CZ287598A3 - Přemostěné cyklické aminokyseliny - Google Patents

Přemostěné cyklické aminokyseliny Download PDF

Info

Publication number
CZ287598A3
CZ287598A3 CZ982875A CZ287598A CZ287598A3 CZ 287598 A3 CZ287598 A3 CZ 287598A3 CZ 982875 A CZ982875 A CZ 982875A CZ 287598 A CZ287598 A CZ 287598A CZ 287598 A3 CZ287598 A3 CZ 287598A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
compound according
integer
effective amount
therapeutically effective
Prior art date
Application number
CZ982875A
Other languages
English (en)
Inventor
Justin Stephen Bryans
David Christopher Horwell
Clare Octavia Kneen
Andrew Ian Morrell
Giles Stuart Ratcliffe
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ287598A3 publication Critical patent/CZ287598A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/46—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing nine carbon atoms

Description

(57) Anotace:
Přemostěné cyklické aminokyseliny obecného vzorce , kde můstkový kruh A má význam, uvedený v popisu, které jsou účinné jako činidla při léčení epilepsie, záchvatů slabosti, hypokinézie, kraniálních poruch, neurodegenerativních poruch, depresí, úzkostných stavů, panických stavů, bolestí a neuropatologických poruch. Dále jsou popsány způsoby přípravy a meziprodukty při přípravě uvedených sloučenin.
• · • ·
Přemostěné cyklické aminokyseliny
Oblast techniky
Nové přemostěné cyklické aminokyseliny obecného vzorce (I) se projevily jako činidla účinná při léčbě epilepsie, náhlých ztrát vědomí, hypokinézie, kraniálních poruch, neurogenerativních poruch, depresí, úzkostí, panického strachu, bolestí a neuropatologických poruch. Vynález popisuje způsob jejich výroby a vhodné meziprodukty při jejich výrobě.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce h2n-ch2^c<:h2-coor1 <CH2>n ve kterém
Ri je atom vodíku nebo nižší alkyiový radikál a nje4, 5 nebo 6, byly popsány v patentech U.S. 4,024,175 a U.S. 4,087,544. Jsou v nich uvedena následující použití: ochranný účinek proti křečím indukovaný thiosemikarbacidem; ochranný účinek proti srdečním křečím; při mozkových příhodách, epilepsii, náhlých ztrátách vědomí, hypokinezii, poraněních lebky; a zlepšení mozkových funkcí. Sloučeniny jsou účinné při použití u geriatrických pacientů.
·0 ·
000 0 0
0 0 ·· ··
Podstata vynálezu
Nové přemostěné cyklické aminokyseliny, jejich deriváty, farmaceuticky přijatelné soli a prekurzory jsou účinné při léčení mnoha poruch. Tyto poruchy zahrnují: epilepsii, náhlé ztráty vědomí, hypokinézii, mozkové poruchy, neurogenerativní poruchy, deprese, úzkostné stavy, panický strach, bolesti a neuropatologické poruchy.
Sloučeniny mají obecný vzorec (I) nh2 co2h a zahrnují farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurory, přičemž A je můstkový kruh zvolený z množiny obsahující
(i)
(4)
(5) • · · · ) · · «
I · · přičemž
Ri a R2 jsou nezávisle zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a methylovou skupinu;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a methylovou skupinu;
n je celé číslo od 1 do 4; a m je celé číslo od 0 do 2.
Výhodné mají sloučeniny podle vynálezu obecný vzorec (I) nh9 co9h • · • · · » ···· · a zahrnují i farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž A je můstkový kruh zvolený z množiny obsahující
(4) (5) • ·
9 9
V · · · · · přičemž n je celé číslo od 1 do 4; a m je celé číslo od 0 do 2.
Další výhodné sloučeniny jsou například methylester monohydrochlorid kyseliny (2-aminomethylbicyklo/2.2. l/hept-2-yl)octové, kyselina /2-(acettylaminomethyl)-bicyklo/2.2.1/hept-2-yl/octová a monohydrochlorid kyseliny /2-(2-aminomethyl-bicyklo/2.2.1/hept-2~yl)acetylamino/octové.
Meziprodukty výhodné při výrobě konečných produktů jsou stejně jako způsob výroby uvedených sloučenin popsány v další části vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají obecný vzorec I.
Výraz „alkylová skupina“ je přímá nebo rozvětvená skupina obsahující od 1 do 6 uhlíkových atomů a zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, 2-butylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu a n-hexylovou skupinu.
Benzylová a fenylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty, zvolenými z množiny obsahující atom halogenu, CF3, nitroskupinu, alkylovou kupinu a alkoxyskupinu.
Neboť jsou aminokyseliny amfotemí, mohou být farmaceuticky přijatelné soli, kde R představuje atom vodíku, solemi vhodných anorganických nebo organických kyselin, např. kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny octové, kyseliny šťavelové, kyseliny mléčné, kyseliny citrónové, kyseliny jablečné, kyseliny salicylové, kyseliny malonové, kyseliny maleinové, kyseliny jantarové a kyseliny askorbové. Přes odpovídající hydroxidy • 4 ··· ···· 4 4 4 4 ··· · 4 4 4 · · ·· • 4444 4 4 4 ··· · ··· · · • · 4 4 4 4 4 · «444 4 44 44 4· ♦« nebo uhličitany vznikají soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemí, např. sodíku, draslíku, hořčíku nebo vápníku. Mohou být rovněž připraveny soli kvartemích ammoniových iontů, a to např. za použití tetramethylammoniového iontu. Běžnými způsoby může být karboxylová skupina aminokyselin esterifíkována.
Určité sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat v nesolvatovaných i solvatovaných formách, včetně forem hydratovaných. Obecně solvatované formy včetně forem hydratovaných odpovídají formám nesolvatovaným a spadají do rozsahu vynálezu.
Určité sloučeniny podle vynálezu rovněž obsahují jedno nebo více chirálních center, přičemž každé z těchto center může existovat v R(D) nebo S(L) konfiguraci. Vynález zahrnuje všechny enantiomemí a epimemí formy a jejich směsi. Ve všech případech, kdy je chirální centrum v místě připojení aminomethylových zbytků a zbytků kyseliny octové ke kruhu, je konfigurace centra buď R, nebo S.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být syntetizovány za použití např. obecného postupu (níže uvedené schéma 1), popsaného Grifiths-em a kol., Helv.Chim. Acta, 74:309 (1991). Mohou býr rovněž připraveny podle níže uvedeného schématu 2, což odpovídá zveřejněnému postupu syntézy terc.butylestru kyseliny 3-oxo-2,8-diazospiro/4,5/dekan-8-karboxylové (1) (Smith P.W., a kol., J.Med.Chem., 38:3772 (1995)). Sloučeniny mohou být konečně syntetizovány způsoby popsanými G. Satzinger-em, a kol. (patenty U.S. 4,024,175 a U.S. 4,152,326), jimž odpovídají níže uvedená schémata 3 a 4.
Sloučeniny mohou být syntetizovány za použití obecného postupu podle níže uvedeného schématu 1, za použití příkladu syntézy sloučenin obecného vzorce (1) (G.Griffiths, a kol., Helv.Chim.Acta, 74:309 (1991)).
A · · · ·
Schéma 1
>
(i) ethylkyanacetát, piperidin (Cope, a kol., J.Am.Chem.Soc., 63:3452 (1941)) (ii) NaCN, EtOH/H20 (iii) EtOH, HCI (iv) H20/H+ (v) H2, Rh/C, MeOH (vi) HCI • · · · fl • « fl ft* ftft • · • · · » ftftftft • · · ft ·
Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž připraveny způsobem podle níže uvedeného schématu 2, a to způsobem odpovídajícím zveřejněnému způsobu syntézy terc.butylesteru kyseliny 3-oxo-2,8-diazospiro/4,5/dekan-8karboxylové (6) (P.W.Smith, a kol., J.Med.Chem., 38; 3772 (1995)).
Schéma 2
(i) Ph3P = CHCO2Me (ii) MeNO2, 1,1,3,3-tetramethylguanidin (iii) Raneyův nikl, EtOH/H2O (iv) HCI • · • fcfc ·· •fcfc ♦··· fcfcfc fcfcfc· »·♦· fc fcfcfc· fcfc fc fcfcfc · fcfcfc fc fc fc · fcfc ♦ ··· • fcfcfc · fcflř fcfc ·· ·*
Sloučeniny mohou být rovněž syntetizovány způsoby popsanými G.Satzinger-em, a kol. (patenty U.S. 4,024,175 a U.S. 4,152,326). Viz níže uveedená schémata 3 a 4.
Schéma 3
(i) ethylkyanacetát, amoniak a poté H3O+ (ii) H2SO4 (iii) Ac2O (iv) MeOH (v) Curtiusova reakce (vi) HCI, H2O a poté aniontová výměna
Schéma 4
Η
I
(i) ethylkyanacetát, amoniak a poté H3O+ (ii) H2SO4 (iii) Ac2O (iv) H2NOH (v) PhSO2Cl (vi) Et3N, MeOH (vii) HCI, H2O a poté aniontová výměna • ·
Jestliže je X -(CH2)2- a Z je NR a R je C(O)R* nebo CO2R2, s výjimkou případu, kdy je R benzylová skupina, mohou být sloučeniny syntetizovány způsobem popsaným G.Griffiths-em a kol., Helv.Chim.Acta, 74:309 (1991). Viz níže uvedené schéma 5.
Schéma 5
(i) ethylkyanacetát, piperidin (Cope, a kol., J.Am.Chem.Soc., 63:3452 (1991)) (ii) NaCN, EtOH/H2O (iii) BnOH, HC1 (iv) H2O/H+ (v) H2, Rh/C, MeOH • · • 0 0
0 0
0
0
00 • · 0
9 9 • · · • ···· • · · · 0 · ··· ·
Příklady prekurzorů jsou následující;
Mohou být syntetizovány např. postupy podle schémat 6 až 8.
Schéma 6
(i) MeOH, HCl reflux
Schéma 7 • Φ · Φ·
Φ Φ ·
ΦΦΦ Φ • ΦΦΦΦ Φ Φ Φ
Φ φφφ
ΦΦΦ Φ Φ·
ΦΦ
Φ •
ΦΦΦ · Φ
Φ Φ
HC1.H2N co2H MeCOHN CO2H (i)
(i) MeCOCl, NaOH, H2O
Schéma 8
(i) BnOCOCl, H2O, 1,4-dioxan, NaOH (ii) (a) dicyklohexylkarbodiimid, pentafluorfenol, ethylacetát (b) glycinbenzylester, triethylamin (iii) Pd(OH)2/C, HC1, EtOH, H2
Byl použit vazebný test s radiačně značenými ligandy, při kterém bylo užito /’H/gabapentinu a <Z2á subjednotek odvozených z tkáně prasečího mozku (“The Novel Anti-colvusant Drug, Gabapentin, Binds to the Subunit of a
Calcium Channel“, Gee N., a kol., J. Biological Chemistry, v tisku).
Tabulka 1 φφ · φφ φφ • · · φ · · · • · · φ · · · • φφφφ φ * φφφφ φ φφφφ φφφφ φ φφ ·· _Sloučenina _ICsn 6Jví) (+/-) (iii)
-►
0,103
Číslo
AA AA t A A 1 » AAA • A A A <
A A <
AA AA
Tabulka 1 (pokr.)
V tabulce 1 je uvedena vazebná afinita sloučenin z příkladů k subjednotce Koncentrace použitého gabapentinu (Neurotinu) je od asi 0,1 do 0,12 <yM. Očekává se proto, že sloučeniny podle vynálezu vykazují farmakologické vlastnosti obdobného charakteru jako gabapentin, a to např. jako činidla proti křečím, úzkostem a bolestem.
Sloučeniny podle vynálezu jsou příbuzné komerčně dostupnému léčivu
Neurotin, které je účinné při léčbě epilepsie. Neurotin je kyselina 1(aminomethyl)-cyklohexanoctová strukturního vzorce NH2 co2H • · · * · · · • · · · • ······ • · · • » · · · »· ·♦ *· • · · · · · · • · · · · ·♦ • ··· · ··· · · • · · · · *· ·· ··
Má se za to, že sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž účinné při léčbě epilepsie. Viz tab.l výše pro srovnání hodnot IC50 s Neurotinem.
Vynález se rovněž týká terapeutického použití sloučenin podle vynálezu jako činidel vhodných pro léčbu neurogenerativních poruch.
Takovými neurogenerativními poruchami jsou např. Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, Parkinsonova nemoc a amyotropická laterální skleróza. Vynález rovněž zahrnuje léčbu neurogenerativních poruch označovaných jako náhlá mozková příhoda. Tento termín zahrnuje kromě jiného mozkovou mrtvici (apoplexii), poranění hlavy a asfyxii.
Mozková mrtvice (apoplexie) zahrnuje mozkové vaskulámí onemocnění a může rovněž zahrnovat mozkovou vaskulámí příhodu, a zahrnuje náhlou thromboembolickou mozkovou mrtvici. Apoplexie zahrnuje jak fokální, tak globální ischemii. Rovněž jsou zahrnuty krátkodobé mozkové ischemické záchvaty a jiné mozkové vaskulámí problémy spojené s mozkovou ischemii, např. u pacientů, kteří podstoupili karotidální endarterektomii nebo obecně jiné cerebrovaskulámí či vaskulámí chirurgické zákroky, nebo diagnostická vaskulámí vyšetření, např. cerebrální angiografii, apod.
Další příhody zahrnují poranění hlavy, poranění míchy, nebo stavy plynoucí z obecné anoxie, hypoxie, hypoglykemie, hypotenze, stejně jako embolie, hyperfuzie a hypoxie.
Sloučeniny podle vynálezy jsou dále užitečné v celé řadě odvětví, např.
srdeční „bypass“ chirurgii, v případech vnitrolebeČního krvácení, perinatální asfyxie, srdečí zástavy nebo epileptických stavů.
• a a a · · ♦ · a • ···· • a a a· a a «·> *· a a a a a a a a a a a a a • a a aa a· • a aa a a a a • a aa ··· · a a a a • a aa
Zkušený lékař bezpečně odhadne stav, při kterém je u pacienta riziko např. mrtvice, resp. následků mrtvice, a kdy je tedy žádoucí přistoupit ke způsobu léčení podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž účinné při léčbě depresivních stavů. Deprese mohou být následkem organického onemocnění, mohou vzniknout jako následek stresu spojeného s osobní ztátou nebo mohou být vrozené. V některých rodinách se často vyskytují některé formy depresivních stavů, což vede k názoru, že alespoň některé formy depresí jsou mechanicky předávány. Diagnóza depresivních stavů se primárně provádí mírou změn pacientových nálad. Tyto výzkumy pacientových nálad obecně provádí lékař, resp. neuropsycholog za použití legalizovaných diagnostických metod (např. Hamilton Depression Rating Scale, Brief Psychiatrie Rating Scale, apod.). Byly vyvinuty řady dalších diagnostických metod k určení míry změn nálad u depresivních pacientů, např. výskyt nespavosti, špatného soustředění, ztráta energie, pocity prázdnoty a viny. Standardy pro diagnózu depresí jsou stejně jako psychiatrické diagnózy obsaženy v publikaci „Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders“ (čtvrté vyd.), vydané American Psychiatrie Association v roce 1994.
GABA je inhibiční nervový přenašeč centrální nervové soustavy. Z hlediska obecného pohledu na inhibici se zdá pravděpodobné, že GABAmimetikum může snižovat ěi inhibovat mozkovou činnost, a může tedy zpomalovat činnost mozku a utlumovat nálady vedoucí k depresivním stavům.
Sloučeniny podle vynálezu mohou vykazovat antikonvulzivní účinek díky většímu množství nově vzniklého GABA v synaptických spojeních. Jestliže gabapentin opravdu zvyšuje hladiny GABA nebo účinek GABA v synaptických spojeních, může být označen jako GABA-mimetikum, které zpomaluje mozkovou činnost a tlumí nálady vedoucí k depresivním stavům.
To, že mohou GABA-agonizující činidlo nebo GABA-mimetikum vykazovat přesně opačný účinek zlepšováním nálady a být tak antidepresivy, je • · · 9
9999 ·
9* 9» • · 9 9 • 9 · · • · 9··
9 9 ·<♦ 9 9
9«
9 9 • 9 • 999 9
9 ·· zcela nové zjištění, které se zásadně liší od dosavadních názorů na účinky GABA.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž účinné při léčbě úzkostných a panických stavů, což bylo prokázáno za použití standardních farmakologických postupů.
Použitý materiál a metodické postupy
Carrageeninem indukovaná hyperalgézie
Za použití analgesymetru byly při testu tlaku v krysích tlapách měřeny hodnoty nociceptivního prahového tlaku (Randall-Selitto Method: Randall L.O., Sellitto J.J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Arch.Int.Pharmacodyn., 4:409-419 (1957)). Krysí samci Sprague Dawley o hmotnosti 70 až 90 g byli před testem cvičeni na testovacím zařízení. Postupně byl zvyšován tlak na zadní tlapu krysy a byla stanovena hodnota nociceptivního prahového tlaku jako tlaku (v gramech), při kterém krysa tlapu stáhne. Mezní hodnota tlaku byla 250 g, aby se zabránilo poškození tkáně tlapy. V den testu byla provedena před podáním lOO^uL 2% carrageeninu (ntraplantámí injekční podání do pravé zadní tlapy) dvě až tři základní měření. 3 hodiny po podání carrageeninu byly měřeny hodnoty nociceptivního prahového tlaku a bylo tak dokázáno, že zvířata vykaují hyperalgezii. Zvířatům byl podán po 3,5 hodinách po podání carrageeninu buď gabapentin (3-300 mg/kg, subkutánní podání), morfín (3 mg/kg, subkutánní podání), nebo fyziologický roztok, a po 4, 4,5 a 5 hodinách po podání carrageeninu byly měřeny hodnoty nocieptivního prahového tlaku.
Semokarbazidem indukované tonické záchvaty
Tonické záchvaty jsou u myší indukovány subkutánním podáním semikarbazidu (750 g/kg). Je zaznamenána latence vůči tonické extenzi předních tlapek. Myš, u které nedojde po 2 hodinách od podání semikarbazidu ke křečím, se považuje za odolnou a je jí připsána maximální hodnota latence 120 minut.
• · fc
Zvířata
Krysí samci Hooded Lister o hmotnosti 200 až 250 g jsou pořízeni z Interfauny (Huntington, Velká Británie) a samci myší TO o hmotnosti 20 až 25 g jsou pořízeni od fy Bantin and Kingman (Hulí, Velká Británie). Oba dva druhy hlodavců jsou přechovávány ve skupinách po šesti jedincích. Deset opic druhu kosman (Callithrix Jacchus) o hmotnosti 280 až 360 g, chovaných na Menchester Univesity Medical School (Manchester, Velká Británie) je přechováváno v párech. Všechna zvířata jsou přechovávána při 12-hodinovém cyklu světlo/tma, přičemž světelná fáze začíná v 7,00 ráno. Potrava a voda jsou podávány ad libitum.
Podávání látek
Látky jsou podávány buď intraperitoneálně (IP), nebo subkutánně (SC) 40 minut před testem v množství 1 ml/kg v případě krys a kosmanů a v množství 10 ml/kg v případě myší.
• ···· · · · ··· · ··· · · • · · · · ··· ···· · ·· ·» ♦· 9 9
Test úzkosti na principu světlo/tma v budce pro myši
Testovacím zařízením je budka s otevřenou horní stěnou, která je 45 cm dlouhá, 27 cm široká a 27 cm vysoká. Budka je rozdělena příčkou, přesahující výšku stěn o 20 cm, na dva nestejně velké prostory: menší (2/5 plochy) a větší (3/5 plochy) (Costall B, a kol., Exploration of míče in a black and white box ; model pro testování úzkosti. Pharmacol.Biochem.Behav., 32, str.777 - 785, 1989).
V úrovni dna budky je uprostřed rozdělovači příčky otvor o rozměrech 7,5 cm x 7,5 cm. Menší prostor budky je vymalován černě a větší prostor bíle. Bíle vymalovaný prostor je osvětlen 60W wolframovou žárovkou. Laboratoř je osvětlena červeným světlem. Každá myš je testována tak, že je nejprve umístěna do centra bíle vymalované části a ponechána, aby se po dobu 5 minut seznamovala s novým prostředím. Měří se čas strávený v osvětlené části (Kilfoil T., a kol., Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in míče; Neuropharmacol., 28, str.901 - 905,1981).
Test elevovaného X-bludiště pro krysy
Standardní elevované X-bludiště (Handley S.L., a kol., Effects of alphaadrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of “fear“.motivated behavior ; Naunyn-Schiedeberg's Arch.Pharmacol., 327, str. 15, 1984) bylo použito, jak je popsáno v literatuře (Field, akol., Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety; Br. J. Pharmacol., 102 (suppl):304P(1991)). Zvířata jsou umístěna do středu X-bludiště, takže hledí do jedné z chodeb bludiště. Pro určení míry anxiolytických účinků jsou v pětiminutových testovacích obdobích měřeny hodnoty vstupů a časů strávených na konci polovičních sekcí otevřených chodeb X-bludiště (Costall, a kol., Use of the
0 0 · 0 0 0 0 0000 0000 0 0 0 0 0 0 0 0 · · · · elevated plus maze to access anxiolytic potential in the rat; Br. J. Pharmacol., 96 (suppl):312P (1989)).
Test reakce kosmana na lidskou hrozbu
V průběhu dvouminutového testovacího období je zaznamenáván celkový počet tělesných postojů u zvířete vystaveného lidským hrozbám. Člověk stojí zhruba 0,5 m od klece s kosmanem a dívá se mu upřeně do očí. Zaznamenané tělesné postoje zahrnují přimhouření očí, pohyby ocasu, pachové značení klece, resp. bidýlek v kleci, naježení chlupů, ústup zvířete do kouta klece a hrbení hřbetu. Každé zvíže je vystaveno lidské hrozbě dvakrát, a to před a po podání látky. Rozdíl obou pozorování je vyhodnocen na základě analýzy variace za použití Dunnettova t-testu. Látky jsou podávány subkutánně nejméně 2 hodiny po prvním (kontrdním) vystavení zvířete lidské hrozbě. Doba před podáním je pro každou sloučeninu 40 minut.
Konfliktní test pro krysy
Krysy jsou naučeny zmáčknout páku, aby byly v operační komoře odměněny potravou.Test sestává z měnících se čtyř 4-minutových období, kdy zvíře není potrestáno (interval 30 s signalizován rozsvícením světel v komoře) a tří 3-minutových období, kdy zvíře potrestáno je, při fixním poměru 5 (elektrický šok do tlapky bezprostředně následující po podání potravy) (signalizace zhasnutím světel v operační komoře). Míra elektrického šoku do tlapky je volena tak, aby u krysy došlo k 80 až 90% otlačení odezvy v porovnání s nepotrestanou odezvou. V průběhu dnů učení je krysám podáván fyziologický roztok.
• · · · • · · ·
·· ·
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž účinné při léčení bolesti a fobických poruch (Am. J. Pain Manag., 5, str. 7-9 (1995)).
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž účinné v případě léčení manických stavů, akutních či chronických, jednotlivých či stále se vracejících. Jsou také účinné při léčení a/nebo prevenci bipolámích poruch (patent U.S. 08/440,570).
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny a podávány v různých perorálních a parenterálních dávkových formách. Sloučeniny podle vynáleu mohou být tedy podávány injekčně, tj. intravenózně, intramuskulámě, intrakutánně, subkutánně, intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Rovněž mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány inhalačně, např. intranasálně. Navíc mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány transdermálně. Pro odborníka v oboru je samozřejmostí, že následující dávkové formy mohou jako aktivní složku obsahovat buď sloučeninu obecného vzorce I, nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I.
Pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučenin podle vynálezu mohou být použity farmaceuticky přijatelné pevné nebo kapalné nosiče. Nosiče v pevné formě zahrnují prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky s práškem, čípky a disperzní granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více substancí, které mohou být zároveň ředidly, ochucovadly, pojivý, ochrannými činidly, činidly desintegrujícími tabletu nebo zapouzdřovacími materiály.
V prášcích je nosič jemně rozdruženou pevnou látkou, která je ve směsi s jemně rozdruženou účinnou složkou.
V tabletách je účinná složka ve směsi s nosičem vykazujícím potřebné pojivé vlastnosti a majícím žádaný tvar a rozměr.
Prášky a tablety výhodně obsahují od 5 nebo 10 % do 70 % účinné složky.
Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragakant, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná, nízkotající vosk, kakaové máslo, apod. Výraz • · • · „přípravek“ zahrnuje účinnou složku se zapouzdřovacím materiálem coby nosičem. Kapsle obsahující účinnou složku s nosičem nebo bez nosiče je v těsném kontaktu s nosičem, který ji obklopuje. Rovněž jsou zahrnuty oplatky s práškem a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilulky, oplatky s práškem a pastilky mohou být použity jako pevné dávkové formy vhodné pro perorální podání.
Při výrobě čípků se nejprve nízkotající vosk, např. směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, rozpustí a účinná složka se v něm následně mícháním homogenně rozptýlí. Roztálá homogenní směs se poté převede do forem vhodných rozměrů a nechá se ochladit, čímž ztuhne.
Přípravky v kapalné formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze, např. vodné roztoky nebo vodné propylenglykolové roztoky. Pro parenterální injekční kapalné přípravky mohou být použity vodné polyethylenglykolové roztoky.
Vodné roztoky vhodné pro perorální použití mohou být připraveny rozpuštěním účinné látky ve vodě a přidáním podle potřeby vhodných barvidel, ochucovadel, stabilizačních či zahušťovacích činidel.
Vodné suspenze vhodné pro perorální použití mohou být připraveny rozptýlením jemně rozdružené účinné látky ve vodě s viskózní látkou, např. přírodní nebo syntetickou klovatinou, pryskyřicí, methylcelulózou, karboxymethylcelulózou sodnou nebo jinými známými suspedačními činidly.
Rovněž jsou zahrnuty pevné přípravky, které se krátce před použitím převedou na kapalné přípravky pro perorální použití. Tyto kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou kromě účinné látky obsahovat barviva, ochucovadla, stabilizátory, pufry, umělá nebo přírodní sladidla, disperzační činidla, hutnící činidla, solubilizační činidla, apod.
Farmaceutický přípravek je výhodně v jednotkové dávkové formě. V těchto případech je přípravek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících příslušné množství účinné látky. Jednotková dávková forma může být baleným přípravkem, který obsahuje určité množství přípravku, např. potahovaných tablet, ··· · · · · · · · ··· · · · · ·« • ···· · · · ··· · ···· · • · · · · ··· ···· · ·· ·· · · · * kapslí či prášků v lékovkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž kapsle, tableta, oplatka s práškem nebo pastilka samotná.
Množství účinné látky v jednotkové dávce může být podle způsobu aplikace a účinnosti účinné látky od 0,1 mg do ld*g. Lék může být v praxi podáván třikrát denně, např. ve formě 100 mg nebo 300 mg kapslí. Farmaceutická kompozice může v případě potřeby rovněž obsahovat jiná kompatibilní terapeutická činidla.
Při terapii se sloučeniny podle vynálezu podávají v počáteční denní dávce od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg. Výhodně je denní dávka v rozmezí od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg. Dávky se mohou ovšem lišit v závislosti na individuálních potřebách pacienta, na závažnosti léčeného chorobného stavu a na charakteru použité sloučeniny. Určení příslušné dávky pro příslušnou situaci je v rukách odborníka v oboru. Obecně začíná léčba podáváním nižších dávek, které nedosahují optimálních hodnot dané sloučeniny. Později se postupně dávky zvyšují, až je dosaženo optimálního účinku za daných okolností. Celková denní dávka může být v případě potřeby za účelem usnadnění podávání rozdělena do několika dávek podávaných v průběhu dne.
Vynález bude v následující části patentové přihlášky blíže popsán pomocí příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
♦ · · • · · · · · · ···· ··« · · · · « ··· • ··*· fcfc · ··· · ··· · · • · ·· · · · · ···· · »· ·· * · «fc
Příklady provedení vynálezu
Obecný postup demonstrovaný na příkladu syntézy bicyklo/3,3,l/nonan gabapentinu
(i) EtO2CCH2CN, NH4Ac, AcOH, toluen, 120°C (ii) a. NaCN, EtOH (95%), H2O, 115°C b. HC1 (g) (iii) EtOH, HC1 (g), toluen (iv) HC1, H2O (v) H2, EtOH/NH3, Raneyův nikl, 30 - 50°C (vi) HC1, H20,140°C • · · · · · · • · · 0 · · · ······ · ··· • * · · · ···· · · * ·· • · »·» ·
Stupeň 1: Kyanacetát
Bicyklo/3,3,l/nonan-9-on (15,7 mmol), ethylkyanacetát (15,7 mmol), acetát ammonný (3,1 mmol), ledová kyselinaoctová (12,5 mmol) a toluen (30 ml) se sloučí a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem (pod dusíkem) s azeotropickým odstraněním vody za použití Dean-Starkova aparátu. Po 24 hodinách se směs ochladí na okolní teplotu a na dobu 24 hodin odstaví. Směs se poté promyje vodou (3 x 30 ml), vodné zbytky se sloučí a extrahují toluenem (3 x 30 ml). Původní organická fáze a organické zbytky se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo vakuově odstraní za vzniku 3,58 g (98%) čirého olejovitého produktu, který při odstavení krystalizuje.
3,20 (1H, Br s)
4,15 (1H, Br s)
4,27 (2H, q, J-7,2 Hz) ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, 400 MHz, hodnoty delta)
1,35 (3H t, J=7,2 Hz)
1,53 - 1,60 (3H,m)
1,80 -2,20(10H,m)
Hmotové spektrum (Cl, m/z)
95,121, 160,188, 205, 206, 233, 234 (100% MH4}, 235, 251, 262.
Infračervené spektrum (CH2Cl2,'ůmax, cm'1)
2926, 2853, 2224, 1727, 1593,1447,1369, 1290, 1262, 1232, 1216,1123,1076,1023, 963, 903, 782.
ftft « ftftftft ftftftft • ftft ftftftft ftftftft • ftft ft ftft · « ftftft ft ftftftft ftft · ftftft · ftftft · ·
Elementární analýza pro Ci4Hi2N02.0,04 H2O:
c (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 71,85 8,22 5,98
Nalezeno: 71,61 8,19 5,94
Stupeň 2: Binitril
Kyanacetát (4mmol) a NaCN (4mmol) se rozpustí ve směsi ethanolu (15 ml) a vody (0,6 ml) a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 24 hodinách se roztok ochladí na okolní teplotu a přefiltruje. Filtrát se okyselí zaváděním HCI (g) do roztoku. Směs se poté znovu přefiltruje. Filtrát se vakuově vypaří dosucha za vzniku 0,64g (85 %) bílého voskovitého pevného produktu. Rekrystalizací ze směsi ethanol-heptan vznikly bílé jehličky, t.t. 120 - 125°C.
‘H-Nukleámí magnetickorezonanění spektrum (CDCI3, 400 Mhz, hodnoty delta)
1,50-2, 35 (14H, m)
2,92 (2H, s)
Hmotové spektrum (Cl, m/z)
121, 162, 189 (100 % MH4), 290, 217 Infračervené spektrum (CH2Cl2,Omax,cm )
2954, 2933, 2913, 2865, 2244, 2228, 1491, 1464, 1441,1423, 1230, 1124, 897, 872.
·♦ ·· • · · · • · · · • · · ··· ··· · • · • · «
Elementární analýza pro Ci2Hi6NO2.0,2 H20 N(%)
C(%) H(%)
Vypočteno: 75,12 8,51 14,60
Nalezeno: 75,12 8,56 14,61.
Stupeň 3: Imidát
Binitril (10 mmol) se rozpustí ve směsi ethanolu (50 ml) a toluenu (20 ml) a v ledové lázni ochladí na 0°C. Směs je následně sycena plynným HCI. Nádoba se zazátkuje a ponechá odstát při okolní teplotě. Po 60 hodinách se rozpouštědlo vakuově odstraní. Pevný podíl se rozetře s diethyletherem za vzniku 1,97 g (70 %) bílého práškového produktu, t.t. 190-210°C.
ÍH-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, 400 Mhz, hodnoty delta)
1,36 (3H, t, J=7,2 Hz)
1,40 - 1,61 (4H, m)
1,75 - 1,80 (3H,m)
1,83 - 1,94 (5H, m)
2,03 - 2,08 (2H, m)
3,34 (2H, s)
4,51 (2H, q, J=7,2 Hz)
Hmotové spektrum (CI, m/z)
121,189,190, 222, 235 (100% MH4), 236.
• · · ♦ · · « ····
Infračervené spektrum (MeOH.Vmax, cm'1)
3383, 2924, 2894, 2867, 2233, 1645, 1574, 1456, 1394, 1243,
1142, 1105, 1006, 952, 835.
Elementární analýza pro Ci4H22N2O.l,0 HCl, 0,5 H20
C(%) H(%) N(%)
Vypočteno: 59,88 8,61 9,98
Nalezeno: 60,00 8,49 10,24.
Stupeň 4: Ester
Imidát (6,7 mmol) se rozpustí ve vodě (100 ml) a pH se přídavkem IN kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 1,5. Vzniklý roztok se přes noc míchá při okolní teplotě. Tento roztok se následně vytřepe s ethylacetátem (100 ml). Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší (síran hořečnatý) a rozpouštědlo vakuově odstraní za vzniku 1,41 g (90 %) čirého olej ovitého produktu, který krystalizuje. T.t. 52 - 56°C.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, 400 Mhz, hodnoty delta)
1,29 (3H, t, J=7,2 Hz)
1,57 - 1,59 (IH, m)
1,62-1,71 (3H,m)
1,75 - 1,94 (6H, m)
2,10 (2H, Br s)
2,25 -2,34 (2H,m) • 9 • Φ
ΦΦΦ « ΦΦΦ Φ · • · · ♦ • Φ · Φ · ·· Φ
Φ Φ · · Φ · Φ ·
Φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ • Φ Φ ΦΦΦ
ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ
2,82 (2Η, s)
4,21 (2Η, q, J=7,2 Hz).
Hmotové spektrum (Cl, m/z)
121, 162, 190, 209, 235, 236 (100 % MH4), 237 Infřačevené spektrum (CH2Cl2,3)max,cm'1)
3439, 2993, 2924, 2863, 2230,1728,1475, 1459, 1440, 1411, 1366, 1338, 1216, 1171, 1116, 1031, 948, 876.
Elementární analýza pro Ci4H2iNO2:
C(%) H(%) N(%)
Vypočteno: 71,46 8,99 5,95
Nalezeno: 71,69 9,12 6,02.
Stupeň 5: Laktam
Katalytický Raneyův nikl se promyje vodou (3 x 30 ml) a ethanolem (2 x 30 ml) a přidá se k roztoku esteru (4,5 mmol) v ethanolu (40 ml), předem nasyceném plynným amoniakem a čistým ethanolem. Při teplotě 50 °C se vzniklá směs vytřepává pod atmosférou plynného vodíku v Parrově přístroji. Po 20 hodinách se směs přefiltruje přes Celíte a filtrát se nechá odpařit do sucha ve vakuu za vzniku 0,811 g (93 %) bílého práškového produktu, t.t. 154 - 157 °C.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCb, 400 MHz, hodnoty delta)
1,49 - 1,58 (2H, m) • · • · »· ·
1,63 - 1,68 (7H, m)
1.76 - 1,94 (5H, m)
2,37 (2H, s)
3,35 (2H, s)
5.77 (1H, Br s).
Hmotové spektrum (Cl, m/z)
192, 193, 194 (100 % MH4) 195, 208, 222.
Infračervené spektrum (CDC^O^cm'1)
3419, 3185, 2925, 2864, 1695, 1668, 1489, 1456, 1417, 1353, 1314,1258,1222, 1085, 1048, 869, 825.
Elementární analýza pro Ci2Hi9NO:
C(%) H(%) N(%)
Vypočteno: 74,57 9,91 7,25
Nalezeno: 74,35 10,02 7,05
Stupeň 6: Bicyklo/3,3,l/nonan gabapentin
Laktam (3,3 mmol) se zahřívá ve směsi s vodou (20 ml) a konc. kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 5 dnech se směs ochladí na okolní teplotu a promyje dichlormethanem (2 x 20 ml). Vodná fáze se odebere a rozpouštědlo ve vakuu odstraní za vzniku 0,123 g (13 %) světležlutého pevného produktu, t.t. 150 - 155°C.
·«» φ 49 *· ·· «· ··» · ♦ · · · · « · • φ « · · · · · 4 94
4444 4 9 4 444 4 444 4 * • 4 · · · · · · ··»» 4 94 44 44 44 ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO, 40 MHz, hodnoty delta)
1,24 - 1,66 (8H, m)
1,74-2,16 (6H,m)
2,63 (2H,s)
3,22 (2H, s)
7,90 (3H, Brs)
12,43 (ÍH, Br s).
Hmotové spektrum (Cl, m/z)
192, 193, 194 (100 % MH+ - H20) 195, 222.
Infračervené spektrum (MeOH,Omax,cm'’)
3419, 3172, 3022, 2934, 1717,1614, 1509,1454, 1390, 1321, 1268,1196.
Elementární analýzy pro Ci2H2iNO2.l,8 HC1:
C(%) H(%) N(%)
Vypočteno: 52,04 8,30 5,06
Nalezeno: 52,03 8,09 5,09.
· · 4 · · ·
444444 4 4444 • · 4 4 4
4444 4 ® · · ·
Příklad 1 (+) Exo/Endo bicyklo/2,2,1/heptan gabapentin
(i) EtO2CCH2CN, NH4Ac, AcOH, toluen, 120 °C, (ii) a. NaCN, EtOH (95%), H2O, 115 °C, b. HCI (g) (iii) EtOH, HCI (g), toluen, (iv) HC1,H2O, (v) H2, EtOH/NH3, Raneyův nikl, 30-50 °C, (vi) HC1,H20,140 °C.
• · · · · · · • · · · · · · • ······ · ··· • · · · * ···· A · · · · • ··
Stupeň 1: Kyanacetát +Norcamphor (80 mmol), ethylkyanacetát (80,0 mmol), acetát amonný (16 mmol) a ledová kyselina octová (65 mmol) společně reagovaly způsobem obdobným způsobu popsanému ve stupni 1 za vzniku čirého olejovitého produktu. Výtěžek 95 %. t.v. 180 - 200°C.
^-Nukleární magnetickorezonační spektrum (CDCI3, 400 MHz, hodnoty delta)
1.20 - 1,40 (4H,m)
1,51 (2H, s)
1,60 - 1,80 (1H, m) .1,90- 2,00 (lH,m)
2.20 - 2,40 (0,5H, m)
2,50 - 2,55 (1H, m)
2,67 (1H, s)
3,44 (0,5H, s)
4.20 - 4,30 (2H, m).
Hmotové spektrum (Cl, m/z)
133, 149, 159, 160,177,178,180, 206 (100 % MH+), 207, 234. Infračervené spektrum (fílm,'Dinax,cm·1)
2971, 2910, 2879, 2224, 1727, 1621, 1449, 1407, 1368, 1326, 1289, 1271, 1259, 1231, 1207,1163,1137,1105,1070,1028, 964, 921, 857, 775, 747.
Elementární analýza pro Ci2H15NO2
C(%) H(%) N(%)
Vypočteno: 70,22 7,37 6,82
Nalezeno; 70,24 7,35 6,78.
Stupeň 2: Binitril
Kyanacetát (50 mmol) a NaCN (49 mmol) spolu reagují obdobně jako je popsáno ve stupni 2 obecného postupu. Vzniká bílý pevný produkt při výtěžku 98 %, t.t. 44 - 48 °C.
^-Nukleární magnetickorezonanění spektrum (CDC13, 400 MHz, hodnoty delta)
1,10-1,40 (2H,m)
1,40 - 1,80 (5H, m)
1,91 -1,92 (1H, m)
2,20 - 2,30 (1H, m)
2,44 (1H, s)
2,58- 2,86 (2H,m)
Hmotové spektrum (Cl, m/z)
93, 134 (100 % MH+- C2H3), 161 (MH4), 162, 180. Infračervené spektrum (CH^fyTUcin1)
2970, 2883, 2235, 1717, 1463,1447,1428,1312, 1278, 1255, 1200,1151,1101, 1068, 947, 925, 906, 871, 765.
• 9 ·· « *· ·· ·· ··· · · · · ··· • · ♦ ···· ·· • ···· * · · ··· · ··· ·
Elementární analýza pro CioH12N2.O,4 H20
C(%) H(%)
Vypočteno: 71,74 7,71
Nalezeno: 71,74 7,44
N(%)
16,73
16,47.
Stupeň 3: Imidát
Binitril (12,5 mmol) reaguje obdobným způsobem jako ve stupni 3 obecného postupu za vzniku mírně znečištěného bílého pevného produktu. Před dalším krokem se nepřistupuje k dalšímu přečišťování.
Stupeň 4; Ester
Imidát (8,6 mmol) reaguje obdobným způsobem jako ve stupni 4 obecného postupu s výhradou, že se roztok míchá po dobu 5 dní. Pevný surový produkt se přečistí za použití sloupcové chromatografie (2:1 heptan.ethylacetát) za vzniku čirého olejovitého produktu. Výtěžek 42 %.
^-Nukleární magnetickorezonanění spektrum (CDCI3, 400 MHz, hodnoty delta)
1,10-1,20 (lH,m)
1,27-1,31 (4H,m)
1,31-1,40 (ÍH,m)
1,40-1,70 (4H,m) ··· · · · · · · · · • · · ···· · · · · ··· · «· · · · · · • ···· · · · ··· · ···· · 9 · · · * · · · • ··9 β ·· » « ·· ·*
1,85 - 2,00 (ÍH, m)
2.20 - 2,30 (ÍH, m)
2,37 - 2,40 (ÍH, m) '2,50-2,70 (ÍH, m)
2,70 - 2,80 (ÍH, m)
4.21 (2H, q, J=6,8 Hz)
Hmotové spektrum (Cl, m/z)
107, 153, 162 (100 % MH+ - C2H6O), 208 (MH4)
Infračervené spektrum (film, 3^,cm'1)
2963, 2878, 2232, 1736, 1457, 1416, 1372,1345, 1313, 1193,
1146, 1097, 1030, 948,868.
Elementární analýza pro Ci2Hi7NO2
C(%) H(%) N(%)
Vypočteno: 69,54 8,27 6,76
Nalezeno: 69,40 8,28 6,76
Stupeň 5: Laktam
Ester (3 mmol) je po dobu 4 hodin při teplotě 30°C hydrogenován obdobným způsobem jako ve stupni 5 obecného postupu. Roztok prochází Celitovou vložkou, vrstvou oxidu křemičitého a následně se promyje ethylacetátem. Filtrát se odbarví dřevěným uhlím a prochází druhou vrstvou oxidu křemičitého. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku bílého pevného produktu s výtěžkem 67 %, t.t. 100 - 108°C.
• · · · • · · · · * · • · · · 4 • · 1 • · ·♦ !H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO, 400 Mhz, hodnoty delta)
1,00- 1,22 (3H,m)
1,33 -1,49 (4H, m)
1,50- 1,64 (lH,m)
1,85 - 2,00 (2H, m)
2,17-2,27 (2H,m)
2,92 (1H, d, J=9,3 Hz)
3,10 (1H, d, J=9,5 Hz)
7,45 (1H, Brs).
Hmotové spektrum (Cl, m/z)
165, 166 (100 % MH4), 167.
Infračervené spektrum (MeOH^^cm-1)
3204, 3096, 2945, 2870, 2370,1682,1453,1415, 1372,1305, 1287.
Elementární analýza pro CioHi5N02.0,3 H2O
C(%) H(%) N(%)
Vypočteno: 70,39 9,21 8,21
Nalezeno: 70,36 8,90 7,93
Stupeň 6: Bicyklo/2,2,1/heptan gabapentin
Laktam (1,6 mmol) reaguje způsobem obdobným stupni 6 obecného postupu za vzniku šedobílého krystalického produktu s výtěžkem 81 %. T.t. 134
- 139 °C. M/d = 0 (T=20 °C, C=l, MeOH). (Endo:exo, 3:1) • · ·· * · · · · ♦ « « · · · · · · · • « · · · · · · · · · • ···· · · · ··· * ··· · · * · · · · · » ·
V··· · ·· ·· «· *· ‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO, 400 Mhz, hodnoty delta)
0,88 - 0,92 (1H, m)
1,00 - 1,28 (2H, m)
1,28-1,41 (lH,m)
1,41-1,64 (4H,m)
2,16 - 2,24 (2H, m)
2,32 - 2,38 (1H, m)
2,63 - 2,70 (1H, m)
2,72 - 2,87 (1H, m)
3,01 - 3,26 (1H, m)
8,00 (3H, Brs).
Hmotové spektrum (CI, m/z)
93, 107, 121, 149, 153, 165, 166 (100 % MH4- H2O), 167, 184 (MH4).
Infračervené spektrum
2957, 2361, 1714, 1608,1506,1405,1202.
Elementární analýza pro Ci9Hi7NO2.l,5 HCI
C(%) H(%) N(%)
Vypočteno: 50,47 7,84 5,89
Nalezeno: 50,68 8,00 6,00.
• · » 4 fc * • fc · · fc · · · fc fcfc · • · · ♦ · • · · fcfc · · • fcfc • fc
Obdobnými postupy byly syntetizovány následující látky:
(5) ada = kyselina (2-aminomethyl-adamant-2-yl)octová (1) n=4, m=2 kyselina (1 l-aminomethylbicyklo/4,4,l/undec-l 1yl)octová (1) n=2, m=0 kyselina (7-ammomethylbicyklo/2,2,l/hept-7yl)octová.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    9 9 9
    9 99 >9 9 9
    9 99 9 9 ·· ·* ·· · ·
    1. Sloučenina obecného vzorce I NH2 ?°2H vyznačená tím, že A je můstkový kruh zvolený z množiny obsahující (i) (2) (4) (5) • · ► * «·♦ · ♦ · • » 4
    přičemž Rl aR2 jsou nezávisle zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a methylovou skupinu; R3aR4 jsou nezávisle zvoleny z množiny obsahující atom vodíku a methylovou skupinu; n je celé číslo od 1 do 4; a m je celé číslo od 0 do 2;
    a její farmaceuticky přijatelná sůl a její prekurzor.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce I nh2 co2h vyznačená tím, že A je můstkový kruh zvolený z množiny obsahující (l) (2) (3) « · 9 • · ·
    9 9999
    9 9 • 99 9 9
    99 99 • 9 9 9
    9 9 99
    99 9 9 9 (4) (5) přičemž n je celé číslo od 1 do 4; a m je celé číslo od 0 do 2.
    a její farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že A je <CH2>n <CH2>m přičemž n je celé číslo od 1 do 4; a je celé číslo od 0 do 2.
    99 99
    9 9 9 9
    9 9 99
    99 9 9 9
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 999
    9 9
    9 99 9 9
  4. 4. Sloučenina podle patentového nároku 3 vyznačená tím, že n je 3 a m je 1.
  5. 5. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že A je přičemž n je celé číslo od 1 do 4.
  6. 6. Sloučenina podle patentového nároku 5 vyznačená tím, že n je 1.
  7. 7. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že A je přičemž n je celé číslo od 1 do 4.
  8. 8. Sloučenina podle patentového nároku 7 vyznačená tím, že n je 1.
  9. 9. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že A je přičemž n je celé číslo od 1 do 4.
  10. 10. Sloučenina podle patentového nároku 9 vyznačená tím, že n je 2.
    4444 4 4
  11. 11. Sloučenina podle patentového nároku 8 vyznačená tím, že A je
  12. 12. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že je zvolená z množiny obsahující methylester-monohydrochlorid kyseliny (2-aminomethylbicyklo/2,2, l/hept-2-yl)octové, kyselinu /2-(acetylaminomethyl)-bicyklo/2,2,l/hept-2-yl/octovou a monohydrochloríd kyseliny /2-(2-aminomethyl-bicyklo/2,2,l/hept-2yl)acetylamino/octové.
  13. 13. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle patentového nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  14. 14. Způsob léčení epilepsie vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 1 savcům, jejichž stav vyžaduje dané léčení.
    » · • ·· • · · f · · · ·
  15. 15. Způsob léčení záchvatů slabosti, hypokinézie a kraniálních poruch vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 1 savcům, jejichž stav vyžaduje dané léčení.
  16. 16. Způsob léčení neurogenerativních poruch vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 1 savcům, jejichž stav vyžaduje dané léčení.
  17. 17. Způsob léčení depresí vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 1 savcům, jejichž stav vyžaduje dané léčení.
  18. 18. Způsob léčení úzkostných stavů vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 1 savcům, jejichž stav vyžaduje dané léčení.
  19. 19. Způsob léčení panických stavů vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 1 savcům, jejichž stav vyžaduje dané léčení.
    ft· ftft ftft ftft • · · · ftft · • ftft · ft ftft • ···· ·· · · · • · ftftft ·« ftft ftft ftft
  20. 20. Způsob léčení bolestí vyznačený tím, že zahrnuje podávání 'fcx terapeuticky účinného množství sloučeiny podle patentového nároku 1 savcům, jejichž stav vyžaduje dané léčení.
  21. 21. Způsob léčení neuropatologických poruch vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 1 savcům, jejichž stav vyžaduje dané léčení.
CZ982875A 1996-03-14 1997-02-18 Přemostěné cyklické aminokyseliny CZ287598A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1343396P 1996-03-14 1996-03-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ287598A3 true CZ287598A3 (cs) 1999-02-17

Family

ID=21759944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982875A CZ287598A3 (cs) 1996-03-14 1997-02-18 Přemostěné cyklické aminokyseliny

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6020370A (cs)
EP (1) EP0888285B1 (cs)
JP (1) JP2000506862A (cs)
KR (1) KR100487032B1 (cs)
AT (1) ATE210629T1 (cs)
AU (1) AU731279B2 (cs)
BR (1) BR9708180A (cs)
CZ (1) CZ287598A3 (cs)
DE (1) DE69709070T2 (cs)
EA (1) EA001214B1 (cs)
ES (1) ES2169848T3 (cs)
IL (1) IL125364A0 (cs)
NO (1) NO984204D0 (cs)
NZ (1) NZ331142A (cs)
PL (1) PL185990B1 (cs)
SK (1) SK282848B6 (cs)
WO (1) WO1997033859A1 (cs)
ZA (1) ZA972199B (cs)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI0934061T1 (en) 1996-07-24 2003-10-31 Warner-Lambert Company Llc Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
PT1015415E (pt) 1997-09-18 2003-09-30 Warner Lambert Co Novos processos estereosselectivos para a preparacao de analogos de gabapentina
US6984659B2 (en) 1997-11-18 2006-01-10 Klinikum Der Albert-Ludwigs Universitaet 2-pyrrolidinone derivatives substituted at position 4 for reducing the extracellular glutamate level
DE19751062A1 (de) * 1997-11-18 1999-07-08 Univ Ludwigs Albert An 4-Stellung substituierte 2-Pyrrolidinon-Derivate zur Verringerung des extrazellulären Glutamat-Spiegels
CN1495160A (zh) * 1997-12-16 2004-05-12 ��ʲ 1-取代-1-氨基甲基-环烷衍生物（＝加巴喷丁类似物）、其制备及其在治疗神经病方面的用途
KR20010043831A (ko) 1998-05-26 2001-05-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 칼슘 채널의 알파2델타 서브유닛에 대한 친화력이 있는구조적으로 한정된 아미노산 화합물
DK1093366T3 (da) * 1998-07-09 2004-12-06 Warner Lambert Co Farmaceutisk sammensætning indeholdende GABA-analoge og et antivirusmiddel til behandling af helvedesild
CA2378918C (en) 1999-07-22 2007-01-23 University Of Rochester Method of treating symptoms of hormonal variation, including hot flashes
EP1267896A1 (en) * 2000-03-28 2003-01-02 Robert J. Delorenzo Inhibition of a novel calcium injury current that forms in neurons during injury prevents neuronal cell death
NZ522480A (en) * 2000-06-26 2005-06-24 Warner Lambert Co Gabapentin analogues for sleep disorders
US6992076B2 (en) 2000-10-06 2006-01-31 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration
EP1361847A2 (en) * 2000-10-06 2003-11-19 Xenoport, Inc. Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs
NZ528151A (en) 2001-04-19 2005-04-29 Warner Lambert Co Fused bicyclic or tricyclic amino acids
GB2374595A (en) * 2001-04-19 2002-10-23 Warner Lambert Co Fused bicyclic or tricyclic amino acids
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2002100344A2 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US7186855B2 (en) * 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
HUP0400183A2 (hu) * 2001-06-11 2004-07-28 Xenoport Inc. Gaba-analóg prodrugok csökkentett toxicitású orális dózisformái
US6927036B2 (en) * 2002-02-19 2005-08-09 Xero Port, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
AU2003222033A1 (en) 2002-03-20 2003-10-08 Xenoport Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
US20050153928A1 (en) * 2002-05-07 2005-07-14 Holick Michael F. Conjugates comprising a central nervous system-active drug linked to glucuronic acid or glucosamine through an amide bond and uses thereof
WO2003099338A2 (en) 2002-05-17 2003-12-04 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
US20040162351A1 (en) * 2002-12-11 2004-08-19 Gallop Mark A. Orally administered dosage forms of fused GABA analog prodrugs having reduced toxicity
AU2003297927A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
RU2331438C2 (ru) 2002-12-13 2008-08-20 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Альфа-2-дельта лиганд для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
MXPA05010515A (es) * 2003-03-31 2006-03-10 Xenoport Inc Tratamiento o prevencion de sofocos calientes utilizando profarmacos de analogos de gaba.
JP2007505149A (ja) 2003-09-11 2007-03-08 ゼノポート，インコーポレイティド ギャバ類似体のプロドラッグを用いる尿失禁の治療および／あるいは予防
EP1663398B1 (en) 2003-09-12 2009-11-25 Pfizer Limited Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline reuptake inhibitors
NZ545989A (en) 2003-09-17 2009-10-30 Xenoport Inc Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs
MXPA06004088A (es) * 2003-10-14 2006-06-27 Xenoport Inc Forma cristalina de un analogo del acido gamma-aminobutirico.
DK1691811T3 (da) 2003-12-11 2014-10-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression
RU2440112C2 (ru) 2004-11-04 2012-01-20 Ксенопорт, Инк. Пероральная дозированная форма габапентина замедленного высвобождения
WO2007070801A2 (en) * 2005-12-12 2007-06-21 Allaccem, Inc. Methods and systems for preparing antimicrobial films and coatings
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CN101652133A (zh) * 2006-12-08 2010-02-17 克塞诺波特公司 Gaba类似物的前药用于治疗疾病的用途
CN101600458A (zh) 2006-12-22 2009-12-09 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 采用α2δ配体和NSAID的下泌尿道疾病的联合治疗
DK2125026T3 (en) * 2007-02-21 2014-12-08 Allaccem Inc FORMATIONS BASED ON bridged POLYCYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION AND RELIEF OF DISEASES
WO2008157408A2 (en) * 2007-06-15 2008-12-24 Xenoport, Inc. Use of prodrugs of gaba analogs, antispasticity agents, and prodrugs of gaba b receptor agonists for treating spasticity
US8188068B2 (en) * 2007-08-10 2012-05-29 Allaccem, Inc. Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in pets
US8153618B2 (en) * 2007-08-10 2012-04-10 Allaccem, Inc. Bridged polycyclic compound based compositions for topical applications for pets
US8153617B2 (en) * 2007-08-10 2012-04-10 Allaccem, Inc. Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in humans
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2009061934A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Xenoport, Inc. Use of prodrugs of gaba b agonists for treating neuropathic and musculoskeletal pain
US7872046B2 (en) * 2008-01-25 2011-01-18 Xenoport, Inc. Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use
JP5563483B2 (ja) * 2008-01-25 2014-07-30 ゼノポート，インコーポレイティド アシロキシアルキルカルバメートプロドラッグの合成に使用されるアシロキシアルキルチオカーボネートの鏡像異性的な分解
WO2009094577A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
JP5476305B2 (ja) * 2008-08-07 2014-04-23 杏林製薬株式会社 ビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体の製造方法
BRPI0919811B1 (pt) 2008-10-08 2022-04-19 Xgene Pharmaceutical Inc Conjugados de gaba e métodos de uso dos mesmos
WO2010084798A1 (ja) * 2009-01-21 2010-07-29 第一三共株式会社 ３環性化合物
US20110130454A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-02 Xenoport, Inc. Prodrugs of gamma-amino acid, alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20110124705A1 (en) * 2009-11-24 2011-05-26 Xenoport, Inc. Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
US10130715B2 (en) 2013-01-28 2018-11-20 Hector L. Lopez Methods of improving tolerability, pharmacodynamics, and efficacy of β-alanine and use therefor
EP4227293A3 (en) 2018-05-14 2023-10-04 Xgene Pharmaceutical Inc Crystalline forms of 1-(acyloxy)-alkyl carbamate drug conjugates of naproxen and pregabalin

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743742A (en) * 1969-06-17 1973-07-03 Merck & Co Inc Producing anti-fibrinolytic activity with aminobicycloacetic acid derivatives
US3641129A (en) * 1969-06-17 1972-02-08 Merck & Co Inc Antifibrinolytic compounds
YU36150B (en) * 1974-11-22 1982-02-25 Pliva Zagreb Process for preparing alpha-amino-1-adamantyl acetic acid
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2543821C2 (de) * 1974-12-21 1984-10-18 Gödecke AG, 1000 Berlin Bestimmte Salze und Ester von 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO984204L (no) 1998-09-11
PL185990B1 (pl) 2003-09-30
NO984204D0 (no) 1998-09-11
DE69709070D1 (de) 2002-01-24
SK124898A3 (en) 1999-02-11
KR19990087755A (ko) 1999-12-27
IL125364A0 (en) 1999-03-12
WO1997033859A1 (en) 1997-09-18
ZA972199B (en) 1997-09-17
NZ331142A (en) 2001-04-27
AU731279B2 (en) 2001-03-29
EA199800797A1 (ru) 1999-04-29
EP0888285A1 (en) 1999-01-07
DE69709070T2 (de) 2002-06-20
US6020370A (en) 2000-02-01
EP0888285B1 (en) 2001-12-12
BR9708180A (pt) 1999-07-27
JP2000506862A (ja) 2000-06-06
ES2169848T3 (es) 2002-07-16
AU2127197A (en) 1997-10-01
EA001214B1 (ru) 2000-12-25
KR100487032B1 (ko) 2005-12-21
SK282848B6 (sk) 2002-12-03
PL328800A1 (en) 1999-02-15
ATE210629T1 (de) 2001-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287598A3 (cs) Přemostěné cyklické aminokyseliny
CZ286398A3 (cs) Nové substituované cyklické aminokyseliny jako farmaceutická činidla
EP0888325B1 (en) Novel cyclic amino acids as pharmaceutical agents
AU759619B2 (en) Novel amines as pharmaceutical agents
CZ295960B6 (cs) Bicyklická aminokyselina, její použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
JP2002516312A (ja) カルシウムチャンネルのα２δサブユニットに対する親和性を有する立体配座的に制約されたアミノ酸化合物
NO317252B1 (no) 1-Substituerte-1-aminometyl-cykloalkanderivater (=gabapentinanaloger), deres fremstilling og deres anvendelse ved behandling av neurologiske lidelser
CA2245647C (en) Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents
PT888285E (pt) Novos amino acidos ciclicos em ponte como agentes farmaceuticos

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic