KR101157436B1

KR101157436B1 - Ｇａｂａ 유사체의 전구약물을 이용한 하지불안 증후군의치료 또는 예방

Info

Publication number: KR101157436B1
Application number: KR1020067005448A
Authority: KR
Inventors: 로날드 더블유 바렛; 다니엘 엠 카나팩스
Original assignee: 제노포트 인코포레이티드
Priority date: 2003-09-17
Filing date: 2004-09-17
Publication date: 2012-07-05
Also published as: WO2005027850A2; CA2538802A1; EP1677812A2; NZ579515A; KR20060106815A; CA2538802C; US20050192353A1; ZA200602182B; IL200687A0; CN1871021A; MXPA06003043A; WO2005027850A3; NZ545989A; AU2004274002A1; SG146643A1; JP5107576B2; AU2004274002B2; US8114909B2; BRPI0414481A; CN1871021B

Abstract

본원에서는 감마 아미노부티르산 (GABA) 유사체 및 이의 약학 조성물을 이용한 인간의 하지불안 증후군의 치료 또는 예방 방법, 및 하지불안 증후군의 치료 또는 예방에 유용한 GABA 유사체의 전구약물로 이루어진 약학 조성물을 개시한다.

Description

ＧＡＢＡ 유사체의 전구약물을 이용한 하지불안 증후군의 치료 또는 예방{TREATING OR PREVENTING RESTLESS LEGS SYNDROME USING PRODRUGS OF GABA ANALOGS}

본 출원은 35 U.S.C.§ 119 (e) 규정에 의해 미국 가출원 시리즈 제60/504,172호, 제60/504,726호, 제60/512,279호 및 제60/538,495호 (각각, 2003년 9월 17일, 2003년 9월 18일, 2003년 10월 17일 및 2004년 1월 22일 출원) 를 기초로 우선권 주장한다.

본원에 개시된 방법 및 조성물은 전반적으로 환자의 하지불안 증후군의 치료 또는 예방에 관계된다. 더 구체적으로, GABA 유사체의 전구약물 및 이의 약학적 조성물을 이용하여 환자의 하지불안 증후군을 치료 또는 예방하는 방법 및 하지불안 증후군의 치료 또는 예방에 유용한 GABA 유사체의 전구약물로 이루어진 약학 조성물을 개시한다.

일반인의 5 내지 10% 가 하지불안 증후군 (RLS) 에 시달리고 있다. RLS 의 임상적 원인은 알려지지 않았지만, RLS 의 4 가지 특징적 증상이 존재한다: 1) 하지(lower extremity)의 불쾌한 이상감각(dysesthesia) 또는 이상감각 (paresthesia); 2) 운동 불안; 3) 야간의 이상감각 및 운동 불안 증가; 및 4) 휴식시, 즉 앉거나 누울 때 증가하는 증상. 통상적으로, 증상들은 야간에 증가한다 (Garcia-Borreguero 등, Neurol. 2002 (11:2) 1573-79). RLS 는 연령에 관계없이 발병하는 데, 대개는 성인에게서 발견되나 아동기에도 발병할 수 있다. 임상적 양상은 일반적으로 시간에 따라 변하지만, 연령이 높아질수록 더 심각해지는 경향이 있어서 65세 초과 인구의 28% 이하가 이 질환에 시달린다 (Clark, J. Am. Fam. Prac. 2001 (14:3) 368-374).

RLS 는 매우 불편한 감각-운동 장애이다. 사지를 움직이고자 하는 욕구와 함께 무감각, 저림, 작열감 또는 통증 등의 이상감각과 같은 감각 증상 외에, 환자는 운동계 증상을 경험한다. 깨어서 앉거나 누워있으면, 환자는 다리의 규칙적(rhythmic) 또는 반-규칙적(semi-rhythmic) 운동 증상 (즉, 불쾌한 이상감각) 을 나타낼 수 있다. 수면 중에, 환자는 유사한 반-규칙적 다리 움직임을 자주 보이는데, 이를 반복적 수면중 하지 운동증 (PLMS) 이라 부른다. 이러한 경련성 하지 운동증은 반복적이고, 극히 판에 박힌 듯 동일하며 발목, 무릎 및 가끔은 둔부의 굴곡과 함께 엄지발가락의 신전(extension)을 특징으로 한다 (즉, 바빈스키 유사 운동(Babinski-like movement)) (상기 Clark). 약 85-90% 의 RLS 환자는 또한 PLMS 증상을 나타내고, 이들 환자는 낮 동안의 피로감 및 졸림 또는 불면증을 호소하며, 이는 낮 시간의 피로감, 낮은 업무 수행능력 및 사회 및/또는 가정 생활의 단절을 포함하여 삶의 질에 매우 부정적 영향을 미친다 (National Institutes of Health, 2003 National Sleep Disorders Research Plan, pp. 76- 79).

RLS 및 PLMS 의 기원은 알려지지 않았으며, 대부분의 경우는 원인불명으로 분류된다. 임상적 및 실험적 발견들은 도파민성 신경전달계가 관련되어 있음을 암시한다. 아편유사제 및 세로토닌 시스템의 결함도 일정 역할을 할 수 있다 (Adler, Clin. Neuropharm. 1997 (20:2) 148-151). RLS 는 남성보다는 여성에 흔하고, 북유럽인 계통에서 흔히 발생한다. RLS 의 유전 패턴은 보통염색체 우성 방식의 전달을 암시하지만, 이를 설명해주는 유전자는 알려지지 않았다 (N.I.H., 2003).

특정 환자 집단은 일반 집단에 비해 더 자주 RLS 증상을 나타낸다. 특히, 철 결핍이 RLS 와 관련되며, 이는 낮은 수준의 마그네슘 및 엽산도 이와 관련있다. 투석 환자는, 아마도 관련된 빈혈의 빈번한 발생으로 인해 20% 내지 57% 가 자주 RLS 증상으로 고생한다. 게다가, 임산부도 종종 RLS 증상을 경험하는데, 이는 보통 출산 후에 감소 내지 사라진다 (상기 Clark).

RLS 및 PLMS 를 동반한 RLS 는 현재 도파민 약물, 예컨대 L-도파, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔 또는 로피니롤로 치료한다. 그러나, 도파민 약물은 부작용 프로파일이 좋지 않은데, 그 중에서도 특히 구역질을 유발한다. 또한, 다수의 도파민 약물은 반동 현상을 나타내어, 투여량이 줄어들면 증상이 증가하는 경향이 있어서 환자가 야간 또는 새벽에 수면방해 문제를 경험한다. 게다가, 확대(augmentation)로 알려진 현상 (즉, 야간 증상은 줄어들지만 주간 증상은 악화되고 신체 다른 부위, 예컨대 팔로 전이될 수 있음) 이 장기간 도파민 요법 을 받은 대다수 환자에게서 발생한다. 아편제, 예컨대 코데인, 트라마돌, 옥시코돈 및 프로폭시펜 또한 RLS 의 치료에 사용되어 왔다. 아편제의 중독성으로 인하여, RLS 의 치료 또는 예방을 위해 중증의 환자에게 이러한 마약류를 사용하는 데에는 한계가 있다. 벤조디아제핀, 특히 클로나제팜 또한 경미한 RLS 및 수면관련 RLS 의 경우에 이용된다 (상기 Clark). 이 또한, 주간 졸음, 착란 및 불안정과 같은 부작용으로 인해 RLS 의 치료 또는 예방을 위한 벤조디아제핀의 이용이 제한된다. 게다가, 일부 RLS 환자는 현재의 어떠한 의약 요법에도 불응성이다.

γ-아미노부티르산 (γ-아미노부티르산을 본원에서 "GABA" 로 약칭함) 유사체인 가바펜틴 (1) 은 간질성 경련 및 대상포진후 신경통 치료용으로 미국에서 승인되었다. 상기 약물은 다양한 병인에 의한 신경병성 통증의 치료를 위한 통제 실험에서 그 효능을 나타내었다. 가바펜틴은 다수의 다른 의학적 장애의 치료에 사용되어 왔다 (Magnus, Epilepsia 1999, 40, S66-72). 또한, 가바펜틴은 하지불안 증후군의 치료에 있어서의 유용성을 보여주었다 (Mellick 등, Sleep 1996, 19 : 3, 224-226; Adler, Clin. Neuropharm. 1997, 20:2, 148-151; Ehrenberg 등, Neurol. 1997, 48:3, A278-279; Ehrenberg 등, Neurology 1998, 50:4, A276; Garcia-Borreguero 등, Neurology 2002, 11:2, 1573-79).

가바펜틴과 같은 GABA 유사체의 광범위한 약학적 활성은 GABA와 비교시 탁월한 약학적 성질, 예를 들어 혈액 뇌 장벽을 가로지르는 능력을 갖는 관련 화합물을 제조하는데 있어서 강한 관심을 자극하였다 (예를 들어, Satzinger 등, 미국 특허 제 4,024,175 호; Silverman 등, 미국 특허 제 5,563,175 호; Horwell 등, 미국 특허 제 6,020,370 호; Silverman 등, 미국 특허 제 6,028,214 호; Horwell 등, 미국 특허 제 6,103,932 호; Silverman 등, 미국 특허 제 6,117,906 호; Silverman, 국제 공보 제 WO 92/09560 호; Silverman 등, 국제 공보 제 WO 93/23383 호; Horwell 등, 국제 공보 제 WO 97/29101 호, Horwell 등, 국제 공보 제 WO 97/33858 호; Horwell 등, 국제 공보 제 WO 97/33859 호; Bryans 등, 국제 공보 제 WO 98/17627 호; Guglietta 등, 국제 공보 제 WO 99/08671 호; Bryans 등, 국제 공보 제 WO 99/21824 호; Bryans 등, 국제 공보 제 WO 99/31057 호; Belliotti 등, 국제 공보 제 WO 99/31074 호; Bryans 등, 국제 공보 제 WO 99/31075 호; Bryans 등, 국제 공보 제 WO 99/61424 호; Bryans 등, 국제 공보 제 WO 00/15611 호; Bellioti 등, 국제 공보 제 WO 00/31020 호; Bryans 등, 국제 공보 제 WO 00/50027 호; 및 Bryans 등, 국제 공보 제 WO 02/00209 호 참조). 상기 문헌 중 다수는 신경병성 통증 상태의 치료에 가바펜틴 유사체의 사용을 개시한다. 특별히 관심있는 한 유사체는 통증 및 간질의 임상전 모델에서 가바펜틴보다 더욱 큰 효능을 가질 수 있는 프레가바린 (2) 이다.

상기의 전술한 질병 상태 (하지불안 증후군 포함) 를 조절함에 있어서 가바펜틴의 작용 메커니즘이 확실히 해명되지는 않았으나, 가바펜틴, 프레가바린 및 관련 유사체는 신경 전압 개폐 칼슘 채널의 α₂δ 서브유닛과 상호작용하는 것으로 공지되어 있다 (Gee 등, J. Biol . Chem . 1996, 271, 5768-5776; Bryans 등, J. Med . Chem. 1998, 41, l838-1845). 전압 개폐 칼슘 채널의 α₂δ 서브유닛에 결합하는 화합물을 환자에게 투여하는 방법이 공지되었다. 바람직한 화합물에는 GABA 유사체인 가바펜틴 및 프레가바린이 포함된다 (Guttuso, 미국 특허 제 6,310,098 호).

가바펜틴 및 프레가바린을 포함하는 많은 GABA 유사체의 임상적 용도와 관련하여 하나의 현저한 문제점은 급속한 전신에서의 제거이다. 결과적으로, 상기 약물은 전신 순환 중의 치료적 또는 예방적 농도를 유지하기 위해서는 빈번한 투약을 필요로 한다 (Bryans 등, Med . Res. Rev. 1999, 19, 149-177). 예를 들어, 항경련 요법을 위해서는 1일 3회로 300～600 ㎎ 용량의 가바펜틴을 투여하는 처방이 통상적으로 이용된다. 신경병성 통증 상태의 치료를 위해서는 더 높은 투여량 (1800～3600 ㎎/1일, 3 또는 4회 나누어 투약)이 통상적으로 사용된다.

경구용 서방성 제형물이 급속한 전신 제거를 나타내는 약물의 투약 빈도를 감소시키기 위해 통상 사용되고 있지만, 가바펜틴 및 프레가바린의 경구용 서방성 제형물은, 상기 약물이 대장을 통해 흡수되지 않기 때문에, 개발되지 않았다. 오히려, 상기 화합물은 하나 이상의 아미노산 전달체에 의해 소장에서 통상적으로 흡수된다 (예를 들어, "거대 중성 아미노산 전달체", Jezyk 등, Pharm . Res. 1999, 16, 519-526 참조). 위장관의 근위 흡수 구역에서의 통상적 및 서방성 경구 투여 형태 모두의 제한 체류 시간은 이들 약물의 통상적 경구 투여 형태의 빈번한 매일 투여를 필요로 하고, 다수의 GABA 유사체에 대한 서방성 기술의 성공적인 적용을 방해하였다.

GABA 유사체의 급속한 전신 제거의 문제점을 극복하기 위한 하나의 방법은 GABA 유사체 전구약물을 함유하는 장기 방출형 투약 제형물의 투여에 의지한다 (Gallop 등, 국제공개공보 WO 02/100347 및 WO 02/100349). 상기와 같은 전구약물은 모 약물(parent drug)보다 위장관의 더욱 넓은 구역에 걸쳐 흡수될 수 있고, 서방성 경구용 투여 형태가 그들의 위장관 통과 시간의 중대한 부분을 통상적으로 소비하는 곳인 결장의 벽을 가로질러 흡수될 수 있다. 상기 전구약물은 생체내 흡수시 모 GABA 유사체로 전환된다.

현재의 RLS 치료제는 심각한 부작용을 안고 있거나 전신적으로 급격히 제거된다. 따라서, 심각한 부작용 없이 RLS 를 치료 또는 예방할 수 있는, 감소된 전신 제거 속도로 GABA 유사체의 전구약물과 같은 약제를 특히 장기 방출형 투여 형태로 전달하는 방법에 대한 필요성이 당업계에 존재한다.

환자의 하지불안 증후군의 치료 또는 예방 방법이 본원에 개시되어 있다. 상기 방법은, 주간 및/또는 수면 중에 환자가 활동성이 없는 증상을 특징으로 하는 하지불안 증후군의 치료 또는 예방에 이용된다.

제 1 측면에 있어서, 치료적 유효량의 GABA 유사체의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-옥시드를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 RLS 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 상기 방법은 특발성 RLS 로 고통받는 환자 및 철분 결핍과 같은 2차 원인에 의한 RLS 환자에 이용된다.

다른 구현예에서, RLS 로 고통받는 환자의 수면의 질을 향상시키기 위한 방법으로서, 환자에게 치료적 유효량의 GABA 유사체 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-옥시드를 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

제 2 측면에 있어서, 치료적 유효량의 GABA 유사체의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-옥시드 및 약학적으로 허용가능한 비히클을 함유하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 RLS 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

본원에 개시된 방법은 GABA 유사체의 특정 전구약물에 한정되지 않는다. 따라서, 본원에 개시된 방법은 임의의 GABA 유사체 전구약물로 실시될 수 있다. 일부 구현예에서, 전압 개폐 칼슘 채널의 α₂δ 서브유닛에 결합하는 GABA 유사체 전구약물, 예컨대 가바펜틴 및 프레가바린의 전구약물이 RLS 의 치료 또는 예방에 이용된다.

다른 구현예에 있어서, GABA 유사체의 전구약물은 하기 화학식 I, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-옥시드의 구조를 갖는다:

[식 중,

n 은 0 또는 1 이고;

Y 는 O 또는 S 이고;

R¹⁶ 은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고;

R² 는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 임의로, R² 및 R¹⁶ 은, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;

R³ 및 R⁶ 은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환 된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;

R⁴ 및 R⁵ 은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로, R⁴ 및 R⁵ 은, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬 또는 가교된 시클로알킬 고리를 형성하고;

R⁷ 은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고;

R¹³ 및 R¹⁴ 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테 로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이거나, 또는 임의로는, R¹³ 및 R¹⁴ 는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;

R²⁵ 는 아실, 치환된 아실, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택된다].

제 3 측면에 있어서, RLS 로 고통받는 환자를 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 치료적 유효량의 GABA 유사체 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-옥시드 및 약학적으로 허용가능한 비히클을 함유한다.

제 4 측면에 있어서, RLS 의 위험이 있는 환자의 RLS 예방을 위한 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 치료적 유효량의 GABA 유사체의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-옥시드 및 약학적으로 허용가능한 비히클을 함유한다.

발명의 상세한 설명

정의

"화합물"이란, 본원에 개시된 일반 화학식에 의해 포괄되는 임의 화합물을 포함하는 GABA 유사체 및 GABA 유사체의 전구약물을 말한다. 화합물은 그들의 화 학 구조 및/또는 화학명에 의해 식별될 수 있다. 화학 구조와 화학명이 상충할 경우, 화학 구조가 화합물의 정체를 결정한다. 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있고, 따라서, 입체이성질체, 예컨대 이중결합 이성질체 (즉, 기하 이성질체), 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본원에서 묘사된 화학 구조는, 입체이성질적으로 순수한 형태 (예컨대, 기하적 순수, 거울상 이성질적 순수 또는 부분입체이성질적 순수) 및 거울상 이성질체의 및 입체이성질체의 혼합물을 포함하여 묘사된 화합물의 모든 가능한 거울상 이성질체 및 입체이성질체를 포괄한다. 거울상 이성질체 및 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 잘 공지된 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 사용하여 그들의 성분 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체로 분할될 수 있다. 상기 화합물은 또한 에놀 형태, 케토 형태 및 이의 혼합물을 포함하는 몇가지 토토머 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본원에서 묘사된 화학 구조는 묘사된 화합물의 모든 가능한 토토머 형태를 포괄한다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량과 상이한 원자량을 갖는 동위원소로 라벨링된 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는, ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ^l4C, ^l5N, ¹⁸0, ¹⁷0 등이 포함되나, 이에 제한되지는 아니한다. 화합물은, 수화된 형태 및 N-옥시드의 것을 포함하여, 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 통상적으로, 화합물은 수화되거나, 용매화되거나, 또는 N-옥시드일 수 있다. 특정 화합물은 다중 결정형 또 는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 모든 물리적 형태가 본원에서 의도하는 용도에 대응한다. 또한, 화합물의 부분적 구조가 묘사될 경우, 괄호는 분자의 나머지에 대한 부분적 구조의 부착 지점을 가리키는 것으로 이해되어야 한다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "알킬"은, 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 단독 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자가 제거되어 유도된 포화 또는 불포화, 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭 1가 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 전형적인 알킬기로는, 메틸; 에틸, 예컨대 에타닐, 에테닐, 에티닐; 프로필, 예컨대 프로판-1-일, 프로판-2-일, 시클로프로판-1-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 시클로프로프-1-엔-1-일; 시클로프로프-2-엔-1-일, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부틸, 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 시클로부탄-1-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등; 등이 포함되나, 이에 제한되지 아니한다.

용어 "알킬"은 구체적으로는, 임의의 포화도 또는 포화수준을 갖는 기, 즉, 배타적으로 탄소-탄소 단일 결합만을 갖는 기, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 기, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 기 및 단일, 이중 및 삼중 탄소-탄소 결합의 혼합을 갖는 기를 포함하는 것으로 의도된다. 구체적인 포화수준을 의도할 경우, "알카닐", "알케닐", 및 "알키닐"이란 표현이 사용된다. 바람직하 게, 알킬기는 1 내지 20 개 탄소 원자, 더욱 바람직하게 1 내지 10 개 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, (C₁-C₆) 알킬은 1 내지 6 개 탄소 원자를 함유한 알킬기를 나타낸다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "알카닐"은, 모 알칸의 단독 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자가 제거되어 유도된 포화 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼을 가리킨다. 전형적인 알카닐기로는, 메타닐; 에타닐; 프로파닐, 예컨대 프로판-1-일, 프로판-2-일 (이소프로필), 시클로프로판-1-일 등; 부타닐, 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일 (sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일 (이소부틸), 2-메틸-프로판-2-일 (t-부틸), 시클로부탄-1-일 등; 등이 포함되나, 이에 제한되지 아니한다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "알케닐"은, 모 알켄의 단독 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자가 제거되어 유도된, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼을 말한다. 상기 기는 이중 결합(들) 주변에 시스 또는 트랜스 공간배열로 있을 수 있다. 전형적인 알케닐기로는, 에테닐; 프로페닐, 예컨대 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일 (알릴), 프로프-2-엔-2-일, 시클로프로프-1-엔-1-일; 시클로프로프-2-엔-1-일; 부테닐, 예컨대 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3- 디엔-1-일 등; 등이 포함되나, 이에 제한되지 아니한다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "알키닐"은, 모 알킨의 단독 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자가 제거되어 유도된, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼을 말한다. 전형적인 알키닐기로는, 에티닐; 프로피닐, 예컨대 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부티닐, 예컨대 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등; 등이 포함되나, 이에 제한되지 아니한다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "아실"은, 라디칼 -C(O)R³⁰ (여기서, R³⁰ 은 본원에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬임) 을 말한다. 대표적인 예로는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일, 벤질카르보닐 등이 포함되나, 이에 제한되지 아니한다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "알콕시"는, 라디칼 -OR³¹ (여기서, R³¹ 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 시클로알킬 기를 나타냄) 을 나타낸다. 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로헥실옥시 등이 포함되나, 이에 제한되지 아니한다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "알콕시카르보닐"은 라디칼 -C(O)OR³² (여기서, R³² 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 시클로알킬 기를 나 타냄) 을 나타낸다. 대표적인 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐 등이 포함되나, 이에 제한되지 아니한다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "아릴"은, 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자가 제거되어 유도된 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 말한다. 전형적인 아릴기로는, 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥사렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥타렌, 오바렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜타렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등에서 유도되는 기가 포함되나, 이에 제한되지 아니한다. 바람직하게, 아릴기는 6 내지 20 개 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 6 내지 12 개 탄소 원자를 함유한다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "아릴알킬"은, 탄소 원자, 통상적으로는 종말부 또는 sp³ 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴기로 대체된 비(非)시클릭 알킬 라디칼을 말한다. 전형적인 아릴알킬기로는, 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등이 포함되나, 이에 제한되지 아니한다. 구체적인 알킬 부분을 의도할 경우, 아릴알카닐, 아릴알케닐 및/또는 아릴알키닐이란 명칭이 사용된다. 바람직하게, 아릴알킬기는 (C₆-C₃₀) 아릴알킬, 예컨대, 아릴알 킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분이 (C₁-C₁₀)이고 아릴 부분이 (C₆-C₂₀)이며, 더욱 바람직하게, 아릴알킬기는 (C₆-C₂₀) 아릴알킬, 예컨대 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분이 (C₁-C₈)이고 아릴 부분이 (C₆-C₁₂)이다.

"AUC" 는 0 시간부터 무한대까지 외삽법으로 추정된, 혈장 약물 농도 대 시간 곡선 하의 면적이다.

"가교된 시클로알킬"이란, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼을 말한다:

(식 중,

A 는 (CR³⁸R³⁹)_b 이고;

R³⁸ 및 R³⁹ 는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;

R³⁶ 및 R³⁷ 은 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;

b 는 1 내지 4 의 정수이고;

c 는 0 내지 2 의 정수이다).

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "카르바모일"은, 라디칼 -C(O) NR⁴⁰R⁴¹ (여기서, R⁴⁰ 및 R⁴¹ 은 독립적으로, 본원에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴임) 을 말한다.

"C_최대"는 약물의 혈관외 투여 후에 혈장 중에 관찰되는 가장 높은 약물 농도이다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "시클로알킬"은, 포화 또는 불포화 시클릭 알킬 라디칼을 말한다. 구체적인 포화 수준을 의도할 경우, 명칭 "시클로알카닐" 또는 "시클로알케닐"이 사용된다. 전형적인 시클로알킬기로는, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등에서 유도되는 기가 포함되나, 이에 제한되지 아니한다. 바람직하게는, 시클로알킬기는 (C₃-C₁₀) 시클로알킬, 더욱 바람직하게는 (C₃-C₇) 시클로알킬이다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "시클로헤테로알킬"은, 하나 이상의 탄소 원자 (및 임의의 관련된 수소 원자)가 동일 또는 상이한 헤테로 원자로 독립적으로 대체된 포화 또는 불포화 시클릭 알킬 라디칼을 말한다. 탄소 원자(들)을 대체할 전형적인 헤테로 원자로는 N, P, O, S, Si 등이 포함되나, 이에 제한되지 아니한다. 구체적인 포화 수준을 의도할 경우, 명칭 "시클로헤테로알카닐" 또는 "시클로헤테로알케닐"이 사용된다. 전형적인 시클로헤테로알킬기로는, 에폭시드, 아지린, 티이란, 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘 등에서 유도되는 기가 포함되나, 이에 제한되지 아니한다.

"GABA 유사체"란, 달리 명시되지 아니할 경우, 하기의 구조를 갖는 화합물을 가리킨다:

(식 중,

R 은 수소이거나, 또는 R 및 R⁶ 이, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 아제티딘, 치환된 아제티딘, 피롤리딘 또는 치환된 피롤리딘 고리를 형성하고;

R³ 및 R⁶ 은, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;

R⁴ 및 R⁵ 는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로는, R⁴ 및 R⁵ 이, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬 또는 가교된 시클로알킬 고리를 형성한다).

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "헤테로알킬, 헤테로알카닐, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐"은 하나 이상의 탄소 원자 (및 임의의 관련된 수소 원자)가 동일 또는 상이한 헤테로 원자 기로 독립적으로 대체된 알킬, 알카닐, 알케닐 및 알키닐 기를 각각 말한다. 상기 기에 포함될 수 있는 전형적인 헤테로 원자 기로는, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR⁴²R⁴³, -=N-N=-, -N=N-, -N=N-NR⁴⁴R⁴⁵, -PR⁴⁶-, -P(O)₂-, -POR⁴⁷, -O-P(O)₂-, -SO-, -SO₂-, -SnR⁴⁸R⁴⁹- 등 (여기서, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁸ 및 R⁴⁹ 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬임) 을 포함하나, 이에 제한되지 아니한다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "헤테로아릴"은, 모 헤테로방향족 고리계의 단독 원자에서 하나의 수소 원자가 제거되어 유도된 1가 헤테로방향족 라디칼을 언급한다. 전형적인 헤테로아릴기로는, 아크리딘, 아르신돌, 카르바졸, β-카르볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤 린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 잔텐 등에서 유도된 기가 포함되나, 이에 제한되지 아니한다. 바람직하게, 헤테로아릴기는 5-20원 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는 5-10원 헤테로아릴로부터 유래된다. 바람직한 헤테로아릴기는 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진에서 유래된 것이다.

그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서의 "헤테로아릴알킬"은, 탄소 원자, 통상적으로는 종말부 또는 sp³ 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴기로 대체된 비(非)시클릭 알킬 라디칼을 말한다. 구체적인 알킬 부분을 의도할 경우, 명칭 헤테로아릴알카닐, 헤테로아릴알케닐 및/또는 헤테로아릴알키닐이 사용된다. 바람직한 구현예에서, 헤테로아릴알킬기는 6 내지 30원 헤테로아릴알킬, 예를 들어, 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분은 1 내지 10원이고 헤테로아릴 부분은 5 내지 20원 헤테로아릴인 것이고, 더욱 바람직하게, 6 내지 20원 헤테로아릴알킬, 예컨대, 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분이 1 내지 8원이고 헤테로아릴 부분이 5 내지 12원 헤테로아릴인 것이다.

하지불안 증후군 환자의 수면을 "개선하다", "개선하는" 및 이의 "개선" 은 모두 수면의 질을 향상시키는 주관적 및/또는 객관적 수단을 취하는 것을 가리킨다. 본원에서, 수면과 관계된 "개선하다" 란 용어는 불면증 및 기타 RLS 관련 증상을 감소, 방지 (예, 예방), 반전 (예, 완화), 경감, 제어 또는 관리함을 의미한다.

"모 방향족 고리계"는, 공액화된 π 전자계를 갖는 불포화 시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 말한다. "모 방향족 고리계"의 정의에 구체적으로 포함되는 것은, 고리 중의 하나 이상이 방향족이고 고리 중의 하나 이상이 포화 또는 불포화인 융합 고리계, 예를 들어 플루오렌, 인단, 인덴, 페날렌 등이다. 전형적인 모 방향족 고리계로는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등이 포함되나, 이에 제한되지 아니한다.

"모 헤테로방향족 고리계"는, 하나 이상의 탄소 원자 (및 임의의 관련된 수소 원자)가 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로 원자로 대체된 모 방향족 고리계를 말한다. 탄소 원자를 대체할 전형적인 헤테로 원자로는 N, P, O, S, Si 등이 포함되나, 이에 제한되지 아니한다. "모 헤테로방향족 고리계"의 정의에 구체적으로 포함되는 것은 고리 중의 하나 이상이 방향족이고 고리 중의 하나 이상이 포화 또는 불포화인 융합 고리계, 예를 들어 아르신돌, 벤조디옥산, 벤조푸란, 크로만, 크로멘, 인돌, 인돌린, 잔텐 등이다. 전형적인 모 헤테로방향족 고리계로는, 아르신돌, 카르바졸, β-카르볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 잔텐 등이 포함되나, 이에 제한되지 아니한다.

"환자"란, 포유동물, 바람직하게는 인간을 말한다.

"약학적으로 허용가능한 염"이란, 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 화합물의 염을 언급한다. 상기 염으로는 하기가 포함된다: (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성되는 산 부가 염; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등으로 형성되는 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물 중에 존재하는 산성 프로톤이 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체될 경우에 형성되는 염; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과의 배위물.

"약학적으로 허용가능한 비히클"이란, 본원에 개시된 GABA 유사체 전구약물 또는 다른 치료 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보강제, 부형제 또는 담체를 말한다.

"예방하는" 또는 "예방"이란, 질환 또는 장애를 얻을 위험을 감소시키는 것 (즉, 질환에 노출되거나 질환에 걸리기 쉬울 수 있으나 질환의 증상을 아직 경험하거나 드러내지 아니한 환자에게서 질환의 임상적 증상 중 하나 이상이 진행되지 아니하도록 하는 것) 을 말한다.

"전구약물" 이란, 활성 약물을 방출하기 위해 체내에서 변환을 필요로 하는 약물 분자의 유도체를 말한다. 전구약물은 종종, 비록 필수적이지는 아니할지라도, 모 약물로 전환될 때까지 약리학적으로 불활성이다. 히드록실 포함 약물은, 생체내에서 가수분해되어 히드록실 화합물을 제공할 수 있는, 예를 들어 술포네이트, 에스테르 또는 카르보네이트 전구약물로 전환될 수 있다. 아미노 포함 약물은, 생체내에서 가수분해되어 아미노 화합물을 제공할 수 있는, 예를 들어 카르바메이트, 아미드, 에나민, 이민, N-포스포닐, N-포스포릴 또는 N-술페닐 전구약물로 전환될 수 있다. 카르복실산 약물은 생체내에서 가수분해되어 카르복실산 화합물을 제공하는, 에스테르 (실릴 에스테르 및 티오에스테르 포함), 아미드 또는 히드라지드 전구약물로 전환될 수 있다. 상기 열거된 것과 상이한 관능기를 갖는 약물용 전구약물은 당업자에게 공지되어 있다.

"프로부분(promoiety)"이란, 약물 분자 내의 관능기를 마스킹 (masking) 하기 위해 사용될 경우 약물을 전구약물로 전환시키는 보호기의 형태를 언급한다. 통상적으로, 프로부분은 생체내에서 효소적 또는 비효소적 수단에 의해 절단되는 결합(들)을 경유하여 약물에 부착될 것이다.

"보호기"란, 분자 중의 반응성 관능기에 부착될 경우, 관능기의 반응성을 마스킹, 감소 또는 방지하는 원자 집단을 언급한다. 보호기의 예는 [Green 등 저, "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 제 2 판, 1991)] 및 [Harrison 등 저, "Compendium of Synthetic Organic Methods", 1～8 권 (John Wiley and Sons, 1971-1996)]에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기로는, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐("CBZ"), tert-부톡시카르보닐 ("Boc"), 트리메틸실릴("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 ("SES"), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 ("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 ("NVOC") 등이 포함되나, 이에 제한되지 아니한다. 대표적인 히드록시 보호기로는, 히드록시기가 아실화 또는 알킬화된 경우의 것, 예컨대 벤질, 및 트리틸 에테르 뿐만 아니라 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르가 포함되나, 이에 제한되지 아니한다.

"하지불안 증후군" (RLS) 은 다리 근육내 깊숙한 곳의 불쾌감, 피로 및 가려움과 이에 동반되는 경련 및, 때때로 통증과 같은 자극적 감각을 특징으로 하는 원인 불명의 운동 장애를 가리킨다. 이러한 상태는 일부의 경우, 불안 증후군(restlessness syndrome)으로 알려져 있다. RLS 의 4 가지 특징적 증상은 다음과 같다: 1) 하지의 불쾌한 이상감각 또는 이상감각 ; 2) 운동 불안; 3) 야간의 이 상감각 및 운동 불안 증가; 및 4) 휴식시, 즉 앉거나 누워있을 때 증가하는 증상들. RLS 의 정의에는 반복적 사지 운동(들) 장애 (PLMD) 및 반복적 수면중 하지 운동증 (PLMS) (본원에 PLMS 를 동반한 RLS 로도 표시됨) 과 관계된 상태도 포함된다. RLS 는 anxietas tibiarum, 에크봄 증후군(Ekbom syndrome) 및 위트맥-에크봄 증후군(Wittmaack-Ekbom syndrome) 으로도 알려져 있다.

"치환된"이란, 하나 이상의 수소 원자가 동일 또는 상이한 치환체(들)로 독립적으로 대체된 기를 말한다. 전형적인 치환체로는, -M, -R⁶⁰, -O^-, =O, -OR⁶⁰, -SR⁶⁰, -S^-, =S, -NR⁶⁰R⁶¹, =NR⁶⁰, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂0^-, -S(O)₂OH, -S(O)₂R⁶⁰, -OS(O₂)O^-, -OS(O)₂R⁶⁰, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR⁶⁰)(O^-), -OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹), -C(O)R⁶⁰, -C(S)R⁶⁰, -C(O)OR⁶⁰, -C(O)NR⁶⁰R⁶¹, -C(O)O^-, -C(S)OR⁶⁰, -NR⁶²C(O)NR⁶⁰R⁶¹, -NR⁶²C(S)NR⁶⁰R⁶¹, -NR⁶²C(NR⁶³)NR⁶⁰R⁶¹ 및 -C(NR⁶²)NR⁶⁰R⁶¹ (여기서, M 은 독립적으로 할로겐이고; R⁶⁰, R⁶¹, R⁶² 및 R⁶³ 은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 임의로는 R⁶⁰ 및 R⁶¹ 은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; R⁶⁴ 및 R⁶⁵ 는 독립적 으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 임의로는, R⁶⁴ 및 R⁶⁵ 는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성함) 가 포함되나, 이에 제한되지 아니한다. 바람직하게, 치환체로는 -M, -R⁶⁰, =0, -OR⁶⁰, -SR⁶⁰, -S^-, =S, -NR⁶⁰R⁶¹, =NR⁶⁰, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R⁶⁰, -OS(0₂)0^-, -OS(O)₂R⁶⁰, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR⁶⁰)(O^-), -OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹), -C(O)R⁶⁰, -C(S)R⁶⁰, -C(O)OR⁶⁰, -C(O)NR⁶⁰R⁶¹, -C(O)O^-, -NR⁶²C(O)NR⁶⁰R⁶¹, 더욱 바람직하게는, -M, -R⁶⁰, =O, -OR⁶⁰, -SR⁶⁰, -NR⁶⁰R⁶¹, -CF₃, -CN, -NO₂, -S(O)₂R⁶⁰, -P(O)(OR⁶⁰)(O^-), -OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹), -C(O)R⁶⁰, -C(O)OR⁶⁰, -C(O)NR⁶⁰R⁶¹, -C(O)O^-, 가장 바람직하게는, -M, -R⁶⁰, =O, -OR⁶⁰, -SR⁶⁰, -NR⁶⁰R⁶¹, -CF₃, -CN, -NO₂, -S(O)₂R⁶⁰, -OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹), -C(O)R⁶⁰, -C(O)OR⁶⁰, -C(O)O^- (여기서, R⁶⁰, R⁶¹ 및 R⁶² 는 상기 정의한 바와 같음) 가 포함된다.

"서방성"이란, 약제의 통상적인 제형물의 경구 투여에 의해 달성되는 것에 비하여, 장시간에 걸친 전신 혈액 순환 중의 약제 또는 이의 활성 대사산물의 치료 량 또는 예방량을 달성하는데 효과적인 속도로, 투여 형태로부터 약제가 방출되는 것을 말한다. 일부 구현예에 있어서, 약제의 방출은 6 시간 이상의 기간에 걸쳐 일어난다. 다른 구현예에 있어서, 약제의 방출은 8 시간 이상의 기간에 걸쳐 일어난다. 또다른 구현예에 있어서, 약제의 방출은 12 시간 이상의 기간에 걸쳐 일어난다.

임의의 질환 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는, 일부 구현예에 있어서, 질환 또는 장애를 개선하는 것 (즉, 질환 또는 이의 하나 이상의 임상적 증상의 발달을 저지 또는 감소시키는 것) 을 언급한다. 다른 구현예에 있어서, "치료하는" 또는 "치료"란, 환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 하나 이상의 물리적 지표의 개선을 언급한다. 또다른 구현예에 있어서, "치료하는" 및 "치료"란, 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 지표의 안정화) 또는 물리적 및 생리학적으로 저해하는 것을 언급한다. 또다른 구현예에 있어서, "치료하는" 또는 "치료"란, 질환 또는 장애의 발현을 지연시키는 것을 언급한다.

"치료적 유효량"이란, 질환의 치료를 위해 환자에게 투여할 때에 질환의 치료를 이루기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은, 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료 대상 환자의 연령, 체중 등에 따라 변화할 것이다.

이하에서 바람직한 구현예에 대하여 상세히 언급할 것이다. 본 발명은 이러한 바람직한 구현예에 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 그와 반대로, 허용된 청구범위의 사상 및 범주 내에 포함될 수 있는 그 대안, 개질, 및 등가물을 포함하고자 한다.

GABA 유사체의 전구약물

일부 구현예에 있어서, GABA 유사체의 전구약물은 하기 화학식 I 의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-옥시드를 갖는다:

[화학식 I]

[식 중,

n 은 0 또는 1 이고;

Y 는 O 또는 S 이고;

R¹⁶ 은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고;

R² 는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 임의로는, R² 및 R¹⁶ 이, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;

R³ 및 R⁶ 은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;

R⁴ 및 R⁵ 은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로는, R⁴ 및 R⁵ 이, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬 또는 가교된 시클로알킬 고리를 형성하고;

R¹³ 및 R¹⁴ 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테 로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이거나, 또는 임의로는, R¹³ 및 R¹⁴ 이, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;

일부 구현예에 있어서, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 또는 헤테로아릴 (바람직하게는, R¹³ 이 알콕시카르보닐 또는 카르바모일인 경우, R¹⁴ 는 메틸임) 이다. 다른 구현예에 있어서, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐, 벤질, 페네틸 또는 3-피리딜이다.

또다른 구현예에 있어서, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 시클로알카닐 또는 치환된 시클로알카닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R¹³ 및 R¹⁴ 는 수소, 알카닐 또는 시클로알카닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 또다른 구현예에 있어서, R¹³ 은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고 R¹⁴ 는 수소이거나, 또는 R¹³ 은 메틸이고 R¹⁴ 는 메틸이다.

또다른 구현예에 있어서, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 페닐, 벤질, 페네틸 또는 3-피리딜이다. 또다른 구현예에 있어서, R¹³ 은 페닐, 벤질, 페네틸 또는 3-피리딜이고 R¹⁴ 는 수소이다.

또다른 구현예에 있어서, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐 또는 카르바모일이다. 또다른 구현예에 있어서, R¹³ 은 알콕시카르보닐 또는 카르바모일이고 R¹⁴ 는 메틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R¹³ 은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카 르보닐이고 R¹⁴ 는 메틸이다.

또다른 구현예에 있어서, R¹³ 및 R¹⁴ 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 또다른 구현예에 있어서, R¹³ 및 R¹⁴ 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로알킬 고리를 형성한다. 또다른 구현예에 있어서, R¹³ 및 R¹⁴ 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성한다.

화학식 I 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 아실, 치환된 아실, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오 닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다.

또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 아실 또는 치환된 아실이다. 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일 또는 페나세틸이다.

또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 알카닐 또는 치환된 알카닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸 또는 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1,1-디메톡시에틸 또는 1,1-디에톡시에틸이다.

또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴 또는 3- 피리딜이다.

또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이다. 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.

또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 아실, 치환된 아실, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 카르바모일, 시클로알킬, 또는 헤테로아릴 (바람직하게는 R¹³ 은 알콕시카르보닐 또는 카르바모일이고 R¹⁴ 는 메틸임) 이다. 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 3-피리딜이고, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐, 벤질, 페네틸 또는 3-피리딜이다. 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 시클로헥실 또는 3-피리딜이고, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐, 벤질, 페네틸 또는 3-피리딜이다.

또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 아실, 치환된 아실, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고 R¹³ 및 R¹⁴ 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 아실, 치환된 아실, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R¹³ 및 R¹⁴ 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 고리를 형성한다. 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 3-피리딜이고, R¹³ 및 R¹⁴ 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성한다.

또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 아실 또는 치환된 아실이고, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 (바람직하게는, R¹³ 이 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 치환된 카르바모일인 경우, R¹⁴ 는 메틸임) 이다. 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일 또는 페나세틸이고, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 (바람직하게는, R¹³ 이 알콕시카르보닐, 또는 카르바모일인 경우, R¹⁴ 는 메틸임) 이다.

또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 알카닐 또는 치환된 알카닐이고, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 (바람직하게는, R¹³ 이 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 치환된 카르바모일인 경우, R¹⁴ 는 메틸임) 이다. 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸 또는 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸이고, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 (바람직하게는 R¹³ 이 알콕시카르보닐 또는 카르바모일인 경우, R¹⁴ 는 메틸임) 이다.

또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 (바람직하게는, R¹³ 이 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 치환된 카르바모일인 경우, R¹⁴ 는 메틸임) 이다. 또 다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴 또는 3-피리딜이고, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 (바람직하게는, R¹³ 이 알콕시카르보닐 또는 카르바모일인 경우, R¹⁴ 는 메틸임) 이다.

또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이고, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 (바람직하게는, R¹³ 이 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 치환된 카르바모일인 경우, R¹⁴ 는 메틸임) 이다. 바람직하게는, R²⁵ 는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고 R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 (바람직하게는, R¹³ 이 알콕시카르보닐 또는 카르바모일인 경우, R¹⁴ 는 메틸임) 이다.

또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 아실, 치환된 아실, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 아실, 치환된 아실, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 시클로알카닐 또는 치환된 시클로알카닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 아실, 치환된 아실, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 상기 구현예에 있어서, R²⁵ 는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시 벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다.

또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 아실, 치환된 아실, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 아실, 치환된 아실, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고 R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 아실, 치환된 아실, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 페닐, 벤질, 페네틸 또는 3-피리딜이다. 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메 톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다.

또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 아실, 치환된 아실, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고 R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 아실, 치환된 아실, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R¹³ 및 R¹⁴ 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 치환된 카르바모일 (바람직하게는, R¹³ 이 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 치환된 카르바모일인 경우 R¹⁴ 가 메틸이고, 더욱 바람직하게는 R¹³ 은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐이고 R¹⁴ 는 메틸임) 이다. 상기 구현예에 있어서, R²⁵ 는 바람직하게는 메 틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다.

또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 아실, 치환된 아실, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고 R¹³ 및 R¹⁴ 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 아실, 치환된 아실, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고 R¹³ 및 R¹⁴ 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 고리를 형성한다. 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 아실, 치환된 아실, 알킬, 치환 된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R¹³ 및 R¹⁴ 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성한다. 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다.

화학식 I 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로부틸 또는 치환된 시클로부틸 고리를 형성한다. 또다른 구현예에 있어서, 치환된 시클로부틸 고리는 알카닐, 치환된 알카닐, 할로, 히드록시, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다.

화학식 I 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로펜틸 또는 치환된 시클로펜틸 고리를 형성한다. 또다른 구현예에 있어서, 시클로펜틸 고리는 알카닐, 치환된 알카닐, 할로, 히드록시, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로 치환된다. 또다른 구현예에 있어서, 시클로펜틸 고리는 알카닐로 치환된다. 또다른 구현예에 있어서, 시클로펜틸 고리는 하기로 이루어진 군에서 선택된다:

상기 구현예의 더욱 구체적인 형태에 있어서, R⁷ 은 수소이다.

화학식 I 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로헥실 또는 치환된 시클로헥실 고리를 형성한다. 또다른 구현예에 있어서, 시클로헥실 고리는 알카닐, 치환된 알카닐, 할로, 히드록시, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로 치환된다. 또다른 구현예에 있어서, 시클로헥실 고리는 알카닐로 치환된다. 또다른 구현예에 있어서, 시클로헥실 고리는 하기로 이루어진 군에서 선택된다:

화학식 I 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, n 은 0 이다. 다른 구현예에서, n 은 1 이고, R² 는 수소, 메틸, 2-프로필, 2-부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸, 3-인돌릴메틸, -CH₂0H, -CH(OH)CH₃, -CH₂CO₂H, -CH₂CH₂CO₂H, -CH₂CONH₂, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂CH₂SCH₃, -CH₂SH, -CH₂(CH₂)₃NH₂ 또는 -CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂ 이다. 또다른 구현예에서, n 은 1 이고 R² 및 R¹⁶ 은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 피롤리딘 고리를 형성한다. 바람직하게는 R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로헤테로알카닐 고리를 형성한다. 더욱 바람직하게는, 시클로헤테로알카닐 고리는 하기로 이루어 진 군에서 선택된다:

(식 중, Z 는 O, S(O)_p 또는 NR¹⁸ 이고; p 는 0, 1 또는 2 이고; R¹⁸ 은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군에서 선택된다). 더욱 바람직하게는 시클로헤테로알카닐 고리는 하기로 이루어진 군에서 선택된다:

화학식 I 의 화합물의 또다른 구현예에서, R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 가교된 시클로알킬 고리를 형성한다. 일부 구현예에 있어서, n 은 0 이다. 다른 구현예에 있어서, n 은 1 이고, R² 는 수소, 메틸, 2-프로필, 2-부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸, 3-인돌릴메틸, -CH₂OH, -CH(OH)CH₃, -CH₂CO₂H, -CH₂CH₂CO₂H, -CH₂CONH₂, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂CH₂SCH₃, -CH₂SH, -CH₂(CH₂)₃NH₂ 또는 -CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂ 이다. 다른 구현예에 있어서, n 은 1 이고, R² 및 R¹⁶ 은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 피롤리딘 고리를 형성한다. 바람직하게는, 가교된 시클로알킬기는 하기이다:

화학식 I 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, Y 는 O 이고, R⁶ 및 R⁷ 은 수소이고, R⁴ 는 알킬 또는 시클로알킬이고, R⁵ 는 수소 또는 알킬이고, R³ 는 수소 또는 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, n 은 0 이다. 다른 구현예에 있어서, n 은 1 이고, R² 는 수소, 메틸, 2-프로필, 2-부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸, 3-인돌릴메틸, -CH₂0H, -CH(OH)CH₃, -CH₂CO₂H, -CH₂CH₂CO₂H, -CH₂CONH₂, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂CH₂SCH₃, -CH₂SH, -CH₂(CH₂)₃NH₂ 또는 -CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂ 이다. 다른 구현예에 있어서, n 은 1 이고, R² 및 R¹⁶ 은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 피롤리딘 고리를 형성한다. 바람직하게는, R⁴ 는 시클로알킬이고, R⁵ 는 수소 또는 메틸이고, R³ 은 수 소 또는 메틸이다. 바람직하게는 R³ 은 수소이고, R⁴ 는 이소부틸이고, R⁵ 는 수소이다.

화학식 I 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, Y 는 O 이고, R⁵ 및 R⁷ 은 수소 또는 알카닐이고, R³ 및 R⁶ 는 수소이고, R⁴ 는 치환된 헤테로알킬이다. 바람직하게는 R⁴ 는 하기이다:

(여기서, A 는 NR¹⁹, O 또는 S 이고;

B 는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 아미노이고;

R¹⁹ 는 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고;

j 는 0 내지 4 의 정수이고;

k 는 1 내지 4 의 정수이고;

l 은 0 내지 3 의 정수이다.

더욱 바람직하게는, k 는 1 이다).

화학식 I 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, Y 는 O 이고, R⁵ 및 R⁷ 은 수소 또는 알카닐이고, R³ 및 R⁶ 는 수소이고, R⁴ 는 치환된 알카닐, 시클로알카닐 또는 치환된 시클로알카닐이다. 바람직하게는 R⁴ 는 하기로 이루어진 군에서 선택된다:

바람직하게는, R⁴ 는 하기이다:

(h 는 1 내지 6 의 정수이고;

i 는 0 내지 6 의 정수이다).

더욱 바람직하게는 h 는 1, 2, 3, 또는 4 이고, i 는 0 또는 1 이다.

더더욱 바람직하게는, R⁴ 는 하기로 이루어진 군에서 선택된다:

바람직하게는, 화학식 I 의 화합물은 하기 화학식 IV 의 GABA 유사체로부터 유도된다:

여기서, 화학식 IV 의 GABA 유사체는 하기로 이루어진 군에서 선택된다:

1-아미노메틸-1-시클로헥산 아세트산 (즉, 가바펜틴);

1-아미노메틸-1-(3-메틸시클로헥산) 아세트산;

1-아미노메틸-1-(4-메틸시클로헥산) 아세트산;

1-아미노메틸-1-(4-이소프로필시클로헥산) 아세트산;

1-아미노메틸-1-(4-tert-부틸시클로헥산) 아세트산;

1-아미노메틸-1-(3,3-디메틸시클로헥산) 아세트산;

1-아미노메틸-1-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산) 아세트산;

1-아미노메틸-1-시클로펜탄 아세트산;

1-아미노메틸-1-(3-메틸시클로펜탄) 아세트산;

1-아미노메틸-1-(3,4-디메틸시클로펜탄) 아세트산;

7-아미노메틸-비시클로[2.2.1]헵트-7-일 아세트산;

9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일 아세트산;

4-아미노메틸-4-(테트라히드로피란-4-일) 아세트산;

3-아미노메틸-3-(테트라히드로피란-3-일) 아세트산;

4-아미노메틸-4-(테트라히드로티오피란-4-일) 아세트산;

3-아미노메틸-3-(테트라히드로티오피란-3-일) 아세트산;

(S)-3-아미노메틸-5-메틸-헥산산 (즉; 프레가바린);

3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산;

3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산;

3-아미노메틸-5-메틸-노난산;

3-아미노메틸-5-메틸-데칸산;

3-아미노메틸-5-시클로프로필-헥산산;

3-아미노메틸-5-시클로부틸-헥산산;

3-아미노메틸-5-시클로펜틸-헥산산;

3-아미노메틸-5-시클로헥실-헥산산;

3-아미노메틸-5-페닐-헥산산;

3-아미노메틸-5-페닐-펜탄산;

3-아미노메틸-4-시클로부틸-부티르산;

3-아미노메틸-4-시클로펜틸-부티르산;

3-아미노메틸-4-시클로헥실-부티르산;

3-아미노메틸-4-페녹시-부티르산;

3-아미노메틸-5-페녹시-헥산산; 및

3-아미노메틸-5-벤질술파닐-펜탄산.

또다른 구현예에 있어서, 화학식 I 의 화합물은 하기 화학식 II 및 III 의 구조를 갖는다:

(식 중, n, R², R⁷, R¹³, R¹⁴, R¹⁶ 및 R²⁵ 는 상기 정의한 바와 같다).

화학식 II 및 III 의 화합물의 일부 구현예에 있어서, n 은 0 이다. 다른 구현예에 있어서, n 은 1 이다. n 이 1 인 경우, 바람직하게는 α-아미노산은 L-입체화학적 공간배열의 것이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, n 은 1 이고, R¹⁶ 은 수소이고, R² 는 수소, 메틸, 2-프로필, 2-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸, 3-인돌릴메틸, -CH₂0H, -CH(OH)CH₃, -CH₂C0₂H, -CH₂CH₂C0₂H, -CH₂CONH₂, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂CH₂SCH₃, -CH₂SH, -CH₂(CH₂)₃NH₂ 또는 -CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂ 이다. 또다른 구현예에 있어서, R¹⁶ 은 수소이고, R² 는 수소, 메틸, 2-프로필, 2-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클 로헥실, 페닐 또는 벤질이다. 또다른 구현예에 있어서, n 은 1 이고, R² 및 R¹⁶ 은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 피롤리딘 고리를 형성한다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 수소이고, R¹⁴ 는 수소이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3- 디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 메틸이고, R¹⁴ 는 수소이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 에틸이고, R¹⁴ 는 수소이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 프로필이고, R¹⁴ 는 수소이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시 벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 이소프로필이고, R¹⁴ 는 수소이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 부틸이고, R¹⁴ 는 수소이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 이소부틸이고, R¹⁴ 는 수소이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 sec-부틸이고, R¹⁴ 는 수소이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 tert-부틸이고, R¹⁴ 는 수소이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 시클로펜틸이고, R¹⁴ 는 수소이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 시클로헥실이고, R¹⁴ 는 수소이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 메틸이고, R¹⁴ 는 메틸이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec- 펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 메톡시카르보닐이고, R¹⁴ 는 메틸이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 에톡시카르보닐이고, R¹⁴ 는 메틸이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 프로폭시카르보닐이고, R¹⁴ 는 메틸이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec- 펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 이소프로폭시카르보닐이고, R¹⁴ 는 메틸이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 부톡시카르보닐이고, R¹⁴ 는 메틸이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 이소부톡시카르보닐이고, R¹⁴ 는 메틸이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec- 펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 sec-부톡시카르보닐이고, R¹⁴ 는 메틸이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 tert-부톡시카르보닐이고, R¹⁴ 는 메틸이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 시클로헥실옥시카르보닐이고, R¹⁴ 는 메틸이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec- 펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 페닐이고, R¹⁴ 는 수소이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 벤질이고, R¹⁴ 는 수소이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 페네틸이고, R¹⁴ 는 수소이다.

화학식 II 및 III 의 화합물의 또다른 구현예에 있어서, R²⁵ 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에 틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-페네틸, 1,1-디에톡시-2-페네틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페네틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-페네틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 페나세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 페네틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 이루어진 군에서 선택되고, R¹³ 은 3-피리딜이고, R¹⁴ 는 수소이다.

상기 기재된 일부 구현예에서, 화학식 II 및 III 의 화합물의 R¹³, R¹⁴ 및 R²⁵,및 R⁷ 은 수소이다.

또다른 구현예에 있어서, 화학식 II 및 III 의 화합물은 각각, 하기 화학식 V 및 VI 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-옥시드의 구조를 갖는다:

[식에서, R¹³, R¹⁴ 및 R²⁵ 는 상기 정의된 바와 같다].

당업자라면 화학식 II 및 III 의 화합물에서 R¹³, R¹⁴ 및 R²⁵ 에 대해 상기 기재된 구현예가 화학식 V 및 VI 의 화합물에 관한 구현예이기도 함을 이해할 것이다. 이들 구현예 중 일부의 경우, R⁷ 은 수소이다.

화학식 V 및 VI 의 화합물의 일부 구현예에서, R⁷ 및 R¹⁴ 는 각각 수소이고, R¹³ 은 C₁-C₆ 알킬이고, R²⁵ 는 C₁-C₆ 알킬 또는 C₁-C₆ 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R¹³ 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 sec-부틸로 이루어진 군에서 선택되고, R²⁵ 는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸 및 1,1-디에톡시에틸로 이루어진 군에서 선택된다.

화학식 V 및 VI 의 화합물의 일부 구현예에서, R¹³ 은 메틸이다. 화학식 V 및 VI 의 화합물의 다른 구현예에서, R²⁵ 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로 필, n-부틸, 이소부틸 또는 sec-부틸이다. 화학식 V 및 VI 의 화합물의 또다른 구현예에서, R¹³ 은 메틸이고 R²⁵ 는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 sec-부틸이다. 화학식 V 및 VI 의 화합물의 또다른 구현예에서, R¹³ 은 에틸이고 R²⁵ 는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 sec-부틸이다. 화학식 V 및 VI 의 화합물의 또다른 구현예에서, R¹³ 은 n-프로필이고 R²⁵ 는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 sec-부틸이다. 화학식 V 및 VI 의 화합물의 또다른 구현예에서, R¹³ 은 이소프로필이고, R²⁵ 는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 sec-부틸이다. 화학식 V 및 VI 의 화합물의 또다른 구현예에서, R¹³ 은 n-프로필이고 R²⁵ 는 n-프로필이다. 화학식 V 및 VI 의 화합물의 또다른 구현예에서, R¹³ 은 메틸이고 R²⁵ 는 에틸이다. 화학식 V 및 VI 의 화합물의 또다른 구현예에서, R¹³ 은 메틸이고 R²⁵ 는 이소프로필이다. 화학식 V 및 VI 의 화합물의 또다른 구현예에서, R¹³ 은이소프로필이고 R²⁵ 는 이소프로필이다. 화학식 V 및 VI 의 화합물의 또다른 구현예에서, R¹³ 은 이소프로필이고 R²⁵ 는 1,1-디에톡시에틸이다. 화학식 V 및 VI 의 화합물의 또다른 구현예에서, R¹³ 은 n-프로필이고 R²⁵ 는 이소프로필이다. 화학식 V 및 VI 의 화합물의 또다른 구현예에서, R¹³ 은 n-프로필이고 R²⁵ 는 에틸이다.

일부 구현예에 있어서, R²⁵ 가 이소프로필이고 R¹³ 이 메틸이며 R¹⁴ 가 수소인 화학식 V 의 화합물은, 2003.10.14일자로 출원된 미국 가출원 시리즈 번호 제 60/511,287 호의 특권을 청구한, Estrada 등의 미국 특허 출원 시리즈 번호 제 _ 호에 개시되어 있는 바와 같은 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산의 결정질 형태이다.

화학식 V 의 화합물의 구체적 예로는 하기가 포함된다: 1-{[(α-아세톡시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-프로파노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-피발옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-아세톡시메톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-프로파노일옥시메톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-부타노일옥시메톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-이소부타노일옥시메톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-피발옥시메톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-아세톡시프로폭시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-프로파노일옥시프로폭시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-부타 노일옥시프로폭시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-이소부타노일옥시프로폭시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-피발옥시프로폭시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-아세톡시이소프로폭시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-프로파노일옥시이소프로폭시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-부타노일옥시이소프로폭시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-이소부타노일옥시이소프로폭시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-피발옥시이소프로폭시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-아세톡시부톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-프로파노일옥시부톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-부타노일옥시부톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 1-{[(α-이소부타노일옥시부톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 및 1-{[(α-피발옥시부톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산.

화학식 VI 화합물의 구체적 예로는 하기가 포함된다: 3-{[(α-아세톡시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-프로파노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-피발옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-아세톡시메톡시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-프로파노일옥시메톡시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-부타노일옥시메톡시)카르보닐]아미노 메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-이소부타노일옥시메톡시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-피발옥시메톡시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-아세톡시프로폭시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-프로파노일옥시프로폭시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-부타노일옥시프로폭시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-이소부타노일옥시프로폭시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-피발옥시프로폭시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-아세톡시이소프로폭시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-프로파노일옥시이소프로폭시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-부타노일옥시이소프로폭시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-이소부타노일옥시이소프로폭시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-피발옥시이소프로폭시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-아세톡시부톡시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-프로파노일옥시부톡시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-부타노일옥시부톡시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 3-{[(α-이소부타노일옥시부톡시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산, 및 3-{[(α-피발옥시부톡시)카르보닐]아미노메틸}-5-메틸 헥산산.

GABA 유사체의 전구약물의 합성 방법

화학식 I, II, III, V 및 VI 의 화합물의 합성 방법을 포함하여, GABA 유사체의 전구약물의 합성 방법은 [Gallop 등, 국제 공보 WO 02/100347], [Gallop 등, 국제 공보 WO03/077902], [Raillard 등, 국제 공보 WO03/104184] 및 [Bhat 등, 미국 특허 출원 시리즈 번호 제 10/893,130 호 (2004.7.15 출원)] 에 개시되어 있다. GABA 유사체의 전구약물의 다른 합성 방법도 또한 개시되어 있다 (Bryans 등, 국제 공보 WO 01/90052; 영국 출원 GB 2,362,646; 유럽 출원 EP 1,201,240 및 1,178,034 ; Yatvin 등, 미국 특허 출원 제 6,024,977 호; Gallop 등, 국제 공보 WO 02/28881 ; Gallop 등, 국제 공보 WO 02/28883; Gallop 등, 국제 공보 WO 02/28411; Gallop 등, 국제 공보 WO 02/32376; Gallop 등, 국제 공보 WO 02/42414).

치료적 사용 방법

일부 구현예에 있어서, GABA 유사체의 전구약물 및/또는 이의 약학적 조성물은 RLS 를 겪고 있는 환자에게 투여된다. 다른 구현예에 있어서, GABA 유사체의 전구약물 및/또는 이의 약학적 조성물은 RLS 에 대한 예방 수단으로서 환자에게 투여된다. GABA 유사체 전구약물 및/또는 이의 약학 조성물의 RLS 치료 또는 예방 적합성은 당업자에 공지된 방법에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 본 방법은 RLS의 횟수 및/또는 빈도를 줄이는 것 또는 하지불안 증후군의 중증도를 감소시키는 것 또는 둘 다를 포함한다.

환자는 포유 동물, 바람직하게는 인간이다. 환자는 임의 연령대의 여성 또는 남성일 수 있다. 바람직하게, 환자는 성인이고, 더욱 바람직하게, 환자는 65 세 초과이다. 특발성 RLS 환자가 본원에 개시된 방법으로 효과를 본다.

또한, 특정 의학적 조건 (예, 투석, 말기 신질환, 갑상선기능저하증, 당뇨, 마그네슘 수준 및 엽산 수준 감소) 의 환자가 특히 본원에 개시된 방법으로 효과를 볼 수 있다. 일부 구현예에서, GABA 유사체의 전구약물 및/또는 이의 약학 조성물을 철분이 결핍된 RLS 환자에게 투여한다. 다른 구현예에서, GABA 유사체 의 전구약물 및/또는 이의 약학 조성물을 RLS 로 고통받는 투석 환자에게 투여한다.

활동성 없는 RLS 환자는 (예컨대, 앉거나 또는 누워 있는 환자), 지각력은 있지만, 다리 및 때로는 다른 팔다리에서 운동을 강요하는 매우 불편한 감각을 느낀다. 본원에 개시된 방법에 따라 처치된 환자는, 그러한 감각의 빈도가 줄거나, 각 에피소드의 강도가 줄어들거나 또는 그러한 에피소드가 완전히 중지됨을 발견할 수 있다.

많은 RLS 환자들은 또한 반복적 수면중 하지 운동증 (PLMS) 을 경험한다. PLMS 는 통상적으로 밤새 20 내지 40 초 주기로 몰아서 발생한다. 환자는 수면 중 깨어날 수 있으며, 그러한 수면 방해로 낮 동안 졸리는 증상이 생길 수 있다. 게다가, PLMS 를 동반한 RLS 환자에게서 불면증이 보고되었고, 잠들어도 수면으로 원기를 회복하지 못하고 수면의 질이 낮은 것으로 나타난다. 본원에 개시된 방법으로 치료할 경우, PLMS 를 동반한 RLS 환자는 분열성 하지 운동증의 발생 빈도가 줄어들거나 그러한 에피소드가 완전히 중지됨을 발견할 수 있다. 주관적으로, 본원에 개시된 방법으로 치료된 PLMS 동반 RLS 환자는 불면증이 줄고 수면의 질이 개선됨을 느낄 수 있다. 공식적 수면 연구 (하기 참조) 는 상당히 감소된 반복적 수면중 하지 운동증 (PLMS) 지수 및 개선된 수면 구조를 보일 수 있다.

일부 구현예에서, GABA 유사체 전구약물 또는 이의 약학 조성물을 RLS 환자에게 투여하면, 환자의 수면이 개선된다. 수면 개선은 정량적 및 정성적으로 측정할 수 있다. 예를 들어, 수면 개선은, 잠이 잘 드는 때, 한밤 중에 잠이 깨는 빈도의 감소, 적절한 시간에 일어나는 것 (즉, 너무 이른 아침에 일어나지 않는 것) 및 다음날 원기를 회복할 수 있도록 양질의 수면을 취하는 것 등을 포함하는 (그러나 이에 한정하지 않음) 여러 요소에 의해 정성적으로 결정될 수 있다. 수면 개선을 정량적으로 결정하는 데 이용가능한 요소에는, 수면 효율의 증가, 단계 1 과 반대되는 단계 2-4 의 깊은 수면 단계로 수면하는 시간의 증가 및 반복적 사지 운동의 횟수 감소를 나타내는 수면다원검사를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게, 총체적 수면 구조 (총 수면 시간, 수면 효율, 및 서파수면의 증가, 및 단계 1 수면의 감소) 가 개선된다. RLS 환자 및 PLMS 를 동반한 RLS 환자의 증상 감소 정도를 결정하는 표준화된 방법에는, 국제 RLS 연구 그룹 평가 척도(International RLS Study Group Rating Scale), 피츠버그 수면 질 지수(Pittsburg Sleep Quality Index) 및 임상 전반적 인상 변화 척도(Clinical Global Impression of Change) 에 의한 평가가 포함된다.

본원에 개시된 화합물은 혈액 중 치료적 농도에 이르는데 걸리는 시간이 덜 소요되기 때문에, 즉, 본원에 개시된 화합물은 즉시 방출성 투여 형태로 경구 복용되었을 때에 그의 모 약물 대응체보다 T_최대가 더 짧기 때문에, 본원에 개시된 화합물, 특히 가바펜틴 전구약물 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산은, RLS의 치료 또는 예방에 있어서 모 약물 분자 (예를 들어, 가바펜틴 또는 다른 GABA 유사체) 보다 더욱 효과적일 수 있다. 이론에 구속됨이 없이, 본원에 개시된 화합물, 특히 가바펜틴 전구약물 1-{[(α-이소부타노 일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산은, 가바펜틴 및 다른 공지된 GABA 유사체가 흡수되는 메커니즘과 상이한 메커니즘에 의하여 위장관 내강으로부터 혈액 중으로 흡수된다고 사료된다. 예를 들어, 가바펜틴은 인간 소장에 위치한 담체 전달체에 의해 장의 벽을 가로질러 능동적으로 전달되는 것으로 생각된다. 가바펜틴 전달체는 쉽게 포화되는데, 이는, 일단 전달체가 포화되면, 가바펜틴의 추가적 흡수가 어느 현저한 정도까지 발생하지 않기 때문에, 혈액 중으로 흡수된 가바펜틴의 양은 경구 투여된 가바펜틴의 양에 비례하지 않을 수 있음을 의미한다. 가바펜틴과 비교하여, 본원에 개시된 화합물, 특히 가바펜틴 전구약물 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산은 결장을 포함하여 위장관의 보다 큰 부분을 따라서 장 벽을 가로질러 흡수된다.

본원에 개시된 화합물은 위장관 중에 수시간에 걸쳐 서방성을, 특히 결장 내에서의 방출을 제공하는 서방성 제형물로 제형화될 수 있기 때문에, 본 화합물 (특히, 가바펜틴 전구약물 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산) 은 또한 RLS 를 치료 또는 예방하는데 있어서 그의 각 모 약물 (예를 들어, 가바펜틴 또는 다른 GABA 유사체) 보다 더욱 효능이 있을 수 있다. 서방성 경구용 투여 형태로 사용될 본원에 개시된 화합물의 역량은, 혈액중 치료적 유효 약물 농도의 유지에 필요한 투약 빈도를 감소시킬 수 있다. 중요하게는, 서방성 경구 투여 형태의 GABA 유사체 전구약물을 저녁때 투여하면, 밤새 GABA 유사체의 치료적 농도를 얻을 수 있어서, GABA 유사체 자체의 직접 투여에 비해 환자의 RLS 증상을 더 효율적으로 경감시킬 수 있다.

치료적 / 예방적 투여

GABA 유사체의 전구약물을 함유하는 투여 형태는 유리하게는 RLS 를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 상기 투여 형태는 단독으로 또는 다른 약제와 조합되어 투여 또는 적용될 수 있다. 또한, 상기 투여 형태는, 다른 약학적 활성제 (GABA 유사체의 다른 전구약물을 포함) 와 조합하여 GABA 유사체의 전구약물을 환자에게 전달할 수 있다. 환자는 포유동물, 바람직하게는 인간이다.

본 치료 방법에서 사용할 경우, GABA 유사체의 전구약물의 생체내 방출시 투여 형태는 바람직하게는 환자의 전신 순환 중에 GABA 유사체 (예를 들어, 가바펜틴 또는 프레가바린)을 제공한다. 이론에 구속하고자 함이 없이, 전구약물의 프로부분 또는 프로부분들은 화학적 및/또는 효소적으로 절단될 수 있다. 포유동물의 위, 장 내강, 장 조직, 혈액, 간, 뇌 또는 임의의 다른 적합한 조직에 존재하는 하나 이상의 효소가 전구약물의 프로부분 또는 프로부분들을 절단할 수 있다. 절단 메커니즘은 현 방법에 있어서 중요하지 아니하다. [Augart 등, 미국 특허 제 6,054,482 호]에 기재된 이유 때문에, 바람직하게는, 전구약물로부터의 프로부분 절단에 의해 형성되는 GABA 유사체는 상당량의 락탐 오염물을 함유하지 않는다 (바람직하게는 약 0.5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.2 중량% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1 중량% 미만). 전구약물로부터 락탐 오염물의 방출 정도는 표준 시험관내 분석법을 사용하여 분석될 수 있다.

일부 치료적 유효 GABA 유사체, 예를 들어 가바펜틴 및 프레가바린은 위장 점막을 가로지르는 수동적 투과성이 불량한데, 이는 아마도 생리적 pH 에서 이의 양쪽성이온적 특성 때문이다. 가바펜틴, 프레가바린 및 기타 GABA 유사체는 하나 이상의 아미노산 전달체 (예를 들어, "거대 중성 아미노산 전달체") 에 의하여 위장관을 가로질러 능동적으로 전달된다 그러나, 거대 중성 아미노산 전달체는 소장의 제한된 구역 중의 내강을 따라 나열된 세포 내에서 주로 발현되는데, 이는 약물 흡수 범위를 제한적으로 만들고, 전체적인 투여량-의존적 약물 생체이용률이 투약의 증가에 따라 감소하게 한다.

GABA 유사체 전구약물의 한 종류는 경구 투여에 적합한 것이다. 프로부분 또는 프로부분들은 바람직하게는 경구 투여된 GABA 유사체 전구약물과 함께 위장관 (예, 장 조직, 혈액, 간 또는 기타 적절한 환자의 조직) 으로 흡수된 후 절단된다. 프로부분 또는 프로부분들은, 전구약물이 대장 (즉, 결장) 에 발현된 하나 이상의 전달체에 대한 기질이 되도록 하고/하거나 위장관 점막을 통해 잘 흡수되지 않는 GABA 유사체 (예, 가바펜틴 및 프레가바린) 를 위해 전구약물이 점막을 통해 수동적으로 흡수되게 할 수 있다.

약학적 조성물

본원에 개시된 약학적 조성물은, 환자에 대한 적절한 투여를 위한 형태를 제공하도록, 치료적 유효량의 하나 이상의 GABA 유사체 전구약물을 적합한 양의 약학적으로 허용가능한 비히클과 함께 바람직하게는 정제된 형태로 함유한다. 적합한 약학적 비히클로는 부형제, 예컨대 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 소맥분, 호분, 실리카 겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등 이 포함된다. 필요한 경우, 또한 본 약학적 조성물은 소량의 습윤화제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수도 있다.

약학적 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정화, 분말화, 에멀션화, 캡슐화, 포획화 또는 동결건조 공정을 이용하여 제조될 수 있다. 약학적 조성물은, 본원에 개시된 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형화는 선택되는 투여 경로에 의존한다.

본 약학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀션, 정제, 환제, 펠렛, 캡슐제, 액체를 함유한 캡슐제, 분제, 서방성 제형물, 좌제, 에멀션, 에어로졸, 분무제, 현탁액의 형태 또는 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 약학적으로 허용가능한 비히클은 캡슐제이다 (예를 들어 Grosswald 등, 미국 특허 제 5,698,155 호 참조). 적합한 약학적 비히클의 다른 예는 당업계에 공지되어 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 제 19 판, 1995 참조). 바람직한 약학적 조성물은 경구적 전달용으로, 특히 경구용 서방성 투여용으로 제형화된다.

경구 전달용의 약학적 조성물은 예를 들어, 정제, 마름모꼴 정제, 수성 또는 유성 현탁액, 과립제, 분제, 에멀션, 캡슐제, 시럽제, 또는 엘릭시르제의 형태일 수 있다. 경구 투여되는 조성물은, 약학적으로 맛좋은 제제를 제공하기 위하여, 하나 이상의 선택적 약제, 예를 들어, 감미제, 예컨대 프룩토스, 아스파르탐 또는 사카린, 풍미제, 예컨대 박하, 노루발풀 오일 또는 체리 착색제 및 보존제를 함유할 수 있다. 또한, 정제 또는 환제 형태일 경우, 조성물은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하게 하기 위하여 코팅될 수 있다. 경구용 조성물은 표준 비히클, 예컨대 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로스, 마그네슘 카르보네이트 등을 포함할 수 있다. 상기 비히클은 바람직하게는 약학적 등급의 것이다.

경구용 액체 제제, 예컨대 현탁액, 엘릭시르제 및 용액을 위한, 적합한 담체, 부형제 또는 희석제로는 물, 식염수, 알킬렌글리콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜), 폴리알킬렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜) 오일, 알콜, pH 4 내지 pH 6 의 약산성 완충제 (예를 들어, 약 5 mM 내지 약 50 mM의 아세테이트, 시트레이트, 아스코르베이트) 등이 포함된다. 부가적으로, 풍미제, 보존제, 착색제, 담즙산염, 아실카르니틴 등이 첨가될 수 있다.

GABA 유사체 전구약물이 산성인 경우, 이는 임의의 전술한 제형물 중에 유리산, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물로서 포함될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 유리산의 활성을 실질적으로 유지시키며, 염기와의 반응에 의해 제조될 수 있고, 대응하는 유리 산 형태보다 수성 및 기타 양성자성 용매에서 더욱 가용성인 경향이 있다.

약학적 조성물은 바람직하게는 GABA 유사체 및/또는 GABA 유사체 전구약물의 분자내 고리화에 의해 형성되는 락탐 부산물을 전혀 함유하지 않거나 단지 낮은 수 준으로만 함유한다. 바람직한 구현예에 있어서, 조성물은 실질적인 락탐 형성이 없이 (바람직하게는 약 0.5 중량% 미만의 락탐, 더욱 바람직하게는 약 0.2 중량% 미만의 락탐, 가장 바람직하게는 약 0.1 중량% 미만의 락탐) 장기간의 보관 (바람직하게는 1년 초과) 에 대해 안정하다.

서방성 경구용 투여 형태

RLS 를 치료 또는 예방하기 위한 GABA 유사체 전구약물의 경구 투여를 수반하는 방법은, 전구약물의 서방성을 제공하는 다수의 상이한 투여 형태로 실시될 수 있다. 상기 서방성 경구 투여 형태는 대장을 따라 나열된 세포에 의해 흡수되는 GABA 유사체 전구약물을 투여하는데 특히 바람직한데, 이는 상기 투여 형태가 위장관의 상기 위치에 전구약물을 전달하는데에 통상적으로 매우 적합하기 때문이다.

일부 구현예에 있어서, 상기 투여 형태는 용해 또는 확산시, 장기간, 바람직하게는 6 시간 이상, 더욱 바람직하게는 8 시간 이상, 가장 바람직하게는 12 시간 이상에 걸쳐 전구약물을 방출하는 비드 (bead) 를 함유한다. 전구약물 방출 비드는 선택적 윤활제, 항산화제 및 완충제를 포함하여 약학적으로 허용가능한 비히클 및 전구약물을 함유하는 중심 조성물 또는 코어를 함유할 수 있다. 상기 비드는 약 1 내지 약 2 mm 의 직경을 갖는 의료용 제제일 수 있다. 개별 비드는 전구약물의 투여량, 예를 들어 약 40 mg 이하의 전구약물 투여량을 함유할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 위장관으로부터의 배출을 향상시키기 위해, 상기 비드는 비가교화된 물질의 것으로 형성된다. 상기 비드는 지효성 프로파일을 제공하는 방출 속도 제어 중합체로 코팅될 수 있다.

지효성 비드는 치료적으로 효과적인 전구약물 투여를 위해 정제로 제조될 수 있다. 상기 비드는, 예를 들어 아크릴 수지로 코팅되고 히드록시프로필메틸 셀룰로스와 같은 부형제와 배합된 복수개 비드의 직접 압착에 의해, 매트릭스 정제로 만들어질 수 있다. 비드의 제조는 당업계에 개시되어 있고 (Lu, Int . J. Pharm . 1994, 112, 117-124; Pharmaceutical Sciences, Remington 저, 제 14 판, pp.1626-1628 (1970) ; Fincher, J. Pharm . Sci . 1968, 57, pp.1825-1835; Benedikt, 미국 특허 제 4,083,949 호), 정제의 제조도 마찬가지이다 (Pharmaceutical Sciences, Remington 저, 제 17 판, Ch. 90, pp. 1603-1625 (1985)).

다른 구현예에 있어서, 경구용 서방성 펌프가 사용될 수 있다 (Langer, 상동; Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed . Eng . 14:201; Saudek 등, 1989, N. Engl . J Med. 321: 574).

다른 구현예에 있어서, 중합체성 물질이 사용될 수 있다 (참조, "Medical Applications of Controlled Release", Langer 및 Wise 편집, CRC Press., Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability", Drug Product Design and Performance, Smolen 및 Ball 편집, Wiley, New York (1984); Langer 등, 1983, J Macromol . Sci . Rev. Macromol Chem . 23: 61; Levy 등, 1985, Science 228: 190; During 등, 1989, Ann. Neurol . 25 : 351; Howard 등, 1989, J. Neurosurg. 71: 105). 바람직한 구현예에 있어서, 중합체성 물질은 경구용 서방성 전달을 위해 사용된다. 바람직한 중합체로는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 히드록시에틸셀룰로스 (가 장 바람직하게는, 히드록시프로필메틸셀룰로스) 가 포함된다. 다른 바람직한 셀룰로스 에테르가 (Alderman, Int . J. Pharm . Tech. & Prod. Mfr. 1984, 5(3) 1-9) 에 기재되어 있다. 약물 방출에 영향을 주는 인자는 당업자에게 잘 공지되어 있고, 당업계 (Bamba 등, Int . J. Pharm. 1979, 2, 307) 에 기재되어 있다.

다른 구현예에 있어서, 장용 제제가 경구용 서방성 투여를 위해 사용될 수 있다. 바람직한 코팅 물질로는 pH 의존적 용해성을 가진 중합체 (즉, pH 제어 방출), 느린 또는 pH 의존적인 팽윤, 용해 또는 부식 속도를 가진 중합체 (즉, 시간 제어 방출), 효소에 의해 분해되는 중합체 (즉, 효소 제어 방출) 및 압력 증가에 의해 파괴되는 고정층을 형성하는 중합체 (즉, 압력 제어 방출) 가 포함된다.

또다른 구현예에 있어서, 약물 방출 지질 매트릭스가 경구용 서방성 투여를 위해 사용될 수 있다. 하나의 특히 바람직한 예는, [Farah 등, 미국 특허 제 6,375,987 호] 및 [Joachim 등, 미국 특허 제 6,379,700 호]에 개시되어 있는 바와 같이 전구약물의 고체 미립자를 지질의 얇은 제어 방출 층 (예를 들어, 글리세릴 베헤네이트 및/또는 글리세릴 팔미토스테아레이트)으로 코팅하는 경우이다. 지질 코팅 입자는 임의로는 압착되어 정제를 형성할 수 있다. 서방성 경구 투여에 적합한 다른 제어 방출 지질계 매트릭스 물질은 [Roussin 등, 미국 특허 제 6,171,615 호]에 개시되어 있는 바와 같이 폴리글리콜화된 글리세리드를 함유한다.

다른 구현예에 있어서, 전구약물 방출 왁스가 경구용 서방성 투여를 위해 사용될 수 있다. 적합한 전구약물 서방성 왁스의 예는 [Cain 등, 미국 특허 제 3,402,240 호] (카르나우바 왁스, 칸데릴라 왁스, 에스파르토(esparto) 왁스, 및 오우리쿠리(ouricury) 왁스); [Shtohryn 등, 미국 특허 제 4,820,523 호] (수소첨가 식물성 오일, 밀납, 카르나우바 왁스, 파라핀, 칸데릴리아, 오조케리트 (ozokerite) 및 이의 혼합물); 및 [Walters, 미국 특허 제 4,421,736 호] (파라핀과 캐스터 왁스의 혼합물) 에 개시되어 있다.

또다른 구현예에 있어서, 삼투성 전달 시스템이 경구용 서방성 투여를 위하여 사용된다 (Verma 등, Drug Dev . Ind . Pharm . 2000, 26:695-708). 바람직한 구현예에 있어서, OROS® 시스템 (Alza Corporation 제, Mountain View, CA 소재) 이 경구용 서방성 전달 장치를 위해 사용된다 (Theeuwes 등, 미국 특허 제 3,845,770 호; Theeuwes 등, 미국 특허 제 3,916,899 호).

또다른 구현예에 있어서, 제어 방출 시스템은 GABA 유사체 전구약물의 표적 부근에 자리할 수 있고, 이에 오직 전신 투여량의 일부만을 필요로 한다 (예컨대, Goodson, "Medical Applications of Controlled Release", 상동, vol. 2, pp. 115-138 (1984) 참조). [Langer, 1990, Science 249 : 1527-1533] 에서 논의되는 다른 제어 방출 시스템이 또한 사용될 수 있다.

다른 구현예에 있어서, 투여 형태는 중합체 기질 상에 코팅된 GABA 유사체의 전구약물을 함유한다. 상기 중합체는 부식성 또는 비부식성 중합체일 수 있다. 코팅된 기질은 그 자체로 접혀서 이중층 중합체 약물 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, GABA 유사체의 전구약물은 중합체, 예컨대 폴리펩티드, 콜라겐, 젤라틴, 폴리비닐 알콜, 폴리오르토에스테르, 폴리아세틸, 또는 폴리오르토카르보네이트 상에 코팅될 수 있고, 상기 코팅된 중합체는 그 자체로 접혀서 이중적층된 투여 형태를 제공할 수 있다. 작동시, 생부식성 투여 형태는 제어된 속도로 부식하여 서방적 기간에 걸쳐 전구약물을 분배한다. 대표적인 생분해성 중합체로는, 당업계에 공지된 (Rosoff, Controlled Release of Drugs, Chap. 2, pp. 53-95 (1989); Heller 등, 미국 특허 제 3,811,444 호; Michaels, 미국 특허 제 3,962,414 호; Capozza, 미국 특허 제 4,066,747 호; Schmitt, 미국 특허 제 4,070,347 호; Choi 등, 미국 특허 제 4,079,038 호; Choi 등, 미국 특허 제 4,093,709 호) 생분해성 폴리(아미드), 폴리(아미노산), 폴리(에스테르), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(카르보히드레이트), 폴리(오르토에스테르), 폴리(오르토카르보네이트), 폴리(아세틸), 폴리(무수물), 생분해성 폴리(디히드로피란), 및 폴리(디옥시논)으로 이루어진 군에서 선택되는 구성원이 포함된다.

다른 구현예에 있어서, 투여 형태는, 중합체를 통한 확산에 의하여, 또는 공극을 통한 유출에 의하여 또는 중합체 매트릭스의 파열에 의하여 전구약물을 방출하는, 중합체 중에 로딩된 전구약물을 함유한다. 약물 전달 중합체성 투여 형태는 중합체 중에 또는 중합체 상에 균질하게 포함된 10 mg 내지 2500 mg 의 농축물을 포함한다. 상기 투여 형태는 투약 전달의 시작시에 하나 이상의 노출 표면을 포함한다. 존재할 경우, 비노출 표면은 전구약물의 통과에 대해 불투과성인 약학적으로 허용가능한 물질로 코팅된다. 상기 투여 형태는 당업계에 공지된 절차에 의하여 제조될 수 있다. 투여 형태의 제조예는, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 약학적으로 허용가능한 담체를 승온 (예를 들어, 37℃) 에서 공지된 투여량의 전구약물과 함께 배합하고, 이를 실라스틱 의료용 등급 엘라스토머에 가교제, 예를 들어 옥 타노에이트와 함께 첨가한 후, 주형 내에서 캐스팅하는 것을 포함한다. 상기 단계는 각 임의의 연속 층에 대하여 반복된다. 상기의 시스템을 약 1 시간 동안 진행되도록 설정하여 투여 형태를 제공할 수 있다. 투여 형태의 제조를 위한 대표적인 중합체로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 아세테이트, 폴리메틸아크릴레이트, 폴리이소부틸메타크릴레이트, 폴리알기네이트, 폴리아미드 및 폴리실리콘으로 대표되는 바와 같은 비닐 중합체, 부가 중합체, 축합 중합체, 카르보히드레이트 중합체, 및 실리콘 중합체, 및 올레핀으로 이루어진 군에서 선택되는 구성원을 포함한다. 상기의 제조를 위한 중합체 및 절차는 당업계에 공지되어 있다 (Coleman 등, Polymers 1990, 31, 1187-1231; Roerdink 등, Drug Carrier Systems 1989, 9, 57-10; Leong 등, Adv . Drug Delivery Rev. 1987, 1, 199-233; Roff 등, Handbook of Common Polymers 1971, CRC Press; Chien 등, 미국 특허 제 3,992,518 호).

다른 구현예에 있어서, 투여 형태는 다수의 소환제 (tiny pill) 를 함유한다. 상기 지효성 소환제는, 24 시간 이하의 장기간에 걸친 서방성 전구약물 전달 프로파일을 달성하기 위한 다양한 시간 투여량을 제공하기 위해 많은 개별적 투여량을 제공한다. 매트릭스는 폴리사카라이드, 한천, 아가로스, 천연 고무, 소듐 알기네이트를 포함하는 알칼리 알기네이트, 카라기난(carrageenan), 푸코이단(fucoidan), 푸르셀라란(furcellaran), 라미나란(laminaran), 히프네아(hypnea), 아라비아 고무, 가티 고무, 카라야 고무, 트라가칸트 고무, 로커스트 콩 고무, 펙틴, 아밀로펙틴, 젤라틴, 및 친수성 콜로이드로 이루어진 군에서 선택되는 친수성 중합체를 함유한다. 상기 친수성 매트릭스는 다수의 4 내지 50개 소환제를 함유하며, 각 소환제는 10 ng, 0.5 mg, 1 mg, 1.2 mg, 1.4 mg, 1.6 mg, 5.0 mg 등의 투약 개체군을 포함한다. 상기 소환제는 전구약물의 지효성을 제공하기 위해 0.001 mm 내지 10 mm 두께의 방출 속도 제어 벽을 포함한다. 대표적인 벽 형성용 물질로는 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디팔미테이트, 글리세릴 라우레에이트, 글리세릴 디데세노에이트 및 글리세릴 트리데노에이트로 이루어진 군에서 선택되는 트리글리세릴 에스테르가 포함된다. 다른 벽 형성용 물질로는 폴리비닐 아세테이트, 프탈레이트, 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 미세다공성 올레핀이 포함된다. 소환제의 제조 과정은 Urquhart 등, 미국 특허 제 4,434,153 호; Urquhart 등, 미국 특허 제 4,721,613 호; Theeuwes, 미국 특허 제 4,853,229 호; Barry, 미국 특허 제 2,996,431 호; Neville, 미국 특허 제 3,139,383 호; Mehta, 미국 특허 제 4,752,470 호에 개시되어 있다.

다른 구현예에 있어서, 투여 형태는, 전구약물을 함유하는 치료 조성물을 둘러싸는 반투과성 벽을 포함하는 삼투성 투여 형태를 포함한다. 환자 내에서 사용시, 균질 조성물을 함유하는 삼투성 투여 형태는, 반투과성 벽을 가로지르는 농도 구배에 대응하여 반투과성 벽을 통해 유체를 투여 형태 내로 흡입한다. 투여 형태 중의 치료 조성물은, 제어된 서방적 전구약물 방출을 제공하기 위해 24 시간 이하 (또는, 심지어 일부 경우에 있어서는 30 시간까지) 의 장기간에 걸쳐 투여 형태로부터 출구를 통해 치료 조성물이 투여되게 하는 삼투압 차등 (osmotic pressure differential) 을 발달시킨다. 즉시 방출성 제형물의 급격한 프로파일과는 반대 로 상기 전달 플랫폼은 본질적으로 0차인 전달 프로파일을 제공할 수 있다.

다른 구현예에 있어서, 투여 형태는, 구획을 둘러싸는 벽으로서 상기 구획내에 존재하는 전구약물의 통과에 대해서는 실질적으로 불투과성이고 유체의 통과에 대해서는 투과성인 반투과성 중합체성 조성물을 함유하는 벽, 상기 구획 내의 전구약물 함유층 조성물, 투여 형태로부터 전구약물 조성물 층을 밀어내기 위해 크기를 확장시키기 위한 유체 흡입 및 흡수를 위해 삼투성 제형물을 함유하는 구획 내의 히드로겔 푸쉬(push) 층, 및 전구약물 조성물 방출을 위한 상기 벽 내의 하나 이상의 통로를 포함하는 다른 삼투성 투여 형태를 포함한다. 상기 방법은, 반투과성 벽의 투과성 및 반투과성 벽을 가로지르는 삼투압에 의해 결정되는 유체 흡입 속도로 반투과성 벽을 통해 유체를 흡입하여 푸쉬 층의 확장을 야기시키고, 이에 의해 출구 통로를 통해 투여 형태로부터 전구약물을 장기간 (24 시간 또는 심지어는 30 시간까지) 에 걸쳐 환자에게 전달함으로써 전구약물을 전달한다. 히드로겔 층 조성물은 10 mg 내지 1000 mg 의 히드로겔, 예컨대 중량평균 분자량 1,000,000 인 폴리에틸렌 옥시드, 분자량 2,000,000 인 폴리에틸렌 옥시드, 분자량 4,000,000 인 폴리에틸렌 옥시드, 분자량 5,000,000 인 폴리에틸렌 옥시드, 분자량 7,000,000 인 폴리에틸렌 옥시드, 및 중량평균 분자량 1,000,000 내지 8,000,000 인 폴리프로필렌 옥시드로 이루어진 군에서 선택되는 중량평균 분자량 1,000,000 내지 8,000,000 인 폴리알킬렌 옥시드로 이루어진 군에서 선택되는 구성원; 또는 10 mg 내지 1000 mg 의, 중량평균 분자량 10,000 내지 6,000,000 인 알칼리 카르복시메틸셀룰로스, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스 또는 포타슘 카르복시메틸셀룰로스를 함유할 수 있다. 상기 히드로겔 팽창 층은 하기를 함유한다: 본 제조물 중 0.0 mg 내지 350 mg; 중량평균 분자량 7,500 내지 4,500,000 인 히드록시알킬셀룰로스 (예를 들어, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시부틸셀룰로스 또는 히드록시펜틸셀룰로스) 를 본 제조물 중 0.1 mg 내지 250 mg; 염화나트륨, 염화칼륨, 포타슘 산 포스페이트, 타르타르산, 시트르산, 라피노스, 황산마그네슘, 염산마그네슘, 우레아, 이노시톨, 수크로스, 글루코스 및 소르비톨로 이루어진 군에서 선택되는 삼투작용제(osmagent)를 1 mg 내지 50 mg; 착색제, 예컨대 산화 제2철 0 내지 5 mg; 본 제조물 중 0 내지 30 mg, 히드록시프로필에틸셀룰로스, 히드록시프로필펜틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 히드록시프로필부틸셀룰로스로 이루어진 군에서 선택되는, 수평균 분자량 9,000 내지 225,000 인 히드록시프로필알킬셀룰로스 0.1 mg 내지 30 mg; 아스코르브산, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시퀴논, 부틸히드록시아니솔, 히드록시코마린, 부틸화 히드록시톨루엔, 세팔름(cephalm), 에틸 갈레이트, 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 라우릴 갈레이트, 프로필히드록시벤조에이트, 트리히드록시부틸로페논, 디메틸페놀, 디부틸페놀, 비타민 E, 레시틴 및 에탄올아민으로 이루어진 군에서 선택되는 항산화제 0.00 내지 1.5 mg; 및 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 마그네슘 올레에이트, 칼슘 팔미테이트, 소듐 수베레이트, 포타슘 라우레이트, 지방산의 염, 지환족 산의 염, 방향족 산의 염, 스테아르산, 올레산, 팔미트산, 지방산, 지환족 또는 방향족 산의 염의 혼합물, 및 지방산, 지환족, 또는 방향족 산으로 이루어진 군에서 선택되는 윤활제 0.0 mg 내지 7 mg.

삼투성 투여 형태에 있어서, 반투과성 벽은 유체의 통과에 대해서는 투과성이고 전구약물의 통과에 대해서는 불투과성인 조성물을 함유한다. 상기 벽은 무독성이고, 이는 셀룰로스 아실레이트, 셀룰로스 디아실레이트, 셀룰로스 트리아실레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 디아세테이트 및 셀룰로스 트리아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 중합체를 함유한다. 상기 벽은 75 wt% (중량%) 내지 100 wt% 의 셀룰로스계 벽 형성 중합체를 함유하거나; 또는 상기 벽은 부가적으로 0.01 wt% 내지 80 wt% 의 폴리에틸렌 글리콜, 또는 히드록시프로필셀룰로스 또는 히드록시프로필알킬셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스로 이루어진 군에서 선택되는 1 wt% 내지 25 wt% 의 셀룰로스 에테르를 함유할 수 있다. 벽이 함유하는 모든 성분의 전체 중량 퍼센트는 100 wt% 이다. 내부 구획은, 전구약물 함유 조성물을 단독으로 또는 팽창성 히드로겔 조성물과 함께 층진 위치 (layered position) 로 함유한다. 구획 중의 상기 팽창성 히드로겔 조성물은 반투과성 벽을 통해 유체를 흡입하여 히드로겔이 팽창하고 구획내 공간을 차지하게 함으로써 부피를 증가시키고, 이에 의해 약물 조성물이 투여 형태로부터 밀려나온다. 치료성 층 및 팽창성 층은, 시간에 따라 환자에 대하여 전구약물 방출을 위한 투여 형태로 작동하는 동안에 함께 작용한다. 투여 형태는 투여 형태의 외부를 내부 구획과 연결시키는 벽 내의 통로를 포함한다. 삼투성 동력의 투여 형태는 약 24 시간 이하의 기간에 걸쳐 0차 방출 속도로 환자에게 투여 형태로부터 전구약물을 전달하도록 만들어질 수 있다.

본원에서 사용되는 표현 "통로"는, 투여 형태의 구획으로부터 전구약물의 계 량화된 방출에 적합한 수단 및 방법을 포함한다. 출구 수단은, 오리피스(orifice), 보어(bore), 애퍼쳐(aperture), 공극(pore), 공극성 요소, 중공성 섬유, 모세관, 채널, 공극성 오버레이(overlay), 또는 전구약물의 삼투성 제어 방출을 제공하는 공극성 요소를 포함하여, 하나 이상의 통로를 포함한다. 상기 통로는 하나 이상의 제어 방출 치수화된 통로를 제공하기 위해 사용 중의 유체 환경 중에서 벽으로부터 침출되는 또는 부식하는 재료를 포함한다. 통로 또는 다수의 통로를 형성하기에 적합한 대표적인 물질로는 벽 내의 침출성 폴리(글리콜) 산 또는 폴리(락트) 산 중합체, 젤라틴성 필라멘트, 폴리(비닐 알콜), 침출성 폴리사카라이드, 염, 및 옥시드를 포함한다. 공극 통로 또는 2 이상의 공극 통로는, 벽으로부터 침출성 화합물, 예컨대 소르비톨을 침출시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 통로는 투여 형태로부터의 전구약물의 계량화된 방출을 위하여, 제어 방출 치수, 예컨대 둥근형, 삼각형, 사각형 및 타원형을 갖는다. 상기 투여 형태는 벽의 단독 표면 또는 2 이상의 표면 상에 공간적으로 떨어진 관계에 있는 하나 이상의 통로로 구성될 수 있다. "유체 환경" 이란 표현은, 위장관을 포함하여, 인간 환자의 내부와 같은 수성 또는 생물학적 유체를 가리킨다. 통로 및 통로 형성을 위한 장치는 Theeuwes 등, 미국 특허 제 3,845,770 호; Theeuwes 등, 미국 특허 제 3,916,899 호; Saunders 등, 미국 특허 제 4,063,064 호; Theeuwes 등, 미국 특허 제 4,088,864 호 및 Ayer 등, 미국 특허 제 4,816,263 호에 개시되어 있다. 침출에 의해 형성되는 통로는 Ayer 등, 미국 특허 제 4,200,098 호 및 Ayer 등, 미국 특허 제 4,285,987 호에 개시되어 있다.

투여 빈도를 감소시키고 환자의 편의를 증진시키며 환자의 순응도를 높이기 위해, 상기 서방성 경구 투여 형태는 (서방성 경구 투여 형태의 구체적 형태에 관계없이), 혈액 중 GABA 유사체의 치료적 농도를 바람직하게는 약 6 시간 이상의 기간에 걸쳐, 더욱 바람직하게는 약 8 시간 이상에 걸쳐, 가장 바람직하게는 약 12 시간 이상에 걸쳐 제공한다. 그러나, 특정 RLS 환자는 수면 중에만 치료적 농도의 GABA 유사체를 요구할 수 있고, 그러한 환자의 경우, 잠자기 직전에 복용하여 환자가 잠든 동안, 예컨대 약 7 내지 10 시간 동안 치료적 농도의 GABA 유사체를 제공하는 서방성 경구 투여 형태가 적당할 수 있다. 예를 들어, 서방성 투여 형태는, 0 내지 2 시간 내에 0 내지 30% 의 전구약물을, 2 내지 12 시간 내에 20 내지 50% 의 전구약물을, 3 내지 20 시간 내에 50 내지 85% 의 전구약물을, 5 내지 18 시간 내에 75% 초과의 전구약물을 방출할 수 있다. 또한, 서방성 경구 투여 형태는, GABA 유사체 전구약물의 투여량에 비례하는 곡선 하의 면적 (AUC) 및 최대 농도 C_최대 를 갖는, 시간에 따른 환자의 혈장 중 GABA 유사체의 농도 곡선을 제공할 수 있다. 상기 C_최대 는, 즉시 방출성 경구 투여 형태로부터 등가량의 전구약물을 투여하여 얻어지는 C_최대 의 75% 미만일 수 있거나, 바람직하게는 60% 미만이고, 상기 AUC 는, 바람직하게 즉시 방출성 경구 투여 형태로부터 등가량의 전구약물을 투여하여 얻어지는 AUC 와 실질적으로 동일하다.

예를 들어, 상기 투여 형태는 1일 2회, 또는 1일 1회로 투여될 수 있다.

투여 방법 및 투여량

본원의 RLS 치료 또는 예방 방법은, GABA 유사체 전구약물 또는 이의 약학적 조성물을 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 요한다. 상기 화합물 및/또는 이의 약학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여된다. 상기 화합물 및/또는 이의 약학적 조성물은 또한, 임의의 다른 편리한 경로, 예를 들어, 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 피부점막 내층 (예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등) 을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있다. 투여는 전신적 또는 국부적일 수 있다. 화합물 및/또는 이의 약학적 조성물을 투여하는데 사용될 수 있는 다양한 전달 시스템이 공지되어 있다 (예를 들어, 리포좀 내의 캡슐화, 미세입자, 마이크로캡슐제, 캡슐제 등). 투여 방법으로는, 피부내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 비강내, 뇌내, 질내, 경피, 직장 투여, 흡입, 또는 국소적으로, 특히 귀, 코, 눈, 또는 피부에 대한 투여가 포함되나, 이에 제한되지 아니한다. 바람직하게는, 상기 화합물 및/또는 이의 약학적 조성물은 서방성 투여 형태를 통하여, 더욱 바람직하게는 경구용 서방성 투여 형태를 통하여 전달된다.

환자의 RLS 의 치료 또는 예방에 효과적인 GABA 유사체 전구약물의 양은, 구체적인 상태의 성질에 의존할 것이고, 당업계에 공지된 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 또는 생체내 분석이 최적의 투약 범위를 확인하는 것을 돕기 위해 임의적으로 이용될 수 있다. 물론, 전구약물의 투여량은 다른 인자 중에서도, 치료될 대상체, 대상체의 체중, 고통의 중증도, 투여 방식 및 처방하는 의사의 판단에 의존할 것이다.

바람직하게, 투여 형태는 1일 2회 이하, 더욱 바람직하게는 단지 1일 1회로 환자에게 투여되도록 조절된다. 투약은 단독으로 또는 다른 약물과 조합하여 제공될 수 있고, RLS 의 효과적인 치료 또는 예방에 필요한 만큼 지속될 수 있다.

경구 투여에 적합한 투약 범위는 (프로부분으로부터 절단된) 특정 GABA 유사체 약물의 효능에 의존하지만, 통상적으로는 1일, 체중 1 kg 당, 약 0.1 mg 내지 약 200 mg의 GABA 유사체, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 100 mg/체중 1 kg 이다. 바람직하게, GABA 유사체 전구약물은 가바펜틴 또는 프레가바린의 전구약물이다. GABA 유사체가 가바펜틴인 경우, 성인 환자에 있어서 통상적인 가바펜틴의 일일 투여량은 300 mg/일 내지 3600 mg/일 이고, 가바펜틴 전구약물의 투여량은 등가 몰량의 가바펜틴을 제공하도록 조절될 수 있다. GABA 유사체 전구약물이 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]-아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산인 경우, 상기 전구약물의 통상적 투여량은, 투여 당 예컨대 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 mg 이고, 이를 1 일 4 회 투여 이하로 투여한다. 다른 GABA 유사체는 가바펜틴보다 효능이 더 클 수 있고, (등가 몰 기준으로 측정하여) 더욱 낮은 투여량이 절단된 약물 및 임의의 전구약물 모두에 대해 적절할 수 있다. 예를 들어, 100 mg/일 내지 600 mg/일 범위의 통상적인 프레가바린 투여량이 적절하다. 투약 범위는 당업자에게 공지된 방법에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

병용 요법

특정 구현예에서, GABA 유사체 전구약물 및/또는 이의 약학적 조성물은, 상이한 GABA 유사체 전구약물일 수 있는 하나 이상의 다른 치료제와 병용 요법으로 사용될 수 있다. GABA 유사체 전구약물 및/또는 이의 약학적 조성물 및 치료제는 부가적으로, 또는 더욱 바람직하게는 상승적으로 작용할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, GABA 유사체 전구약물 및/또는 이의 약학적 조성물은 다른 치료제의 투여와 동시에 투여된다. 예를 들어, GABA 유사체 전구약물은 L-도파, 페르골리드, 프라미펙솔 또는 로피니롤과 같은 도파민 작용제와 함께 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, GABA 유사체 전구약물 및/또는 이의 약학적 조성물은 다른 치료제의 투여 전 또는 후에 투여된다.

이하에서는, 상세하게 기재될 하기 실시예를 통해, RLS 의 치료를 위한 서방성 투여 형태의 제조 및 GABA 유사체 전구약물의 사용 방법을 언급하겠다. 물질 및 방법 모두에 대한 많은 변형이 본 발명의 범주를 벗어남이 없이 실시될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.

실시예 1: 1-{[(α- 이소부타노일옥시에톡시 )카르보닐] 아미노메틸 }-1-시클로헥산 아세트산의 서방성 경구용 투여 형태의 제조

가바펜틴 전구약물 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 함유하는 서방성 경구용 삼투성 전달 투여 형태가 Ayer 등의 미국 특허 제 5,707,663 호에 기재된 방법에 따라서 제조된다. 그에 따라, 660 g 의 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산 및 30 g 의 약학적으로 허용가능한 폴리(에틸렌 옥시드) (분자량 5,000,000)을 유동층 과립화기의 보울(bowl)에 가한다. 마이크로캡슐화 공정은 사이클을 반복하도록 전산화 및 자동화된다. 상기 공정은 건조 약물 및 중합체 분말을 3 분동안 1 차 유동화함으로써 개시되고, 배합된 과립은 수성 히드록시프로필메틸셀룰로스 용액과 함께 마이크로캡슐화된다. 상기 중합체 용액은 히드록시프로필메틸셀룰로스 (분자량 11,200) 35 g 을 400 g 의 수중에 용해시켜 제조된다. 작업 조건은 다음과 같다: 50 g/분/노즐 (2개 노즐이 사용됨)의 분무 속도, 주입구 온도 50℃; 토출구 온도 37℃ 및 공정 기류량 400 ft³/분. 코팅 공정 동안에, 임의의 비코팅 물질을 제거하기 위해 매 15 초의 용액 분무 이후에 필터 백(bag)을 10 초 동안 흔든다. 총 270 g 의 용액이 사용된다. 용액 분무 이후에, 마이크로캡슐화된 분말을 과립화기에서 건조하여, 수분 함량 0.25% 에 이르게 한다. 그 후, 건조된 과립화물을 16 메쉬 스크린에 통과시킨다. 다음으로, 총 5.3 g 의 마그네슘 스테아레이트를 무게 재고, 40 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하고, V-배합기를 사용하여 2 분동안 과립화물 중으로 배합한다. 상기 과립화물을 건조제가 있는 단단히 밀폐된 백에 보관한다.

그 후, 삼투성 이동-푸쉬 조성물을 다음과 같이 제조한다: 먼저, 3.7 kg 의 염화나트륨 및 150 g 의 적색 산화 제2철을 개별적으로 Quadro comil 을 사용하여 8 메쉬 스크린을 통해 스크리닝한다. 그 후, 상기 스크리닝된 성분과 7.6 kg 의 약학적으로 허용가능한 등급의 폴리(에틸렌 옥시드) (분자량 7,500,000) 및 250 g 의 히드록시프로필메틸셀룰로스 (분자량 11,200)을 Glatt 유동층 과립화기의 보울에 넣는다. 다음으로, 건조 분말을 공기 현탁화하고, 3 분동안 혼합한다. 결합 제 용액을 제조하기 위하여, 420 g 의 히드록시프로필메틸셀룰로스 (분자량 11,200)을 4.85 kg 의 물에 용해하고 9.4 g 의 부틸화된 히드록시톨루엔을 60 g 의 변성 에탄올에 용해한다. 상기 두 용액을 조합하고 혼합하여, 최종 결합제 용액을 형성한다. 공정 동안에 모니터링된 조건은 다음과 같다: 용액 분무 속도 400 g/분 (3개 노즐이 사용됨); 주입구 온도 45℃; 토출구 온도 24℃ 및 공정 기류량 1,500 ft³/분. 과립화 공정은 사이클을 반복하도록 전산화 및 자동화된다. 각 사이클은 1.5 분의 용액 분무, 이어서 임의의 가능한 분말 침적물 제거를 위한 10 초간의 백 흔들기를 포함한다. 총 4.4 kg 의 용액이 분무된다. 용액 분무 이후에, 과립화된 입자를 21℃ 에서 50 분동안 과립화기 내에서 건조하여, 수분 함량 0.3% 에 이르게 한다. 과립을 제거하고, 8 메쉬 스크린을 통해 크기분류한다. 그 후, 16 메쉬 스크린을 통해 스크리닝된 28 g 의 마그네슘 스테아레이트를 텀블러를 사용하여 3 분동안 8 rpm 에서 상기 과립화물에 혼합한다.

다음으로, 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산 약물 조성물 및 푸쉬 조성물을 정제 프레스를 사용하여 다음과 같이 정제 모양의 이중층 코어 내로 압착한다: 먼저, 700 mg 의 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산 약물 조성물을 펀치에 첨가하고 경미하게 예비압착한 후, 421 mg 의 푸쉬 조성물을 첨가하고, 상기 층들을 층진 배열과 접촉하는 0.75" 길이의 변형 캡슐 내로 1.5 톤(3000 lbs) 의 헤드 압력 하에 압착한다. 상기 압착 공정은 습도 제어 환경 중에서 행해진다. 공정 동안 의 상대 습도는 35% RH (상대 습도) 이하이다. 압착된 코어를 건조제가 있는 단단히 밀폐된 백에서 보관한다.

다음으로 이중층 배열물을 반투과성 벽으로 코팅한다. 벽 형성 조성물은 ～40% 아세틸 함량을 갖는 100% 셀룰로스 아세테이트를 함유한다. 중합체를 100% 아세톤에 용해시켜, 4% 고체 용액을 만든다. 건조 중량 90 mg/코어가 달성될 때까지, 상기 벽 형성 조성물을 정제 코팅기에서 이중층 코어 상에 및 그 둘레에 26 g/분으로 분무한다. 다음으로, 하나의 10 mil (0.254 mm) 출구 통로를 반투과성 벽을 통해 기계적으로 천공하여, 약물 층을 투약 시스템의 외부와 연결한다. 먼저 50℃ 및 30% 상대 습도에서 120 시간동안 1차 건조한 후, 상기 시스템을 50℃에서 2 시간동안 건조하여 초과 수분을 제거함으로써 잔류 용매를 제거한다. 상기 공정에 의해 제조된 약물 투여 형태는 하기를 제공한다: 약물 층 중, ～90 wt% 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산, 4 wt% 히드록시프로필메틸셀룰로스 (분자량 11,200), 4 wt% 폴리에틸렌 옥시드 (분자량 5,000,000), 및 1 wt% 마그네슘 스테아레이트. 상기 푸쉬 조성물은 63.7 wt% 폴리에틸렌 옥시드 (분자량 7,500,000), 30 wt% 염화나트륨, 5 wt% 히드록시프로필메틸셀룰로스 (분자량 11,200), 1 wt% 적색 산화 제2철, 0.25 wt% 마그네슘 스테아레이트, 및 0.075wt% 부틸화 히드록시톨루엔을 함유한다. 벽은, 아세틸 함량이 ～40%인 100 wt% 셀룰로스 아세테이트를 포함한다. 상기 투여 형태는 10 mil (0.254 mm)인 하나의 통로를 가지며, 이는 인공 위액 중에서 >20 mg/시간의 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산 방출 속도 및 >8 시간의 약물 방출 반감기를 갖는다.

실시예 2: 하지불안 증후군의 치료를 위한 1-{[(α- 이소부타노일옥시에톡시 )카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산의 투여

위약-제어된 교차 임상 시험을 수행하여, 전구약물 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]-아미노메틸}-1-시클로헥산의, 하지불안 증후군 환자의 감각 및 운동계 증상에 대한 효과를 측정한다 (Garcia-Borreguero 등, Neurology 2002 (11:2) 1573-79). 간단하게, RLS 환자 20 명 (특발성 또는 이차성) 을 무작위 추출하고, 상기 전구약물 또는 위약으로 6 주간 치료한다. 상기 전구약물을 700 mg 전구약물을 함유한 삼투압성 서방형 캡슐로 제형화하고 (서방형 캡슐의 제제법은 상기 실시예 1 에 기재됨), 두 개의 캡슐을 1 일 2 회 투여한다 (2800 mg/일, 동량~1400 mg 의 가바펜틴 상당물/일). 1 주간의 약효세척 후, 치료법을 서로 바꿔서 상기 환자들을 6 주간 치료한다. 환자를, 기준선 및 계획된 간격에 따라 RLS 평가 척도, 임상 전반적 인상 평가, 통증 상사 척도 (pain analog scale), 및 피츠버그 수면 질 지수에 의해 평가한다. 덧붙여, 철야 수면다원평가를 약물 처치 기간 전, 후에 실시한다 (Foldvary-Schaefer 둥, Epilepsia 2002 (43:12) 1493-1497). 위약과 비교했을 때, 전구약물은 모든 평가 척도면에서 증상이 감소되는 긍정적 결과를 보인다.

실시예 3: 하지불안 증후군의 치료를 위한 1-{[(α- 이소부타노일옥시에톡시 )카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산의 투여

약 40 명의 인간 하지불안 증후군 (RLS) 환자를 대상으로 가바펜틴 전구약물, 즉 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산을 위약과 비교하는 무작위, 이중맹검, 위약-제어된 교차 연구를 개시하여, 전구약물의 안전성 및 전구약물의 RLS 증상 완화 및 수면의 질 향상 효능을 평가하였다. 본원의 출원일 현재, 연구는 진행중이고 그 결과는 아직 입수불가능하다. (1) 국제 RLS 연구 그룹 진단 표준(International RLS Study Group Diagnostic Criteria)을 이용한 RLS 진단 결과를 기초로, (2) RLS 의 의학적 치료를 이전에 받아 본 적이 없고, (3) 지난 한달간 15 일밤 이상 RLS 증상을 나타낸 환자들을 선택하였다. 적당한 환자를 무작위 추출하여 전구약물 또는 위약으로 14 일간 치료한 후, 7 일간 약효세척 기간을 거쳐서, 서로 치료법을 바꿔 (전구약물 또는 위약을) 추가로 14 일간 투약하였다. 전구약물-함유 투여량 및 위약 투여량은 각각 1300 mg 정제였다. 전구약물 정제는 600 mg 의 전구약물 및 700 mg 의 각종 희석제, 정제용 윤활제 및 계면활성제를 함유하였다. 위약 정제 또한 무게 1300 mg 로서, 전구 약물은 함유하지 않고, 그만큼 많은 양의 희석제, 윤활제 및 계면활성제를 함유하였다. 투약 방법은 다음과 같았다. 환자들은 저녁때 600 mg 의 전구약물을 투여받는 것으로 시작하여, 최대 1800 mg 의 전구약물까지 적정하였다. 상기 연구의 위약과 약물 그룹에 대한 비교를 위하여 기준선을 설정하기 위해, 치료를 시작하기 전, 모든 환자들에 대해 이들의 RLS 증상의 중증도 및 수면의 질을 평가하였다. RLS 증상은 국제 RLS 연구 그룹 진단 표준을 이용하여 평가하였는데, 질문 항목은 10 문항으로 되어 있고, 각각 0 에서 4 까지 중증도의 등급을 매겨, 총 점수가 0 내지 40 의 범위로서, 0-15 는 경미한 RLS 증상, 16-25 는 중등도 RLS 증상 및 26-40 은 중증 RLS 증상으로 판단하였다. 환자의 수면의 질은, 각 환자에게 질문서를 작성하게 하고, 각 환자의 수면 상태를 비디오 녹화한 다음, 전문가에게 그 비디오테입을 시청하게 하고, 반복적 사지 운동 횟수를 카운팅하여 평가하였다.

물질 및 방법 모두에 있어서, 많은 변형을 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 실시가능하다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 구현예는 예시적인 것이지 한정적인 것은 아니며, 본 발명은 본원의 상세한 설명에 의해 한정되지 아니하고, 첨부된 청구의 범위 및 그 균등물 내에서 변형이 가능하다.

본원에 인용된 모든 출판물 및 특허는 그 전체가 본원에 참조 문헌으로 포함된다.

Claims

환자의 하지불안 증후군의 치료를 위한 약제로서, 상기 약제는 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료적으로 유효한 양의 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]-아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 서방성 제형물로서 경구적으로 투여되는 것인 약제.
하지불안 증후군 환자의 수면 개선을 위한 약제로서, 상기 약제는 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료적으로 유효한 양의 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]-아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 서방성 제형물로서 경구적으로 투여되는 것인 약제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하지불안 증후군이 특발성인 것인 약제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하지불안 증후군이 의학적 상태로 인한 이차성인 것인 약제.
제 4 항에 있어서, 상기 의학적 상태가 철분 결핍 상태인 것인 약제.
제 4 항에 있어서, 상기 의학적 상태가 투석을 요하는 상태인 것인 약제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 환자가 깨어 있으면서 활동성이 없을 때 하지불안 증후군 증상을 겪는 것인 약제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 환자가 수면 중에 하지불안 증후군 증상을 겪는 것인 약제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 제형물이 6 시간 이상에 걸쳐 환자의 혈장 중 1-(아미노메틸)시클로헥산 아세트산의 치료적 농도를 제공하는 것인 약제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 제형물이 삼투압성 투여 형태 (osmotic dosage form), 전구약물-방출 중합체, 전구약물-방출 지질, 전구약물-방출 왁스, 지효성 소환제 (tiny timed-release pill) 또는 전구약물 방출 비드를 포함하는 것인 약제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]-아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]-아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산인 약제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]-아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]-아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 약제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 서방성 경구 제형물이 투여 당 600 mg 의 양으로 투여되는 것인 약제.
제 13 항에 있어서, 투여량이 저녁 동안 투여되는 약제.
환자의 하지불안 증후군의 치료를 위한 약제로서, 상기 약제는 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료적으로 유효한 양의 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]-아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 서방성 제형물로서, 투여 당 100 mg 내지 1000 mg 의 양으로 1일 4회 이하로 경구적으로 투여되는 것인 약제.
하지불안 증후군 환자의 수면 개선을 위한 약제로서, 상기 약제는 환자에게, 치료적으로 유효한 양의 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]-아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 서방성 제형물로서, 투여 당 100 mg 내지 1000 mg 의 양으로 1일 4회 이하로 경구적으로 투여되는 것인 약제.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 하지불안 증후군이 특발성인 것인 약제.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 하지불안 증후군이 의학적 상태로 인한 이차성인 것인 약제.
제 18 항에 있어서, 상기 의학적 상태가 철분 결핍 상태인 것인 약제.
제 18 항에 있어서, 상기 의학적 상태가 투석을 요하는 상태인 것인 약제.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 환자가 깨어 있으면서 활동성이 없을 때 하지불안 증후군 증상을 겪는 것인 약제.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 환자가 수면 중에 하지불안 증후군 증상을 겪는 것인 약제.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 제형물이 6 시간 이상에 걸쳐 환자의 혈장 중 1-(아미노메틸)시클로헥산 아세트산의 치료적 농도를 제공하는 것인 약제.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 제형물이 삼투압성 투여 형태 (osmotic dosage form), 전구약물-방출 중합체, 전구약물-방출 지질, 전구약물-방출 왁스, 지효성 소환제 (tiny timed-release pill) 또는 전구약물 방출 비드를 포함하는 것인 약제.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]-아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]-아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산인 약제.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]-아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 1-{[(α-이소부타노일옥시에톡시)카르보닐]-아미노메틸}-1-시클로헥산 아세트산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 약제.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 투여량이 600 mg 인 약제.
제 27 항에 있어서, 투여량이 저녁 동안 투여되는 약제.