CZ287598A3

CZ287598A3 - Přemostěné cyklické aminokyseliny

Info

Publication number: CZ287598A3
Application number: CZ982875A
Authority: CZ
Inventors: Justin Stephen Bryans; David Christopher Horwell; Clare Octavia Kneen; Andrew Ian Morrell; Giles Stuart Ratcliffe
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1996-03-14
Filing date: 1997-02-18
Publication date: 1999-02-17
Also published as: KR19990087755A; NZ331142A; AU2127197A; ES2169848T3; KR100487032B1; DE69709070T2; EP0888285B1; NO984204L; IL125364A0; JP2000506862A; WO1997033859A1; EP0888285A1; PL328800A1; US6020370A; ATE210629T1; BR9708180A; AU731279B2; SK124898A3; DE69709070D1; ZA972199B

Description

(57) Anotace:

Přemostěné cyklické aminokyseliny obecného vzorce , kde můstkový kruh A má význam, uvedený v popisu, které jsou účinné jako činidla při léčení epilepsie, záchvatů slabosti, hypokinézie, kraniálních poruch, neurodegenerativních poruch, depresí, úzkostných stavů, panických stavů, bolestí a neuropatologických poruch. Dále jsou popsány způsoby přípravy a meziprodukty při přípravě uvedených sloučenin.

• · • ·

Přemostěné cyklické aminokyseliny

Oblast techniky

Nové přemostěné cyklické aminokyseliny obecného vzorce (I) se projevily jako činidla účinná při léčbě epilepsie, náhlých ztrát vědomí, hypokinézie, kraniálních poruch, neurogenerativních poruch, depresí, úzkostí, panického strachu, bolestí a neuropatologických poruch. Vynález popisuje způsob jejich výroby a vhodné meziprodukty při jejich výrobě.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny obecného vzorce h₂n-ch₂^c<:h₂-coor₁ <^CH2>n ve kterém

Ri je atom vodíku nebo nižší alkyiový radikál a nje4, 5 nebo 6, byly popsány v patentech U.S. 4,024,175 a U.S. 4,087,544. Jsou v nich uvedena následující použití: ochranný účinek proti křečím indukovaný thiosemikarbacidem; ochranný účinek proti srdečním křečím; při mozkových příhodách, epilepsii, náhlých ztrátách vědomí, hypokinezii, poraněních lebky; a zlepšení mozkových funkcí. Sloučeniny jsou účinné při použití u geriatrických pacientů.

·0 ·

000 0 0

0 0 ·· ··

Podstata vynálezu

Nové přemostěné cyklické aminokyseliny, jejich deriváty, farmaceuticky přijatelné soli a prekurzory jsou účinné při léčení mnoha poruch. Tyto poruchy zahrnují: epilepsii, náhlé ztráty vědomí, hypokinézii, mozkové poruchy, neurogenerativní poruchy, deprese, úzkostné stavy, panický strach, bolesti a neuropatologické poruchy.

Sloučeniny mají obecný vzorec (I) nh₂ co₂h a zahrnují farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurory, přičemž A je můstkový kruh zvolený z množiny obsahující

(i)

(4)

(5) • · · · ) · · «

I · · přičemž

Ri a R2 jsou nezávisle zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a methylovou skupinu;

R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a methylovou skupinu;

n je celé číslo od 1 do 4; a m je celé číslo od 0 do 2.

Výhodné mají sloučeniny podle vynálezu obecný vzorec (I) nh₉ co₉h • · • · · » ···· · a zahrnují i farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž A je můstkový kruh zvolený z množiny obsahující

(4) (5) • ·

9 9

V · · · · · přičemž n je celé číslo od 1 do 4; a m je celé číslo od 0 do 2.

Další výhodné sloučeniny jsou například methylester monohydrochlorid kyseliny (2-aminomethylbicyklo/2.2. l/hept-2-yl)octové, kyselina /2-(acettylaminomethyl)-bicyklo/2.2.1/hept-2-yl/octová a monohydrochlorid kyseliny /2-(2-aminomethyl-bicyklo/2.2.1/hept-2~yl)acetylamino/octové.

Meziprodukty výhodné při výrobě konečných produktů jsou stejně jako způsob výroby uvedených sloučenin popsány v další části vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají obecný vzorec I.

Výraz „alkylová skupina“ je přímá nebo rozvětvená skupina obsahující od 1 do 6 uhlíkových atomů a zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, 2-butylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu a n-hexylovou skupinu.

Benzylová a fenylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty, zvolenými z množiny obsahující atom halogenu, CF₃, nitroskupinu, alkylovou kupinu a alkoxyskupinu.

Neboť jsou aminokyseliny amfotemí, mohou být farmaceuticky přijatelné soli, kde R představuje atom vodíku, solemi vhodných anorganických nebo organických kyselin, např. kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny octové, kyseliny šťavelové, kyseliny mléčné, kyseliny citrónové, kyseliny jablečné, kyseliny salicylové, kyseliny malonové, kyseliny maleinové, kyseliny jantarové a kyseliny askorbové. Přes odpovídající hydroxidy • 4 ··· ···· 4 4 4 4 ··· · 4 4 4 · · ·· • 4444 4 4 4 ··· · ··· · · • · 4 4 4 4 4 · «444 4 44 44 4· ♦« nebo uhličitany vznikají soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemí, např. sodíku, draslíku, hořčíku nebo vápníku. Mohou být rovněž připraveny soli kvartemích ammoniových iontů, a to např. za použití tetramethylammoniového iontu. Běžnými způsoby může být karboxylová skupina aminokyselin esterifíkována.

Určité sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat v nesolvatovaných i solvatovaných formách, včetně forem hydratovaných. Obecně solvatované formy včetně forem hydratovaných odpovídají formám nesolvatovaným a spadají do rozsahu vynálezu.

Určité sloučeniny podle vynálezu rovněž obsahují jedno nebo více chirálních center, přičemž každé z těchto center může existovat v R(D) nebo S(L) konfiguraci. Vynález zahrnuje všechny enantiomemí a epimemí formy a jejich směsi. Ve všech případech, kdy je chirální centrum v místě připojení aminomethylových zbytků a zbytků kyseliny octové ke kruhu, je konfigurace centra buď R, nebo S.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být syntetizovány za použití např. obecného postupu (níže uvedené schéma 1), popsaného Grifiths-em a kol., Helv.Chim. Acta, 74:309 (1991). Mohou býr rovněž připraveny podle níže uvedeného schématu 2, což odpovídá zveřejněnému postupu syntézy terc.butylestru kyseliny 3-oxo-2,8-diazospiro/4,5/dekan-8-karboxylové (1) (Smith P.W., a kol., J.Med.Chem., 38:3772 (1995)). Sloučeniny mohou být konečně syntetizovány způsoby popsanými G. Satzinger-em, a kol. (patenty U.S. 4,024,175 a U.S. 4,152,326), jimž odpovídají níže uvedená schémata 3 a 4.

Sloučeniny mohou být syntetizovány za použití obecného postupu podle níže uvedeného schématu 1, za použití příkladu syntézy sloučenin obecného vzorce (1) (G.Griffiths, a kol., Helv.Chim.Acta, 74:309 (1991)).

A · · · ·

Schéma 1

>

(i) ethylkyanacetát, piperidin (Cope, a kol., J.Am.Chem.Soc., 63:3452 (1941)) (ii) NaCN, EtOH/H₂0 (iii) EtOH, HCI (iv) H₂0/H⁺ (v) H₂, Rh/C, MeOH (vi) HCI • · · · fl • « fl ft* ftft • · • · · » ftftftft • · · ft ·

Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž připraveny způsobem podle níže uvedeného schématu 2, a to způsobem odpovídajícím zveřejněnému způsobu syntézy terc.butylesteru kyseliny 3-oxo-2,8-diazospiro/4,5/dekan-8karboxylové (6) (P.W.Smith, a kol., J.Med.Chem., 38; 3772 (1995)).

Schéma 2

(i) Ph₃P = CHCO₂Me (ii) MeNO₂, 1,1,3,3-tetramethylguanidin (iii) Raneyův nikl, EtOH/H₂O (iv) HCI • · • fcfc ·· •fcfc ♦··· fcfcfc fcfcfc· »·♦· fc fcfcfc· fcfc fc fcfcfc · fcfcfc fc fc fc · fcfc ♦ ··· • fcfcfc · fcflř fcfc ·· ·*

Sloučeniny mohou být rovněž syntetizovány způsoby popsanými G.Satzinger-em, a kol. (patenty U.S. 4,024,175 a U.S. 4,152,326). Viz níže uveedená schémata 3 a 4.

Schéma 3

(i) ethylkyanacetát, amoniak a poté H₃O⁺ (ii) H₂SO₄ (iii) Ac₂O (iv) MeOH (v) Curtiusova reakce (vi) HCI, H₂O a poté aniontová výměna

Schéma 4

Η

I

(i) ethylkyanacetát, amoniak a poté H₃O⁺ (ii) H₂SO₄ (iii) Ac₂O (iv) H₂NOH (v) PhSO₂Cl (vi) Et₃N, MeOH (vii) HCI, H₂O a poté aniontová výměna • ·

Jestliže je X -(CH2)2- a Z je NR a R je C(O)R* nebo CO2R², s výjimkou případu, kdy je R benzylová skupina, mohou být sloučeniny syntetizovány způsobem popsaným G.Griffiths-em a kol., Helv.Chim.Acta, 74:309 (1991). Viz níže uvedené schéma 5.

Schéma 5

(i) ethylkyanacetát, piperidin (Cope, a kol., J.Am.Chem.Soc., 63:3452 (1991)) (ii) NaCN, EtOH/H₂O (iii) BnOH, HC1 (iv) H₂O/H⁺ (v) H₂, Rh/C, MeOH • · • 0 0

0 0

0

00 • · 0

9 9 • · · • ···· • · · · 0 · ··· ·

Příklady prekurzorů jsou následující;

Mohou být syntetizovány např. postupy podle schémat 6 až 8.

Schéma 6

(i) MeOH, HCl reflux

Schéma 7 • Φ · Φ·

Φ Φ ·

ΦΦΦ Φ • ΦΦΦΦ Φ Φ Φ

Φ φφφ

ΦΦΦ Φ Φ·

ΦΦ

Φ •

ΦΦΦ · Φ

Φ Φ

HC1.H₂N co₂H MeCOHN CO₂H (i)

(i) MeCOCl, NaOH, H₂O

Schéma 8

(i) BnOCOCl, H₂O, 1,4-dioxan, NaOH (ii) (a) dicyklohexylkarbodiimid, pentafluorfenol, ethylacetát (b) glycinbenzylester, triethylamin (iii) Pd(OH)₂/C, HC1, EtOH, H₂

Byl použit vazebný test s radiačně značenými ligandy, při kterém bylo užito /’H/gabapentinu a <Z₂á subjednotek odvozených z tkáně prasečího mozku (“The Novel Anti-colvusant Drug, Gabapentin, Binds to the Subunit of a

Calcium Channel“, Gee N., a kol., J. Biological Chemistry, v tisku).

Tabulka 1 φφ · φφ φφ • · · φ · · · • · · φ · · · • φφφφ φ * φφφφ φ φφφφ φφφφ φ φφ ·· _Sloučenina _ICsn 6Jví) (+/-) (iii)

-►

0,103

Číslo

AA AA t A A 1 » AAA • A A A <

A A <

AA AA

Tabulka 1 (pokr.)

V tabulce 1 je uvedena vazebná afinita sloučenin z příkladů k subjednotce Koncentrace použitého gabapentinu (Neurotinu) je od asi 0,1 do 0,12 <yM. Očekává se proto, že sloučeniny podle vynálezu vykazují farmakologické vlastnosti obdobného charakteru jako gabapentin, a to např. jako činidla proti křečím, úzkostem a bolestem.

Sloučeniny podle vynálezu jsou příbuzné komerčně dostupnému léčivu

Neurotin, které je účinné při léčbě epilepsie. Neurotin je kyselina 1(aminomethyl)-cyklohexanoctová strukturního vzorce ^NH2 ^co2^H • · · * · · · • · · · • ······ • · · • » · · · »· ·♦ *· • · · · · · · • · · · · ·♦ • ··· · ··· · · • · · · · *· ·· ··

Má se za to, že sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž účinné při léčbě epilepsie. Viz tab.l výše pro srovnání hodnot IC₅₀ s Neurotinem.

Vynález se rovněž týká terapeutického použití sloučenin podle vynálezu jako činidel vhodných pro léčbu neurogenerativních poruch.

Takovými neurogenerativními poruchami jsou např. Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, Parkinsonova nemoc a amyotropická laterální skleróza. Vynález rovněž zahrnuje léčbu neurogenerativních poruch označovaných jako náhlá mozková příhoda. Tento termín zahrnuje kromě jiného mozkovou mrtvici (apoplexii), poranění hlavy a asfyxii.

Mozková mrtvice (apoplexie) zahrnuje mozkové vaskulámí onemocnění a může rovněž zahrnovat mozkovou vaskulámí příhodu, a zahrnuje náhlou thromboembolickou mozkovou mrtvici. Apoplexie zahrnuje jak fokální, tak globální ischemii. Rovněž jsou zahrnuty krátkodobé mozkové ischemické záchvaty a jiné mozkové vaskulámí problémy spojené s mozkovou ischemii, např. u pacientů, kteří podstoupili karotidální endarterektomii nebo obecně jiné cerebrovaskulámí či vaskulámí chirurgické zákroky, nebo diagnostická vaskulámí vyšetření, např. cerebrální angiografii, apod.

Další příhody zahrnují poranění hlavy, poranění míchy, nebo stavy plynoucí z obecné anoxie, hypoxie, hypoglykemie, hypotenze, stejně jako embolie, hyperfuzie a hypoxie.

Sloučeniny podle vynálezy jsou dále užitečné v celé řadě odvětví, např.

srdeční „bypass“ chirurgii, v případech vnitrolebeČního krvácení, perinatální asfyxie, srdečí zástavy nebo epileptických stavů.

• a a a · · ♦ · a • ···· • a a a· a a «·> *· a a a a a a a a a a a a a • a a aa a· • a aa a a a a • a aa ··· · a a a a • a aa

Zkušený lékař bezpečně odhadne stav, při kterém je u pacienta riziko např. mrtvice, resp. následků mrtvice, a kdy je tedy žádoucí přistoupit ke způsobu léčení podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž účinné při léčbě depresivních stavů. Deprese mohou být následkem organického onemocnění, mohou vzniknout jako následek stresu spojeného s osobní ztátou nebo mohou být vrozené. V některých rodinách se často vyskytují některé formy depresivních stavů, což vede k názoru, že alespoň některé formy depresí jsou mechanicky předávány. Diagnóza depresivních stavů se primárně provádí mírou změn pacientových nálad. Tyto výzkumy pacientových nálad obecně provádí lékař, resp. neuropsycholog za použití legalizovaných diagnostických metod (např. Hamilton Depression Rating Scale, Brief Psychiatrie Rating Scale, apod.). Byly vyvinuty řady dalších diagnostických metod k určení míry změn nálad u depresivních pacientů, např. výskyt nespavosti, špatného soustředění, ztráta energie, pocity prázdnoty a viny. Standardy pro diagnózu depresí jsou stejně jako psychiatrické diagnózy obsaženy v publikaci „Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders“ (čtvrté vyd.), vydané American Psychiatrie Association v roce 1994.

GABA je inhibiční nervový přenašeč centrální nervové soustavy. Z hlediska obecného pohledu na inhibici se zdá pravděpodobné, že GABAmimetikum může snižovat ěi inhibovat mozkovou činnost, a může tedy zpomalovat činnost mozku a utlumovat nálady vedoucí k depresivním stavům.

Sloučeniny podle vynálezu mohou vykazovat antikonvulzivní účinek díky většímu množství nově vzniklého GABA v synaptických spojeních. Jestliže gabapentin opravdu zvyšuje hladiny GABA nebo účinek GABA v synaptických spojeních, může být označen jako GABA-mimetikum, které zpomaluje mozkovou činnost a tlumí nálady vedoucí k depresivním stavům.

To, že mohou GABA-agonizující činidlo nebo GABA-mimetikum vykazovat přesně opačný účinek zlepšováním nálady a být tak antidepresivy, je • · · 9

9999 ·

9* 9» • · 9 9 • 9 · · • · 9··

9 9 ·<♦ 9 9

9«

9 9 • 9 • 999 9

9 ·· zcela nové zjištění, které se zásadně liší od dosavadních názorů na účinky GABA.

Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž účinné při léčbě úzkostných a panických stavů, což bylo prokázáno za použití standardních farmakologických postupů.

Použitý materiál a metodické postupy

Carrageeninem indukovaná hyperalgézie

Za použití analgesymetru byly při testu tlaku v krysích tlapách měřeny hodnoty nociceptivního prahového tlaku (Randall-Selitto Method: Randall L.O., Sellitto J.J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Arch.Int.Pharmacodyn., 4:409-419 (1957)). Krysí samci Sprague Dawley o hmotnosti 70 až 90 g byli před testem cvičeni na testovacím zařízení. Postupně byl zvyšován tlak na zadní tlapu krysy a byla stanovena hodnota nociceptivního prahového tlaku jako tlaku (v gramech), při kterém krysa tlapu stáhne. Mezní hodnota tlaku byla 250 g, aby se zabránilo poškození tkáně tlapy. V den testu byla provedena před podáním lOO^uL 2% carrageeninu (ntraplantámí injekční podání do pravé zadní tlapy) dvě až tři základní měření. 3 hodiny po podání carrageeninu byly měřeny hodnoty nociceptivního prahového tlaku a bylo tak dokázáno, že zvířata vykaují hyperalgezii. Zvířatům byl podán po 3,5 hodinách po podání carrageeninu buď gabapentin (3-300 mg/kg, subkutánní podání), morfín (3 mg/kg, subkutánní podání), nebo fyziologický roztok, a po 4, 4,5 a 5 hodinách po podání carrageeninu byly měřeny hodnoty nocieptivního prahového tlaku.

Semokarbazidem indukované tonické záchvaty

Tonické záchvaty jsou u myší indukovány subkutánním podáním semikarbazidu (750 g/kg). Je zaznamenána latence vůči tonické extenzi předních tlapek. Myš, u které nedojde po 2 hodinách od podání semikarbazidu ke křečím, se považuje za odolnou a je jí připsána maximální hodnota latence 120 minut.

• · fc

Zvířata

Krysí samci Hooded Lister o hmotnosti 200 až 250 g jsou pořízeni z Interfauny (Huntington, Velká Británie) a samci myší TO o hmotnosti 20 až 25 g jsou pořízeni od fy Bantin and Kingman (Hulí, Velká Británie). Oba dva druhy hlodavců jsou přechovávány ve skupinách po šesti jedincích. Deset opic druhu kosman (Callithrix Jacchus) o hmotnosti 280 až 360 g, chovaných na Menchester Univesity Medical School (Manchester, Velká Británie) je přechováváno v párech. Všechna zvířata jsou přechovávána při 12-hodinovém cyklu světlo/tma, přičemž světelná fáze začíná v 7,00 ráno. Potrava a voda jsou podávány ad libitum.

Podávání látek

Látky jsou podávány buď intraperitoneálně (IP), nebo subkutánně (SC) 40 minut před testem v množství 1 ml/kg v případě krys a kosmanů a v množství 10 ml/kg v případě myší.

• ···· · · · ··· · ··· · · • · · · · ··· ···· · ·· ·» ♦· 9 9

Test úzkosti na principu světlo/tma v budce pro myši

Testovacím zařízením je budka s otevřenou horní stěnou, která je 45 cm dlouhá, 27 cm široká a 27 cm vysoká. Budka je rozdělena příčkou, přesahující výšku stěn o 20 cm, na dva nestejně velké prostory: menší (2/5 plochy) a větší (3/5 plochy) (Costall B, a kol., Exploration of míče in a black and white box ; model pro testování úzkosti. Pharmacol.Biochem.Behav., 32, str.777 - 785, 1989).

V úrovni dna budky je uprostřed rozdělovači příčky otvor o rozměrech 7,5 cm x 7,5 cm. Menší prostor budky je vymalován černě a větší prostor bíle. Bíle vymalovaný prostor je osvětlen 60W wolframovou žárovkou. Laboratoř je osvětlena červeným světlem. Každá myš je testována tak, že je nejprve umístěna do centra bíle vymalované části a ponechána, aby se po dobu 5 minut seznamovala s novým prostředím. Měří se čas strávený v osvětlené části (Kilfoil T., a kol., Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in míče; Neuropharmacol., 28, str.901 - 905,1981).

Test elevovaného X-bludiště pro krysy

Standardní elevované X-bludiště (Handley S.L., a kol., Effects of alphaadrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of “fear“.motivated behavior ; Naunyn-Schiedeberg's Arch.Pharmacol., 327, str. 15, 1984) bylo použito, jak je popsáno v literatuře (Field, akol., Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety; Br. J. Pharmacol., 102 (suppl):304P(1991)). Zvířata jsou umístěna do středu X-bludiště, takže hledí do jedné z chodeb bludiště. Pro určení míry anxiolytických účinků jsou v pětiminutových testovacích obdobích měřeny hodnoty vstupů a časů strávených na konci polovičních sekcí otevřených chodeb X-bludiště (Costall, a kol., Use of the

0 0 · 0 0 0 0 0000 0000 0 0 0 0 0 0 0 0 · · · · elevated plus maze to access anxiolytic potential in the rat; Br. J. Pharmacol., 96 (suppl):312P (1989)).

Test reakce kosmana na lidskou hrozbu

V průběhu dvouminutového testovacího období je zaznamenáván celkový počet tělesných postojů u zvířete vystaveného lidským hrozbám. Člověk stojí zhruba 0,5 m od klece s kosmanem a dívá se mu upřeně do očí. Zaznamenané tělesné postoje zahrnují přimhouření očí, pohyby ocasu, pachové značení klece, resp. bidýlek v kleci, naježení chlupů, ústup zvířete do kouta klece a hrbení hřbetu. Každé zvíže je vystaveno lidské hrozbě dvakrát, a to před a po podání látky. Rozdíl obou pozorování je vyhodnocen na základě analýzy variace za použití Dunnettova t-testu. Látky jsou podávány subkutánně nejméně 2 hodiny po prvním (kontrdním) vystavení zvířete lidské hrozbě. Doba před podáním je pro každou sloučeninu 40 minut.

Konfliktní test pro krysy

Krysy jsou naučeny zmáčknout páku, aby byly v operační komoře odměněny potravou.Test sestává z měnících se čtyř 4-minutových období, kdy zvíře není potrestáno (interval 30 s signalizován rozsvícením světel v komoře) a tří 3-minutových období, kdy zvíře potrestáno je, při fixním poměru 5 (elektrický šok do tlapky bezprostředně následující po podání potravy) (signalizace zhasnutím světel v operační komoře). Míra elektrického šoku do tlapky je volena tak, aby u krysy došlo k 80 až 90% otlačení odezvy v porovnání s nepotrestanou odezvou. V průběhu dnů učení je krysám podáván fyziologický roztok.

• · · · • · · ·

·· ·

Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž účinné při léčení bolesti a fobických poruch (Am. J. Pain Manag., 5, str. 7-9 (1995)).

Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž účinné v případě léčení manických stavů, akutních či chronických, jednotlivých či stále se vracejících. Jsou také účinné při léčení a/nebo prevenci bipolámích poruch (patent U.S. 08/440,570).

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny a podávány v různých perorálních a parenterálních dávkových formách. Sloučeniny podle vynáleu mohou být tedy podávány injekčně, tj. intravenózně, intramuskulámě, intrakutánně, subkutánně, intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Rovněž mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány inhalačně, např. intranasálně. Navíc mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány transdermálně. Pro odborníka v oboru je samozřejmostí, že následující dávkové formy mohou jako aktivní složku obsahovat buď sloučeninu obecného vzorce I, nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I.

Pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučenin podle vynálezu mohou být použity farmaceuticky přijatelné pevné nebo kapalné nosiče. Nosiče v pevné formě zahrnují prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky s práškem, čípky a disperzní granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více substancí, které mohou být zároveň ředidly, ochucovadly, pojivý, ochrannými činidly, činidly desintegrujícími tabletu nebo zapouzdřovacími materiály.

V prášcích je nosič jemně rozdruženou pevnou látkou, která je ve směsi s jemně rozdruženou účinnou složkou.

V tabletách je účinná složka ve směsi s nosičem vykazujícím potřebné pojivé vlastnosti a majícím žádaný tvar a rozměr.

Prášky a tablety výhodně obsahují od 5 nebo 10 % do 70 % účinné složky.

Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragakant, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná, nízkotající vosk, kakaové máslo, apod. Výraz • · • · „přípravek“ zahrnuje účinnou složku se zapouzdřovacím materiálem coby nosičem. Kapsle obsahující účinnou složku s nosičem nebo bez nosiče je v těsném kontaktu s nosičem, který ji obklopuje. Rovněž jsou zahrnuty oplatky s práškem a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilulky, oplatky s práškem a pastilky mohou být použity jako pevné dávkové formy vhodné pro perorální podání.

Při výrobě čípků se nejprve nízkotající vosk, např. směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, rozpustí a účinná složka se v něm následně mícháním homogenně rozptýlí. Roztálá homogenní směs se poté převede do forem vhodných rozměrů a nechá se ochladit, čímž ztuhne.

Přípravky v kapalné formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze, např. vodné roztoky nebo vodné propylenglykolové roztoky. Pro parenterální injekční kapalné přípravky mohou být použity vodné polyethylenglykolové roztoky.

Vodné roztoky vhodné pro perorální použití mohou být připraveny rozpuštěním účinné látky ve vodě a přidáním podle potřeby vhodných barvidel, ochucovadel, stabilizačních či zahušťovacích činidel.

Vodné suspenze vhodné pro perorální použití mohou být připraveny rozptýlením jemně rozdružené účinné látky ve vodě s viskózní látkou, např. přírodní nebo syntetickou klovatinou, pryskyřicí, methylcelulózou, karboxymethylcelulózou sodnou nebo jinými známými suspedačními činidly.

Rovněž jsou zahrnuty pevné přípravky, které se krátce před použitím převedou na kapalné přípravky pro perorální použití. Tyto kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou kromě účinné látky obsahovat barviva, ochucovadla, stabilizátory, pufry, umělá nebo přírodní sladidla, disperzační činidla, hutnící činidla, solubilizační činidla, apod.

Farmaceutický přípravek je výhodně v jednotkové dávkové formě. V těchto případech je přípravek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících příslušné množství účinné látky. Jednotková dávková forma může být baleným přípravkem, který obsahuje určité množství přípravku, např. potahovaných tablet, ··· · · · · · · · ··· · · · · ·« • ···· · · · ··· · ···· · • · · · · ··· ···· · ·· ·· · · · * kapslí či prášků v lékovkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž kapsle, tableta, oplatka s práškem nebo pastilka samotná.

Množství účinné látky v jednotkové dávce může být podle způsobu aplikace a účinnosti účinné látky od 0,1 mg do ld*g. Lék může být v praxi podáván třikrát denně, např. ve formě 100 mg nebo 300 mg kapslí. Farmaceutická kompozice může v případě potřeby rovněž obsahovat jiná kompatibilní terapeutická činidla.

Při terapii se sloučeniny podle vynálezu podávají v počáteční denní dávce od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg. Výhodně je denní dávka v rozmezí od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg. Dávky se mohou ovšem lišit v závislosti na individuálních potřebách pacienta, na závažnosti léčeného chorobného stavu a na charakteru použité sloučeniny. Určení příslušné dávky pro příslušnou situaci je v rukách odborníka v oboru. Obecně začíná léčba podáváním nižších dávek, které nedosahují optimálních hodnot dané sloučeniny. Později se postupně dávky zvyšují, až je dosaženo optimálního účinku za daných okolností. Celková denní dávka může být v případě potřeby za účelem usnadnění podávání rozdělena do několika dávek podávaných v průběhu dne.

Vynález bude v následující části patentové přihlášky blíže popsán pomocí příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.

♦ · · • · · · · · · ···· ··« · · · · « ··· • ··*· fcfc · ··· · ··· · · • · ·· · · · · ···· · »· ·· * · «fc

Příklady provedení vynálezu

Obecný postup demonstrovaný na příkladu syntézy bicyklo/3,3,l/nonan gabapentinu

(i) EtO₂CCH₂CN, NH₄Ac, AcOH, toluen, 120°C (ii) a. NaCN, EtOH (95%), H₂O, 115°C b. HC1 (g) (iii) EtOH, HC1 (g), toluen (iv) HC1, H₂O (v) H₂, EtOH/NH₃, Raneyův nikl, 30 - 50°C (vi) HC1, H₂0,140°C • · · · · · · • · · 0 · · · ······ · ··· • * · · · ···· · · * ·· • · »·» ·

Stupeň 1: Kyanacetát

Bicyklo/3,3,l/nonan-9-on (15,7 mmol), ethylkyanacetát (15,7 mmol), acetát ammonný (3,1 mmol), ledová kyselinaoctová (12,5 mmol) a toluen (30 ml) se sloučí a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem (pod dusíkem) s azeotropickým odstraněním vody za použití Dean-Starkova aparátu. Po 24 hodinách se směs ochladí na okolní teplotu a na dobu 24 hodin odstaví. Směs se poté promyje vodou (3 x 30 ml), vodné zbytky se sloučí a extrahují toluenem (3 x 30 ml). Původní organická fáze a organické zbytky se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo vakuově odstraní za vzniku 3,58 g (98%) čirého olejovitého produktu, který při odstavení krystalizuje.

3,20 (1H, Br s)

4,15 (1H, Br s)

4,27 (2H, q, J-7,2 Hz) ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC1₃, 400 MHz, hodnoty delta)

1,35 (3H t, J=7,2 Hz)

1,53 - 1,60 (3H,m)

1,80 -2,20(10H,m)

Hmotové spektrum (Cl, m/z)

95,121, 160,188, 205, 206, 233, 234 (100% MH⁴}, 235, 251, 262.

Infračervené spektrum (CH₂Cl₂,'ů_max, cm'¹)

2926, 2853, 2224, 1727, 1593,1447,1369, 1290, 1262, 1232, 1216,1123,1076,1023, 963, 903, 782.

ftft « ftftftft ftftftft • ftft ftftftft ftftftft • ftft ft ftft · « ftftft ft ftftftft ftft · ftftft · ftftft · ·

Elementární analýza pro Ci₄Hi₂N0₂.0,04 H₂O:

	c (%)	H (%)	N (%)
Vypočteno:	71,85	8,22	5,98
Nalezeno:	71,61	8,19	5,94

Stupeň 2: Binitril

Kyanacetát (4mmol) a NaCN (4mmol) se rozpustí ve směsi ethanolu (15 ml) a vody (0,6 ml) a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 24 hodinách se roztok ochladí na okolní teplotu a přefiltruje. Filtrát se okyselí zaváděním HCI (g) do roztoku. Směs se poté znovu přefiltruje. Filtrát se vakuově vypaří dosucha za vzniku 0,64g (85 %) bílého voskovitého pevného produktu. Rekrystalizací ze směsi ethanol-heptan vznikly bílé jehličky, t.t. 120 - 125°C.

‘H-Nukleámí magnetickorezonanění spektrum (CDCI3, 400 Mhz, hodnoty delta)

1,50-2, 35 (14H, m)

2,92 (2H, s)

Hmotové spektrum (Cl, m/z)

121, 162, 189 (100 % MH⁴), 290, 217 Infračervené spektrum (CH₂Cl₂,O_max,cm )

2954, 2933, 2913, 2865, 2244, 2228, 1491, 1464, 1441,1423, 1230, 1124, 897, 872.

·♦ ·· • · · · • · · · • · · ··· ··· · • · • · «

Elementární analýza pro Ci₂Hi₆NO₂.0,2 H₂0	N(%)
	C(%)	H(%)
Vypočteno:	75,12	8,51	14,60
Nalezeno:	75,12	8,56	14,61.

Stupeň 3: Imidát

Binitril (10 mmol) se rozpustí ve směsi ethanolu (50 ml) a toluenu (20 ml) a v ledové lázni ochladí na 0°C. Směs je následně sycena plynným HCI. Nádoba se zazátkuje a ponechá odstát při okolní teplotě. Po 60 hodinách se rozpouštědlo vakuově odstraní. Pevný podíl se rozetře s diethyletherem za vzniku 1,97 g (70 %) bílého práškového produktu, t.t. 190-210°C.

ÍH-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, 400 Mhz, hodnoty delta)

1,36 (3H, t, J=7,2 Hz)

1,40 - 1,61 (4H, m)

1,75 - 1,80 (3H,m)

1,83 - 1,94 (5H, m)

2,03 - 2,08 (2H, m)

3,34 (2H, s)

4,51 (2H, q, J=7,2 Hz)

Hmotové spektrum (CI, m/z)

121,189,190, 222, 235 (100% MH⁴), 236.

• · · ♦ · · « ····

Infračervené spektrum (MeOH.Vm_ax, cm'¹)

3383, 2924, 2894, 2867, 2233, 1645, 1574, 1456, 1394, 1243,

1142, 1105, 1006, 952, 835.

Elementární analýza pro Ci4H₂₂N₂O.l,0 HCl, 0,5 H₂0

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	59,88	8,61	9,98
Nalezeno:	60,00	8,49	10,24.

Stupeň 4: Ester

Imidát (6,7 mmol) se rozpustí ve vodě (100 ml) a pH se přídavkem IN kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 1,5. Vzniklý roztok se přes noc míchá při okolní teplotě. Tento roztok se následně vytřepe s ethylacetátem (100 ml). Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší (síran hořečnatý) a rozpouštědlo vakuově odstraní za vzniku 1,41 g (90 %) čirého olej ovitého produktu, který krystalizuje. T.t. 52 - 56°C.

^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC1₃, 400 Mhz, hodnoty delta)

1,29 (3H, t, J=7,2 Hz)

1,57 - 1,59 (IH, m)

1,62-1,71 (3H,m)

1,75 - 1,94 (6H, m)

2,10 (2H, Br s)

2,25 -2,34 (2H,m) • 9 • Φ

ΦΦΦ « ΦΦΦ Φ · • · · ♦ • Φ · Φ · ·· Φ

Φ Φ · · Φ · Φ ·

Φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ • Φ Φ ΦΦΦ

ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ

2,82 (2Η, s)

4,21 (2Η, q, J=7,2 Hz).

Hmotové spektrum (Cl, m/z)

121, 162, 190, 209, 235, 236 (100 % MH⁴), 237 Infřačevené spektrum (CH₂Cl₂,3)m_ax,cm'¹)

3439, 2993, 2924, 2863, 2230,1728,1475, 1459, 1440, 1411, 1366, 1338, 1216, 1171, 1116, 1031, 948, 876.

Elementární analýza pro Ci4H₂iNO₂:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	71,46	8,99	5,95
Nalezeno:	71,69	9,12	6,02.

Stupeň 5: Laktam

Katalytický Raneyův nikl se promyje vodou (3 x 30 ml) a ethanolem (2 x 30 ml) a přidá se k roztoku esteru (4,5 mmol) v ethanolu (40 ml), předem nasyceném plynným amoniakem a čistým ethanolem. Při teplotě 50 °C se vzniklá směs vytřepává pod atmosférou plynného vodíku v Parrově přístroji. Po 20 hodinách se směs přefiltruje přes Celíte a filtrát se nechá odpařit do sucha ve vakuu za vzniku 0,811 g (93 %) bílého práškového produktu, t.t. 154 - 157 °C.

^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCb, 400 MHz, hodnoty delta)

1,49 - 1,58 (2H, m) • · • · »· ·

1,63 - 1,68 (7H, m)

1.76 - 1,94 (5H, m)

2,37 (2H, s)

3,35 (2H, s)

5.77 (1H, Br s).

Hmotové spektrum (Cl, m/z)

192, 193, 194 (100 % MH⁴) 195, 208, 222.

Infračervené spektrum (CDC^O^cm'¹)

3419, 3185, 2925, 2864, 1695, 1668, 1489, 1456, 1417, 1353, 1314,1258,1222, 1085, 1048, 869, 825.

Elementární analýza pro Ci₂Hi₉NO:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	74,57	9,91	7,25
Nalezeno:	74,35	10,02	7,05

Stupeň 6: Bicyklo/3,3,l/nonan gabapentin

Laktam (3,3 mmol) se zahřívá ve směsi s vodou (20 ml) a konc. kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 5 dnech se směs ochladí na okolní teplotu a promyje dichlormethanem (2 x 20 ml). Vodná fáze se odebere a rozpouštědlo ve vakuu odstraní za vzniku 0,123 g (13 %) světležlutého pevného produktu, t.t. 150 - 155°C.

·«» φ 49 *· ·· «· ··» · ♦ · · · · « · • φ « · · · · · 4 94

4444 4 9 4 444 4 444 4 * • 4 · · · · · · ··»» 4 94 44 44 44 ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO, 40 MHz, hodnoty delta)

1,24 - 1,66 (8H, m)

1,74-2,16 (6H,m)

2,63 (2H,s)

3,22 (2H, s)

7,90 (3H, Brs)

12,43 (ÍH, Br s).

Hmotové spektrum (Cl, m/z)

192, 193, 194 (100 % MH⁺ - H₂0) 195, 222.

Infračervené spektrum (MeOH,O_max,cm'’)

3419, 3172, 3022, 2934, 1717,1614, 1509,1454, 1390, 1321, 1268,1196.

Elementární analýzy pro Ci₂H₂iNO₂.l,8 HC1:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	52,04	8,30	5,06
Nalezeno:	52,03	8,09	5,09.

· · 4 · · ·

444444 4 4444 • · 4 4 4

4444 4 ® · · ·

Příklad 1 (+) Exo/Endo bicyklo/2,2,1/heptan gabapentin

(i) EtO₂CCH₂CN, NH₄Ac, AcOH, toluen, 120 °C, (ii) a. NaCN, EtOH (95%), H₂O, 115 °C, b. HCI (g) (iii) EtOH, HCI (g), toluen, (iv) HC1,H₂O, (v) H₂, EtOH/NH3, Raneyův nikl, 30-50 °C, (vi) HC1,H₂0,140 °C.

• · · · · · · • · · · · · · • ······ · ··· • · · · * ···· A · · · · • ··

Stupeň 1: Kyanacetát +Norcamphor (80 mmol), ethylkyanacetát (80,0 mmol), acetát amonný (16 mmol) a ledová kyselina octová (65 mmol) společně reagovaly způsobem obdobným způsobu popsanému ve stupni 1 za vzniku čirého olejovitého produktu. Výtěžek 95 %. t.v. 180 - 200°C.

^-Nukleární magnetickorezonační spektrum (CDCI3, 400 MHz, hodnoty delta)

1.20 - 1,40 (4H,m)

1,51 (2H, s)

1,60 - 1,80 (1H, m) .1,90- 2,00 (lH,m)

2.20 - 2,40 (0,5H, m)

2,50 - 2,55 (1H, m)

2,67 (1H, s)

3,44 (0,5H, s)

4.20 - 4,30 (2H, m).

Hmotové spektrum (Cl, m/z)

133, 149, 159, 160,177,178,180, 206 (100 % MH+), 207, 234. Infračervené spektrum (fílm,'D_inax,cm·¹)

2971, 2910, 2879, 2224, 1727, 1621, 1449, 1407, 1368, 1326, 1289, 1271, 1259, 1231, 1207,1163,1137,1105,1070,1028, 964, 921, 857, 775, 747.

Elementární analýza pro Ci₂H₁₅NO₂

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	70,22	7,37	6,82
Nalezeno;	70,24	7,35	6,78.

Stupeň 2: Binitril

Kyanacetát (50 mmol) a NaCN (49 mmol) spolu reagují obdobně jako je popsáno ve stupni 2 obecného postupu. Vzniká bílý pevný produkt při výtěžku 98 %, t.t. 44 - 48 °C.

^-Nukleární magnetickorezonanění spektrum (CDC1₃, 400 MHz, hodnoty delta)

1,10-1,40 (2H,m)

1,40 - 1,80 (5H, m)

1,91 -1,92 (1H, m)

2,20 - 2,30 (1H, m)

2,44 (1H, s)

2,58- 2,86 (2H,m)

Hmotové spektrum (Cl, m/z)

93, 134 (100 % MH⁺- C₂H₃), 161 (MH⁴), 162, 180. Infračervené spektrum (CH^fyTUcin¹)

2970, 2883, 2235, 1717, 1463,1447,1428,1312, 1278, 1255, 1200,1151,1101, 1068, 947, 925, 906, 871, 765.

• 9 ·· « *· ·· ·· ··· · · · · ··· • · ♦ ···· ·· • ···· * · · ··· · ··· ·

Elementární analýza pro CioH₁₂N₂.O,4 H₂0
	C(%)	H(%)
Vypočteno:	71,74	7,71
Nalezeno:	71,74	7,44

N(%)

16,73

16,47.

Stupeň 3: Imidát

Binitril (12,5 mmol) reaguje obdobným způsobem jako ve stupni 3 obecného postupu za vzniku mírně znečištěného bílého pevného produktu. Před dalším krokem se nepřistupuje k dalšímu přečišťování.

Stupeň 4; Ester

Imidát (8,6 mmol) reaguje obdobným způsobem jako ve stupni 4 obecného postupu s výhradou, že se roztok míchá po dobu 5 dní. Pevný surový produkt se přečistí za použití sloupcové chromatografie (2:1 heptan.ethylacetát) za vzniku čirého olejovitého produktu. Výtěžek 42 %.

^-Nukleární magnetickorezonanění spektrum (CDCI3, 400 MHz, hodnoty delta)

1,10-1,20 (lH,m)

1,27-1,31 (4H,m)

1,31-1,40 (ÍH,m)

1,40-1,70 (4H,m) ··· · · · · · · · · • · · ···· · · · · ··· · «· · · · · · • ···· · · · ··· · ···· · 9 · · · * · · · • ··9 β ·· » « ·· ·*

1,85 - 2,00 (ÍH, m)

2.20 - 2,30 (ÍH, m)

2,37 - 2,40 (ÍH, m) '2,50-2,70 (ÍH, m)

2,70 - 2,80 (ÍH, m)

4.21 (2H, q, J=6,8 Hz)

Hmotové spektrum (Cl, m/z)

107, 153, 162 (100 % MH⁺ - C₂H₆O), 208 (MH⁴)

Infračervené spektrum (film, 3^,cm'¹)

2963, 2878, 2232, 1736, 1457, 1416, 1372,1345, 1313, 1193,

1146, 1097, 1030, 948,868.

Elementární analýza pro Ci₂Hi₇NO₂

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	69,54	8,27	6,76
Nalezeno:	69,40	8,28	6,76

Stupeň 5: Laktam

Ester (3 mmol) je po dobu 4 hodin při teplotě 30°C hydrogenován obdobným způsobem jako ve stupni 5 obecného postupu. Roztok prochází Celitovou vložkou, vrstvou oxidu křemičitého a následně se promyje ethylacetátem. Filtrát se odbarví dřevěným uhlím a prochází druhou vrstvou oxidu křemičitého. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku bílého pevného produktu s výtěžkem 67 %, t.t. 100 - 108°C.

• · · · • · · · · * · • · · · 4 • · 1 • · ·♦ ^!H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO, 400 Mhz, hodnoty delta)

1,00- 1,22 (3H,m)

1,33 -1,49 (4H, m)

1,50- 1,64 (lH,m)

1,85 - 2,00 (2H, m)

2,17-2,27 (2H,m)

2,92 (1H, d, J=9,3 Hz)

3,10 (1H, d, J=9,5 Hz)

7,45 (1H, Brs).

Hmotové spektrum (Cl, m/z)

165, 166 (100 % MH⁴), 167.

Infračervené spektrum (MeOH^^cm-¹)

3204, 3096, 2945, 2870, 2370,1682,1453,1415, 1372,1305, 1287.

Elementární analýza pro CioHi₅N0₂.0,3 H₂O

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	70,39	9,21	8,21
Nalezeno:	70,36	8,90	7,93

Stupeň 6: Bicyklo/2,2,1/heptan gabapentin

Laktam (1,6 mmol) reaguje způsobem obdobným stupni 6 obecného postupu za vzniku šedobílého krystalického produktu s výtěžkem 81 %. T.t. 134

- 139 °C. M/_d = 0 (T=20 °C, C=l, MeOH). (Endo:exo, 3:1) • · ·· * · · · · ♦ « « · · · · · · · • « · · · · · · · · · • ···· · · · ··· * ··· · · * · · · · · » ·

V··· · ·· ·· «· *· ‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO, 400 Mhz, hodnoty delta)

0,88 - 0,92 (1H, m)

1,00 - 1,28 (2H, m)

1,28-1,41 (lH,m)

1,41-1,64 (4H,m)

2,16 - 2,24 (2H, m)

2,32 - 2,38 (1H, m)

2,63 - 2,70 (1H, m)

2,72 - 2,87 (1H, m)

3,01 - 3,26 (1H, m)

8,00 (3H, Brs).

Hmotové spektrum (CI, m/z)

93, 107, 121, 149, 153, 165, 166 (100 % MH⁴- H₂O), 167, 184 (MH⁴).

Infračervené spektrum

2957, 2361, 1714, 1608,1506,1405,1202.

Elementární analýza pro Ci9Hi₇NO₂.l,5 HCI

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočteno:	50,47	7,84	5,89
Nalezeno:	50,68	8,00	6,00.

• · » 4 fc * • fc · · fc · · · fc fcfc · • · · ♦ · • · · fcfc · · • fcfc • fc

Obdobnými postupy byly syntetizovány následující látky:

(5) ada = kyselina (2-aminomethyl-adamant-2-yl)octová (1) n=4, m=2 kyselina (1 l-aminomethylbicyklo/4,4,l/undec-l 1yl)octová (1) n=2, m=0 kyselina (7-ammomethylbicyklo/2,2,l/hept-7yl)octová.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

9 9 9

9 99 >9 9 9

9 99 9 9 ·· ·* ·· · ·

1. Sloučenina obecného vzorce I ^NH2 ?°2^H vyznačená tím, že A je můstkový kruh zvolený z množiny obsahující (i) (2) (4) (5) • · ► * «·♦ · ♦ · • » 4

přičemž Rl aR2 jsou nezávisle zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a methylovou skupinu; R3aR4 jsou nezávisle zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a methylovou skupinu; n je celé číslo od 1 do 4; a m je celé číslo od 0 do 2;

a její farmaceuticky přijatelná sůl a její prekurzor.
2. Sloučenina obecného vzorce I nh₂ co₂h vyznačená tím, že A je můstkový kruh zvolený z množiny obsahující (l) (2) (3) « · 9 • · ·

9 9999

9 9 • 99 9 9

99 99 • 9 9 9

9 9 99

99 9 9 9 (4) (5) přičemž n je celé číslo od 1 do 4; a m je celé číslo od 0 do 2.

a její farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že A je <^CH2>n <^CH2>m přičemž n je celé číslo od 1 do 4; a je celé číslo od 0 do 2.

99 99

9 9 9 9

9 9 99

99 9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 999

9 9

9 99 9 9
4. Sloučenina podle patentového nároku 3 vyznačená tím, že n je 3 a m je 1.
5. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že A je přičemž n je celé číslo od 1 do 4.
6. Sloučenina podle patentového nároku 5 vyznačená tím, že n je 1.
7. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že A je přičemž n je celé číslo od 1 do 4.
8. Sloučenina podle patentového nároku 7 vyznačená tím, že n je 1.
9. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že A je přičemž n je celé číslo od 1 do 4.
10. Sloučenina podle patentového nároku 9 vyznačená tím, že n je 2.

4444 4 4
11. Sloučenina podle patentového nároku 8 vyznačená tím, že A je
12. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že je zvolená z množiny obsahující methylester-monohydrochlorid kyseliny (2-aminomethylbicyklo/2,2, l/hept-2-yl)octové, kyselinu /2-(acetylaminomethyl)-bicyklo/2,2,l/hept-2-yl/octovou a monohydrochloríd kyseliny /2-(2-aminomethyl-bicyklo/2,2,l/hept-2yl)acetylamino/octové.
13. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle patentového nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
14. Způsob léčení epilepsie vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 1 savcům, jejichž stav vyžaduje dané léčení.

» · • ·· • · · f · · · ·
15. Způsob léčení záchvatů slabosti, hypokinézie a kraniálních poruch vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 1 savcům, jejichž stav vyžaduje dané léčení.
16. Způsob léčení neurogenerativních poruch vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 1 savcům, jejichž stav vyžaduje dané léčení.
17. Způsob léčení depresí vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 1 savcům, jejichž stav vyžaduje dané léčení.
18. Způsob léčení úzkostných stavů vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 1 savcům, jejichž stav vyžaduje dané léčení.
19. Způsob léčení panických stavů vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 1 savcům, jejichž stav vyžaduje dané léčení.

ft· ftft ftft ftft • · · · ftft · • ftft · ft ftft • ···· ·· · · · • · ftftft ·« ftft ftft ftft
20. Způsob léčení bolestí vyznačený tím, že zahrnuje podávání 'fcx terapeuticky účinného množství sloučeiny podle patentového nároku 1 savcům, jejichž stav vyžaduje dané léčení.
21. Způsob léčení neuropatologických poruch vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 1 savcům, jejichž stav vyžaduje dané léčení.