CN1871021A - 用gaba类似物的前药治疗或预防多动腿综合征 - Google Patents

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Abstract

本文公开了一种用γ－氨基丁酸(GABA)类似物前药和它的药物组合物治疗或预防人类多动腿综合征的方法，以及GABA类似物的前药的药物组合物在治疗或预防多动腿综合征中的用途。

Description

用GABA类似物的前药治疗或预防多动腿综合征
根据35U.S.C.119(e)，本申请要求享有分别在2003年9月17日、2003年9月18日、2003年10月17日和2004年1月22日提交的、序号为60/504,172、60/504,726、60/512,279和60/538,495的美国临时申请的优先权。
                      1.技术领域
本文公开的方法和组合物一般涉及治疗或预防患者的多动腿综合征。更特别地是，本文公开的是用GABA类似物的前药及其药物组合物治疗或预防患者的多动腿综合征的方法以及适用于治疗或预防多动腿综合征的GABA类似物的前药的药物组合物。
                      2.背景
多动腿综合征(RLS)折磨着占总人口5-10％的人。尽管RLS的临床起因是未知的，但RLS有四个特征症状：1)下肢感觉迟钝或感觉异常；2)运动不宁；3)夜间增加的感觉异常和运动不宁；以及4)在休息，即坐着或躺着时增加的症状。典型地，症状在夜间增加(Garcia-Borreguero等，Neurol.2002(11：2)1573-79)。尽管通常在成人中被观察到，但RLS在任何年龄都可以开始，甚至在孩童时期。临床过程通常随时间变化，但是倾向于随着年龄增大而更为明显，直到28％的65岁以上的人会受到该疾病的影响(Clark，J.Am.Fam.Prac.2001(14：3)368-374)。
RLS是极度不舒服的感觉运动异常。除了感觉症状如感觉异常外，患者还经历运动症状，感觉异常是一种麻木、麻刺、烧灼或疼痛的感觉，伴随着移动肢体的欲望。当觉醒和坐着或躺下时，患者可呈现出节律性的或半节律性的腿部运动(即感觉迟钝)。在睡眠时，患者常常表现出类似半节律性的腿部运动，其被称作睡眠期间周期性腿部运动(PLMS)。这些反射性腿部运动是反复性的、非常刻板的并且特征是大脚趾与踝、膝和有时臀的屈曲一起伸长(即，巴彬斯奇状运动)(Clark，上文)。大约85-90％的RLS患者还表现出PLMS而且这些患者抱怨白天疲劳和睡眠状态或失眠，这对生活质量具有很深的负面影响，包括白天疲劳、不良的工作成绩和间断的社交和/或家庭生活(National Institutes of Health，2003 National Sleep Disorders ResearclaPlan，pp.76-79)。
RLS和PLMS的起因是未知的而且大多数的病例被分类成自发的。临床和试验的发现提示，可能涉及多巴胺能神经递质系统。阿片和5-羟色胺系统中的缺陷也可能起作用(Adler，Clin.Neuropllarm.1997(20：2)148-151)。RLS在女性中比在男性中更为普遍，而且更普遍地存在于北欧血统的个体中。RLS的遗传模式暗示了透光度(transmittance)的常染色体显性模式，但解释该观测的基因是未知的(N.I.H.，2003)。
特定的患者群比普通人群更频繁地表现出RLS。尤其是，当镁和叶酸盐的含量降低时，铁缺乏与RLS有关。也许是因为相关的贫血症的流行，透析患者常常受折磨，20％-57％具有RLS症状。另外，尽管在分娩后症状通常减轻或消失(Clark，上文)，但孕妇经常会抱怨RLS。
目前用多巴胺能药，例如左旋多巴、溴隐亭、培高利特、普拉克索或罗匹尼罗，治疗RLS和具有PLMS的RLS。然而，多巴胺能药具有不良的副作用，最显著地是，引起恶心。另外，很多多巴胺能药呈现出回缩现象，其中剂量减少时症状倾向于增加，使得患者在夜间或清晨经历分裂问题。此外，被称为增进(即，患者经历夜间的症状减轻，但是在日间症状增大而且可能扩展到身体的其它部位，如手臂)的现象出现在经受长期多巴胺能治疗的大多数患者中。阿片类如可待因、曲马多、羟可酮和丙氧吩也用于治疗RLS。阿片类的成瘾性限制了这些麻醉剂对于严重受折磨患者治疗或预防RLS的使用。苯二氮杂类，尤其是氯硝西泮也用于治疗轻微的和与睡眠相关的RLS病例(Clark，上文)。再者，副作用如日间嗜睡、意识模糊和不稳定限制了苯二氮杂类治疗或预防RLS的使用。另外，一些RLS患者用任何目前的医学疗法都是难于治愈的。
γ-氨基丁酸(本文将γ-氨基丁酸简称为“GABA”)类似物加巴喷丁(1)已在美国得到批准用于治疗癫痫发作和疱疹后神经痛。该药物在用于治疗不同病原学的神经性疼痛对照研究中也显现出疗效。加巴喷丁已被用于治疗许多其它的医学疾病(Magnus，Epilepsia 1999，40，S66-72)。另外，加巴喷丁已显现出在治疗多动腿综合征中的实用性(Mellick等，Sleep 1996，19：3，224-226；Adler，Clin.Neuropharm.1997，20：2，148-151；Ehrenberg等，Neurol.1997，48：3，A278-279；Ehrenberg等，Neurology 1998，50：4，A276；Garcia-Borreguero等，Neurology 2002，11：2，1573-79)。
GABA类似物如加巴喷丁的广泛药物活性激起了在制备相关化合物方面的强烈兴趣，所述化合物与GABA相比具有优良的药物性质，例如，穿过血脑屏障的能力(见，例如，Satzinger等，美国专利No.4,024,175；Silverman等，美国专利No.5,563,175；Horwell等，美国专利No.6,020,370；Silverman等，美国专利No.6,028,214；Horwell等，美国专利No.6,103,932；Silverman等，美国专利No.6,117,906；Silverman，国际公开No.WO 92/09560；Silverman等，国际公开No.WO 93/23383；Horwell等，国际公开No.WO 97/29101，Horwell等，国际公开No.WO 97/33858；Horwell等，国际公开No.WO 97/33859；Bryans等，国际公开No.WO 98/17627；Guglietta等，国际公开No.WO 99/08671；Bryans等，国际公开No.WO 99/21824；Bryans等，国际公开No.WO 99/31057；Bellioti等，国际公开No.WO99/31074；Bryans等，国际公开No.WO 99/31075；Bryans等，国际公开No.WO 99/61424；Bryans等，国际公开No.WO 00/15611；Bellioti等，国际公开No.WO 00/31020；Bryans等，国际公开No.WO00/50027；和Bryans等，国际公开No.WO 02/00209)。大量的上述文献公开了加巴喷丁类似物用于治疗神经性疼痛状态的用途。一种特别感兴趣的类似物是普加巴林(2)，其在疼痛和癫痫症的临床前模型中比加巴喷丁具有更大的效力。
     加巴喷丁                                          普加巴林
       (1)                                               (2)
尽管加巴喷丁在调节上述这些疾病状态(包括多动腿综合征)中的作用机理是不确定了解的，但是已知加巴喷丁、普加巴林和相关类似物与神经元电压门控钙通道的α2δ亚单位相互作用(Gee等，J.Biol.Chem.1996，271，5768-5776；Bryans等，J Med.Chem.1998，41，1838-1845)。对患者施用结合电压门控钙通道的α2δ亚单位的化合物的方法已经被描述。优选的化合物包括GABA类似物加巴喷丁和普加巴林(Guttuso，美国专利No.6,310,098)。
与许多包括加巴喷丁和普加巴林的GABA类似物的临床使用相关的一个重要问题是快速的全身清除。因此，这些药物需要频繁的给药以保持体循环中的治疗或预防浓度(Bryans等，Med.Res.Rev.1999，19，149-177)。例如，每天三次给药300至600mg剂量的加巴喷丁的给药方案被典型地用于抗惊厥治疗。更高的剂量(1800至3600mg/天，分成三次或四次剂量)被典型地用于治疗神经性疼痛状态。
尽管口服持续释放制剂传统地用于减少呈现出快速全身清除的药物的剂量给药频率，但是加巴喷丁和普加巴林的口服持续释放制剂没有被开发，这是因为这些药物不能通过大肠吸收。相反的，这些化合物典型地通过一种或多种氨基酸转运蛋白(例如，“大的中性氨基酸转运蛋白”见Jezyk等，Pharm.Res.1999，16，519-526)在小肠中被吸收。传统和持续释放的口服剂型在邻近的胃肠道吸收区中的受限滞留时间使得需要频繁的每日给药这些药物的传统口服剂型，而且阻碍了持续释放技术成功应用于许多GABA类似物。
用于克服GABA类似物的快速全身清除的一个方法依赖于给药包含GABA类似物的前药的延长释放剂量制剂(Gallop等，国际公开Nos.WO 02/100347和WO 02/100349)。与母体药物相比这类前药可以在更广泛的胃肠道区域被吸收，而且穿过持续释放口服剂型通常花费大部分胃肠通过时间的结肠壁。这些前药在体内吸收后通常被转化为母体GABA类似物。
目前用于RLS的治疗药不是具有显著的副作用就是被快速的全身清除。因此，在本领域中需要一种传送药剂如GABA类似物的前药的方法，尤其是以延长释放剂型，该方法减少了全身清除的速率，还能够在没有显著副作用的情况下治疗或预防RLS。
                      3.发明概述
本文公开了治疗或预防患者多动腿综合征的方法。该方法在治疗或预防以白天患者不活动和/或睡眠时的症状为特征的多动腿综合征中存在用途。
一方面，提供一种治疗或预防患者RLS的方法，其包括对患者给予治疗有效量的GABA类似物的前药或它的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物。该方法在患有自发的RLS的患者和由继发性原因如铁缺乏引起的RLS的患者中存在用途。
在其它实施方式中，提供一种提高患RLS患者的睡眠质量的方法，其包括对患者给予治疗有效量的GABA类似物的前药或它的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物。
第二个方面，提供一种治疗或预防患者RLS的方法，其包括对患者给予药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的GABA类似物的前药或它的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物以及药学上可接受的媒介物。
本文公开的方法不局限于特殊的GABA类似物的前药。因此，所公开的方法可以用任何GABA类似物的前药进行实施。在一些实施方式中，将结合电压门控钙通道的α2δ亚单位的GABA类似物的前药，如加巴喷丁和普加巴林的前药用于治疗或预防RLS。
在其它实施方式中，GABA类似物的前药具有式(I)结构：
或它的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，
其中：
n是0或1；
Y是O或S；
R16是氢、烃基或取代的烃基；
R2选自氢、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、酰基、取代的酰基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰、取代的氨基甲酰、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基，杂烃基，取代的杂烃基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烃基，取代的杂芳基烃基，或任意地，R2和R16与和它们所连接的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；
R3和R6独立地选自氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基；
R4和R5独立地选自氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基或任意地，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基或桥连的环烃基环；
R7选自氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基；
R13和R14各自独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰、取代的氨基甲酰、环烃基、取代的环烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基或任意地，R13和R14与它们所连接的碳原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环；和
R25选自酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基。
第三个方面，提供一种治疗患RLS患者的药物组合物。该药物组合物包含治疗有效量的GABA类似物的前药或它的药学上可接受盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物和药学上可接受的媒介物。
第四个方面，提供一种在有RLS危险的患者中预防RLS的药物组合物。该药物组合物包含治疗有效量的GABA类似物的前药或它的药学上可接受盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物和药学上可接受的媒介物。
                      4.详细描述
                         4.1定义
“化合物”是指包括本文公开的通式所包含的任何化合物的GABA类似物和GABA类似物的前药。化合物可以通过它们的化学结构和/或化学名称来鉴别。当化学结构和化学名称相冲突时，化学结构是化合物鉴定的决定因素。本文所述的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键并且因此可以以立体异构体的形式存在，如双键同分异构体(即，几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，本文所述的化学结构包括所述化合物所有可能的对映异构体和立体异构体，上述化合物包括立体异构体的纯的形式(例如，几何异构体纯、对映异构体纯或非对映异构体纯)以及对映异构体混合物和立体异构体的混合物。可以用熟练的技术人员熟知的分离技术或手性合成技术将对映异构体混合物和立体异构体的混合物拆分成它们的组分对映异构体或立体异构体。化合物还可以以几种互变异构体的形式存在，其包括烯醇形式、酮类形式及它们的混合物。因此，本文所述的化学结构包含所述化合物所有可能的互变异构体形式。本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有与在自然界中通常发现的原子质量不同的原子质量。可以结合到本文公开的化合物中的同位素的例子，包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O等。化合物可以以非溶剂化的形式和溶剂化的形式存在，包括水合形式和N-氧化物。通常，化合物可以是水合的、溶剂化的或N-氧化物。某些化合物可以以多种晶体或无定形的形式存在。对于本文预期的使用，所有外形都是等效的。此外，当例示化合物的部分结构时，应理解括号表示局部结构与分子的其余部分的连接点。
“烃基(Alkyl)”本身或作为另一个取代基的一部分是指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单一碳原子上除去一个氢原子而衍生的饱和或不饱和、支链、直链或环一价烃基。典型的烃基包括但不限于甲基；乙基如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。
术语“烃基”特别意指包括具有任何饱和程度或水平的基团，即仅具有碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳三键的基团和具有碳-碳单键、双键和三键的混合物的基团。当意指特定的饱和水平时，使用术语“烷基”、“烯基”和“炔基”。优选烃基包含1-20个碳原子，更优选1-10个碳原子。例如，(C1-C6)烃基指包含1-6个碳原子的烃基。
“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指通过从母体烷烃的单一碳原子上除去一个氢原子而衍生的饱和的支链、直链或环烃基。典型的烷基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基如丙烷-1-基、丙烷-2-基(异丙基)、环丙烷-1-基等；丁烷基如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(异丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔丁基)、环丁烷-1-基等；等等。
“烯基”本身或作为另一个取代基的一部分是指通过从母体烯烃的单一碳原上除去一个氢原子而衍生的具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链、直链或环烃基。关于双键所述基团可以顺式或反式构象。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等；等等。
“炔基”本身或作为另一个取代基的一部分是指通过从母体炔烃的单一碳原子上除去一个氢原子而衍生的具有至少一个碳-碳三键的不饱和支链、直链或环烃基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。
“酰基”本身或作为另一个取代基的一部分是指基团-C(O)R30，其中R30为如本文定义的氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基。代表性的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
“烃氧基”本身或作为另一个取代基的一部分是指基团-OR31，其中R31代表如本文定义的烃基或环烃基。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基等。
“烃氧羰基”本身或作为另一个取代基的一部分是指基团-C(O)OR32，其中R32代表如本文定义的烃基或环烃基。代表性的实例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、环己氧羰基等。
“芳基”本身或作为另一个取代基的一部分是指通过除去母体芳环系统的单一碳原子上除去一个氢原子而衍生的一价芳香烃基。典型的芳基包括但不限于由以下物质衍生的基团：醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、薁、苯、、六苯并苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省、对称引达省、2，3-二氢化茚、茚、萘、并八苯(Octacene)、辛芬(Octaphene)、Octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、1H-非那烯、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、苯并[9.10]菲、联三萘(trinaphthalene)等。优选芳基含有6-20个碳原子，更优选6-12个碳原子。
“芳基烃基”本身或作为另一个取代基的一部分是指无环烃基，其中与碳原子，通常为末端或sp3碳原子结合的氢原子之一被芳基取代。典型的芳基烃基包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。在欲指定特定的烃基部分时，使用术语芳基烷基、芳基链烯基和/或芳基炔基。优选芳基烃基为(C6-C30)芳基烃基，例如芳基烃基的烷基、链烯基或炔基部分为(C1-C10)，而芳基部分为(C6-C10)，更优选芳基烃基为(C6-C20)芳基烃基，例如芳基烃基的烷基、链烯基或炔基部分为(C1-C8)，而芳基部分为(C6-C12)。
“AUC”是从零时间至无穷大外推的血浆药物浓度-时间曲线下的面积。
“桥连的环烃基”指选自以下基团的基团：
Figure A20048003110900161
其中：
A为(CR38R39)b；
R38和R39独立地选自氢和甲基；
R36和R37独立地选自氢和甲基；
b为1-4的整数；和
c为0-2的整数。
“氨基甲酰基”本身或作为另一个取代基的一部分是指-C(O)NR40R41，其中R40和R41独立地为本文定义的氢、烃基、环烃基或芳基。
“Cmax”是在血管外剂量的药物之后在血浆中观测到的最高药物浓度。
“环烃基”本身或作为另一个取代基的一部分是指饱和或不饱和环烃基。在欲指定特定的饱和水平时，使用术语“环烷基”或“环链烯基”。典型的环烃基包括但不限于由环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等衍生的基团。优选环烃基为(C3-C10)环烃基，更优选(C3-C7)环烃基。
“环杂烃基”本身或作为另一个取代基的一部分是指饱和或不饱和环状烃基，其中一个或多个碳原子(和任何结合的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子取代。典型的取代碳原子的杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等，在欲指定特定的饱和水平时，使用术语“环杂烷基”或“环杂链烯基”。典型的环杂烃基包括但不限于由环氧化物、氮杂环丙烯、硫杂丙环、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等衍生的基团。
“GABA类似物”指除非另外指明，具有以下结构的化合物：
其中：
R为氢，或者R和R6和与它们结合的原子一起形成氮杂环丁烷、取代的氮杂环丁烷、吡咯烷或取代的吡咯烷环；
R3和R6独立地选自氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基；和
R4和R5独立地选自氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基、或者任意地，R4和R5和与它们结合的碳原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基或桥连的环烃基环。
“杂烃基、杂烷基、杂链烯基和杂炔基”本身或作为另一个取代基的一部分分别指烃基、烷基、链烯基和炔基，其中一个或多个碳原子(和任何相连的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子基团取代。可以包括在这些基团中的典型杂原子基团包括但不限于：-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR42R43、-＝N-N＝-、-N＝N-、-N＝N-N R44R45、-PR46-、-P(O)2-、-POR47、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR48R49-等，其中R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48和R49独立地为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基。
“杂芳基”本身或作为另一个取代基的一部分是指通过从母体杂芳香环系统的单一原子上除去一个氢原子而衍生的一价杂芳香基团。典型的杂芳基包括但不限于由以下衍生的基团：吖啶、砷杂茚、咔唑、β-咔啉、苯并二氢吡喃、苯并吡喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异苯并吡喃、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。优选杂芳基为5-20元杂芳基，更优选5-10元杂芳基。优选的杂芳基是由噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪衍生的杂芳基。
“杂芳基烃基”本身或作为另一个取代基的一部分是指无环烃基，其中与碳原子，通常为末端或sp3碳原子结合的氢原子之一被杂芳基取代。在欲指定特定的烃基部分时，使用术语杂芳基烷基、杂芳基链烯基和/或杂芳基炔基。在优选的实施方式中，杂芳基烃基为6-30元杂芳基烃基，例如杂芳基烃基的烷基、链烯基或炔基部分为1-10元，而杂芳基部分为5-20元杂芳基，更优选6-20元杂芳基烃基，例如杂芳基烃基的烷基、链烯基或炔基部分为1-8元，而杂芳基部分为5-12元杂芳基。
患有多动腿综合征的患者睡眠的“ 改善(improve、improving、 improvement)”均指使睡眠质量的主观和/或客观测量更好。如本文使用的，关于睡眠的术语“改善”是指减少、防止(例如，预防)、逆转(例如，缓和)、改进、控制或处理失眠及与RLS相关的其它症状。
“母体芳香环系统”指具有共轭π电子系统的不饱和环状或多环系统。特别包含在“母体芳香环系统”定义内的是稠环系统，其中一个或多个环是芳香族的而且一个或多个环是饱和或不饱和的，如，例如芴、2，3-二氢化茚、茚、1H-非那烯等。典型的母体芳香环系统包括，但不限于醋蒽烯、苊、acephenan-thrylene、蒽、薁、苯、、六苯并苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省、对称引达省、2，3-二氢化茚、茚、萘、并八苯、辛芬、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、1H-非那烯、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、苯并[9.10]菲、联三萘等。
“母体杂芳香环系统”是指其中一个或多个碳原子(以及任何结合的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子取代的母体芳香环系统。取代碳原子的典型的杂原子包括，但不限于N、P、O、S、Si等。特别包括在“母体杂芳香环系统”的定义内的是稠合环系统，其中一个或多个环是芳香的并且一个或多个环是饱和或不饱和的，例如，如砷杂茚、苯并二噁烷、苯并呋喃、苯并二氢吡喃、苯并吡喃、吲哚、二氢吲哚、呫吨等。典型的母体杂芳香环系统包括但不限于，砷杂茚、咔唑、β-咔啉、苯并二氢吡喃、苯并吡喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异苯并吡喃、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。
“患者”指哺乳动物，其优选是人类。
“药学上可接受的盐”指化合物的盐，其具有期望的母体化合物的药理学活性。这些盐包括：(1)酸加成盐，它与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或者与有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸等形成；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土离子或铝离子取代时形成的盐；或者与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等的配位物。
“药学上可接受的媒介物”指与本文公开的GABA类似物前药或其它治疗化合物一起给药的稀释剂、助剂、赋形剂或载体。
“预防(preventing或prevention)”指降低患疾病或障碍的风险(即，使至少一种疾病的临床症状不在患者中产生，所述患者可能暴露于或易患疾病但尚未经历或表现出所述疾病的症状)。
“前药”指需要在体内转化以释放活性药物的药物分子的衍生物。虽然不是必需的，前药通常在转化成母体药物之前无药理学活性。例如，含羟基药物可以转化成磺酸酯、酯或碳酸酯前药，其可以在体内水解以提供羟基化合物。例如，含氨基药物可以转化成氨基甲酸酯、酰胺、烯胺、亚胺、N-膦酰基、N-磷酰基或N-亚磺酰前药，其可以在体内水解以提供氨基化合物。羧酸药物可以转化成酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)、酰胺或酰肼前药，其可以在体内水解以提供羧酸化合物。具有与上列基团不同的官能团的药物的前药对熟练的技术人员来说是熟知的。
“前体部分(promoiety)”指一种形式的保护基，该保护基在用于屏蔽药物分子内的官能团时将药物转化成前药。典型地，前体部分通过键与药物结合，该键在体内以酶促或非酶促方式裂解。
“保护基”指一组原子，它在与分子屏蔽物中的反应性官能团结合时，降低或防止官能团的反应性。保护基的实例可以见于Green等，“Protective Groups in Organic Chemistry”，(Wiley，2nd ed.1991)和Harrison等，“Compendium of Synthetic Organic Methods”，第1-8卷(John Wiley和Sons，1971-1996)。代表性的氨基保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“SES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦氧羰基(“NVOC”)等。代表性的羟基保护基包括但不限于其中的羟基被酰基化或烃基化的基团如苄基，和三苯甲基醚以及烃基醚、四氢吡喃基醚、三烃基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
“多动腿综合征”(RLS)指起因未知的运动障碍，其特征在于腿部肌肉深处的不舒适的刺激感、疲乏和痒，伴随着颤搐和偶尔伴随着疼痛。该状况有时被称作多动综合征。RLS存在四个特征症状：1)下肢感觉迟钝或感觉异常；2)运动不宁；3)感觉异常和运动不宁的夜间增加；4)休息，即坐着或躺着时增加的症状。包含在RLS定义内的是有关的病况周期性的肢体运动障碍(PLMD)和睡眠期间周期性的腿部运动(PLMS)，本文也用PLMS指定RLS。RLS还被称为下肢不宁综合征、Ekbom综合征和Wittmaack-Ekbom综合征。
“取代的”指其中的一个或多个氢原子独立地被相同或不同的取代基取代的基团。典型的取代基包括但不限于-M、-R60、-O-、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-C(S)OR60、-NR62C(O)NR60R61、-NR62C(S)NR60R61、-NR62C(NR63)NR60R61和-C(NR62)NR60R61，其中M独立地为卤素；R60、R61、R62和R63独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或者任选地，R60和R61与它们结合的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；和R64和R65独立地为氢、烃基、取代的烃基、芳基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或任选地，R64和R65与它们结合的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。优选，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-NR62C(O)NR60R61，更优选，-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-，最优选，-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)O-，其中R60、R61和R62如上定义。
“持续释放”指在相对于通过口服给药药剂的传统制剂获得的释放，在延长期限的时间内，在全身血液循环中以能有效获得治疗或预防量的药剂或它的活性代谢物的速率从剂型释放药剂。在一些实施方式中，药剂的释放发生在至少6小时内。在其它的实施方式中，药剂的释放发生在至少8小时内。在还其它的实施方式中，药剂的释放发生在至少12小时内。
在一些实施方式中，任何疾病或障碍的“ 治疗(treating或 treatment)”指改善疾病或障碍(即，停止或减少疾病或它的至少一种临床症状的发展)。在其它的实施方式中，“治疗”指改善至少一个患者可能辨别不出的身体参数。在还其它的实施方式中，“治疗”指在身体上(例如，可辨别的症状的稳定化)、生理上(例如，身体参数的稳定化)或在二者上抑制疾病或障碍。在还其它的实施方式中，“治疗”指延缓疾病或障碍的发生。
“治疗有效量”意指当施用于患者以治疗疾病时足以实现对所述疾病的该治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病和它的严重程度以及待治疗的患者的年龄、体重等而变化。
现在将详细介绍本发明的优选实施方式。将要理解，本发明不限于这些优选的实施方式。相反，本申请旨在覆盖可以包含在所附权利要求的精神和范围之内的替换、修改和等同的方案。
                  4.2GABA类似物前药
在一些实施方式中，GABA类似物的前药具有式(I)的结构：
或它的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，
其中：
n是0或1；
Y是O或S；
R16是氢、烃基或取代的烃基；
R2选自氢、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、酰基、取代的酰基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰、取代的氨基甲酰、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基，杂烃基，取代的杂烃基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烃基，取代的杂芳基烃基，或任选地，R2和R16与和它们所连接的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；
R3和R6独立地选自氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基；
R4和R5独立地选自氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基或任选地，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基或桥连的环烃基环；
R7选自氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基；
R13和R14各自独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰、取代的氨基甲酰、环烃基、取代的环烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基或任选地，R13和R14与它们所连接的碳原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环；和
R25选自酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基。
在一些实施方式中，R13和R14独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基、芳基、芳基烃基、氨基甲酰、环烃基、取代的环烃基，或杂芳基(优选，当R13是烃氧羰基或氨基甲酰基时，R14是甲基)。在其它的实施方式中，R13和R14独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基，叔丁基、环戊基、环己基、甲氧羰基、乙氧羰基，丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、环己氧羰基、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。
在还其它的实施方式中，R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。在还其它的实施方式中，R13和R14为氢、烷基或环烷基。在还其它的实施方式中，R13和R14独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。在还其它的实施方式中、R13为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基和R14为氢，或R13为甲基和R14为甲基。
在还其它的实施方式中，R13和R14独立地为氢、芳基、芳基烃基或杂芳基。在还其它的实施方式中，R13和R14独立地为氢、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。在还其它的实施方式中，R13为苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基和R14为氢。
在还其它的实施方式中，R13和R14独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基或氨基甲酰基。在还其它的实施方式中，R13为烃氧羰基或氨基甲酰基和R14为甲基。在还其它的实施方式中，R13为甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基或环己氧羰基和R14为甲基。
在还其它的实施方式中，R13和R14与它们所连接的碳原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环。在还其它的实施方式中，R13和R14与它们所连接的碳原子一起形成形成环烃基环。在还其它的实施方式中，R13和R14与它们所连接的碳原子一起形成环丁基、环戊基或环己基环。
在式(I)化合物的还其它实施方式中，R25为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基。在还其它的实施方式中，R25为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。
在还其它的实施方式中，R25为酰基或取代的酰基。在还其它的实施方式中，R25为乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基或苯乙酰基。
在还其它的实施方式中，R25为烷基或取代的烷基。在还其它的实施方式中，R25为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基或1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基。在还其它的实施方式中，R25为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1，1-二甲氧乙基或1，1-二乙氧乙基。
在还其它的实施方式中，R25为芳基、芳基烃基或杂芳基。在还其它的实施方式中，R25为苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基。
在还其它的实施方式中，R25为环烃基或取代的环烃基。在还其它的实施方式中，R25为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在还其它的实施方式中，R25为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基和R13和R14独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基、芳基、芳基烃基、氨基甲酰基、环烃基、或杂芳基(优选，R13为烃氧羰基或氨基甲酰基和R14为甲基)。在还其它的实施方式中，R25为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基和R13和R14独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、环己氧羰基、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。在还其它的实施方式中，R25为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、环己基或3-吡啶基和R13和R14独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、环己氧羰基、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。
在还其它的实施方式中，R25为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基以及R13和R14与它们所连接的原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环。在还其它的实施方式中，R25为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基以及R13和R14与它们所连接的原子一起形成环烃基或取代的环烃基环。在还其它的实施方式中，R25为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基以及R13和R14与它们所连接的原子一起形成环丁基、环戊基或环己基环。
在还其它的实施方式中，R25为酰基或取代的酰基以及R13和R14独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基或杂芳基(优选，当R13为烃氧羰基、取代的烃氧羰基、氨基甲酰基或取代的氨基甲酰基时，R14为甲基)。在还其它的实施方式中，R25为乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基或苯乙酰基以及R13和R14独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基或取代的杂芳基(优选，当R13为烃氧羰基或氨基甲酰基时，R14为甲基)
在还其它的实施方式中，R25为烷基或取代的烷基以及R13和R14独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰、取代的氨基甲酰、环烃基、取代的环烃基、杂芳基或取代的杂芳基(优选，当R13为烃氧羰基、取代的烃氧羰基、氨基甲酰基或取代的氨基甲酰基时，R14为甲基)。在还其它的实施方式中，R25为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基或1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基以及R13和R14独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基或取代的杂芳基(优选，当R13为烃氧羰基或氨基甲酰基时，R14为甲基)。
在还其它的实施方式中，R25为芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、杂芳基或取代的杂芳基以及R13和R14独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基或取代的杂芳基(优选，R13为烃氧羰基、取代的烃氧羰基、氨基甲酰基或取代的氨基甲酰基时，R14为甲基)。在还其它的实施方式中，R25为苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基以及R13和R14独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基或取代的杂芳基(优选，当R13为烃氧羰基或氨基甲酰基时，R14为甲基)。
在还其它的实施方式中，R25为环烃基或取代的环烃基，以及R13和R14独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基或取代的杂芳基(优选，R13为烃氧羰基、取代的烃氧羰基、氨基甲酰基或取代的氨基甲酰基时，R14为甲基)。优选，R25为环丙基、环丁基、环戊基或环己基以及R13和R14独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰、环烃基、取代的环烃基、杂芳基或取代的杂芳基(优选，当R13为烃氧羰基或氨基甲酰时，R14为甲基)。
在还其它的实施方式中，R25为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基，杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，以及R13和R14独立地为氢、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基。在还其它的实施方式中，R25为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基以及R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。在还其它的实施方式中，R25为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基以及R13和R14独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。在上述实施方式中，R25优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。
在还其它的实施方式中，R25为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基以及R13和R14独立地为氢、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基。在还其它的实施方式中，R25为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基以及R13和R14独立地为氢、芳基、芳基烃基或杂芳基。在还其它的实施方式中，R25为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基并且R13和R14独立地为氢、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。在还其它的实施方式中，R25优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。
在还其它的实施方式中，R25为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基以及R13和R14独立地为氢、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基。在还其它的实施方式中，R25为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基以及R13和R14独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、氨基甲酰或取代的氨基甲酰(优选，当R13为烃氧羰基、取代的烃氧羰基、氨基甲酰基或取代的氨基甲酰基时，R14为甲基，更优选，R13为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基或环己氧羰基并且R14为甲基)。在上述实施方式中，R25优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。
在还其它的实施方式中，R25为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基以及R13和R14与它们所连接的原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环。在还其它的实施方式中，R25为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基以及R13和R14与它们所连接的原子一起形成环烃基或取代的环烃基环。在还其它的实施方式中，R25为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基以及R13和R14与它们所连接的原子一起形成环丁基、环戊基或环己基环。在还其它的实施方式中，R25优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。
在式(I)化合物的还其它实施方式中，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或取代的环丁基环。在还其它的实施方式中，取代的环丁基环被选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基、羧基和烃氧羰基的一个或多个取代基取代。
在式(I)化合物的还其它实施方式中，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环戊基或取代的环戊基环。在还其它的实施方式中，取代的环戊基环被烷基、取代的烷基、卤素、羟基、羧基或烃氧羰基取代。在还其它的实施方式中，环戊基环被烷基取代。在还其它的实施方式中，环戊基环被选自
Figure A20048003110900321
在上述实施方式的更具体形式中，R7为氢。
在式(I)化合物的还其它实施方式中，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环己基或取代的环己基环。在还其它的实施方式中，环己基环被烷基、取代的烷基、卤素、羟基、羧基或烃氧羰基取代。在还其它的实施方式中，环己基环烷基取代。在还其它的实施方式中，环己基环被选自
Figure A20048003110900331
在上述实施方式的更具体形式中，R7为氢。
在式(I)化合物的还其它实施方式中，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。在一些实施方式中，n为0。在其它的实施方式中，n为1，而且R2为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在还其它的实施方式中，n为1而且R2和R16与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
优选，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环杂烷基环。更优选，环杂烷基环选自
其中Z为O、S(O)p或NR18；
p为0、1或2；和
R18选自氢、烃基、取代的烃基、酰基和烃氧羰基。更优选，环杂烷基环选自
在上述实施方式的更具体形式中，R7为氢。
在式(I)化合物的还其它实施方式中，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成桥连的环烃基环。在一些实施方式中，n为0。在其它的实施方式中，n为1而且R2为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在还其它的实施方式中，n为1而且R2和R16与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。优选，桥连的环烃基为
Figure A20048003110900342
在上述实施方式的更具体形式中，R7为氢。
在式(I)化合物的还其它实施方式中，Y为O，R6和R7为氢，R4为烃基或环烃基，R5为氢或烃基以及R3为氢或烃基。在一些实施方式中，n为0。在其它的实施方式中，n为1而且R2为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在还其它的实施方式中，n为1而且R2和R16与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。优选，R4为环烃基，R5为氢或甲基，以及R3为氢或甲基。优选，R3为氢，R4为异丁基以及R5为氢。
在式(I)化合物的还其它实施方式中，Y为O，R5和R7为氢或烷基，R3和R6为氢，R4为取代的杂烃基。优选地，R4为
Figure A20048003110900351
A为NR19、O或S；
B为烃基、取代的烃基、烃氧基、卤素、羟基、羧基、烃氧羰基或氨基；
R19为氢、烃基、环烃基或芳基；
J为0到4的整数；
k为1到4的整数；和
l为0到3的整数。
更优选，k为1。
在式(I)化合物的还其它实施方式中，Y为O，R5和R7为氢或烷基，R3和R6为氢，R4为取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。优选，R4选自
优选，R4为
h为1到6的整数；和
i为0到6的整数。
更优选，h为1、2、3或4和i为0或1。甚至更优选，R4选自
Figure A20048003110900363
优选，式(I)化合物衍生自式(IV)的GABA类似物：
Figure A20048003110900364
其中式(IV)的GABA类似物选自：
1-氨甲基-1-环己烷乙酸(即，加巴喷丁)；
1-氨甲基-1-(3-甲基环己烷)乙酸；
1-氨甲基-1-(4-甲基环己烷)乙酸；
1-氨甲基-1-(4-异丙基环己烷)乙酸；
1-氨甲基-1-(4-叔丁基环己烷)乙酸；
1-氨甲基-1-(3，3-二甲基环己烷)乙酸；
1-氨甲基-1-(3，3，5，5-四甲基环己烷)乙酸；
1-氨甲基-1-环戊烷乙酸；
1-氨甲基-1-(3-甲基环戊烷)乙酸；
1-氨甲基-1-(3，4-二甲基环戊烷)乙酸；
7-氨甲基-双环[2.2.1]庚-7-基乙酸；
9-氨甲基-双环[3.3.1]壬-9-基乙酸；
4-氨甲基-4-(四氢吡喃-4-基)乙酸；
3-氨甲基-3-(四氢吡喃-3-基)乙酸；
4-氨甲基-4-(四氢噻喃-4-基)乙酸；
2-氨甲基-3-(四氢噻喃-3-基)乙酸；
(S)-3-氨甲基-5-甲基-己酸(即，普加巴林)；
3-氨甲基-5-甲基-庚酸；
3-氨甲基-5-甲基-辛酸；
3-氨甲基-5-甲基-壬酸；
3-氨甲基-5-甲基-癸酸；
3-氨甲基-5-环丙基-己酸；
3-氨甲基-5-环丁基-己酸；
3-氨甲基-5-环戊基-己酸；
3-氨甲基-5-环己基-己酸；
3-氨甲基-5-苯基-己酸；
3-氨甲基-5-苯基-戊酸；
3-氨甲基-4-环丁基-丁酸；
3-氨甲基-4-环戊基-丁酸；
3-氨甲基-4-环己基-丁酸；
2-氨甲基-4-苯氧基-丁酸；
3-氨甲基-5-苯氧基-己酸；和
3-氨甲基-5-苄基硫烷基-戊酸。
在还其它的实施方式中，式(I)化合物具有式(II)和(III)的结构：
Figure A20048003110900381
其中n、R2、R7、R13、R14、R16和R25如上述定义。
在式(II)和(III)化合物的一些实施方式中，n为0。在其它实施方式中，n为1。当n为1时，优选，α-氨基酸具有L-立体化学构型。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，n为1，R16为氢和R2为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在还其它的实施方式中，R16为氢，R2为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环己基、苯基或苄基。在还其它的实施方式中，n为1而且R2和R16与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为氢和R14为氢。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为甲基和R14为氢。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为乙基和R14为氢。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为丙基和R14为氢。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为异丙基和R14为氢。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为丁基和R14为氢。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为异丁基和R14为氢。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为仲丁基和R14为氢。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为叔丁基和R14为氢。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为环戊基和R14为氢。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为环己基和R14为氢。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为甲基和R14为甲基。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为甲氧羰基和R14为甲基。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为乙氧羰基和R14为甲基。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为丙氧羰基和R14为甲基。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为异丙氧羰基和R14为甲基。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为丁氧羰基和R14为甲基。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为异丁氧羰基和R14为甲基。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为仲丁氧羰基和R14为甲基。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为叔丁氧羰基和R14为甲基。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为环己氧羰基和R14为甲基。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为苯基和R14为氢。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为苄基和R14为氢。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为苯乙基和R14为氢。
在式(II)和(III)化合物的还其它实施方式中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己环-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13为3-吡啶基和R14为氢。
在上述的一些实施方式中，对于式(II)和(III)的化合物的R13、R14和R25，R7为氢。
在还其它的实施方式中，式(II)和(III)的化合物分别具有式(V)和(VI)的结构：
Figure A20048003110900491
或它们药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，其中R13、R14和R25如上定义。那些本领域的技术将意识到，对于式(II)和(III)的化合物的R13、R14和R25，上述的实施方式也是式(V)和(VI)化合物的实施方式。在这些实施方式中的一些，R7为氢。
在式(V)和(VI)化合物的一些实施方式中，R7和R14各自为氢，R13为C1-C6烃基和R25为C1-C6烃基或C1-C6取代的烃基。在一些实施方式中，R13选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基以及R25选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基和1，1-二乙氧乙基。
在式(V)和(VI)化合物的一些实施方式中，R13为甲基。在式(V)和(VI)化合物的其它实施方式中，R25为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基。在式(V)和(VI)化合物的还其它实施方式中，R13是甲基并且R25是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基。在式(V)和(VI)化合物的还其它实施方式中，R13为乙基和R25为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基。在式(V)和(VI)化合物的还其它实施方式中，R13为正丙基和R25为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基。在式(V)和(VI)化合物的还其它实施方式中，R13为异丙基和R25为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基。在式(V)和(VI)化合物的还其它实施方式中，R13为正丙基和R25为正丙基。在式(V)和(VI)化合物的还其它实施方式中，R13为甲基和R25为乙基。在式(V)和(VI)化合物的还其它实施方式中，R13为甲基和R25为异丙基。在式(V)和(VI)化合物的还其它实施方式中，R13为异丙基和R25为异丙基。在式(V)和(VI)化合物的还其它实施方式中，R13为异丙基和R25为1，1-二乙氧乙基。在式(V)和(VI)化合物的还其它实施方式中，R13为正丙基和R25为异丙基。在式(V)和(VI)化合物的还其它实施方式中，R13为正丙基和R25为乙基。
在一些实施方式中，其中R25为异丙基，R13为甲基，和R14为氢的式(V)化合物是结晶形式的1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸，其公开在Estrada等人的美国专利申请序号No.中，该申请要求2003年10月14日提出的美国临时申请序号No.60/511,287的利益。
式(V)化合物的具体实例包括1-{[(α-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-新戊酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-乙酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-异丁酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-乙酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-异丁酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-新戊酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-乙酰氧基异丙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基异丙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-异丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-新戊酰氧基异丙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-乙酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-异丁酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸和1-{[(α-新戊酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸。
式(VI)化合物的具体实例包括3-{[(α-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-新戊酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-乙酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-异丁酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-乙酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-异丁酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-新戊酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-乙酰氧基异丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基异丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-异丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-新戊酰氧基异丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-乙酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-异丁酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸和3-{[(α-新戊酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸。
                      4.3合成GABA类似物的前药的方法
包括合成结构式(I)、(II)、(III)、(V)和(VI)化合物的方法的合成GABA类似物的前药的方法公开在Gallop等，国际公开No.WO02/100347、Gallop等，国际公开No.WO 03/077902、Raillard等，国际公开No.WO 03/104184和2004年7月15日提出的Bhat等，美国专利申请序号10/893,130中。合成GABA类似物的前药的其它方法也已被公开(见Bryans等，国际公开No.WO 01/90052；U.K.申请GB2,362,646；欧洲申请EP 1,201,240和1,178,034；Yatvin等，美国专利No.6,024,977；Gallop等，国际公开No.WO 02/28881；Gallop等，国际公开No.WO 02/28883；Gallop等，国际公开No.WO 02/28411；Gallop等，国际公开No.WO 02/32376；Gallop等，国际公开No.WO02/42414)。
                      4.4治疗性使用方法
在一些实施方式中，将GABA类似物的前药和/或它的药物组合物给药至患RLS的患者。在其它的实施方式中，将GABA类似物的前药和/或它的药物组合物给药至患者作为抗RLS的预防措施。借助熟练的技术人员已知的方法可以容易地确定GABA类似物的前药和/或它的药物组合物用于治疗或预防RLS的适宜性。该方法包括减少RLS发作的次数和/或频率或者减轻多动腿综合征的严重程度或者以上两者。
患者为哺乳动物，优选人类。该患者可以是任何年龄的雌性或雄性。优选，该患者是成人，更优选，该患者超过65岁。患有自发的RLS的患者从本文公开的方法中获益。
另外，具有特定医学病况(例如，透析、末期肾病、甲状腺机能减退、糖尿病、降低的镁水平和叶酸盐水平)的患者尤其从本文公开的方法中获益。在一些实施方式中，将GABA类似物的前药和/或它的药物组合物给药至患RLS的铁缺乏患者。在其它的实施方式中，将GABA类似物的前药和/或它的药物组合物给药至患RLS的透析患者。
当有感觉时，不活动的RLS患者(例如，坐着或躺着)在他们的腿部和偶尔在强迫运动的其他四肢会感觉到强烈的不舒适感。根据本文公开的方法治疗的患者可以发现减少了这种感觉的频率，降低了每次发作的强度或完全停止了这种发作。
一些RLS患者还经受睡眠期间的周期性腿部运动(PLMS)。PLMS典型地成串发生在整个夜间，具有20到40秒周期的群体中。患者被唤醒并且发现睡眠中断足够引起日间嗜睡。另外，具有PLMS的RLS患者报告失眠而且当睡着时，发现睡眠无法恢复并且质量较差。当根据本文公开的方法治疗时，具有PLMS的RLS患者可以发现破坏性腿部运动的事件的频率降低或该发作完全停止。主观上，用本文公开的方法治疗的具有PLMS的RLS患者可以发现失眠减少和睡眠质量改善。正式的睡眠研究(见下文)可以显示显著减少了睡眠期间的周期性腿部运动(PLMS)指数并且改善了睡眠结构。
在一些实施方式中，将GABA类似物前药或它的药物组合物给药至患RLS的患者改善了所述患者的睡眠。睡眠的改善可以在定量和定性地测量。例如，定性地，睡眠改善可以根据任何数量的因素来确定，其包括但不限于，更容易入睡时间、降低夜晚中间醒来的频率、在适当的时间(即，在早晨不太早)醒来以及获得良好质量的睡眠，其使个人能够在第二天感到精神振作。可以被用于定量确定睡眠改善的因素包括但不限于，证明提高了睡眠效率的多导睡眠图数据，在深睡眠期如相对于阶段1的阶段2-4所耗的时间更多以及降低周期性肢体运动的次数。优选，总体的睡眠结构(增加的总睡眠时间、睡眠效率和慢波睡眠、以及降低的阶段1睡眠)被改善。确定在RLS患者中和具有PLMS的RLS患者中症状减轻程度的标准方法包括通过国际RLS研究组分级表(International RLS Study Group Rating Scale)、匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburg Sleep Quality Index)和临床变化的总体印象(Clinical Global Impression of Change)来评估。
本文公开的化合物，尤其是加巴喷丁前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸在治疗或预防RLS方面可能比母体药物分子(例如，加巴喷丁或其它的GABA类似物)更为有效，这是因为所公开的化合物需要更少的时间达到在血液中的治疗浓度，即，当作为即时释放剂型口服时，本文公开的化合物与它们的母体药物对应物相比具有更短的Tmax。不希望受理论的限制，相信本文公开的化合物，尤其是加巴喷丁前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸通过不同于吸收加巴喷丁和其它已知的GABA类似物的机理从肠胃腔被吸收到血液中。例如，加巴喷丁被认为是通过位于人类小肠的载体转运蛋白穿过肠壁主动转运。加巴喷丁转运蛋白很容易饱和，这意味着吸收到血液中的加巴喷丁的量与口服给药的加巴喷丁的量不成比例，因为一旦转运蛋白饱和，不会在任何显著程度上发生加巴喷丁的进一步吸收。相较于加巴喷丁，本文公开的化合物，尤其是加巴喷丁前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸是沿着包括结肠的更大部分的胃肠道穿过肠壁被吸收的。
因为本文公开的化合物可以以持续释放制剂的形式来配制，该制剂提供在数小时的一段时间内持续释放到胃肠道中，尤其是释放到结肠内，该化合物(特别是，加巴喷丁前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸)在治疗或预防RLS方面也可能比它们相应的母体药物(例如，加巴喷丁或其它的GABA类似物)更有效。用在持续释放口服剂型中的本文公开的化合物的能力减少了为了保持血液中治疗有效的药物浓度而需要的给药频率。重要地是，在晚间给药持续释放口服剂型的GABA类似物的前药能够提供整个夜间的GABA类似物的治疗浓度，因此与直接给药GABA类似物本身相比能够更有效地减轻患者的RLS症状。
                      4.5治疗/预防给药
包含GABA类似物的前药的剂型可以有利地用于治疗或预防RLS。该剂型可以被单独地或与其它药剂联合给药或施用。该剂型还可以将GABA类似物的前药联合包括另一种GABA类似物的前药的其它药物活性剂传送给患者。该患者为哺乳动物，更优选是人。
当用在本治疗方法中时，体内释放GABA类似物的前药后剂型优选在患者的体循环中提供GABA类似物(例如，加巴喷丁或普加巴林)。虽然不希望受理论的限制，前药的前体部分可以被化学和/或酶促裂解。在哺乳动物的胃、肠腔、肠组织、血液、肝、脑或任何其它适宜的组织中存在的一种或多种酶可以裂解前药的前体部分。裂解的机理对目前的方法并不重要。优选，由于Augart等，美国专利No.6,054,482所述的原因，通过从前药上裂解前体部分形成的GABA类似物不包含实质量的内酰胺污染物(优选以重量计少于约0.5％，更优选以重量计少于约0.2％，最优选以重量计少于约0.1％)。使用标准体外分析方法可以评估内酰胺污染物从所述前药释放的程度。
一些治疗上有效的GABA类似物，例如加巴喷丁和普加巴林，具有较差的穿过胃肠粘膜的被动渗透性，这或许是因为它们在生理pH下的两性离子特征。通过一种或多种氨基酸转运蛋白(例如，“大的中性氨基酸转运蛋白”)将加巴喷丁、普加巴林和其它的GABA类似物主动转运穿过胃肠道。然而，大的中性氨基酸转运蛋白主要在衬在小肠有限区域的内腔的细胞内进行表达，其提供了用于药物吸收的有限窗并导致总的剂量依赖性药物生物利用度随剂量增加而降低。
一类GABA类似物的前药是适用于口服给药的那些。在口服给药GABA类似物的前药的情况下前体部分优选在被胃肠道(例如，肠组织、血液、肝或患者其它适宜的组织)吸收后裂解。前体部分可以使前药成为一种或多种在大肠(即结肠)中进行表达的转运蛋白的底物，和/或对于较差地穿过胃肠粘膜吸收的GABA类似物(例如，加巴喷丁和普加巴林)，可以使前药被动地穿过粘膜吸收。
                      4.6药物组合物
本文公开的药物组合物包含治疗有效量的一种或多种优选为纯化形式的GABA类似物的前药和适量的药学上可接受的媒介物，以便提供适宜对患者给药的形式。适宜的药学上可接受的媒介物包括赋形剂如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的药物组合物还可以包含少量的润湿剂或乳化剂或者pH缓冲剂。此外，还可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
可以用常规的混合、溶解、制粒、制糖锭(dragee-making)、研粉、乳化、胶囊化、包封(entrapping)或冷冻干燥方法制备药物组合物。可以使用一种或多种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂以常规方式配制药物组合物，其有助于使本文公开的化合物的加工成为药学上能够使用的制剂。适当的配制取决于选择的给药途径。
本发明的药物组合物可以采用溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、小丸、含有液体的胶囊、粉剂、持续释放制剂、栓剂、乳剂、气溶胶、喷雾剂、混悬剂的形式或任何其它适于使用的形式。在一些实施方式中，药学上可接受的媒介物是胶囊(见例如，Grosswald等，美国专利No.5,698,155)。其它适宜的药物赋形剂的实例已在本领域中被描述(见Remington的Pharmaceutical Sciences，Philadelphia College ofPharmacy and Science，19th Edition，1995)。优选的药物组合物被配制用于口服、尤其是用于口腔持续释放给药。
例如，用于口服的药物组合物可以采用片剂、锭剂、水性或油状混悬剂、颗粒剂、粉剂、乳剂、胶囊、糖浆剂或酏剂的形式。口服给药的组合物可以包含一种或多种任选的物质，例如，甜味剂如果糖、阿司帕坦或糖精、娇味剂如薄荷、冬青油、或者樱桃色着色剂以及防腐剂，以便提供药物上可口的制剂。此外，当采用片剂或丸剂的形式时，该组合物可以被包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，因此在延长时段内提供持续作用。口服组合物可以包含标准媒介物如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这类媒介物优选具有药物等级。
对于口服液体制剂如，例如，混悬剂、酏剂和溶液、适宜的载体、赋形剂或稀释剂包括水、盐水、烷撑二醇(例如，丙二醇)、聚亚烷基二醇(例如，聚乙二醇)油、醇、pH4和pH6之间的弱酸性缓冲剂(例如，在约5mM到50mM之间的醋酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐)等。此外，可以添加娇味剂、防腐剂、着色剂、胆汁盐、酰基肉碱等。
当GABA类似物的前药是酸性的时，它可以作为游离酸、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物被包含在任何上述的制剂中。实质上保留了游离酸活性的药学上可接受的盐可以通过与碱反应来制备并且与相应的游离酸形式相比更容易溶解在水溶剂中和其它质子溶剂中。
该药物组合物优选不包含或只包含低水平的通过GABA类似物和/或GABA类似物的前药的分子内环化形成的内酰胺副产物。在优选的实施方式中，该组合物对长期储存(优选，大于1年)是稳定的，而且没有实质的内酰胺形成(优选以重量计少于约0.5％内酰胺，更优选以重量计少于约0.2％内酰胺，最优选以重量计少于约0.1％内酰胺)。
                      4.7持续释放口服剂型
用大量不同的剂型可以实施包括口服给药GABA类似物的前药以治疗或预防RLS的方法，所述剂型提供了前药的持续释放。这种持续释放口服剂型对于给药那些被衬在大肠内的细胞吸收的GABA类似物前药是特别优选的，这是因为这些剂型通常非常适于将前药传送到胃肠道的所述区域。
在一些实施方式中，剂型由在延长时段内在溶解或扩散时释放前药的珠组成，优选，在至少6小时的时段内，更优选，在至少8小时的时段内并且最优选，在至少12小时的时段内。该前药释放性珠可以具有包含前药和药学上可接受的媒介物，包括任选的润滑剂、抗氧化剂和缓冲剂的中心组合物或核心。所述珠可以是具有约1至约2mm直径的医药制剂。单个的珠可以包含一定剂量前药，例如，直到约40mg剂量的前药。在一些实施方式中，所述珠由非交联材料形成以加强它们从胃肠道的排出。所述珠可以用产生定时释放曲线的释放速率控制性聚合物包衣。
定时释放珠可以制造成用于治疗上有效的前药给药的片剂。通过直接压制例如用丙烯酸树脂包衣的并与例如羟丙基甲基纤维素混合的大多数珠，将所述珠制成骨架片剂。与片剂的制造(PharmaceuticalSciences，by Remington，17th Ed，Ch.90，pp 1603-1625(1985))一样，该珠的制造已在本领域中公开(Lu，Int.J.Pharm.1994，112，117-124；Pharmaceutical Sciences by Remington，14th ed，pp1626-1628(1970)；Fincher；J.Pharm.Sci.1968，57，1825-1835；Benedikt，美国专利No.4,083,949)。
在其它的实施方式中，可以使用口服持续释放泵(Langer，上文；Sefton，1987，CRC Crit Ref Biomed.Eng.14：201；Saudek等，1989，N.Engl.J Med.321：574)。
在其它的实施方式中，可以使用聚合材料(见“MedicalApplications of Controlled Release，”Langer and Wise(eds.)，CRCPress.，Boca Raton，Florida(1974)；“Controlled DrugBioavailability，”Drug Product Design and Performance，Smolen andBall(eds.)，Wiley，New York(1984)；Langer等，1983，J Macromol.Sci.Rev.Macromol Chem.23：61；Levy等，1985，Science 228：190；During等，1989，Ann.Neurol.25：351；Howard等，1989，J.Neurosurg.71：105)。在优选的实施方式中，聚合材料用于口服持续释放传送。优选的聚合物包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素(最优选，羟丙基甲基纤维素)。其它优选的纤维素醚已被描述(Alderman，Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr.1984，5(3)1-9)。影响药物释放的因素对熟练的技术人员来说是熟知的并且已在本领域中被描述(Bamba等，Int.J.Pharm.1979，2，307)。
在其它的实施方式中，肠衣制剂可以用于口服持续释放给药。优选的包衣材料包括具有pH依赖性溶解度(即，pH控制释放)的聚合物、具有缓慢的或pH依赖性的溶胀、溶解或侵蚀速率(即，延时控制释放)的聚合物、酶降解(即，酶控制释放)的聚合物和形成通过压力增加破坏的(即，压力控制释放)坚固层的聚合物。
在还其它的实施方式中，药物释放性脂质骨架可用于口服持续释放给药。一个特别优选的实例是公开在Farah等，美国专利No.6,375,987和Joachim等，美国专利No.6,379,700中的用薄的控制释放脂质(例如，山嵛酸甘油酯和/或棕榈酰硬脂酸甘油酯)层包衣前药的固体微粒。可以将脂质包衣的颗粒任选压制成片剂。适于持续释放口服给药的其它控制释放脂质基骨架材料包括公开在Roussin等，美国专利No.6,171,615中的聚乙二醇化的甘油酯。
在还其它的实施方式中，前药释放性蜡可用于口服持续释放给药。适宜的持续前药释放性蜡的实例公开在Cain等，美国专利No.3,402,240(巴西棕榈蜡、烛木蜡、西班牙草蜡和小冠巴西棕蜡)；Shtohryn等，美国专利No.4,820,523(氢化植物油、蜂蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、烛木蜡、地蜡和它们的混合物)；和Walters，美国专利No.4,421,736(石蜡和蓖麻蜡的混合物)中。
在还其它的实施方式中，渗透传送系统被用于口服持续释放给药(Verma等，Drug Dev.Ind.Pharm.2000，26：695-708)。在优选的实施方式中，由Alza Corporation，Mountain View，CA所制的OROS系统被用于口服持续释放传送装置(Theeuwes等，美国专利No.3,845,770；Theeuwes等，美国专利No.3,916,899)。
在还其它的实施方式中，控制释放系统可被置于GABA类似物的前药GABA类似物的靶的邻近，因而只需要全身剂量的一部分(见，例如，上文，Goodson，“Medical Applications of Controlled Release，”vol.2，pp.115-138(1984))。也可以使用在Langer，1990，Science249：1527-1533中论述的其它控制释放系统。
在其它的实施方式中，所述剂型包括涂渍在聚合物基质上的GABA类似物的前药。该聚合物可以为可侵蚀的或不可受侵蚀的聚合物。被涂渍的基质可以自身折叠以提供双层聚合物药物剂型。例如，可以将GABA类似物的前药涂渍到下述聚合物上并且被涂渍的聚合物自身折叠以提供双层剂型，所述聚合物例如为多肽、胶原、明胶、聚乙烯醇、聚原酸酯、聚乙酰基或聚原碳酸酯。在操作中，可生物侵蚀的剂型在受控速率下侵蚀以在持续释放期内分配前药。有代表性的可生物降解的聚合物包括选自可生物降解聚(酰胺)、聚(氨基酸)、聚(酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(碳水化合物)、聚(原酸酯)、聚(原碳酸酯)、聚(乙酰基)、聚(酸酐)、可生物降解聚(二氢吡喃)和聚(dioxinones)的成员，上述聚合物在本领域是已知的(Rosoff，Controlled Release of Drugs，Chap.2，pp.53-95(1989)；Heller等，美国专利No.3,811,444；Michaels，美国专利No.3,962,414；Capozza，美国专利No.4,066,747；Schmitt，美国专利No.4,070,347；Choi等，美国专利No.4,079,038；Choi等，美国专利No.4,093,709)。
在其它的实施方式中，所述剂型包含加载到聚合物上的前药，其通过聚合物扩散，或通过从孔中流出或通过聚合物母体破裂来释放前药。药物传送聚合剂型包括均匀包含在聚合物内部或上面的10mg至2500mg的浓度。在剂量传送开始时该剂型包含至少一个暴露面。当非暴露面存在时，该非暴露面被对前药的通过不能渗透的药学上可接受的材料包衣。该剂型可以由本领域已知的工艺制备。提供剂型的实例包括在升高的温度(例如，37℃)下掺和药学上可接受的载体如聚乙二醇和已知剂量的前药，并且将其添加到含有交联剂如辛酸酯的硅橡胶医用等级弹性体中，随后在模子中铸造。对于每个任选的连续层重复该步骤。将该系统静置约1小时得到该剂型。用于制造该剂型的有代表性的聚合物包括选自烯烃和乙烯基聚合物、加聚物、缩聚物、碳水化合物聚合物、和硅氧烷聚合物的成员，上述聚合物由聚乙烯、聚丙烯、聚醋酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸异丁酯、聚海藻酸盐、聚酰胺和有机硅聚合物代表。用于制备它们的所述聚合物和方法已在本领域中描述(Coleman等，Polymers 1990，31，1187-1231；Roerdink等，Drug Carrier Systems 1989，9，57-10；Leong等，Adv.DrugDelivery Rev.1987，1，199-233；Roff等，Handbook of CommonPolymers 1971，CRC Press；Chien等，美国专利No.3,992,518)。
在其它的实施方式中，剂型包括大量的微丸。微小的定时释放丸提供用于提供不同时间剂量的许多单独剂量，用于在直到24小时的延长时段内获得持续释放前药传送曲线。该基体包括选自多糖、琼脂、琼脂糖、天然树胶、碱性海藻酸盐的亲水聚合物，包括海藻酸钠、角叉菜多糖、岩藻依聚糖、红藻胶、海带多糖、沙菜胶(hypnea)、阿拉伯树胶、印度胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶、剌槐豆荚胶、果胶、支链淀粉、明胶和亲水胶体。亲水基体包括4到50个多数微丸，每个微丸包括10ng、0.5mg、1mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、5.0mg等的剂量群。该微丸包含0.001mm直到10mm厚度的控制释放速率的壁以提供前药的定时释放。有代表性的壁形成材料包括选自三硬酯酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、月桂酸甘油酯、二癸烯酸甘油酯和三癸烯酸(tridenoate)甘油酯的三甘油酯。其它的壁形成材料包括聚醋酸乙烯酯、邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯和微孔烯烃。制造微丸的方法公开在Urquhart等，美国专利No.4,434,153；Urquhart等，美国专利No.4,721,613；Theeuwes，美国专利No.4,853,229；Barry，美国专利No.2,996,431；Neville，美国专利No.3,139,383；Mehta，美国专利No.4,752,470中。
在其它的实施方式中，剂型包括渗透剂型，其包含环绕含有前药的治疗组合物的半渗透壁。在患者中使用时，含有均匀组合物的渗透剂型对跨越半渗透壁的浓度梯度作出反应而通过半渗透壁吸收流体到剂型中。该剂型中的治疗组合物产生渗透压差，其在直到24小时(或甚至在一些情况下直到30小时)的延长时段内使该治疗组合物通过剂型的出口被给药，以提供受控的和持续的前药释放。这些传送平台与即时释放制剂的锥形曲线相反，可以提供基本上零级传送曲线。
在其它的实施方式中，剂型包括另一种渗透剂型，该剂型包含环绕隔室的壁、含有对流体的通过可渗透以及对隔室中存在的前药的通过基本上不可渗透的半渗透聚合组合物的壁、在隔室中的含前药的层组合物、隔室中包含用于吸入和吸收流体以扩展尺寸用于将前药组合物层从所述剂型中推出的水凝胶推出层组合物、以及壁中至少一个用于释放前药组合物的通道。该方法通过以下步骤传送前药：以流体吸入速率通过半渗透壁吸入流体，引起推出层膨胀，由此在延长时段(直到24小时或甚至30小时)内通过出口通道将前药从剂型中传送给患者，该吸入速率由半渗透壁的渗透性和跨越半渗透壁的渗透压确定。水凝胶层组合物可以包含10mg到1000mg的水凝胶如选自重均分子量为1,000,000到8,000,000的聚环氧烷的成员，其选自重均分子量为1,000,000的聚环氧乙烷、分子量为2,000,000的聚环氧乙烷、分子量为4,000,000的聚环氧乙烷、分子量为5,000,000的聚环氧乙烷、分子量为7,000,000的聚环氧乙烷和重均分子量为1,000,000到8,000,000的聚环氧丙烷；或10mg到1000mg重均分子量为10,000到6,000,000的碱羧甲基纤维素如羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钾。水凝胶膨胀层在本制造中包含0.0mg到350mg；在本制造中0.1mg到250mg重均分子量为7,500到4,500,00的羟烃基纤维素(例如，羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素或羟戊基纤维素)；1mg到50mg选自氯化钠、氯化钾、磷酸氢钾、酒石酸、柠檬酸、棉子糖、硫酸镁、氯化镁、尿素、肌醇、蔗糖、葡萄糖和山梨糖醇的渗透剂；0到5mg的着色剂如三氧化二铁；在本制造中0mg到30mg，0.1mg到30mg数均分子量为9,000到225,000的羟丙基烃基纤维素，选自羟丙基乙基纤维素、羟丙基戊基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基丁基纤维素；0.00到1.5mg的抗氧化剂，选自抗坏血酸、丁羟茴醚、丁羟苯醌、丁基羟基苯甲醚、羟基香豆素、丁羟甲苯、cephalm、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷酯、羟基苯甲酸丙酯、三羟基丁基rophenone、二甲苯酚、二丁苯酚、维生素E、卵磷脂和乙醇胺；和0.0mg到7mg的润滑剂，选自硬脂酸钙，硬脂酸镁，硬脂酸锌，油酸镁，棕榈酸钙，辛二酸钠，月桂酸钾，脂肪酸盐，脂环酸盐，芳香酸盐，硬脂酸，油酸，棕榈酸，脂肪、脂环酸或芳香酸的盐和脂肪、脂环酸或芳香酸的混合物。
在渗透剂型中，半渗透壁包括对流体的通过可渗透和对前药的通过不可渗透的组合物。该壁是无毒的并包括选自酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、醋酸纤维素、二乙酸纤维素和三乙酸纤维素的聚合物。该壁包含75wt％(重量百分比)到100wt％的纤维素壁形成聚合物；或者，该壁还可以包含0.01wt％到80wt％的聚乙二醇，或1wt％到25wt％选自羟丙基纤维素或羟丙基烃基纤维素如羟丙基甲基纤维素的纤维素醚。包含该壁的所有成分的总重量百分比等于100wt％。内部隔室仅包含含前药的组合物或者在具有可膨胀水凝胶组合物的分层位置中包含含前药的组合物。隔室中的可膨胀水凝胶组合物通过半渗透壁吸入流体来增加尺寸，引起水凝胶膨胀并占据隔室空间，借此将药物组合物推出该剂型。在剂型操作期间，治疗层和可膨胀层共同作用以随时间将前药释放给患者。该剂型包含连接剂型外部和内部隔室的壁中的通道。渗透压驱动的剂型可以被制成在直到约24小时的时段内以零级释放速率将前药从剂型传送给患者。
本文所用的术语“通道”包括适于从剂型的隔室计量释放前药的装置和方法。出口装置包括至少一个通道，包括口、孔、孔隙、细孔、多孔元件、中空纤维、毛细管、通道、多孔覆层或提供渗透压控制释放前药的多孔元件。该通道包括在使用的流体环境中从壁上侵蚀或浸出以产生至少一种控制释放尺寸的通道的材料。适于形成通道或多通道的有代表性的材料包括壁中的可浸出的聚(乙醇)酸或聚(乳)酸聚合物、胶状长丝、聚(乙烯醇)、可浸出的多糖、盐和氧化物。通过从壁中浸出可浸出的化合物如山梨糖醇可以形成细孔通道或超过一个的细孔通道。该通道具有控制释放尺寸如圆形、三角形、正方形和椭圆形，以便从该剂型计量释放前药。可以在壁的单个表面上或多个表面上用处于分隔开关系的一个或多个通道构造该剂型。术语“流体环境”是指如人类患者中的含水或生物流体，包括胃肠道。通道和用于形成通道的设备公开在Theeuwes等，美国专利No.3,845,770；Theeuwes等，美国专利No.3,916,899；Saunders等，美国专利No.4,063,064；Theeuwes等，美国专利No.4,088,864和Ayer等，美国专利No.4,816,263中。通过浸出形成的通道公开在Ayer等，美国专利No.4,200,098和Ayer等，美国专利No.4,285,987中。
为了降低给药频率和增加对患者的便利以及提高患者的顺应性，持续释放口服剂型(不论持续释放剂型的具体形式)优选在至少约6小时，更优选在至少约8小时，最优选在至少约12小时的时段内在患者血液中提供GABA类似物的治疗浓度。然而，某些RLS患者可能仅在它们睡眠时需要GABA类似物的治疗浓度，而且对于这种患者，在就寝时间之前被立刻服用并且在患者睡眠时例如约7到10小时的时段内提供GABA类似物的治疗浓度的持续释放口服剂型可能是适宜的。例如，持续释放剂型可以在0到2小时内释放0至30％的前药，在2到12小时内释放20至50％的前药，在3到20小时内释放50至85％的前药，在5到18小时内释放超过75％的前药。持续释放口服剂型还可以随时间在患者的血浆中提供GABA类似物浓度，其曲线具有与给予的GABA类似物的前药的剂量成比例的曲线下面积(AUC)，和最大浓度Cmax。Cmax可以小于从即时释放口服剂型给药等剂量前药而获得的Cmax的75％，优选小于60％，而AUC优选基本上与从即时释放口服剂型给药等剂量前药而获得的AUC相同。
例如，该剂型可以每天给药两次或每天一次。
                      4.8给药方法和剂量
用于治疗或预防RLS的本发明方法要求将GABA类似物前药或它的药物组合物给药至需要这种治疗或预防的患者。化合物和/或它的药物组合物优选口服给药。化合物和/或它的药物组合物也可以通过任何其它的便利路线给药，例如，输注或一次性注射、通过上皮或粘膜皮肤衬(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收。给药可以是全身的或局部的。各种传送系统是已知的(例如，脂质体中的包囊、微粒、微胶囊、胶囊等)，它们可以用于给药化合物和/或它的药物组合物。给药方法包括但不限于皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口腔、舌下、鼻内、脑内、阴道内、透皮、直肠、通过吸入、或局部、尤其是对耳、鼻、眼或皮肤。优选，化合物和/或它的药物组合物通过持续释放剂型传送，更优选通过口服持续释放剂型。
将有效治疗或预防患者RLS的GABA类似物前药的量将取决于病况的具体性质并且可通过本领域已知的标准临床技术确定。另外，可以任选体外或体内试验以帮助确定最佳剂量范围。当然，前药的给药量将取决于，在其它的因素中，受治疗的对象、对象的重量、疾患的严重性、给药方式以及处方医生的判断。
优选，剂型适于每天不超过两次给药至患者，更优选，每天只一次。给药可以单独提供或与其它药物联合提供而且只要有效治疗或预防RLS需要就可以持续下去。
用于口服给药的适宜的剂量范围取决于特定GABA类似物(一旦从前体部分裂解)的效力，但是通常为每天每千克体重约0.1mg至约200mg的GABA类似物，更优选每天约1至约100mg/kg体重。优选，GABA类似物的前药是加巴喷丁或普加巴林的前药。当GABA类似物是加巴喷丁时，成人患者中加巴喷丁的典型日剂量为300mg/天到3600mg/天，而且可以调整加巴喷丁前药的剂量以提供等摩尔量的加巴喷丁。当GABA类似物的前药是1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸时，该前药的典型剂量可以例如为100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000mg/剂量，每天给药至多4个剂量。其它的GABA类似物可能比加巴喷丁更有效，对于裂解的药物和任何前药(在等摩尔的基础上测量)来说更低的剂量可能是适宜的。例如，100mg/天到600mg/天范围内的普加巴林的典型剂量是适当的。剂量范围可以很容易地用熟练的技术人员已知的方法进行确定。
                      4.9联合治疗
在特定的实施方式中，GABA类似物前药和/或它的药物组合物可与至少一种其它的治疗药剂一起用在联合治疗中，所述治疗药剂可以是不同的GABA类似物前药。该GABA类似物的前药和/或它的药物组合物以及治疗药剂可以加和地起作用或更优选协同地起作用。在一些实施方式中，GABA类似物的前药和/或它的药物组合物与另一种治疗药剂一起同时给药。例如，GABA类似物前药可以与多巴胺激动药如左旋多巴、培高利特、普拉克索或罗匹尼罗一起给药。在其它的实施方式中，GABA类似物的前药和/或它的药物组合物在给药另一种治疗药剂之前或之后给药。
                      5.实施例
现在参考下述实施例，其详细描述了持续释放剂型的制备和使用GABA类似物的前药治疗RLS的方法。在不背离本发明范围的情况下对材料和方法所做的一些修改对本领域技术人员来说是显而易见的。
5.1实施例1：制备1-{[α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸的持续释放口服剂型
含有加巴喷丁前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸的持续释放口服渗透传送剂型按照Ayer等，美国专利No.5,707,663所描述的方法制备。因此，将660克的1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸和30克的药学上可接受的聚环氧乙烷(5,000,000分子量)添加到流化床造粒机的斗中。在循环中微包胶过程被计算机化和自动化。由第一次流化干燥药品和聚合物粉末3分钟来启动该方法，而且用含水羟丙基甲基纤维素溶液微包胶混合颗粒。通过将包括11,200分子量的35克羟丙基甲基纤维素溶解在400克水中制备聚合物溶液。操作条件如下：喷洒速率50克/分钟/喷嘴(使用2个喷嘴)，入口温度50℃；出口温度37℃，过程空气流量400ft3/分钟。在包衣过程中，在每15秒喷洒溶液后振动滤袋10秒钟以去除任何未包衣的材料。应用总共270克的溶液。喷洒溶液后，在造粒机中干燥微包胶的粉末以达到0.25％的水分含量。然后，使干燥颗粒通过16目的筛网。接着，称出总共5.3克的硬脂酸镁，筛过40目的筛网，并且使用V-混合机混合到颗粒中2分钟。将该颗粒储存在装有干燥剂的紧闭袋中。
然后如下制备渗透位移推动组合物：首先，使用Quadro研磨机将3.7kg氯化钠和150g铁红分别筛过8目筛网。然后，将筛过的成分加上7.6kg药学上可接受等级的聚环氧乙烷(7,500,000分子量)和250g羟丙基甲基纤维素(11,200分子量)分散到Glatt流化床造粒机的斗中。其次，干燥粉末被空气悬浮和混和3分钟。为了制备粘合剂溶液，将420g羟丙基甲基纤维素(11,200分子量)溶解在4.85kg的水中并将9.4g丁基化羟基甲苯溶解在60g的变性乙醇中。结合并混和这两种溶液以形成最终的粘合剂溶液。在该过程中监控的条件如下：溶液喷洒速率400g/min(使用3个喷嘴)；入口温度45℃；出口温度24℃；过程空气流量1,500ft3/分钟。在循环中造粒过程被计算机化和自动化。每个循环包含1.5分钟的溶液喷洒，接着10秒钟的滤袋振动以去除任何可能的粉末沉淀物。喷洒总共4.4kg的溶液。喷洒溶液后，在21℃下，在造粒机中干燥成粒的颗粒50分钟以达到0.3％的水分含量。通过8目的筛网去除该颗粒并定大小。然后，使用滚筒(tumbler)在8rpm将筛过16目筛网的28g硬脂酸镁混合到颗粒中3分钟。
其次，使用压片机将1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸药物组合物和推出组合物如下压制成双层片形的芯：首先，将700mg的1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸药物组合物添加到冲压机中并轻轻地预压制，然后添加421mg的推出组合物，并在1.5吨(3000lbs)的压头下将所述层压制成接触分层排列的0.75″长度改进的胶囊。在湿度控制环境中进行压制过程。过程中的相对湿度为35％RH(相对湿度)或更低。将压制芯储存在装有干燥剂的紧闭袋中。
接着用半渗透壁包衣双层排列。该壁形成组合物包括100％的具有～40％乙酰基含量的醋酸纤维素。该聚合物溶解在100％丙酮中以形成4％的固溶体。以26克/分钟的速率将该壁形成组合物喷射到涂片机中的双层芯上或围绕双层芯喷射直至获得90mg/芯的干重。接下来，将一个10mil(0.254mm)的出口通道机械穿过半渗透壁以连接药物层和剂量系统的外部。通过首先在50℃和30％相对湿度下干燥120小时去除残留溶剂，然后在50℃下将该系统干燥2小时以去除过量的水分。通过该方法制备的药物剂型提供了：～90wt％的1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、4wt％的分子量为11,200的羟丙基甲基纤维素、4wt％的分子量为5,000,000的聚环氧乙烷和在药物层中的1wt％的硬脂酸镁。推出组合物包含63.7wt％的分子量为7,500,000的聚环氧乙烷、30wt％的氯化钠、5wt％的分子量为11,200的羟丙基甲基纤维素、1wt％的铁红、0.25wt％的硬脂酸镁和0.075wt％的丁基化羟基甲苯。该壁包括100wt％的包含～40％乙酰基含量的醋酸纤维素。该剂型具有一个通道，10mil(0.254mm)，而且它具有＞20mg/hr的1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸释放速率以及在人造胃液中具有＞8小时的药物释放半衰期。
5.2实施例2：给予1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸用于治疗多动腿综合征
进行安慰剂对照、交叉临床试验以评估前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸对患有多动腿综合征的患者的感觉和运动症状的效应(Garcia-Borreguero等，Neurology 2002(11：2)1573-79)。简要地，将二十个患有RLS(自发的或继发性的)的患者随机化并用前药或安慰剂治疗6周。将前药配制成含有700mg前药的渗透持续释放胶囊(持续释放胶囊的制备描述在上述的节5.1中)并将其每天两次给药两个胶囊(2800mg/天，等于～1400mg加巴喷丁等效体/天)。1周清除后，交叉患者进行替代治疗6周。通过RLS评级表、临床总体印象、痛苦模拟表(pain analog scale)和匹兹堡睡眠质量指数以基线和预定间隔评价患者。另外，在药物治疗期之前和之后进行整夜的多导睡眠描记法(Foldvary-Schaefer等，Epilepsia 2002(43：12)1493-1497)。当与安慰剂比较时，前药的阳性效果与所有评级表上的减少的症状相关。
5.3实施例3：给予1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸用于治疗多动腿综合征
在大约40名患有多动腿综合征(RLS)的患者中开始比较加巴喷丁前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸和安慰剂的随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究以评估该前药的安全性和该前药减轻RLS症状和提高睡眠质量的功效。从其提出日期起，该研究在进行中而且该研究的结果还不可获得。患者的选择基于(1)使用国际RLS研究组诊断标准(International RLS Study Group DiagnosticCriteria)诊断RLS，(2)先前没有对他们的RLS进行过医学治疗，和(3)在先前的月份中最少有15个夜晚呈现出RLS症状。将符合条件的患者随机化，服用前药或安慰剂治疗14天，然后经历7天的清除期，并交叉进行交替治疗额外的14天。含前药的剂量和安慰剂的剂量各自为1300mg片剂。该前药片剂包含600mg的前药和700mg的各种稀释剂、制片润滑剂和表面活性剂。安慰剂片剂也重1300mg，不含有前药，含有相应更高量的稀释剂、润滑剂和表面活性剂。给药如下。患者以在晚间服用600mg剂量的前药开始治疗，试着增加(titrate)直到1800mg前药的最大量。在开始治疗之前，对所有患者进行他们的RLS症状严重程度和睡眠质量评估，以确定用于比较研究的安慰剂和药物效力(arm)的基线水平。使用国际RLS研究组诊断标准评价RLS症状，该标准是一个有10个问题的调查问卷，每个问题具有0到4的严重性等级，因此总的分数范围从0到40，0-15被认为是轻微的RLS症状，16-25被认为是中等的RLS症状以及26-40被认为是严重的RLS症状。通过让每个患者填写调查问卷以及对睡眠中的每个患者进行录像，然后让技术人员观看录像带来评估患者的睡眠质量并计算周期性肢体运动次数。
在不背离本发明范围的情况下对材料和方法所做的一些修改对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，本发明的实施方式被认为是说明性的和非限制性的，而且本发明不受本文所给出的详述的限制，但是本发明可以在所附权利要求的范围内和等价的范围内进行修改。
本文引入所有公开和专利的全文作为参考。

Claims (28)

1.一种治疗或预防患者多动腿综合征的方法，其包括对需要这种治疗或预防的患者给予治疗有效量的GABA类似物的前药或它的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
2.一种改善多动腿综合征患者的睡眠的方法，其包括对所述患者给予治疗有效量的GABA类似物的前药或它的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述GABA类似物是加巴喷丁或普加巴林。
4.权利要求3所述的方法，其中以每天约10mg到约5000mg的量给予GABA类似物的前药。
5.权利要求1或2所述的方法，其中所述多动腿综合征是自发的。
6.权利要求1或2所述的方法，其中所述多动腿综合征继发于医学病况。
7.权利要求6所述的方法，其中所述医学病况是铁缺乏。
8.权利要求6所述的方法，其中所述医学病况需要透析。
9.权利要求1或2所述的方法，其中所述患者在清醒和不活动时遭受多动腿综合征的症状。
10.权利要求1或2所述的方法，其中所述患者在睡眠时遭受多动腿综合征的症状。
11.权利要求1或2所述的方法，其中所述前药被通过口服、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内滴注、腔内、膀胱内滴注、眼内、动脉内、病灶内给药或通过施用到粘膜给药。
12.权利要求1或2所述的方法，其中所述前药被口服给药。
13.权利要求1或2所述的方法，其包括在持续释放口服剂型中施用所述前药。
14.权利要求13所述的方法，其中所述剂型在至少约6小时的时段内在患者的血浆中提供GABA类似物的治疗浓度。
15.权利要求13所述的方法，其中所述剂型包括渗透剂型、前药释放性聚合物、前药释放性脂质、前药释放性蜡、微小定时释放丸剂或前药释放性珠。
16.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述GABA类似物的前药具有式(I)的结构：
或它的药学上可接受盐、水合物或溶剂化物，
其中：
n是0或1；
Y是O或S；
R16是氢、烃基或取代的烃基；
R2选自氢、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、酰基、取代的酰基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰、取代的氨基甲酰、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基，杂烃基，取代的杂烃基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烃基，取代的杂芳基烃基，或任选地，R2和R16与和它们所连接的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；
R3和R6独立地选自氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基；
R4和R5独立地选自氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基或任选地，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基或桥连的环烃基环；
R7选自氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基；
R13和R14各自独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰、取代的氨基甲酰、环烃基、取代的环烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基或任选地，R13和R14与它们所连接的碳原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环；并且
R25选自酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基。
17.权利要求16所述的方法，其中所述GABA类似物的前药具有式(II)或(III)的结构：
Figure A2004800311090004C1
其中R7是氢。
18.权利要求17所述的方法，其中n为0。
19.权利要求17所述的方法，其中n为1，R16为氢并且R2选自氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2和-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
20.权利要求18所述的方法，其中R25选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基和仲丁基，R13为甲基并且R14为氢。
21.权利要求20的方法，其中R25为异丙基，R13为甲基并且R14为氢。
22.权利要求1或2所述的方法，其中所述GABA类似物的前药为1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸。
23.一种治疗或预防患者多动腿综合征的方法，其包括对需要这种治疗或预防的患者给予包含治疗有效量的GABA类似物的前药或它的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以及药学上可接受的媒介物的药物组合物。
24.权利要求23所述的方法，其中所述GABA类似物的前药为1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸。
25.一种用于治疗患有多动腿综合征的患者的药物组合物，其包含治疗有效量的GABA类似物的前药或它的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以及药学上可接受的媒介物。
26.权利要求25所述的药物组合物，其中所述GABA类似物的前药为1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸。
27.一种适于在处于多动腿综合征危险中的患者中预防多动腿综合征的药物组合物，其包含治疗有效量的GABA类似物的前药或它的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以及药学上可接受的媒介物。
28.权利要求27所述的药物组合物，其中所述GABA类似物的前药为1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸。
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