质、抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍；慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害；改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等精神行为障碍；促进智能；赋活脑线粒体机能，改善脑能量代谢，改善脑机能；改善脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症引起的情绪消沉、意识低下、情感障碍、语言障碍等；改善脑代谢、保护脑神经细胞。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于神经系统疾病的口服固体药物组合物。
背景技术
神经元损伤、神经变性疾病和综合征(阿尔茨海默病、多发性硬化、弗里德赖希共济失调(Friedrich’s ataxia)、脑和脊髓损伤及神经外伤、中风、帕金森病、酒精中毒和发作性睡病(narcolepsy)、术后恢复综合征和麻醉后恢复综合征)及许多其它病症需要有效的治疗和预防。
术后中风和认知缺陷(POSCD)综合征是常见的，特别是在进行大范围外科手术如心脏手术或髋关节置换手术的老年人中。在北美洲，每年进行超过250万例这样的外科手术，而POSCD的发病率超过30%。存在对介入疗法的迫切需要，而对于这种使人痛苦的术后病症还没有足够的治疗选择。在美国，仅就心脏手术而言每年就进行超过200万例外科手术。长效麻醉药的麻醉后恢复通常导致患者处于显著的定向力障碍和认知功能受损的状态中并持续很长时期。即使出现了较新的短效麻醉药，也没有缓解老年外科手术患者的麻醉后作用。
手术后严重不良事件(包括认知缺陷和中风)的发病率高达大范围外科手术的30-35%，这导致了广泛且延长的住院期和受影响的患者及其健康护理提供者的严重生活质量问题。将麻醉后中风从约2.5%降低至1.5%或者将手术后认知缺陷基本上从目前的约30%降低的能力可产生显著的成本节约和生活质量管理问题的改善。现在有大量证据表明许多老年患者在手术后经受认知衰退。在针对年龄>70岁患者的全膝置换术进行的全身麻醉对比硬膜外麻醉(具有镇静作用)的前瞻性随机化试验中，当用心理测验进行评价时，4-6%的患者在麻醉和外科手术后六个月的认知性能比外科手术前的基线差。另一项大型的前瞻性对照国际研究证实9.9%的患者在手术后三个月有认知缺陷，而年龄匹配的对照组中只有约3%有类似的损伤。在年龄超过75岁的患者中，14%的患者在全身麻醉和外科手术后有持续的认知缺陷。
在许多情况下，与缺氧有关的神经变性是由于血液循环减少而引起的，并伴有自由基的过量和对线粒体活性的抑制。
抗氧化剂被认为是减少由于大范围全身麻醉而引起的脑损伤的可能保护剂。各种物质——抗氧化剂和自由基清除剂——已经在体外细胞培养物、离体脑切片和体内动物模型中得到了测试。在这些实验中，艾地苯醌显示了显著的抗氧化剂活性并能显著地保护脑细胞不受氧化性损伤。艾地苯醌的口服形式作为肝保护剂用于治疗弗里德赖希共济失调中的心肌萎缩，并且在有限的程度上用于治疗阿尔茨海默病[美国专利5,916,925“Pharmaceutical composition for treatment of dementia”和美国专利6,133,322Rustin P.等人,“Quinone derivatves for treating or preventing diseases associated with ironoverload”]。
在对九位患有脑血管疾病的患者进行的小型人类研究中，每日给予90mg的艾地苯醌，并且监测脑电图和临床症状。结果表明艾地苯醌的补充给药对这些患者的EEG(脑电图)和临床症状产生了改善。
艾地苯醌保护培养的皮层神经元使之不发生坏死性变性。其甚至当在NMDA脉冲后30分钟再施用时仍可挽救皮层神经元，这表明所述药物干扰了由于过度刺激兴奋性氨基酸受体而触发的毒性反应链。
对患有弗里德赖希共济失调的患者口服给予艾地苯醌(每日5mg/kg并持续8周)显著地减少了氧化性DNA损伤的标志。艾地苯醌在每日给予5mgkg并持续4-9个月的三位患者中预防了铁诱导的脂过氧化和心肌损伤，从而导致这些患者中左心室扩大的降低。
在细胞培养物实验中，艾地苯醌清除了各种自由基种类。艾地苯醌还与高价态种类的肌红蛋白或血红蛋白进行氧化还原偶联，从而预防了由这些种类促进的脂质过氧化。同样地，已显示艾地苯醌抑制了由ADP-铁复合物或有机氢过氧化物诱导的微粒体脂质过氧化。己显示艾地苯醌如此预防了细胞色素P450的破坏，所述细胞色素P450的破坏另外会伴随脂质过氧化。
已经报道在通过大鼠基底前脑中的脑栓塞形成、脑缺血或损伤而产生的实验模型中，艾地苯醌改善了学习和记忆紊乱，所述基底前脑为投射到大脑皮层、海马和杏仁核中的乙酰胆碱神经元系统的起源区域。在临床测试中，艾地苯醌被认为对于降低心理缺陷(如记忆保持的衰退和定向障碍)是有效的。
本领域仍然期待有用于与艾地苯醌所能治疗的疾病相关的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于与艾地苯醌所能治疗的疾病相关的方法。
在一个方面，本发明提供了一种固体药物组合物，其为片剂，其包含活性成份艾地苯醌、崩解剂和粘合剂、以及以下式II化合物和/或其异构体或者它们的溶剂合物或非溶剂合物：
根据本发明的片剂，其中所述式II化合物和/或其异构体是无水乳糖。
根据本发明的片剂，其中包含活性成份艾地苯醌、无水乳糖、崩解剂和粘合剂。
根据本发明的片剂，其中还包括填充剂。在一个实施方案中，所述填充剂可以包括选自下列的填充剂：淀粉或其衍生物(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等)、糊精、糖粉、纤维素或其衍生物(例如微晶纤维素)等或其组合。
根据本发明的片剂，其中所述崩解剂选自下列的一种或多种：羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉(其亦具有填充剂的作用)、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、及其组合。
根据本发明的片剂，其中所述粘合剂剂选自下列的一种或多种：淀粉或其衍生物(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等)、糖浆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。
根据本发明的片剂，其中还包括润滑剂和/或助流剂。在一个实施方案中，所述润滑剂和/或助流剂选自下列的一种或多种：硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、胶体二氧化硅、分子量为4000～20000的聚乙二醇等。
根据本发明的片剂，其中不包含钙盐，例如其中不包含磷酸钙、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙、硬脂酸钙、碳酸钙等含钙离子的物质。
根据本发明的片剂，其中包含的物料以每30重量份的艾地苯醌计，式II化合物或者其溶剂合物或非溶剂合物(例如无水乳糖)的量为10-100重量份，例如15-90重量份，例如20-80重量份。
根据本发明的片剂，其中包含的物料以每30重量份的艾地苯醌计，崩解剂的量为1-20重量份，例如1-15重量份，例如2-15重量份。
根据本发明的片剂，其中包含的物料以每30重量份的艾地苯醌计，粘合剂的量为1-20重量份，例如1-15重量份，例如2-10重量份。
根据本发明的片剂，其中包含的物料以每30重量份的艾地苯醌计，填充剂的量为0-60重量份，例如0-50重量份，例如0-40重量份。
根据本发明的片剂，其中包含的物料以每30重量份的艾地苯醌计，润滑剂和/或助流剂的量为0-15重量份，例如1-10重量份，例如2-8重量份，例如2-5重量份。
根据本发明的片剂，其中包含：30重量份的艾地苯醌、10-100重量份的式II化合物或者其溶剂合物或非溶剂合物、1-20重量份的崩解剂和1-20重量份的粘合剂，以及0-60重量份的填充剂、0-15重量份的润滑剂和/或助流剂。
根据本发明的片剂，其中包含：30重量份的艾地苯醌、10-100重量份的无水乳糖、1-20重量份的崩解剂和1-20重量份的粘合剂，以及0-60重量份的填充剂、0-15重量份的润滑剂和/或助流剂。
根据本发明的片剂，其中包含：30重量份的艾地苯醌、15-90重量份的无水乳糖、1-15重量份的崩解剂和1-15重量份的粘合剂，以及0-50及重量份的填充剂、1-10重量份的润滑剂和/或助流剂。
根据本发明的片剂，其中包含：30重量份的艾地苯醌、20-80重量份的无水乳糖、2-15重量份的崩解剂和2-10重量份的粘合剂，以及0-40及重量份的填充剂、1-5重量份的润滑剂和/或助流剂。
根据本发明的片剂，其经测定，其中艾地苯醌与无水乳糖重量比为30：10-100，例如30：15-90，例如30：20-80。其中的艾地苯醌与无水乳糖在片剂中的含量可以根据本领域已知的方法测定得到。例如艾地苯醌可以参考张秀玲公开的方法(高效液相色谱法测定艾地苯醌及其片剂的含量，药物分析杂志,1996,16(1):42-43)进行测定。例如无水乳糖可以参考黄红霞公开的方法(应用高效液相色谱法快速测定奶粉中的乳糖、蔗糖、葡萄糖，福建轻纺,1996,6(121):1-3)进行测定，和/或参考高燕红等公开的方法(高效液相色谱法测定食品中葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖的含量，中国卫生检验杂志,2002,12(5):553)进行测定。
根据本发明的片剂，其经测定，其中艾地苯醌与无水乳糖重量比为30：10-100，例如30：15-90，例如30：20-80，其中艾地苯醌可以是按照中国药典2010年版二部附录VD高效液相色谱法规范以如下方式测定：
(1)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(4.6×250mm，5μm)，以甲醇-水(72：28)为流动相，流速1.0ml/min，紫外检测波长为278nm，柱温为30°C，理论板数按艾地苯醌峰计算不低于2000；
(2)测定法：取本发明片剂适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含艾地苯醌40μg的溶液，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取艾地苯醌对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
根据本发明的片剂，其经测定，其中艾地苯醌与无水乳糖重量比为30：10-100，例如30：15-90，例如30：20-80，其中无水乳糖可以是按照中国药典2010年版二部附录VD高效液相色谱法规范以如下方式测定：
(1)色谱条件与系统适用性试验：用Carbohydrate Analysis柱(3.9×300mm，5μm)，以乙腈-水(85：15)为流动相，流速1.5ml/min，M401示差折光检测器检测，柱温为30°C；
(2)测定法：取本发明片剂适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含无水乳糖200μg的溶液，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取无水乳糖对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
根据本发明的片剂，其进一步被包衣。在一个实施方案中，所述包衣是糖衣。在一个实施方案中，所述包衣是薄膜衣。
根据本发明的片剂，其每片中包含活性成分艾地苯醌的量为15mg~150mg，例如20mg~100mg，例如30mg~90mg，例如30mg、45mg、60mg、75mg、90mg。
本发明另一个方面提供了制备本发明片剂的方法，其包括以下步骤：
(1)取艾地苯醌、乳糖、和任选的填充剂，不加或者部分或全部加入崩解剂，混合均匀；
(2)将粘合剂配制溶液或悬浮液，对步骤(1)所得物料制软材，制粒，干燥；
(3)将干燥的颗粒与余量的崩解剂以及任选的润滑剂和/或助流剂混合均匀，压制成本发明片剂，为素片；和任选的
(4)对所得素片用糖衣材料或者薄膜衣材料进行包衣，得本发明片剂，为包衣片。
再进一步地，本发明再另一个方面提供了本发明片剂在制备药物中的用途。
根据本发明的用途，其中所述药物用于下述任一方面或多方面的疾病或病症：脑血管病；改善脑代谢、改善精神症状；激活脑线粒体呼吸活性、改善脑缺血的脑能量代谢、改善脑内葡萄糖利用率、使脑内ATP产生增加、抑制脑线粒体生成过氧化脂质、抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍；慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害；改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等精神行为障碍；促进智能；赋活脑线粒体机能，改善脑能量代谢，改善脑机能；改善脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症引起的情绪消沉、意识低下、情感障碍、语言障碍等；改善脑代谢、保护脑神经细胞；线粒体病；抑制血小板聚集、改善微循环；抗氧化；治疗或预防FRDA(共济失调)；治疗或预防神经障碍；以及改善与神经元损伤相关的病症。
在本发明中，所述神经障碍是由神经外伤引起的。更优选地，所述神经障碍是中风。更优选地，所述神经障碍是脑脊髓炎。优选地，神经障碍与线粒体功能障碍相关。优选地，所述神经障碍与缺氧状态相关。优选地，神经障碍是戒酒综合征或胎儿酒精综合征。优选地，神经障碍与由细菌感染或病毒感染引起的神经元损伤相关。
众所周知的是，式I化合物本身具有上述治疗用途，因此本发明药物组合物同样具有上述用途。
本发明第一方面所述化合物中任一实施方案可以与其它方案任意组合，也可以与第二方面所述药物组合物中任任一实施方案任意组合；类似地，本发明第二方面所述药物组合物中任一实施方案可以与其它方案任意组合，也可以与第一方面所述化合物中任任一实施方案任意组合；只要这些组合不相互矛盾。
作为本发明片剂的活性成分艾地苯醌，其化学名为6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌，具有以下式I所示化学结构式：
在本发明中，提及的药物活性成分式I化合物，其化学名为艾地苯醌，分子式C19H30O5，分子量338.44，是一种有效的脑血管病用药，该药物为脑代谢、精神症状改善药，可激活脑线粒体呼吸活性，改善脑缺血的脑能量代谢，改善脑内葡萄糖利用率，使脑内ATP产生增加，抑制脑线粒体生成过氧化脂质，抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍。本品毒副反应低，LD50小鼠、大鼠>10000mg/kg，大鼠20mgkg/d口服半年，狗100mg/kg/d口服1年未见明显毒性反应，无致畸、致癌、致突变作用。据资料报道，6例脑卒中后遗症患者饭后口服本品30mg，Tmax为3.31小时，Cmax为290μg/ml，消除半衰期为7.69小时，尿中未检出原形药物，均为代谢物，24小时内尿中排泄率7.32%。该药物在临床上的适应症为：慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害，能改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等精神行为障碍。口服成人每次30mg(1片)，每日3次，饭后服用。其制剂产品通常为片剂并且每片量通常为30mg。本发明化合物为橙黄色至橙色结晶、结晶性粉末或块状物，无臭；极易溶于氯仿、甲醇或无水乙醇，易溶于乙酸乙酯，难溶于正己烷，几乎不溶于水。mp52~55°C。用于智能促进药，能赋活脑线粒体机能，改善脑能量代谢，改善脑机能。对脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症引起的情绪消沉、意识低下、情感障碍、语言障碍等有改善作用。
本领域技术人员熟知，乳糖通常而言亦称为一水合乳糖或乳糖一水合物或乳糖水合物，即“乳糖”、“一水合乳糖”、“乳糖一水合物”或“乳糖水合物”或类似术语具有可互换使用的相同含义，即它们均是含有一个结合水的乳糖；另外对于其无水物，通常称为“无水乳糖”，表示其中无结合水，以区别于“乳糖”或“一水合乳糖”。例如中华人民共和国药典2010年版二部第1206页收载的“乳糖”，即为一水合乳糖。又例如日本药局方15版第824页收载的乳糖水合物，同时注明亦称为“乳糖”，而在第823页收载的无水物明确载明是“无水乳糖”。再例如2009年版英国药典收载了“乳糖(Lactose)”项目，其同时注明名称为“乳糖一水合物，欧洲药典项目号0187(Lactose Monohydrate,Ph Eurmonograph0187)”，表明英国药典收载的水合乳糖与欧洲药典项目号0187乳糖一水合物对应为同一物质。另外，同样在该版英国药典中，还收载了“无水乳糖(AnhydrousLactose)”项目，并且直接指明其对应于欧洲药典项目号1061(Ph Eur monograph1061)，欧洲药典项目号1061号即为无水乳糖(Lactose,Anhydrous)。在本发明的一些实施方案中，使用的是无水乳糖，而不是使用带结合水的“乳糖”或“乳糖一水合物”，特别令人惊奇的是，比之于使用带结合水的“乳糖”或“乳糖一水合物”，本发明使用无水乳糖获得了令人期待的效果例如本发明片剂具有令人期待的物理学性质和/或化学性质。
此外，在本发明的一些实施方案中，本发明片剂特别是素片中不加含钙的物质，出人意料地发现，比之于加入含钙辅料，本发明不加含钙物质的片剂获得了令人期待的效果例如本发明片剂具有令人期待的物理学性质和/或化学性质。
本发明式I化合物是目前唯一具有脑代谢和精神症状双重改善的药物，目前暂无直接竞争对手；并且其是脑代谢改善剂、脑神经细胞保护剂、线粒体病有效、抑制血小板聚集、改善微循环、有效的抗氧化作用、FRDA(共济失调)首选药物。
此外，本发明式I化合物或药物组合物还可用于治疗神经障碍，以及用于改善与神经元损伤相关的病症。
优选地，所述神经障碍是由神经外伤引起的。更优选地，所述神经障碍是中风。更优选地，所述神经障碍是脑脊髓炎。
优选地，所述神经障碍与线粒体功能障碍相关。优选地，所述神经障碍与缺氧状态相关。优选地，所述神经障碍是戒酒综合征或胎儿酒精综合征。优选地，所述神经障碍与由细菌感染或病毒感染引起的神经元损伤相关。
具体实施方式
下述实施例旨在说明本发明某些优选的实施方案，而对本发明的限制并没有通过这些实施例的内容而揭示。
以下各例子中在压制的片剂时，如未另外说明，片剂均用同一型号的压片机进行压制(使用适合片重约80~180mg的椭圆形浅凹冲模)。并且各种片剂在压制时，将片剂的硬度均控制在5-6kgf(即49~59N)的范围内(使用同一型号的片剂硬度测试仪测定片剂硬度)。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，以投料5万单位制剂例如(片)的量制备，每片含活性成分为30mg。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，各种物料在使用前均进行粉碎并且可以通过80目筛子。以下制备组合物的例子中，如是湿法制粒，如未另外说明，粘合剂是用水或者0~50%乙醇配制成8%溶液使用的。
在下文的各种试验中，对片剂中特别是素片中的活性成分进行含量测定或者有关物质检查时时，均采用高效液相色谱测定，具体是按照中国药典2010年版二部附录VD高效液相色谱法规范进行，测定方式如下：
(1)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(4.6×250mm，5μm)，以甲醇-水(72：28)为流动相，流速1.0ml/min，紫外检测波长为278nm，柱温为30°C，理论板数按艾地苯醌峰计算不低于2000；
(2)测试溶液的配制：取本发明片剂适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg式I化合物或与其相当浓度的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取片剂中的辅料，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成与0.2mg/ml式I化合物浓度对应的浓度，作为辅料溶液；
(3)色谱测试：取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10%，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍；另取辅料溶液20μl注入液相色谱仪，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍；
(4)色谱计算：(4i)记录对照溶液色谱图主峰面积(该峰面积在本发明中可以表示为A1)及其保留时间；(4ii)记录供试品溶液色谱图主峰面积(该峰面积在本发明中可以表示为A100)及其保留时间；记录辅料溶液色谱图中辅料形成的色谱峰；(4iii)供试品溶液色谱图中与辅料保留时间对应的色谱峰不计(或者进一步地不计或扣除相对保留时间小于0.2的杂质峰)，供试品溶液色谱图中任何小于A1的0.05倍的色谱峰忽略不计，记录供试品溶液色谱图中各个峰面积大于A1的0.05倍的杂质峰面积(该峰面积在本发明中可以表示为Am，m表示第m个峰面积大于A1的0.05倍的杂质峰)及其保留时间。
本发明片剂的色谱纯度可按下式计算：
或者可按下式计算：
本发明片剂的高效液相色谱测定的供试品溶液色谱图中，以主峰保留时间为准，计算各杂质峰的相对保留时间，某一杂质峰的相对保留时间(RRt)可按下式计算：
本发明片剂的高效液相色谱测定的供试品溶液色谱图中，单个杂质的色谱含量可按下式计算：
或者可按下式计算：
本发明片剂中各杂质的总色谱含量可按下式计算：
或者可按下式计算：
在下文的各种试验中，对片剂中特别是素片中的无水乳糖进行含量测定时，均采用高效液相色谱测定，具体是按照中国药典2010年版二部附录VD高效液相色谱法规范进行，测定方式如下：
(1)色谱条件与系统适用性试验：用Carbohydrate Analysis柱(3.9×300mm，5μm)，以乙腈-水(85：15)为流动相，流速1.5ml/min，M401示差折光检测器检测，柱温为30°C；
(2)测定法：取本发明片剂适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含无水乳糖200μg的溶液，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取无水乳糖对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
以下各实施例制备得到的本发明药物组合物(片剂)，使用以上两个HPLC色谱法测定其中艾地苯醌与无水乳糖的重量比，结果与理论投料量基本相同，均在理论投料比值的98%~102%范围内。
实施例1：制备本发明药物组合物(片剂)
素片处方：
制法：
i)将艾地苯醌、无水乳糖、半量崩解剂充分混合均匀；
ii)将粘合剂聚维酮K30制成水溶液(8%)，对上一步骤所得粉末物料进行制软材，制粒，干燥；
iii)将干燥的颗粒与余量的崩解剂以及润滑剂和/或助流剂混合均匀，压制成本发明
片剂，其可以称为片芯或者素片；
iv)对以上步骤所得片剂进行包衣(使用欧巴代，临用时配制成14%水悬液，包衣增重约3%)，得到本发明药物组合物包衣片剂。
实施例2：制备本发明药物组合物(片剂)
素片处方：
制法：基本上同实施例1。经测定，片剂中艾地苯醌与无水乳糖的重量比为30：80.23。
实施例3：制备本发明药物组合物(片剂)
素片处方：
制法：基本上同实施例1。
实施例4：制备本发明药物组合物(片剂)
素片处方：
制法：基本上同实施例1，崩解剂在步骤i)中不加入，而全部在步骤iii)中加入。
实施例5：制备本发明药物组合物(片剂)
素片处方：
制法：基本上同实施例1，崩解剂在步骤i)中全部加入。所得素片包糖衣，增重约12%。
实施例6：制备本发明药物组合物(片剂)
素片处方：
制法：基本上同实施例1，PVP-K30用50%乙醇溶解作为粘合剂溶液。
实施例7：制备本发明药物组合物(片剂)
素片处方：
制法：基本上同实施例1。
实施例8：制备本发明药物组合物(片剂)
素片处方：
制法：基本上同实施例1。
实施例9：制备本发明药物组合物(片剂)
参考照CN1164388A第12页制剂实施例1中的配方和制法制备含艾地苯醌的片剂，不同的是将其中使用的乳糖替换为无水乳糖，并将其中的羟甲基纤维素钙盐(ECG505)替换为羟甲基纤维素。以每片含活性成分30mg压片，得到素片进一步包衣。
对照例1~8：制备包含艾地苯醌的八种片剂
处方和制法：除了将无水乳糖改为一水合乳糖外，其它分别同实施例1~8，得到对照例1~8的八种片剂的素片和包衣片。
对照例9~12：制备包含艾地苯醌的四种片剂
处方和制法：除了将无水乳糖改为一水合乳糖，一水合乳糖的用量分别为20重量份、40重量份、60重量份和80重量份外，其它分别同实施例1，得到对照例9~12的四种片剂的素片和包衣片。
对照例13~15：制备包含艾地苯醌的三种片剂
处方和制法：除了将处方2中的80重量份无水乳糖改为：(1)一水合乳糖20重量份+60重量份微晶纤维素、(2)一水合乳糖40重量份+40重量份玉米淀粉、或(3)一水合乳糖40重量份+20重量份糊精，其它分别同实施例2，得到对照例13~15的三种片剂的素片和包衣片。
对照例21～28：制备包含艾地苯醌的八种片剂
除了将处方中的崩解剂改为羧甲基纤维素钙(ECG505)外，其它其它分别同实施例1~8，得到对照例21～28的八种片剂的素片和包衣片。
对照例29～31：制备包含艾地苯醌的三种片剂
除了将处方中的硬脂酸镁改用硬脂酸钙外，其它分别同实施例1～3，得到对照例29～31的三种片剂的素片和包衣片。
对照例32～34：制备包含艾地苯醌的三种片剂
处方和制法：除了将处方4中的90重量份无水乳糖改为：(1)一水合乳糖30重量份+60重量份磷酸氢钙、(2)一水合乳糖40重量份+50重量份磷酸氢钙、或(3)一水合乳糖70重量份+20重量份磷酸氢钙，其它分别同实施例4，得到对照例32～34的三种片剂的素片和包衣片。
对照例35：制备包含艾地苯醌的片剂
照CN1164388A第12页制剂实施例1中的配方和制法制备含艾地苯醌的片剂，以每片含活性成分30mg压片，得到素片进一步包衣。制备中使用的乳糖(EP)是一水合乳糖，参见欧洲药典0178项产品(其与2009年版英国药典乳糖即一水合乳糖是同一物质)。
试验例1：片剂的脆碎度
取上文实施例和对照例制备的片剂(均取未包衣的素片)，检查它们的脆碎度。照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XG中“片剂脆碎度检查法”项下的方法进行，计算减失重量(%)(可记为X1)，并观察片剂是否有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况。
然后再分别取上文实施例和对照例制备的片剂(均取未包衣的素片)，分别将它们密封包装在高密度聚乙烯塑料瓶中，每瓶包装100片，每个试样取10瓶(即每个实施例或制备例的试样各1000片)在36-37°C相对湿度75%的恒温恒湿器中的放置6个月后，检查它们的脆碎度。照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XG中“片剂脆碎度检查法”项下的方法进行，计算减失重量(%)(可记为X2)，并观察片剂是否有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况。
计算减失重量变化值(%)，其计算方式为：
减失重量变化值(%)=温湿12个月处理样品的减失重量(%)—未经温湿12个月处理样品的减失重量(%)
=X2—X1
在未经36-37°C相对湿度75%的恒温恒湿放置6个月处理，片剂制成后直接测定脆碎度的情况下，就减失重量(%)而言，结果显示，本发明全部实施例片剂，减失重量(%)均在0.21%~0.52%之间，并且均无断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况。例如实施例1、2、5的减失重量(%)分别为0.45%、0.31%、0.52%。上述全部对照例的片剂，减失重量(%)均在0.19%~0.63%之间，例如对照例1、13、15、23、29的减失重量(%)分别为0.55%、0.34%、0.42%、0.22%、0.36%。表明本发明实施例的片剂和对照例的片剂在片剂硬度基本相同的情况下，不同处方所得片剂在脆碎度性质方面基本相同，并且均符合一般片剂的要求。
在经36-37°C相对湿度75%的恒温恒湿放置6个月处理后，测定各种片剂脆碎度的变化情况下，就减失重量变化值(%)而言，结果显示，本发明全部实施例的片剂，减失重量变化值(%)均小于0.36%，例如实施例1、2、4、7的减失重量变化值(%)分别为0.25%、0.21%、0.17%、0.31%。而对照例21-34减失重量变化值(%)均在0.13~0.42%之间，显示出与本发明实施例片剂基本相同的性能。另外，上述对照例1-15和对照例35的全部片剂，减失重量变化值(%)均在1.79%~4.76%之间，例如对照例1、3、4、8、12、15的减失重量变化值(%)分别为2.35%、4.34%、3.12%、2.52%、1.96%、3.46%。表明本发明实施例的片剂和对照例的片剂在片剂硬度基本相同的情况下，加入水合乳糖的全部处方均具有不良的脆碎度性质。这种不良的脆碎度性质将会直接影响到片剂后续的包衣工艺以及产品的贮藏的物理稳定性。
实验例2：包衣片溶出性考察
溶出度测定方法：取各实施例或对照例的片剂，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以0.3%聚山梨酯80溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液3ml，置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取艾地苯醌对照品约15mg，精密称定，置500ml量瓶中，加乙醇5ml溶解后，用0.3%聚山梨酯80溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液3ml，置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在280nm的波长处分别测定吸光度，计算出每片的溶出量。
结果显示，全部实施例和对照例制备的素片，溶出度(可称为R0)均在81~93%°之间。
再将这些实施例和对照例制备的素片，经36-37°C相对湿度75%的恒温恒湿放置12个月处理(可称为12月温湿处理)，测定如此处理后的片剂溶出度(可称为R1)。计算片剂溶出度变化值%，即每一处方片剂的溶出度变化值%等于该片剂未经12月温湿处理的溶出度减去该片剂经12月温湿处理的溶出度，即
溶出度变化值%=该片剂R0—该片剂R1
结果显示全部实施例以及对照例21～34，溶出度变化值%均在-3%~4%之间，例如实施例2、3、7和对照例23、29、33的溶出度变化值%分别为3.2%、-1.9%、2.3%、-2.2%、3.8%、3.1%。然而令人遗憾的是，对于使用了水合乳糖的对照例1~15和对照例35溶出度变化值%均在8%~17%之间，例如对照例2、7、13的溶出度变化值%分别为13.5%、8.9%、14.8%，显示溶出度均有较大程序的降低。
试验例3：本发明片剂性质考察
上文各实施例和对照例得到的艾地苯醌片剂，按上文所述测定艾地苯醌的HPLC法测定，全部试样的各杂质总色谱含量均在0.11~0.43%之间。
将上文各实施例和对照例得到的艾地苯醌片剂置于室温下放置24个月后，分别测定它们的各杂质总色谱含量。结果显示，本发明各实施例以及对照例1-15这些样品的各杂质总色谱含量均在0.35~0.70%之间，均不超过0.8%，显示这些试样具有良好的化学稳定性。然而出人意料的是对照例21-34和对照例35这些加有钙物质的样品在经24个月处置后的各杂质总色谱含量均在1.65～2.84%之间，均明显超过0.8%，例如对照例23、28的各杂质总色谱含量分别为2.02%、2.39%，表明这些试样具有不期望的化学性质。
Claims (12)
1.一种片剂，其中包含活性成份艾地苯醌、无水乳糖、崩解剂和粘合剂，以及任选的填充剂和任选的润滑剂和/或助流剂；
该片剂中包含的物料以每30重量份的艾地苯醌计，无水乳糖的量为10-100重量份，崩解剂的量为1-20重量份，粘合剂的量为1-20重量份，填充剂的量为0-60重量份，润滑剂和/或助流剂的量为0-15重量份；
其中所述崩解剂是选自下列的一种或多种：羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮；所述粘合剂是选自下列的一种或多种：淀粉或其衍生物、糖浆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇；所述淀粉衍生物选自：玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉。
2.根据权利要求1的片剂，其中所述填充剂为选自下列的一种或多种：淀粉或其衍生物、糊精、糖粉、纤维素或其衍生物；所述淀粉衍生物选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉；所述纤维素衍生物选自微晶纤维素。
3.根据权利要求1的片剂，其中所述润滑剂和/或助流剂为选自下列的一种或多种：硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、分子量为4000~20000的聚乙二醇。
4.根据权利要求3的片剂，其中所述二氧化硅是胶体二氧化硅。
5.根据权利要求1至4任一项的片剂，其中包含：30重量份的艾地苯醌、15-90重量份的无水乳糖、1-15重量份的崩解剂和1-15重量份的粘合剂，以及0-50重量份的填充剂、1-10重量份的润滑剂和/或助流剂。
6.根据权利要求1至4任一项的片剂，其经测定，其中艾地苯醌与无水乳糖重量比为30：10-100。
7.根据权利要求1至4任一项的片剂，其经测定，其中艾地苯醌与无水乳糖重量比为30：15-90。
8.根据权利要求1至4任一项的片剂，其进一步被包衣。
9.根据权利要求1至4任一项的片剂，其每粒中包含活性成分艾地苯醌的量为15mg~150mg。
10.根据权利要求1至4任一项的片剂，其每粒中包含活性成分艾地苯醌的量为20mg~100mg。
11.根据权利要求1至4任一项的片剂，其每粒中包含活性成分艾地苯醌的量为30mg~90mg。
12.根据权利要求1至4任一项的片剂，其每粒中包含活性成分艾地苯醌的量为30mg、45mg、60mg、75mg、或90mg。
13．制备权利要求1至12任一项的片剂的方法，其包括以下步骤：
(1)取艾地苯醌、无水乳糖、和任选的填充剂，不加或者部分或全部加入崩解剂，混合均匀；
(2)将粘合剂配制溶液或悬浮液，对步骤(1)所得物料制软材，制粒，干燥；
(3)将干燥的颗粒与余量的崩解剂以及任选的润滑剂和/或助流剂混合均匀，压制成片剂，为素片；和任选的
(4)对所得素片用糖衣材料或者薄膜衣材料进行包衣，得片剂，为包衣片。
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