CN1544425A - 瑞香素衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及到具有消炎、镇痛功效的瑞香素衍生物，本发明的瑞香素衍生物具有如下结构，其中E代表生理上可接受的酸或具有消炎、镇痛作用的能与瑞香素形成酯的酸性药物，M代表碱金属或碱土金属或酸根。
Description
技术领域：
本发明涉及到具有消炎、镇痛功效的瑞香素衍生物。
背景技术：
瑞香素(也称为：香豆素)是从植物祖师麻中提取的有效成分，具有消炎、镇痛的药理作用；但本品存在着水溶性差、生物利用度低、稳定性差等局限，使以该物质制成的制剂在临床的使用时受到局限。疼痛是多种疾病所表现出的一种临床症状，给人类的生存质量带来巨大的影响，在现有的消炎镇痛类药物中，有许多化合物都能起到很好的疗效，但其又有较严重的不良反应给社会带有不利的负面影响，而以植物药中提取的镇痛类药物却都存在着水溶性差、生物利用度低、临床疗效不能很好的滿足医患双方需求等情况；但从天然植物中提取的有效成分却存在着不良反应小，病人耐受性好等特点；因此，以天然植物中的有效成分为前药，进行结构修饰，既能起到增强其消炎镇痛的协同作用，又能防止起不良反应的发生，具有广阔的应用前景。经过对瑞香素衍生物进行的合成试验，并通过初步的药理实验基本达到了上述目的，故提出对瑞香素化合物专利的申请。
发明内容：
本发明提供了瑞香素衍生物。瑞香素(Daphnetin)具有如下的结构，
本发明提供的瑞香素衍生物是在瑞香素7、8位上的羟基与生理上可接受的酸形成的酯或它们的盐，所形成的酯可以是单酯也可为双酯。本发明的瑞香素衍生物包括可增大瑞香素溶解度的衍生物以及形成具协同作用前药的瑞香素衍生物。
本发明的瑞香素衍生物具有如下结构
其中E代表生理上可接受的酸或具有消炎、镇痛作用的能与瑞香素形成酯的酸性药物，M代表碱金属或碱土金属或酸根。
M代表碱金属或碱土金属或酸根
2.权利要求1的化合物，其中E选自
a.磷酸
b.氨基酸
c.分子内具有两个或两个以上羧基的物质，其一个羧基与瑞香素成单或双酯其余的羧基成盐
d.具有消炎、镇痛作用的酸性药物
M选自：钾、钠、钙、镁、铝、锌、铁、盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、硝酸、有机酸。
本发明的化合物，可以是以下物质：
瑞香素磷酸酯或其盐，包括瑞香素一磷酸酯、瑞香素二磷酸酯或其钾、钠、钙、镁、铝、锌、铁盐，瑞香素氨基酸酯或其盐，氨基酸为酸性氨基酸包括：甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺，形成的盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐，有机酸盐，瑞香素丁二酸酯或其盐，瑞香素草酸酯或其盐、瑞香素柠檬酸酯或其盐、瑞香素富马酸酯或其盐，瑞香素的阿司匹林酯或其盐、双水杨酸酯酯或其盐、二氟尼柳酯或其盐，吲哚美辛酯或其盐，舒林酸酯或其盐，甲芬那酸酯或其盐、甲氯酚那酸酯或其盐、萘普生酯或其盐、布洛芬酯或其盐、酮洛芬酯或其盐、非诺洛芬酯或其盐、氟洛芬酯或其盐、双氯芬酸酯或其盐、托美丁酯或其盐、氯那唑酸酯或其盐。
本发明的化合物优选的为以下物质：
化合物1 7，-磷酸-7，8-羟基香豆素钠(钾)
化合物2 7，8-二磷酸-7，8-二羟基香豆素钠(钾)
化合物3 7-甘氨酰-7，8-二羟基香豆素盐酸酯盐
化合物4 7，8-甘氨酰-7，8-二羟基香豆素酯盐酸盐
化合物5 7，8-丁二酸单酰-7，8-二羟基香豆素酯钠
化合物6 7，8-(2-乙酰氧苯甲酰)-7，8-二羟基香豆素酯
化合物7 7，8-(4-氯苯甲酰基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚)-3-乙酰基-7，8-二羟基香豆素酯
化合物8 7，8-[2-(8-甲氧基萘)-丙酰]-7，8-二羟基香豆素酯
化合物9 7，8-[4-(3-甲基-丙基)-苯]-7，8-二羟基香豆素酯
本发明的化合物更优选的为以下物质：
化合物8：萘普生瑞香素酯、
化合物5：丁二酸单酰香豆素酯、
化合物9：布洛芬香豆素酯
本发明还包括，以本发明化合物为活性成分的药物组合物。
本发明的药物组合物，在制备成药剂时可加入药物可接受的载体，所述药物可接受的载体可以是：淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的药物组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等，更优选的是胶囊剂、片剂。
本发明的药物组合物，其中活性成分占组合物重量的百分比为0.1％-99.9％，其余为药物可接受的载体和/或其他具有协同作用的药物。
本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，如可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20粒或片。
本发明还包括用本发明的化合物或组合物制备具有抗炎、镇痛作用的药物。
本发明的化合物选自如下几类：
第一类：增大瑞香素溶解度的酯衍生物(所成的酯包括单酯和双酯)
1、瑞香素磷酸酯盐：包括其一磷酸酯、二磷酸酯的钾、钠盐等
2.瑞香素氨基酸酯盐：氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺等所有氨基酸。形成的盐包括盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸等成盐；所成的酯包括单酯和双酯。
3.分子内具有两个或两个以上羧基的化合物，一个羧基与瑞香素成单或双酯其余的羧基成盐这样的瑞香素衍生物：如瑞香素丁二酸单酯盐。具有这样羧基的化合物包括：丁二酸、草酸、柠檬酸、富马酸等。
第二类：形成具协同作用前药的瑞香素酯衍生物(所成的酯包括单酯和双酯)
其中：R1＝R2 [6]
3)其他非甾体抗炎药
1、阿司匹林类衍生物：
能与瑞香素形成此类衍生物的化合物包括：阿司匹林(Aspirin)[6]、双水杨酸酯(Salsalate)、二氟尼柳(Diflunisal)等。
2、吲哚乙酸衍生物类：
能与瑞香素形成此类衍生物的化合物包括：吲哚美辛(Indometacin)[7]、舒林酸(Sulindac)等。
3、邻氨基苯甲酸衍生物类：
能与瑞香素形成此类衍生物的化合物包括：甲芬那酸(Mefenamic)、甲氯酚那酸(Meclofenmic)等。
4、芳基丙酸类衍生物：
能与瑞香素形成此类衍生物的化合物包括：萘普生(Naproxen)[8]、布洛芬(Ibuprofen)[9]、酮洛芬(Ketoprofen)、非诺洛芬(Fenoprofen)、氟洛芬(Flurbiprofen)等。
5、苯乙酸类衍生物：
能与瑞香素形成此类衍生物的化合物包括：双氯芬酸钠(Diclfenac sodium)、托美丁(Tolmetin)、氯那唑酸(Lonazolac)等。
本发明的瑞香素衍生物可通过以下方法制备：
本发明的酯类化合物的合成可采取DCC缩合，如反应式I；对于氨基酸和瑞香素形成的酯可采取路线II合成，即先用Z-保护的氨基酸与瑞香素缩合，在氢解成盐得氨基酸瑞香素酯盐。
如果需要，再和含有碱金属或碱土金属的碱性物质或盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、硝酸、有机酸等酸性物质进一步反应得到本发明的化合物。
本发明的药物组合物可通过如下方法制备：
将本发明的化合物与药物可接受的载体混合，按常规制药技术制成药物制剂。
本发明的瑞香素衍生物具有提高瑞香素的溶解性，提高生物利用度的作用；同时一部分本发明的瑞香素衍生物可与解热镇痛药形成具有协同作用的前药，提高其解热镇痛作用，减小毒副反应。
以下通过实验说明本发明的有益效果。
一、药理试验
1、对右旋糖酐所致大鼠足肿胀的影响。
在形成了新化合物后，与在布洛芬、瑞香素进行对抗右旋糖酐引起的炎症药理试验表明，新化合物有较强的抗炎药理作用，详见下表。
表1 新化合物与生理盐水、阳性对照药物对大鼠足跖肿胀的影响(X±s)
| 组别 | 剂量 动物数 右后足正常 致炎后不同时间(小时) 足肿胀度(ml) |
| (ml/kg)10 体积(ml) 0.5 1.0 3.0 4.0 | |
| 生理盐水组 | 5 10 0.45±1 1.56±0.13 1.65±0.2 1.57±0.01 1.49±0.12 |
| 布洛芬组 | 5 10 0.45±1 1.26±0.11 1.21±0.1 1.18±0.09 0.89±0.09 |
| 瑞香素组 | 5 10 0.45±1 1.31±0.09 1.35±0.2 1.27±0.11 1.01±0.11 |
| 化合物1 | 5 10 0.45±1 1.01±0.01 1.15±0.2 1.07±0.01 0.73±0.06 |
| 化合物2 | 5 12 0.45±1 1.03±0.02 1.21±0.4 1.13±0.03 0.67±0.04 |
| 化合物3 | 5 11 0.45±1 1.10±0.08 1.25±0.6 1.01±0.01 0.79±0.07 |
| 化合物4 | 5 10 0.45±1 1.13±0.09 1.17±0.3 1.10±0.06 0.93±0.08 |
| 化合物5 | 5 10 0.45±1 1.05±0.01 1.09±0.1 0.97±0.02 0.71±0.04 |
| 化合物6 | 5 10 0.45±1 1.11±0.02 1.15±0.3 1.07±0.01 0.83±0.05 |
| 化合物7 | 5 11 0.45±1 1.27±0.10 1.19±0.3 1.12±0.07 0.77±0.07 |
| 化合物8 | 5 10 0.45±1 1.17±0.09 1.13±0.5 1.09±0.06 0.72±0.05 |
| 化合物9 | 5 10 0.45±1 1.13±0.08 1.16±0.4 1.09±0.05 0.81±0.07 |
**新化合物组与其它组比较，P＜0.01
经统计学统计表明，新化合物组与阴性对照组、阳性药物对照组相比较，其P＜0.01，有显著性差异。
2、对大鼠炎性组织中PGE2含量的影响。
表2 新化合物对大鼠炎性组织中PEG2含量的影响
组别 剂量(ml/kg或mg/mg) 给药途径 PGE2含量
生理盐水组 5 po 4.56±0.63
消炎痛组 20 po 2.86±0.43**
化合物1 5 po 1.96±0.33##
化合物2 5 po 1.98±0.35##
化合物3 5 po 1.86±0.27##
化合物4 5 po 1.98±0.33##
化合物5 5 po 1.89±0.32##
化合物6 5 po 1.96±0.35##
化合物7 5 po 1.91±0.32##
化合物8 5 po 1.90±0.31##
化合物9 5 po 1.93±0.32##
**、##新化合物与阴性对照组、阳性对照组比较，P＜0.01
经统计学统计表明，消炎痛组与阴性对照组比较，P＜0.01，有显著性差异，而新化合物组与阴性对照组、阳性对照组比较，P＜0.01，均有显著性差异。
3、对小鼠镇痛作用的观察。
表3 新化合物对小鼠的镇痛影响(扭体法)
组别 动物数(n) 剂量(g/kg) 扭体反应数(只) 镇痛率(％)
生理盐水 20 10ml 20 0
盐酸吗啡 20 0.01 0*** 100***
化合物1 20 0.01 1 99***
化合物2 20 0.01 2 98***
化合物3 20 0.01 1 99***
化合物4 20 0.01 1 99***
化合物5 20 0.01 2 98***
化合物6 20 0.01 1 99***
化合物7 20 0.01 1 99***
化合物8 20 0.01 3 97***
化合物9 20 0.01 2 98***
***新化合物组与生理盐水组比较，P＜0.001
经统计学统计表明，与阴性对照，新化合物有显著性差异，与阳性药物对照，无显著性差异。
4、新化合物对伤寒副伤寒疫苗所致家兔的发热模型的影响。
表4 对家兔体温的影响观察
组别 剂量 体温(℃)
正常 致热后 给药时间(min)
30 60 90
生理盐水 0.5 38.8±0.2 40.8±0.2 40.9±0.2 41.3±0.2 40.2±0.2
化合物1 0.5 38.7±0.2 40.8±0.3 39.8±0.3 38.8±0.2* 37.2±0.1**
化合物2 0.5 38.5±0.1 40.9±0.4 39.8±0.3 38.2±0.2* 36.9±0.1**
化合物3 0.5 38.7±0.2 40.6±0.2 39.6±0.2 37.8±0.2* 36.7±0.1**
化合物4 0.5 38.6±0.2 40.8±0.3 39.8±0.3 38.3±0.2* 37.2±0.1**
化合物5 0.5 38.6±0.2 40.7±0.3 39.7±0.3 37.9±0.2* 37.0±0.1**
化合物6 0.5 38.7±0.2 40.8±0.3 39.8±0.3 38.8±0.2* 36.9±0.1**
化合物7 0.5 38.6±0.2 40.9±0.4 39.6±0.2 37.8±0.2* 37.0±0.1**
化合物8 0.5 38.5±0.1 40.9±0.3 39.7±0.3 38.3±0.2* 37.2±0.1**
化合物9 0.5 38.7±0.2 40.8±0.3 39.8±0.3 38.9±0.2* 37.1±0.1**
*新化合物组与生理盐水组比较P＜0.01，有显著性差异。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明：
实施例1.萘普生瑞香素酯的制备
萘普生9.2g(40mmol)，瑞香素3.6g(20mmol)，DCC9.0g(44mmol)加入无水四氢呋喃100ml，DMAP 0.2g，室温搅拌24小时后，滤去沉淀；蒸去四氢呋喃，有淡黄色沉淀析出，过滤，甲醇重结晶，得白色结晶9.9，mp80-83℃，收率80％
H1 NMR(DMSO-D6)(δppm)Ha1.33(d，3H)Ha’1.44(d，3H)Hb3.51(m，1H)Hb3.81(m，1H)Hc3.85(s，3H)Hc’3.88(s，3H)Hd6.51(d，1H)δ7.1798-8.10为萘环与瑞香素上其余的不饱和氢
*H1 NMR谱上的氢数目与分子式中的一致C13NMR(DMSO-D6)(δppm)Ca18.0 Ca’18.7 Cb43.9 Cb’44.2 Cc55.3 Cc’55.4 Cd105.9 105.9(d)δ116.0-171.5为萘环与瑞香素上其余的不饱和碳
实施例2.丁二酸单酰香豆素酯
瑞香素3.6g(20mmol)，丁二酸酐4.0g(40mmol)，加入二氯甲烷100ml，无水吡啶10ml，室温搅拌24小时后，蒸除二氯甲烷，将反应液倾入3N盐酸水溶液中，有淡黄色沉淀析出，过滤，甲醇重结晶，得白色结晶6.8，mp94～97℃。
H1 NMR(DMSO-D6)(δppm)2.50(m，8H，CH2)，6.45(m，1H，H3)，7.00(m，1H，H6)，7.41(m，1H，H5)，7.80(m，1H，H4)，11.0(s，2H，COOH)
13CNMR(DMSO-D6)(δppm)28.6(C2’)，30.1(C3’)，117.0～145.2(9C，芳环碳)，169.0(C1’)，175.2(C4’)
实施例3.布洛芬香豆素酯
布洛芬8.2g(40mmol)，瑞香素3.6g(20mmol)，DCC9.0g(44mmol)加入无水四氢呋喃100ml，DMAP 0.2g，室温搅拌24小时后，滤去沉淀；蒸去四氢呋喃，有淡黄色沉淀析出，过滤，甲醇重结晶，得白色结晶8.7，mp94-95℃
H1 NMR(DMSO-D6)(δppm)1.01(d，12H，CH3″)，1.47(d，6H，CH3′)，2.22(m，2H，CH″)，2.51(d，4H，CH2)，3.78(t，2H，CH′)，6.48(m，1H，H3)，7.01(m，1H，H6)，7.09(d，8H，苯环氢)，7.42(m，1H，H5)，7.805(m，1H，H4)，
13CNMR(DMSO-D6)(δppm)
17.3(CH3″)，21.9(CH3′)，30.1(CH)，41.8(CH)，44.9(CH2)，117.0～162.0(25C，芳环碳)
MS-FAB(m/s)M+1 555.8(cal.mol.wet 554.7)
实施例4
萘普生瑞香素酯片剂的制备：
【处方】 萘普生瑞香素酯50g 微晶纤维素200g
羧甲基纤维素钠2.5g 硬脂酸镁 10g
【制法】 取萘普生瑞香素酯50g，加入约20ml水溶解均匀，加入200g微晶纤维素中搅拌均匀；另取2.5g羧甲基纤维素钠，配置成10％溶液，加入到微晶纤维素混合物中，混匀，过40目筛制粒，60℃干燥，40目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片。即得约1000片片剂。
实施例5
布洛芬香豆素酯颗粒剂的制备
【处方】 布洛芬香豆素酯50g 微晶纤维素200g
羧甲基纤维素钠2.5g 蔗糖10g
【制法】 取布洛芬香豆素酯50g，加入约20ml水溶解均匀，加入200g微晶纤维素中搅拌均匀；另取2.5g羧甲基纤维素钠，配置成10％溶液，加入到微晶纤维素和蔗糖混合物中，混匀，过40目筛制粒，60℃干燥，40目筛整粒，装入250袋小包。
实施例6
丁二酸单酰香豆素酯胶囊的制备
【处方】 丁二酸单酰香豆素酯50g 微晶纤维素200g
羧甲基纤维素钠2.5g
【制法】 取丁二酸单酰香豆素酯50g，加入约20ml水溶解均匀，加入200g微晶纤维素中搅拌均匀；另取2.5g羧甲基纤维素钠，配置成10％溶液，加入到微晶纤维素混合物中，混匀，过40目筛制粒，60℃干燥，40目筛整粒，填充1#胶囊，即得约1000粒胶囊。
Claims (10)
1.一种化合物：具有如下结构
其中E代表生理上可接受的酸或具有消炎、镇痛作用的能与瑞香素形成酯的酸性药物，M代表碱金属或碱土金属或酸根。
2.权利要求1的化合物，其中E选自
a.磷酸
b.氨基酸
c.分子内具有两个或两个以上羧基的物质，其一个羧基与瑞香素成单或双酯其余的羧基成盐
d.具有消炎、镇痛作用的酸性药物
M选自：钾、钠、钙、镁、铝、锌、铁盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、硝酸、有机酸。
3.权利要求1的化合物，为以下物质：
瑞香素磷酸酯或其盐，包括瑞香素一磷酸酯、瑞香素二磷酸酯或其钾、钠、钙、镁、铝、锌、铁盐，
瑞香素氨基酸酯或其盐，氨基酸为酸性氨基酸包括：甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺，形成的盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐，有机酸盐，瑞香素丁二酸酯或其盐，瑞香素草酸酯或其盐、瑞香素柠檬酸酯或其盐、瑞香素富马酸酯或其盐，瑞香素的阿司匹林酯或其盐、双水杨酸酯酯或其盐、二氟尼柳酯或其盐，吲哚美辛酯或其盐，舒林酸酯或其盐，甲芬那酸酯或其盐、甲氯酚那酸酯或其盐、萘普生酯或其盐、布洛芬酯或其盐、酮洛芬酯或其盐、非诺洛芬酯或其盐、氟洛芬酯或其盐、双氯芬酸酯或其盐、托美丁酯或其盐、氯那唑酸酯或其盐。
4.权利要求1的化合物，为以下物质：
7，-磷酸-7，8-羟基香豆素钠(钾)；
7，8-二磷酸-7，8-二羟基香豆素钠(钾)；
7-甘氨酰-7，8-二羟基香豆素盐酸酯盐；
7，8-甘氨酰-7，8-二羟基香豆素酯盐酸盐；
7，8-丁二酸单酰-7，8-二羟基香豆素酯钠；
7，8-(2-乙酰氧苯甲酰)-7，8-二羟基香豆素酯；
7，8-(4-氯苯甲酰基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚)-3-乙酰基-7，8-二羟基香豆素酯；
7，8-[2-(8-甲氧基萘)-丙酰]-7，8-二羟基香豆素酯；
7，8-[4-(3-甲基-丙基)-苯]-7，8-二羟基香豆素酯。
5.权利要求1的化合物，为以下物质：
7，8-[2-(8-甲氧基萘)-丙酰]-7，8-二羟基香豆素酯；
7，8-丁二酸单酰-7，8-二羟基香豆素酯钠；
7，8-[4-(3-甲基-丙基)-苯]-7，8-二羟基香豆素酯。
6.以权利要求1化合物为活性成分的药物组合物。
7.权利要求6的组合物，含有药物可接受的载体。
8.权利要求6的组合物是适合药用的任何剂型。
9.权利要求8的组合物是片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。
10.用权利要求1的化合物或权利要求6的组合物制备具有消炎、镇痛作用的药物。
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| CNA2003101157191A Pending CN1544425A (zh) | 2003-11-28 | 2003-11-28 | 瑞香素衍生物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1544425A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111747921A (zh) * | 2020-07-16 | 2020-10-09 | 中国药科大学 | 瑞香素衍生物制备方法及其医药用途 |
| CN111808059A (zh) * | 2020-06-16 | 2020-10-23 | 天津大学 | 靶向肿瘤沃伯格效应的肿瘤诊断和治疗荧光探针 |
| CN115368333A (zh) * | 2022-09-26 | 2022-11-22 | 湖北医药学院 | 含布洛芬-香豆素骨架化合物及其应用 |
| WO2022260135A1 (ja) * | 2021-06-09 | 2022-12-15 | 国立大学法人 東京大学 | 固相抽出を利用した蛍光プローブライブラリの調製方法、及びこれを用いた酵素活性計測方法 |
-
2003
- 2003-11-28 CN CNA2003101157191A patent/CN1544425A/zh active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111808059A (zh) * | 2020-06-16 | 2020-10-23 | 天津大学 | 靶向肿瘤沃伯格效应的肿瘤诊断和治疗荧光探针 |
| CN111808059B (zh) * | 2020-06-16 | 2022-09-02 | 天津大学 | 靶向肿瘤沃伯格效应的肿瘤诊断和治疗荧光探针 |
| CN111747921A (zh) * | 2020-07-16 | 2020-10-09 | 中国药科大学 | 瑞香素衍生物制备方法及其医药用途 |
| WO2022260135A1 (ja) * | 2021-06-09 | 2022-12-15 | 国立大学法人 東京大学 | 固相抽出を利用した蛍光プローブライブラリの調製方法、及びこれを用いた酵素活性計測方法 |
| CN115368333A (zh) * | 2022-09-26 | 2022-11-22 | 湖北医药学院 | 含布洛芬-香豆素骨架化合物及其应用 |
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