NO317252B1 - 1-Substituerte-1-aminometyl-cykloalkanderivater (=gabapentinanaloger), deres fremstilling og deres anvendelse ved behandling av neurologiske lidelser - Google Patents

1-Substituerte-1-aminometyl-cykloalkanderivater (=gabapentinanaloger), deres fremstilling og deres anvendelse ved behandling av neurologiske lidelser Download PDF

Info

Publication number
NO317252B1
NO317252B1 NO20003039A NO20003039A NO317252B1 NO 317252 B1 NO317252 B1 NO 317252B1 NO 20003039 A NO20003039 A NO 20003039A NO 20003039 A NO20003039 A NO 20003039A NO 317252 B1 NO317252 B1 NO 317252B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
aminomethyl
cyclopentyl
methanesulfonamide
dimethyl
methyl
Prior art date
Application number
NO20003039A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20003039D0 (no
NO20003039L (no
Inventor
David Christopher Horwell
David Juergen Wustrow
Justin Stephen Bryans
Clare Octavia Kneen
Thomas Capiris
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO20003039D0 publication Critical patent/NO20003039D0/no
Publication of NO20003039L publication Critical patent/NO20003039L/no
Publication of NO317252B1 publication Critical patent/NO317252B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/14—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/25—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/33—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/383—Cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655363—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/46—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing nine carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

NYE AMINER SOM FARMASØYTISKE MIDLER
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser, kjennetegnet ved at de tilsvarer formlene
eller et farmasøytisk godtagbart salt derav hvor:
n er et helt tall på 1 eller 2;
m er 2;
R er et sulfonamid valgt fra -NHSO2R15 eller -SO2NHR15 hvor R15 er lineær eller forgrenet alkyl eller trifluormetyl,
et amid med formel -NHCOR<15> hvor R<15> er lineær eller forgrenet alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller Ci-C6 alkoksy, eller
en heterocyklisk gruppe valgt fra
R1 til R8 er hver uavhengig valgt fra hydrogen elter lineær eller forgrenet alkyl med
fra 1 til 6 karbonatomer;
A' er en broholdig ring valgt fra
hvor er tilknytningspunktet; 7.\ til Z4 er hydrogen;
o er et helt tall på fra 1 til 4; og
p er et helt tall på fra 0 til 2
med det forbehold at forbindelsene C-[1-(1H-tetrazol-5-yl)cyklopentyl]-metylamin og (1-aminometyl cykloheksyl) metansulfonsyre, 2-acetamido-2-aminometyladamantan er utelukket.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse med formel 1,1F eller 1G som definert ovenfor i terapeutisk effektiv mengde, samt anvendelser av slike forbindelser for fremstilling av et medikament for behandling av epilepsi, bevisstløshetsanfall, hypokinesi, kranielidelser, neurodegenerative lidelser, depresjon, angst, panikktilstander, smerte, neuropatologiske lidelser, gastrointestinal skade, inflammasjon og irritabel tarm syndrom.
Forbindelser med formel
hvor fy er hydrogen eller en lavere alkylrest og n er 4, 5 eller 6 er kjent fra US patent nummer 4,024,175 og det avdelte U S patent nummer 4,087,544. Anvend-elsene som er beskrevet er: beskyttende effekt mot krampe fremkalt ved tiosemi-karbazid; beskyttende virkning mot cardiazol krampe; cerebrale sykdommer, epilepsi, besvimelsesanfall, hypokinesi og kranie traumer; og forbedring i cerebrale funksjoner. Forbindelsene er nyttige for geriatriske pasienter. Patentene er herved innbefattet som referanse.
Forbindelser med formel
hvor R<| er en lineær eller forgrenet alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer, fenyl eller cykloalkyl som har fra 3 til 6 karbonatomer, R2 er hydrogen eller metyl; og R3 er hydrogen, metyl eller karboksyl er kjent fra US patent nummer 5,563,175 og forskjellige avdelte søknader. Disse patentene er innbefattet som referanse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nye aminer og deres farmasøytisk godtagbare salter som kan anvendes ved fremstilling av et farmasøytisk preparat som er nyttige ved behandling av en rekke lidelser. Lidelsene omfatter: epilepsi, bevisstløshetsanfall, hypokinesi, kranielidelser, neurodegenerative lidelser, depresjon, angst, panikktilstander, smerte, neuropatologiske lidelser, inflammatoriske sykdommer og gastrointestinale lidelser, spesielt irritabel tarm syndrom.
Foretrukne forbindelser er de hvor R er et sulfonamid valgt fra -NHSO2R<15>
eller-S02NHR<15> hvor R<15> er lineær eller forgrenet alkyl eller trifluormetyl.
Spesielt foretrukket er N-[2-(1-aminometyl-cykloheksyl)-ety0-metansulfonamid.
Andre foretrukne forbindelser er de hvor R er en heterocyklisk gruppe valgt fra:
Spesielt foretrukket er C-[1-(1H4etrazol-5-ylmetyl)cykloheksyl]-metylamin og 4-metyl-2-(1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-pentylamin.
Aminene ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formler 1,1F og 1G og de farmasøytisk godtagbare salter derav.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er: 2-(1-aminometyl-cykloheksyl)-N-hydroksy-acetamid;
(1S-trans)2-(1-aminometyl-3-metyl-cykloheksyl)-N-hydroksy-acetamid; (trans)2-(1-aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-N-hydroksy-acetamid; (1S-cis)2-(1-aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-N-hydroksy-acetamid; (1R-trans)2-(1-aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-N-hydroksy-acetamid; (1R-cis)2-{1-aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-N-hydroksy-acetamid; (1S-trans)2-(1-aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-N-hydroksy-acetamid; (1a,3a,4a)2-(1-aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-N-hydroksy-acetamid; (1a,3p,4p)2-(1-aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-N-hydroksy-acetamid; (S)2-(1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklopentyl)-N-hydroksy-acetamid; (R)2-(1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklopentyl)-N-hydroksy-acetamid; 2- (1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklobutyl)-N-hydroksy-acetamid; N-[2-(1-aminometyl-cykloheksyl)-etyl]-metansulfonamid; (1S-cis)N-[2-(1-aminometyl-3-metyl-cykloheksyl)-etyl]-metansulfonamid; (trans)N-[2-(1-aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-etyl]-metansulfonamid; (1S-cis)N-[2-(1-aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-etyl]-metansulfonamid; (1R-trans)N-[2-(1-aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-etyl]-metansulfonamid; (1R-cis)N-[2-(1-aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-etyl]-metansulfonamid; (1S-cis)N-[2-(1-aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-etyl]-metansulfonamid; (1a,3a,4a)N-[2-(1-aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-etyl]-metansulfonamid; (1a,3p,4p)N-[2-(1-aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-etyl]-metansulfonamid; (S)N-[2-(1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklopentyl)-etyl]-metansulfonamid; (R)N-[2-(1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklopentyl)-etyl]-metansulfonamid; N-[2-(1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklobutyl)-etyl]-metansulfonamid; 3- (1 -aminometyl-cykloheksylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on;
(1S-cis)3-(1-aminometyl-3-met^
(trans)3-{1-aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; (1S-cis)3-(1-aminometyl-3-metyl-cyklopentylmetylHH-[1,2,4]oksadiazol-5-on (1 R-trans)3-(1 -aminometyl-3-metyl-cyklopentylmety[)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; (1R-cis)3-(1-aminometyl-3-metyl-cyklopentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on;
(1 S-trans)3-(1 -aminometyl-3-metyl-cyklopentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; (1 a,3a,4a)3-(1 -aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on;
(1a,3p,4p)3-(1-aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiaz on;
(S)3-(1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklopentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; (R)3-(1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklopentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; 3-(1-aminometyl-3,3-dimetyI-cyklobutylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; 3-{1 -aminometyl-cykloheksylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-tion; (1S-cis)3-(1-aminometyl-3-metyl-cykloheksylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-tion; (trans)3-(1-aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentylmetylHH-[1,2,4]oksadiazol-5-tion; (1 S-cis)3-(1 -aminometyl-3-metyl-cyklopentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-tion; (1 R-trans)3-(1 -aminometyl-3-metyl-cyklopentylmetyl}-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-tion; (1R-cis)3-(1-aminometyl-3-metyl-cyklopentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-tion; (1 S-trans)3-(1 -aminometyl-3-metyl-cyklopentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-tion; (la.Sa^aJS-fl-aminometyl-S^-dimetyl-cyktopentylmetylHH-tl^^loksadiazol-S-tion;
(1a,3p,4p)3-{1-aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-tion;
(SJS-fl-aminometyl-S.S-dimetyl-cyklopentylmetylHH-tl^^Joksadiazol-S-tion; {R)3-(1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklopentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-tion; 3-(1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklobutylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-tion;
C-[1-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-cykloheksyl]-metylamin; (1 S-cis)C-[3-metyl-1 -(1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-cykloheksyl]-metylamin; (trans)C-[3,4-dimetyl-1-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-cyklopentyl]-metylam (1S-cis)C-[3-metyl-1-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-cyklopentyl]-metylamin; (1 R-trans)C-[3-metyl-1 -(1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-cyklopentyl]-metylamin; (1 R-cis)C-[3-metyl-1 -(1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-cyklopentyl]-metylamin; (1 S-trans)C-[3-metyl-1 -(1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-cyklopentyl]-metylamin; (1 a,3a,4a)C-[3,4-dimetyl-1 -(1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-cyklopentyl]-metylarnin; (1 a,3<p>,4<p>)C-[3,4-dimet<y>!-1 -{1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-cyklopentyl]-metylamin; (S)C-[3,3-dimetyl-1-{1H-tetrazol-5-ylmetyl)-cyklopentyl]-metylamin; (R)C-[3,3<limetyl-1-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-cyklopent7l]-metylamin C-[3,3-dimetyM -{1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-cyklobutyl]-metylamin; N-[2-(1-aminometyl-cykloheksyl)-etyl]-C,C,C-trifluor-metansulfonam (1S-cis)N-[2-{1-aminometyl-3-metyl-cykloheksyl)-etyl]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid; (trans)N-[2-(1-aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-etyl]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid; (1R<is)N-[2-(1-aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-etyl]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid; (1S-trans)N-[2-(1-aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-etyl]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid; (1 S-cis)N-[2-{1 -aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-etyl]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid; (1R-trans)N-[2-(1-aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-etyl]-C(C,C-trifIuor-metansulfonamid; (1a,3a,4a)N-[2-(1-aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-etyl]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid; (1a,3p,4p)N-[2-(1-aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-etyl]-C,C,C-trifl metansulfonamid; (SJN-P-tl-aminometyl-S.S-dimetyl^yklopentylJ-etyll-C.C.C-trifluor-metansulfonamid; (R)N-[2-(1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklopentyl)-etyl]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid; N-[2-(1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklobutyl)-etyl]-C,C,C-trifluor-metan (l-aminometyl-cykloheksyl)-metansulfonamid; (1 R-trans){1 -aminometyl-3-metyl-cykloheksyl)-metansulfonamid; (trans)(1-aminometyt-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-metansulfonamid; (1 S-trans)(1 -aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-metansulfonamid; (1R-cis)(1-aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-metansulfonamid; (1 R-trans){1 -aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-metansulfonamid; (1S-cis)(1-aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-metansulfonamid; (1a,3p,4p)(1-aminomety!-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-metansulfonamid; (1 a,3a,4a)(1 -aminometyl-3,4-dimety[-cyklopentyl)-metansulfonamid; (R)(1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklopentyl)-metansulfonamid; (S)(1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklopentyl)-metansulfonamid; (1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklobutyl)-metansulfonamid; N-[2-(1-aminometyl-cyklopentyl)-etyl]-metansulfonamid; 3-(1-aminometyl-cyktopentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; 3-(1 -aminometyl-cyklopentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-tion; C-[1 -(1 H-tetrazot-5-ylmetyl)-cyklopentyl]-metylamin; N-[2-(1-aminometyl-cyklopentyl)-etyl]-C,C,C-trifiuor-metønsulfonamid; (l-aminometyl-cyklopentyl)-metansulfonamid; 2-(9-aminometyl-bicyklo[3,3J]non-9-yl)-N-hydroksy-acetamid; N-[2-(9-aminometyl-bicyklo[3,3J]non-9-yl)-etyl]-metansulfonamid; S^-aminometyl-bicyklop.S.IJnon^-ylmetylHH-tl^^loksadiazol-S-on; S-t<g->aminometyl-bicykloIS.S.Ilnon-g<->ylmetylHH-Il^^oksadiazol-S-tion; C-[9-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-bicyklo[3,3,1]non-9-yl]-metytamin; N-[2-(9-aminometyl-bicyklo[3,3,1]non-9-yl)-etyl]-C,C,C-trifluor-metansulfona (9-aminometyl-bicyklo[3,3,1]non-9-yl)-metansulfonamid; 2- {2-aminomety!-adamantan-2-yl)-N-hydroksy-acetamid; N-[2-(2-aminometyl-adamantan-2-yl)-etyl]-metansulfonamid; 3- (2-aminometyl-adamantan-2-ylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; 3-(2-aminometyt-adamantan-2-ylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-tion; C-[2-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-adamantan-2-yl]-metylamin; N-[2-(2-aminometyl-adamantan-2-yl)-etyl]-C,C,C-trifluor-metansulfo^ (2-aminometyl-adamantan-2-yl)-metansulfonamid; 2- (1-aminometyl-cykloheptyl)-N-hydroksy-acetamid; N-[2-( 1 -aminometyl-cykloheptyl )-etyl]-metansulfonamid; 3- (1 -aminometyl-cykloheptylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; 3-{1 -aminometyl-cykloheptylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-tion; C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-cykloheptyl]-metylamin;
N-[2-(1-aminometyl-cykloheptyl)-etyl]-C,C,C-trifluor-metansulfonami^ og (l-aminometyl-cykloheptyl)-metansulfonarnid.
Siden aminosyrer er amfotære kan farmakologisk kompatible salter være
salter av passende uorganiske eller organiske syrer, for eksempel saltsyre, svovel-syre, fosforsyre, eddiksyre, oksalsyre, melkesyre, sitronsyre, eplesyre, salicylsyre, malonsyre, maleinsyre, ravsyre, metansulfonsyre og askorbinsyre. Ved å starte fra tilsvarende hydroksyder eller karbonater dannes salter med alkalimetaller eller jordalkalimetaller, for eksempel natrium, kalium, magnesium eller kalsium. Salter med kvaternære ammoniumioner kan også fremstilles med, for eksempel tetra-metyl-ammoniumionet. Karboksylgruppen av aminosyrene kan forestres ved kjente fremgangsmåter.
Visse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i usolvaterte former så vel som solvaterte former, omfattende hydratiserte former. Generelt er de solvaterte formene, omfattende hydratiserte former, ekvivalente med usolvaterte former og skal omfattes innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Nye mellomprodukter nyttige ved fremstilling av de endelige forbindelsene er omfattet av oppfinnelsen.
Betegnelsene anvendt for å definere oppfinnelsen er som beskrevet nedenfor.
Sulfonamider er de med formel -NHSO2R<15> eller -SO2NHR<1>5 hvor R<15> er en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller et trifluormetyl.
Amider er forbindelser med formel -NHCOR^ hvor R<15> er lineær eller forgrenet alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller Ci-C6-alkoksy.
Betegnelsen alkyl er en lineær eller forgrenet gruppe med fra 1 til
6 karbonatomer omfattende, men ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, n-propyl, isopropyl, butyl, 2-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og n-heksyl, bortsett fra tilfeller hvor annet er angitt.
Cykloalkylgruppene inneholder fra 3 til 8 karbonatomer og er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl hvis ikke annet er angitt.
Alkoksy er som definert ovenfor for alkyl.
Visse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i usolvaterte former så vel som solvaterte former, omfattende hydratiserte former. Generelt er de solvaterte former, omfattende hydratiserte former, ekvivalente med usolvaterte former og skal omfattes innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Visse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har ett eller flere chirale sentere og hvert senter kan eksistere i R(D) eller S(L) konfigurasjonen. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle enantiomere og epimere former så vel som egnede blandinger derav.
Radioligandbindingsanalysen ved anvendelse av [<3>H]gabapentin og 0128 underenheten avledet fra svinehjernevev ble anvendt ("The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the 0128 Subunit of a Calsium Channel", Gee N.S.,
et al.. J. Biol. Chem.. 1996;271(10):5768-5776).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser god bindingsaffinitet til 0C28 underenheten. Gabapentin (Neurontin®) er ca. 0,10 til 0,12 i denne ana-lysen. Siden forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også bindes til underenheten er de forventet å vise farmakologiske egenskaper sammenlignbare med gabapentin. For eksempel som midler for kramper, angst og smerte.
3-(1-aminometyl-cykloheksylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; hydroklorid var aktiv i den karrageenan fremkalte hyperalgesianalysen. Når den ble dosert ved 30 mg/kg oralt til rotte økte forbindelsen pote tilbaketrekningslatensen med 80,6% ved 1 time og 76% ved 2 timer. Som sammenligning forårsaket gabapentin ved denne dosen en 49,9% økning ved 1 time og bare en 19,9% økning ved 2 timer. Således synes førstnevnte forbindelse å ha en antihyperalgesisk effekt av lenger varighet enn gabapentin. C-[1-(1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-cykloheksyl]-metylamin-hydrokloricl ga, når den ble testet i den DBA2 audiogeniske krampemodellen ved 10 mg/kg etter oral dosering, 60% beskyttelse etter 1 time postdose, 100% beskyttelse etter 2 timer postdose, 100% beskyttelse etter 4 timer postdose og 80% etter 6 timer postdose. I samme forsøk ga gabapentin, dosert ved 10 mg/kg oralt, ingen betydelig respons. Ved 30 mg/kg ga den 100% beskyttelse ved 2 timer postdose. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er beslektet med Neurontin®, a markedsført medikament effektivt ved behandling av epilepsi. Neurontin® er 1-(aminometyl)-cykloheksaneddiksyre av strukturformel
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også forventet å være nyttige ved behandling av epilepsi.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av forbindelsene av mimetikumet som midler for neurodegenerative lidelser.
Slik neurodegenerative lidelser er, for eksempel Alzheimer's sykdom, Huntington's sykdom, Parkinson's sykdom, amyotrofisk lateralsklerose og epilepsi.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre fremstilling av terapeutisk preparat som er nyttig ved behandling av neurodegenerative lidelser betegnet akutt hjerneskade. Disse omfatter, men er ikke begrenset til: slag, hodetraume og asfyksi.
Slag betegner en cerebral vaskulær sykdom og kan også betegnes som en cerebral vaskulær hendelse (CVA) og omfatter akutt tromboembotisk slag. Slag omfatter både fokal og global ischemi. Også omfattet er transient cerebralt ischemisk anfall og andre cerebrale vaskulære problemer ledsaget av cerebral ischemi så som hos en pasient som undergår carotid endarterektomi spesifikt eller andre cerebrovaskulære eller vaskulære kirurgiske prosedyrer generelt eller dia-gnostiske vaskulære prosedyrer omfattende cerebral angiografi og lignende.
Smerte angir akutt så vel som kronisk smerte.
Akutt smerte er vanligvis kortvarig og er forbundet med hyperaktivitet av det sympatiske nervesystemet. Eksempler er postoperativ smerte og allodyni.
Kronisk smerte er vanligvis definert som smerte som vedvarer fra 3 til
6 måneder og omfatter somatogenisk smerte og psykogen smerte. Annen smerte er nociceptiv.
Andre typer smerte er forårsaket av skade eller infeksjon av perifere sen-soriske nerver. Det omfatter, men er ikke begrenset til smerte fra perifert nerve traume, herpes virus infeksjon, diabetes mellitus, kausalgi, plexus avulston, neuromer, amputasjon av lemmer og vaskulitt. Nevropatisk smerte er også forårsaket av nerveskade ved kronisk alkoholisme, humant immunsvikt-virus infeksjon, hypothyroidisme, uremi eller vitaminmangler. Nevropatisk smerte omfatter, men er ikke begrenset til, smerte forårsaket av nerveskade så som, for eksempel smerten diabetikere lider av.
Psykogen smerte er den som forekommer uten en organisk opprinnelse så som korsryggsmerte, atypisk ansiktssmerte og kronisk hodepine.
Andre typer av smerte er: inflammatorisk smerte, osteoartritisk smerte, trigeminusnevralgi, kreftsmerte, diabetisk nevropati, restless leg syndrom, akutt herpetisk og postherpetisk nevralgi, kausalgi, brachial plexus avulsion, occipital nevralgi, gikt, fantomsmerte, forbrenning og andre former for nevralgi, nevropatisk og idiopatisk smertesyndrom.
Andre tilfeller er hodetraume, ryggmargtraume eller skade fra generell anoksi, hypoksi, hypoglykemi og hypotensjon så vel som lignende skader obser-vert i løpet av prosedyrer ved emboler, hyperfusjon og hypoksi.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil være nyttige i farmasøytiske preparater som kan anvendes ved behandling av gastrointestinale lidelser, for eksempel irritabel tarmsyndrom (IBS).
De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse ville være nyttige innen området av hendelser, for eksempel i løpet av hjerte-bypasskirurgi, ved hendelser med intrakraniell blødning, ved perinatal asfyksi, ved hjertestans og status epilepticus.
En lege vil være i stand til å bestemme den passende situasjonen hvor objekter er mottagelige for eller står i fare for, for eksempel slag så vel som en som lider av slag for administrering ved metoder ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også forventet å være nyttige ved behandling av depresjon. Depresjon kan være resultatet av organisk sykdom, eller stress forbundet med personlig tap eller idiopatisk av opprinnelse. Det er en sterk tendens for familiær forekomst av noen former for depresjon hvilket indikerer en mekanistisk årsak for i det minste noen former for depresjon. Diag-nosen depresjon gjøres primært ved kvantifisering av endringer i pasienters humør. Disse vurderinger av humør utføres generelt av en lege eller kvantifiseres av en neuropsykolog ved anvendelse av validerings-bedømmelsesskala, så som Hamilton Depression Rating Scale eller Brief Psychiatric Rating Scale. En rekke andre skalaer er utviklet for å kvantifisere og måle graden av humørendringer hos pasienter med depresjon, så som søvnløshet, konsentrasjonsvanskeligheter, mangel på energi, følelse av verdiløshet og skyld. Standardene for diagnose av depresjon, så vel som alle psykiatriske diagnoser er samlet i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition) betegnet som DSM-IV-R manualen publisert av American Psychiatric Association, 1994.
GABA er en hemmende neurotransmitter med sentralnervesystemet. Innen det generelle feltet med hemning, synes det sannsynlig at GABA-mimetiske forbindelser kan redusere eller hemme cerebral funksjon og kan derfor retardere funksjon og redusere humør som fører til depresjon.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremkalle en antikonvul-sjonseffekt gjennom økningen av nydannet GABA ved den synaptiske forbindelsen. Hvis gabapentin virkelig øker GABA nivåer eller effektiviteten av GABA ved den synaptiske forbindelsen, kan den følgelig klassifiseres som en GABA-mimetisk forbindelse og kan redusere eller hemme cerebral funksjon og kan derfor retardere funksjon og redusere humør som fører til depresjon.
Det faktum at en GABA agonist eller GABA-mimetisk forbindelse kan virke på motsatt måte ved å heve humøret og således være et antidepresjonsmiddel, er et nytt konsept, forskjellig fra den herskende meningen om GABA aktiviteten hittil. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også forventet å være nyttige ved behandling av angst og av panikktilstander som demonstrert ved hjelp av standard farmakologiske prosedyrer.
Karraqeenin- fremkalt hvperalqesi
Nociceptive trykkterskler ble målt i rotte potetrykktesten ved anvendelse av et analgesimeter (Randall-Sellitto Method: Randall L.O., Sellitto J.J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Arch. Int. Pharmacodvn.. 4:409-419 (1957)). Sprague-Dawley hannrotter (70-90 g) ble trenet på dette apparatet før testdagen. Trykk ble gradvis pålagt på bakpoten på hver rotte og nociceptive terskler ble bestemt som trykket (g) nødvendig for å fremkalle potetilbake-trekning. Et cutoff-punkt på 250 g ble anvendt for å forhindre enhver vevsskade på poten. På forsøkdagen ble to til tre basislinjemålinger tatt før dyr ble administrert 100 pL av 2% karrageenin ved intraplantar injeksjon i den høyre bakpoten. Nociceptive terskler ble tatt igjen 3 timer etter karrageenin for å fastslå at dyr hadde hyperalgesi. Dyr ble dosert med enten gabapentin (3-300 mg/kg, s.c), morfin (3 mg/kg, s.c.) eller saltvann ved 3,5 timer etter karrageenin og nociceptive terskler ble undersøkt ved 4, 4,5 og 5 timer etter karrageenin.
Semikarbazid- fremkalte toniske kramper
Toniske kramper i mus induseres ved subkutan administrering av semikarbazid (750 mg/kg). Latensen til den toniske strekkingen av forpotene registreres. Enhver mus som ikke konvulserer innen 2,0 timer etter semikarbazid anses som beskyttet og gis en maksimum latensbedømmelse på 120 minutter.
Dyr
Hooded Lister hannrotter (200-250 g) oppnås fra Interfauna (Huntingdon, UK) og TIL hannmus (20-25 g) oppnås fra Bantin og Kingman (Hull, UK). Begge gnagerarter huses i grupper av seks. Ti vanlige marmosetter (Cailithrix Jacchus) som veier mellom 280 og 360 g, alet ved Manchester University Medical School (Manchester, UK) huses i par. Alle dyr huses under en 12-timers lys/mørke cyklus (lys på kl. 07,00) og med mat og vann ad libitum.
Medikamentadministrerinq
Medikamenter blir administrert enten intraperitonealt (IP) eller subkutant (SC)
40 minutter før testen i et volum på 1 ml/kg for rotter og marmosetter og 10 ml/kg for mus.
Lvs/ mørkeboks for mus
Apparatet er en boks med åpen topp, 45 cm lang, 27 cm bred og 27 cm høy, oppdelt i et lite (2/5) og et stort (3/5) areal ved hjelp av en delevegg som er forlenget 20 cm ovenfor veggene (Costall B., et al., Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety. Pharmacol. Biochem. Behav., 32:777-785 (1989)).
Det er en 7,5 x 7,5 cm åpning i sentrum av deleveggen ved gulvnivå. Det lille kammeret er malt sort og det store kammeret hvitt. Det hvite kammeret be-lyses ved hjelp av en 60-W wolfram pære. Laboratoriet er belyst med rødt lys. Hver mus blir testet ved å plassere den i senteret av det hvite arealet og la den utforske den nye omgivelsen i 5 minutter. Tiden tilbragt i den belyste siden måles (Kitfoil T., et al., Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice. Neuropharmacol.. 28:901-905 (1989)).
Forhøyet X- Labvrint for rotte
En standard forhøyet X-labyrint (Handley S.L., et al., Effects of alfa-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of 'fear'-motivated behavior. Naunvn- Schiedeberq' s Arch. Pharmacol.. 327:1-5 (1984)), ble automatisert som tidligere beskrevet (Field, et al., Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety. Br. J. Pharmacol.. 102(Suppl):304P (1991)). Dyrene blir plassert i senteret av X-labyrinten i retning av én av de åpne armene. For å bestemme anksiolytiske effekter ble inntredenene og tiden tilbragt på ende halvdelene av de åpne armene målt i løpet av forsøksperioden på 5-minutter (Costall, et al., Use of the elevated plus maze to assass anxiolytic potential in the rat. Br. J. Pharmacol.. 96(Suppl):312P (1989)).
Mennesketrusseltest med marmosetter
Det samlede antallet kroppsstillinger dyret viser mot trusselstimulus (et menneske som står omtrent 0,5 m borte fra marmosett-buret og stirrer inn i øynene til marm-osetten) blir registrert i løpet av testperioden på 2-minutter. Kroppsstillinger som bedømmes er stirring med halvt lukkede øyne, halestillinger, luktmarkering av bur/ sittepinne, piloereksjon, tilbaketrekninger og krumming av ryggen. Hvert dyr eks-poneres mot trusselstimulus to ganger på testdagen før og etter medikament-behandling. Forskjellen mellom de to skåringene analyseres ved anvendelse av en-veis variansanalyse fulgt av Dunnetfs t-test. Alle medikamentbehandlinger blir utført SC minst 2 timer etter den første (kontroll) trussel. Forbehandlirigstiden for hver forbindelse er 40 minutter.
Konflikttest med rotte
Rotter trenes til å presse hendeler for matbelønning i operasjonskammere. Prosedyren består av altemeringer av fire 4-minutters ustraffede perioder av vari-abelt intervall på 30 sekunder signalisert ved kammerlys på og tre 3-minutters straffeperioder av fastsatt forhold 5 (ved fotsjokk ledsagende matavlevering) signalisert ved kammerlys av. Graden av fotsjokk reguleres for hver rotte for å oppnå omtrent 80% til 90% undertrykkelse av respons sammenlignet med ustraffet respons. Rotter mottar saltvannskonstituent på treningsdager.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også forventet å være nyttige ved behandling av smerte og fobiske lidelser ( Am. J. Pain Mana<g>.,
5:7-9 (1995)).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også forventet å være nyttige for behandling av symptomene på manisk, akutt eller kronisk, "single upside" eller gjenvendende depresjon. De er også forventet å være nyttige for behandling av og/eller forebyggelse av bipolar lidelse (US patent nummer 5,510,381).
TNBS-Fremkalt kronisk visceral allodyni i rotter
Injeksjoner av trinitrobenzensulfonsyre (TNBS) i tarmen er funnet å indu-sere kronisk kolitt. I mennesker er fordøyelseslidelser ofte forbundet med visceral smerte. I disse sykdomstilfellene er den viscerale smerteterskelen redusert hvilket indikerer en visceral hypersensitivitet. Følgelig ble denne undersøkelsen utformet for å bedømme effekten av injeksjon av TNBS i tarmen på visceral smerteterskel i en eksperimentell modell for tarmdistensjon.
Dyr og kirurgi
Sprague-Dawley hannrotter (Janvier, Le Genest-St-Ilse, France) som veier 340-400 g blir anvendt. Dyrene huses 3 pr. bur i en regulert omgivelse (20 ± 1°C, 50 ± 5% fuktighet, med lys 8:00 am til 8:00 pm). Under bedøvelse (ketamin 80 mg/kg i.p; acepromazin 12 mg/kg ip), utføres injeksjon av TNBS (50 mg/kg) eller saltvann (1,5 ml/kg) i den proksimale kolon (1 cm fra cecum). Etter kirurgien huses dyr individuelt i polypropylenbur og holdes i en regulert omgivelse (20 1°C, 50 ± 5% fuktighet, med lys 8:00 am tii 8:00 pm) i løpet av 7 dager.
Eksperimentell fremgangsmåte
Ved dag 7 etter TNBS administrering innføres en ballong (5-6 cm lengde)
i anus og holdes i stilling (tuppen av ballong 5 cm fra anus) ved å tape kateteret til haleroten. Ballongen blir gradvis oppblåst ved trinn på 5 mm Hg, fra 0 til 75 mm Hg, idet hvert oppblåsingstrinn varer 30 sekunder. Hver cyklus med kolonutvidelse blir kontrollert ved hjelp av en standard barostat (ABS, St-Dié, Frankrike). Terskelen svarer til trykket som produserte den første abdominale kontraksjonen og utvidelsescyklusen blir deretter avbrutt. Kolonterskelen (trykk uttrykt i mm Hg) blir bestemt etter utførelse av fire cykluser av utvidelse på samme dyr.
Bestemmelse av aktiviteten av forbindelsen
Data analyseres ved å sammenligne gruppen behandlet med testfor-bindelse med TNBS-behandlet gruppe og kontroll gruppe. Middelverdi og stand-ardavvik blir beregnet for hver gruppe. Den antiallodyniske aktiviteten av forbindelsen blir beregnet som følger:
Aktivitet (%) = (gruppe C - gruppe T) / (gruppe A - gruppe T)
Gruppe C: middelverdi av kolonterskelen hos kontrollgruppen
Gruppe T: middelverdi av kolonterskelen i den TNBS-behandlede gruppe Gruppe A: middelverdi av kolonterskelen i gruppen behandlet med testforbindelsen
Statistisk analyse
Statistisk signifikans mellom hver gruppe ble bestemt ved anvendelse av en en-veis ANOVA fulgt av Studenfs unparet t-test. Forskjeller ble ansett som statistisk signifikante ved p <0,05.
Forbindelser
TNBS blir oppløst i EtOH 30% og injisert under et volum på 0,5 ml/rotte. TNBS er anskaffet fra Fluka.
Oral administrering av testforbindelsen eller dens konstituent blir utført
1 time før kolonutvidelsescyklusen.
Subkutan administrering av testforbindelsen eller dens konstituent blir utført
30 minutter før kolonutvidelsescyklusen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan prepareres og administreres i en rekke orale og parenterale doseformer. Følgelig kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres ved injeksjon, dvs. intravenøst, intra-muskulært, intrakutant, subkutant, intraduodenalt eller intrapeirtonealt. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres ved inhalering, for eksempel intranasalt. I tillegg kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres transdermalt. Det vil være klart for fagfolk på området at de følgende doseformer kan omfatte som den aktive komponent, enten en forbindelse med formel I eller et tilsvarende farmasøytisk godtagbart salt av en forbindelse med formel I.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan farmasøytisk godtagbare bærere være enten faste eller flytende. Faststoff preparater omfatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, pulverkapsler, suppositorier og dispergerbare granuler. En fast bærer kan være ett eller flere stoffer som også kan virke som fortynningsmidler, smaksgivende midler, bindemidler, konserveringsmidler, tablett desintegreringsmidler eller et innkapslende materiale.
I pulvere er bæreren et findelt faststoff som er i en blanding med den findelte, aktive komponent.
I tabletter blir den aktive komponent blandet med bæreren som har de nødvendige bindingsegenskaper i egnede andeler og kompaktert i den ønskede form og størrelse.
Pulvere og tabletter inneholder fortrinnsvis fra fem eller ti til omtrent sytti prosent av den aktive forbindelsen. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, mag-nesiumstearat, talk, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Betegnelsen "preparat" skal omfatte preparatet av den aktive forbindelse med innkapslende materiale som en bærer under tilveiebringelse av en kapsel hvor den aktive komponent med eller uten andre bærere, er omgitt av en bærer, som således er sammen med denne. Tilsvarende er pulverkapsler og pastiller omfattet. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, pulverkapsler og pastiller kan anvendes som faste doseformer egnet for oral administrering.
For fremstilling av suppositorier blir en lavtsmeltende voks, så som en blanding av fettsyreglycerider eller kakaosmør, først smeltet og den aktive komponent dispergeres homogent deri, for eksempel ved omrøring. Den smeltede homogene blandingen blir deretter hellet i former av hensiktsmessig størrelse, avkjøles og får derved stivne.
Preparater i væskeform omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner, for eksempel vann eller vann propylenglykol løsninger. For parenteral injeksjon kan flytende preparater formuleres i løsning i vandig polyetylenglykolløsning.
Vandige løsninger egnet for oral anvendelse kan fremstilles ved oppløsning av den aktive komponent i vann og tilsetning av egnede fargemidler, smaksstoffer, stabiliserende midler og fortykningsmidler som ønsket.
Vandige suspensjoner egnet for oral anvendelse kan fremstilles ved å dis-pergere den findelte, aktive komponent i vann med viskøst materiale, så som naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspenderingsmidler.
Også omfattet er faststoff preparater som, kort før anvendelse, skal omdannes til væskeformpreparater for oral administrering. Slik væskeformer omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparatene kan, i tillegg til den aktive komponent, inneholde fargemidler, smaksstoffer, stabiliseringsmidler, buffere, kunstige og naturlige søtningsmidler, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, solubiliseringsmidler og lignende.
Det farmasøytiske preparatet er fortrinnsvis i enhetsdoseform. I slik form er preparatet underoppdelt i enhetsdoser inneholdende passende mengder av den aktive komponent. Enhetsdoseformen kan være et forpakket preparat, hvor for-pakningen inneholder adskilte mengder av preparat, så som pakkede tabletter, kapsler og pulvere i medisinglass eller ampuller. Videre kan enhetsdoseformen være en kapsel, tablett, pulverkapsel eller lozenge selv eller den kan være det passende antall av hvilken som helst av disse i forpakket form.
Mengden av aktiv komponent i et enhetsdosepreparat kan varieres eller reguleres fra 0,1 mg til 1 g i henhold til den spesielle anvendelsen og styrken av den aktive komponenten. I medisinsk anvendelse kan medikamentet administreres tre ganger daglig som, for eksempel kapsler på 100 eller 300 mg. Preparatet kan, om ønsket også inneholde andre kompatible terapeutiske midler.
I terapeutisk anvendelse administreres forbindelsene anvendt i den farma-søytiske fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse ved de innledende dosene på ca. 0,01 mg til ca. 100 mg/kg daglig. Et daglig doseområde på ca.
0,01 mg til ca. 100 mg/kg er foretrukket. Dosene kan imidlertid varieres avhengig av pasientens behov, alvorlighetsgraden av lidelsen som behandles og forbindelsen som anvendes. Bestemmelse av den egnede dosen for en spesiell situasjon ligger innenfor fagmannens kunnskapsområde. Generelt blir behandlingen initiert med mindre doser som er mindre enn den optimale dose av forbindelsen. Deretter økes dosen ved små inkrementer inntil den optimale effekten under omstendig-hetene blir oppnådd. Av praktiske grunner kan den totale daglige dosen være oppdelt og administreres i porsjoner i løpet av dagen, om ønsket.
Sulfonamider ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres ved den generelle fremgangsmåten beskrevet i Skjema 1.
Reagenser:
(i) Dietylcyanometyl fosfonat, NaH, tetrahydrofuran; (ii) Nitrometan, tetrabutylammoniumfluorid, tetrahydrofuran; (iii) Boranmetylsulfid, toluen; (iv) Trietylamin, R<15>S02CI, tetrahydrofuran;
(v) 10% Pd-C, hydrogengass, metanol.
Tetrazoler kan syntetiseres ved den generelle fremgangsmåten beskrevet i Skjema 2.
Skjema 2
Reagenser:
(i) Trimetylsilytazid, trimetylaluminium (2M i heksaner), totuen;
(ii) Raney-nikkel, metanol.
Amider kan syntetiseres ved den generelle fremgangsmåten beskrevet i Skjema 3.
Reagenser:
(i) Dietylcyanometylfosfonat, NaH, tetrahydrofuran; (ii) Nitrometan, tetrabutylammoniumfluorid, tetrahydrofuran; (iii) Boranmetylsulfid, toluen; (iv) Trietylamin, R<15>COCI, tetrahydrofuran;
(v) 10% Pd-C, hydrogengass, metanol.
Heterocykliske grupper så som
kan syntetiseres ved den generelle fremgangsmåten beskrevet i Skjema 4. (i) NH2OH HCI, Et3N; (ii) iBuOCOCI, pyridin fulgt av tilbakeløp i xylen;
(iii) Fe/HCI.
Forbindelse 1 [(l-nitrometyl-cykloheksyl)acetonitril] kan behandles med hydroksylamin-hydroklorid i nærvær av en base så som trietylamin, hvilket gir forbindelse 2.
Den heterocykliske forbindelsen 3 kan fremstilles fra forbindelse 2 ved behandling med iso-butylklorformiat i nærvær av en base så som pyridin fulgt av tilbakeløp i et oppløsningsmiddel så som xylen. Nitroforbindelsen (forbindelse 3) kan omdannes til det nødvendige aminet ved reduksjon, for eksempel med jern og saltsyre.
Heterocykliske grupper så som
kan syntetiseres ved den generelle fremgangsmåten beskrevet i Skjema 5a. Heterocykliske grupper så som kan syntetiseres ved den generelle fremgangsmåten beskrevet i Skjema 5b.
De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
Reagenser:
(i) Dietylcyanometylfosfonat, NaH, tetrahydrofuran; (ii) Nitrometan, tetrabutylammoniumfluorid, tetrahydrofuran; (iii) Boranmetylsulfid, toluen; (iv) Trietylamin, metansulfonylklorid, tetrahydrofuran; (v) 10% Pd-C, hydrogengass, metanol deretter HCI.
Cykloheksyliden-acetonitril (2)
Natriumhydrid (60% i olje, 0,80 g, 20 mmol) ble suspendert i 50 ml tetrahydrofuran og avkjølt i is under nitrogen. Dietylcyanometylfosfonat (3,85 g, 22 mmol) ble tilsatt dråpevis i 10 ml tetrahydrofuran og omrøring fortsatt i 15 minutter, hvilket ga en klar løsning. Cykloheksanon (1,90 g, 19 mol) ble tilsatt i 5 ml tetrahydrofuran og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Væsken ble dekantert og residuet vasket tre ganger med eter. Væsken og vaske-væsker ble samlet, vasket med fortynnet saltsyre og vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på silika under eluering med heptan/etylacetat4:1, hvilket ga det ønskede produktet som en fargeløs olje (1,5 g, 67%).
<1>H NMR 400 MHz {CDCI3): 5 1,50 (m, 6H), 2,25 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,49 (t,
J = 6,8 Hz, 2H), 5,04 (s, 1H).
IR vmaks 2933, 2859, 2217,1633,1449
(1 -Nitrometyl-cykloheksyl)-acetonitril (3)
Nitrilet (forbindelse 2, 0,78 g, 6,44 mmol), nitrometan (0,80 g, 13,11 mmol) og tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M i tetrahydrofuran, 10 ml, 10 mmol) ble oppvarmet i 20 ml tetrahydrofuran til 70°C natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med fortynnet saltsyre og vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på silika under eluering med heptan/etylacetat 3:1, hvilket ga det ønskede produktet som en gul olje (0,83 g, 71%).
<1>H NMR 400 MHz (CDCI3): 5 1,57 (s, 10H), 2,63 (s, 2H), 4,52 (s, 2H).
Analyse beregnet for C9H13N2O2:
C, 59,32; H, 7,74; N, 15,37.
Funnet: C, 59,40; H, 7,65; N, 15,18.
2-(1 -Nitrometyl-cykloheksyl)-etylamin (4)
Boranmetylsulfid (2,0 M i toluen, 1,3 ml, 2,6 mmol) ble satt til forbindelse 3 (0,4 g, 2,2 mmol) i toluen (10 ml) under nitrogen. Etter oppvarmning til 60°C i 3 timer fikk blandingen avkjøles og 15 ml metanol ble tilsatt fulgt av 15 ml 4 M HCI
i dioksan. Etter tilbakeløp i 1 time ble blandingen inndampet til tørrhet. Krystallisering fra etylacetat ga det ønskede produktet som fargeløse krystaller (0,23 g, 47%); Sm.p. 170-173°C.
<1>H NMR 400 MHz (d6-DMSO): 5 1,30-1,50 (m, 10H), 1,64-1,69 (m, 2H), 2,82-2,86
(m, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,89 (s, 3H).
Analyse beregnet for C9H18^02^00,2^0:
C, 47,77; H, 8,64: N, 12,38.
Funnet: C, 47,80; H, 8,66; N, 12,64.
N-[2-(1 -Nitrometyl-cykloheksyl)-etyl]-rtietansulfonamid (5)
Trietytamin (0,64 g, 6,3 mmol) ble satt dråpevis til en blanding av amin-hydroklorid-saltet (forbindelse 4, 0,70 g, 3,1 mmol) og metansulfonylklorid (0,36 g, 6,3 mmol) i tetrahydrofuran (35 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble blandingen filtrert, fortynnet med etylacetat og vasket med fortynnet saltsyre, mettet natriumbikarbonat-løsning og vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra etylacetat/heptan, hvilket ga farge-løse krystaller (0,39 g, 47%); Sm.p. 86-88°C.
<1>H NMR 400 MHz (d6-DMSO): 8 1,35-1,50 (m, 10H), 1,55-1,60 (m, 2H), 2,89 (s,
3H), 2,99-3,06 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,93 (t, J = 6 Hz, 1H).
Analyse beregnet for C-t 0H20N2O4S:
C, 45,44; H, 7,63; N, 10,60; S, 12,13.
Funnet: C, 45,77; H, 7,64; N, 10,58; S, 12,17.
N-[2-(1-Aminometyl-cykloheksyl)-etyl]-metansulfonamidhydroklorid (6)
Ti prosent palladium på karbon ble tilsatt under nitrogen til en oppløsning av forbindelse 5 (0,35 g, 1,3 mmol) i metanol (50 ml). Blandingen ble ristet under 40 psi hydrogen i 6 timer og deretter filtrert gjennom kiselguhr. Filtratet ble inndampet til tørrhet. 4N HCI i dioksan ble tilsatt fulgt av eter, hvilket ga produktet som et fargeløst, krystallinsk faststoff (0,33 g, 92%); Sm.p. 196-199°C.
<1>H NMR 400 MHz (d6-DMSO): 8 1,25-1,45 (m, 10H), 1,55-1,60 (m, 5H), 2,70-2,75 (m, 2H), 2,90-2,95 (m, 5H), 6,86 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,86 (bs, 3H).
Analyse beregnet for CioH22N2°2<s*>HC|,°.25H20:
C, 43,63; H, 8,60; N, 10,17.
Funnet: C, 43,43; H, 8,64; N, 9,95.
EKSEMPEL 2
Reagenser:
(i) Trimetylsilylazid, trimetylaluminium (2 M i heksaner), toluen;
(ii) Raney-nikkel, hydrogengass, metanol deretter HCI.
1 -(1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-cykloheksankarbonitril (2)
Til en oppløsning av bis nitrilet (Griffiths G., Mettler H., Mills L.S. og Previdoli F., Heiv. Chim. Acta. 74:309 (1991)) (1,48 g, 10 mmol) i toluen (20 ml)
under nitrogen ble tilsatt trimetylsilylazid (1,15 g, 10 mmol) fulgt av trimetylaluminium (5 ml, 2,0 M i heksaner, 10 mmol). Etter oppvarmning til 90°C natten over fikk blandingen avkjøles og ble tilsatt forsiktig til etylacetat, is og 6N saltsyre. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktene vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Krystallisering ga den ønskede forbindelsen (158 mg, 8%).
C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-cykloheksyl]-metylamin-hydroklorid (3)
Tetrazolen (forbindelse 8,158 mg, 0,83 mmol) i metanol ble satt til en vasket suspensjon av Raney-nikkel i metanol. Blandingen ble ristet under 40 psi hydrogen i 3,5 timer og deretter filtrert for å fjerne katalysatoren og inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og fortynnet saltsyre. Den vandige fasen ble separert og inndampet til tørrhet. Omkrystallisering fra metanol/ether ga det ønskede produktet (44 mg, 23%); Sm.p. 176-179°C.
<1>H NMR 400 MHz (de-DMSO): 5 1,20-1,60 (m, 10H), 2,84 (s, 2H), 3,07 (s, 2H),
8,06 (bs, 3H).
EKSEMPEL 3
Reagenser:
(i) Dietylcyanometylfosfonat, NaH, tetrahydrofuran; (ii) Nitrometan, tetrabutylammoniumfluorid, tetrahydrofuran; (iii) Boranmetylsulfid, toluen; (iv) Trietylamin, acetylklorid, tetrahydrofuran; (v) 10% Pd-C, hydrogengass, metanol deretter HCI
Cykloheksyliden-acetonitril (2)
Natriumhydrid (60% i olje, 0,80 g, 20 mmol) ble suspendert i 50 ml tetrahydrofuran og avkjølt i is under nitrogen. Dietylcyanometylfosfonat (3,85 g, 22 mmol) ble tilsatt dråpevis i 10 ml tetrahydrofuran og omrøring fortsatt i 15 minutter, hvilket ga en klar løsning. Cykloheksanon (1,90 g, 19 mmol) ble tilsatt i 5 ml tetrahydrofuran og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes opptil romtemperatur. Væsken ble dekantert og residuet vasket tre ganger med eter. Væsken og vaske-væsker ble samlet, vasket med fortynnet saltsyre og vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på silika under eluering med heptan/etylacetat 4:1, hvilket ga det ønskede produktet som en fargeløs olje (1,5 g, 67%).
<1>H NMR 400 MHz (CDCI3): 5 1,50 (m, 6H), 2,25 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,49 (t,
J = 6,8 Hz, 2H), 5,04 (s, 1H). IR vmaks 2933, 2859, 2217,1633,1449.
(1 -Nitrometyl-cykloheksyl)-acetonitril (3)
Nitrilet (forbindelse 2, 0,78 g, 6,44 mmol), nitrometan (0,80 g, 13,11 mmol) og tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M i tetrahydrofuran, 10 ml, 10 mmol) ble oppvarmet i 20 ml tetrahydrofuran til 70°C natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med fortynnet saltsyre og vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på silika under eluering med heptan/etyiacetat 3:1, hvilket ga det ønskede produktet som en gul olje (0,83 g, 71%).
<1>H NMR 400 MHz (CDCI3): 5 1,57 (s, 10H), 2,63 (s, 2H), 4,52 (s, 2H).
Analyse beregnet for C9H13N2O2:
C, 59,32; H, 7,74; N, 15,37.
Funnet: C, 59,40; H, 7,65; N, 15,18.
2-(1 -Nitrometyl-cykloheksyl)-etylamin (4)
Boranmetylsulfid (2,0 M i toluen, 1,3 ml, 2,6 mmol) ble satt til forbindelse 3 (0,4 g, 2,2 mmol) i toluen (10 ml) under nitrogen. Etter oppvarmning til 60°C i 3
timer fikk blandingen avkjøles og 15 ml metanol ble tilsatt fulgt av 15 ml 4 M HCI i dioksan. Etter tilbakeløp i 1 time ble blandingen inndampet til tørrhet. Krystallisering fra etylacetat ga det ønskede produktet som fargeløse krystaller (0,23 g, 47%); Sm.p. 170-173°C.
<1>H NMR 400 MHz (dg-DMSO): 5 1,30-1,50 (m, 10H), 1,64-1.69 (m, 2H), 2,82-2,86
(m, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,89 (s, 3H).
Analyse beregnet for C9Hi8N202*HO0,2H20:
C, 47,77; H, 8,64; N, 12,38.
Funnet: C, 47,80; H, 8,66; N, 12,64.
N-[2-(1 -Nitrometyl-cykloheksyl)-etyl]-acetamid (5)
Amin-hydroklorid-saltet (forbindelse 4, 0,50 g, 2,25 mmol) ble omsatt med acetylklorid (0,20 g, 2,55 mmol) og trietylamin (0,45 g, 4,45 mmol) i tetrahydrofuran ved å følge metoden beskrevet i Eksempel 1, Trinn 4. Rensning ved kromatografi på silika under eluering med etylacetat ga det ønskede produktet som et krystallinsk, fast stoff (0,35 g, 69%); Sm.p. 68-70°C.
<1>H NMR 400 MHz (CDCI3): 8 1,40-1,60 (m, 10H), 1,60-1,65 (m, 2H), 1,98 (s, 3H),
3,30-3,40 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 5,59 (bs, 1H).
N-[2-(1 -Aminometyl-cykloheksyl)-etyl]-acetamidhydroklorid (6)
Forbindelse 5 (0,30 g, 1,3 mmol) ble hydrogenert i nærvær av 10% palladium på karbon ved å følge metoden beskrevet i Eksempel 1, trinn 5, hvilket ga produktet som hydrokloridsaltet (0,35 g, 100%).
<1>H NMR 400 MHz (dg-DMSO): 8 1,20-1,40 (m, 10H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,81 (s,
3H), 2,75 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 7,99 (bs, 3H), 8,06 (t, J = 4,8 Hz, 1H).
IR vmaks 3265, 2929,1628,1553,1446,1373, 1298.
EKSEMPEL 4
3-(1 -Aminometyl-cykloheksylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; hydroklorid [1 -(tert-butoksykarbonylamino-metyl)-cykioheksyl]-eddiksyre (2)
En løsning av gabapentin (1) (9,37 g, 0,0547 mol) i 125 ml 1N NaOH og 50 ml THF ble avkjølt til 0°C og en oppløsning av di-tert-butyl dikarbonat (13,1 g, 0,06 mol) i 200 ml THF ble langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur 2 timer og konsentrert på en rotasjonsinndamper for å fjerne THF. Konsentratet ble mettet med KH2PO4 og ekstrahert 3X med EtOAc. EtOAc ekstraktene ble vasket 2X med saltvann og tørket over MgSC-4. Inndampning ga 14,8 g (100%) hvitt fast stoff, Sm.p. 109-111°C.
<1>HNMR (CDCI3) 8 1,2-1,4 (m, 19H), 2,27 (s, 2H), 3,11 (d, 2H, J = 6,84 Hz),
4,95 (bred, 1H).
MS(APCI)m/z272 (M + 1).
Analyse beregnet for C14H25NO4:
C, 61,97; H.9,29; N, 5,16.
Funnet: C, 62,36; H, 9,27; N, 5,19.
(1 -Karbamoylmetyl-cykloheksylmetyl)-karbaminsyre tert-butylester (3)
t1-(tert-butoksykarbonylamino-metyl)-cykloheksyl]-eddiksyre (2) (152 g, 0,56 mol) ble tatt opp i 1 L THF og trietylamin (66,2 g, 0,65 mol) og avkjølt til -10°C. Over en 1-times periode ble isobutyraldehyd tilsatt (84,7 g, 0,62 mol) og den heterogene blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter. Ammoniakkgass ble boblet inn i den kalde reaksjonsblandingen i 30 minutter og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 16 timers omrøring ble reaksjonsblandingen inndampet tii tørrhet på en rotasjonsinndamper og residuet ble tatt opp i vann, ekstrahert 3X med EtOAc, vasket 2X med saltvann og tørket over MgS04. Inndampning ga en olje som ble krystallisert fra pentan, hvilket ga 116,5 g (77%) hvite krystaller; Sm.p. 123-125°C.
<1>HNMR (CDCI3) 5 1,2-1,6 (m, 19H), 2,12 (s, 2H), 3,13 (d, 2H, J = 7,08 Hz),
4,97 (s, IH), 5,43 (s, 1H), 7,34 (s, 1H).
MS(APCI)271 m/z. (M +1).
Analyse beregnet for C14H26N2O3:
C, 62,19; H, 9,69; N, 10,36.
Funnet: C, 62,00; H, 9,72; N, 9,96.
(l-Cyanometyl-cykloheksylmetyl)-karbaminsyre tert-butylester (4)
Cyanursyreklorid (39,5 g, 0,214 mol) ble satt til (1-karbamoylmetyl-cykloheksylmetyl)-karbaminsyre tert-butylester (3) (116 g, 0,429 mol) i 400 ml DMF. Et is-vann-bad ble anvendt for å moderere eksotermen og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble hellet i is-vann inneholdende 120 g (1,43 mol) NaHC03 og ble ekstrahert 4X med EtOAc. Ekstraktene ble vasket 1X med vann, 2X med saltvann og tørket over Na2S04- Inndampning ga en olje som ble tatt opp i 3:1 heksan/EtOAc og filtrert gjennom silikagel. Inndampning ga hvite krystaller (86,5 g, 80%); Sm.p. 54-58°C.
<1>HNMR (CDCI3) 8 1,3-1,5 (m, 19H), 2,30 (s, 2H), 3,15 (d, 2 timer, J = 7,00 Hz),
4,60 (bred, 1H).
MS (APCI)m/z253 (M + 1).
Analyse beregnet for C14H24N2O2<:>
C, 66,63; H, 9,59; N, 11,10.
Funnet: C, 66,64; H, 9,52; N, 10,80.
[1-(N-hydroksykarbamimidoylmet^ butylester (5)
En suspensjon av hydroksylamin-hydroklorid (69,5 g, 1,00 mol) i DMSO (300 ml) ble avkjølt i is-vann og trietylamin (106,7 g, 1,05 mol) ble tilsatt. Den res-ulterende eksotermen bragte temperaturen til 20°C. Blandingen ble omrørt ved denne temperaturen i 15 minutter og trietylamin-hydroklorid ble filtrert fra og vasket med THF. Filtratet ble konsentrert for å fjerne THF og (1-cyanometyl-cykloheksylmetyl)-karbaminsyre tert-butylester (4) (50,4 g, 0,2 mol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 75°C i 15 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (1 L) og ekstrahert 3X med EtOAc. EtOAc ekstraktene ble vasket 1X med mettet KH2PO4,1X med mettet NaHC03 , 2X med saltvann og tørket over Na2S04. Inndampning ga et gummiaktig fast stoff som ble utgnidd i Et20, hvilket ga hvite krystaller, 25,2 g (44%); Sm.p. 125-127°C.
<1>HNMR (CDCI3) 5 1,3-1,5 (m 19H), 1,99 (s, 2H), 3,12 (d, 2H J = 6,84 Hz), 4,93 (t, 1H,J = 6,84 Hz), 5,40 (s, 1H).
MS (APCI)m/z286 (M + 1).
Analyse beregnet for C14H27N3O3:
C, 58,92; H, 9,54; N, 14,72.
Funnet: C. 58,96; H, 9,80; N, 14,65.
BOC-Gabapentin amidoksim karbamat (6)
En løsning av [1-(N-hydroksykarbamimidoylmetyl)-cykloheksylmetyl]-karbaminsyre tert-butylester (5) (25,1 g, 0,088 mol) og pyridin (7,82 g, 0,099 mol) i DMF (200 ml) ble avkjølt i is-vann mens isobutyraldehyd (12,32 g, 0,09 mol) ble tilsatt dråpevis. Etter 15 minutter ble badet fjernet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur 2 timer, fortynnet med vann og ekstrahert 3X med EtOAc. Ekstraktene ble vasket 1X med vann, 2X med saltvann og tørket over Na2S04. Inndampning ga en olje, 34 g (100%) som ble anvendt uten ytterligere rensning. MS (APCI)m/z386 (M + 1).
[1-{50kso^,5^dihydro-[1,2,4]ok$adiazol-3-ylrnetyl)-cykloheksylrnetyl]-karbaminsyre tert-butyl (7)
BOC-Gabapentinamidoksimkarbamat (33,88 g, 0,088 mol) ble tatt opp i xylen (250 ml) og oppvarmet under tilbakeløp 2,5 timer. Xylenet ble avdampet og residuet tatt opp i Et20 og ekstrahert 3X med 75 ml 1N NaOH. De alkaliske ekstraktene ble surgjort med mettet KH2PO4 og ekstrahert 3X med Et20. Et20 ekstraktene ble vasket 1X med mettet K^PCv^ 2X med saltvann og tørket over Na2S04. Inndampning ga 17,9 g (65%) av et krem-farget faststoff,
Sm.p. 140-143°C.
<1>HNMR (CDCI3) 8 1,0-1,6 (m, 19H), 2,42 (s, 2H), 3,00 (d, 2H, J = 7,32 Hz),
4,86 (t, 1H, J = 7,08 Hz), 11,30 (s, 1H).
MS(APCI)m/z312(M + 1).
Analyse beregnet for C15H25N3O4:
C, 57,86; H, 8,09; N, 13,49.
Funnet: C, 58,21; Hr 8,31; N, 13,30.
3-(1 -Aminometyl-cykloheksylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; hydroklorid
(8)
En løsning av BOC-gabapentinoksadiazolon (17,7 g, 0,0568 mol) i 4 M HCI i dioksan (200 ml) fikk stå 1,5 timer. Konsentrasjon til halve volumet fulgt av tilsetning av Et20 ga et presipitat som ble filtrert fra og omkrystallisert fra MeOH,
hvilket ga hvite krystaller (12,98 g, 92,7%), Sm.p. 209-212°C.
<1>HNMR (DMSO-d6) 8 1,2-1,5 (m, 10H), 2,64 (s, 4H), 2,79 (s, 2H), 7,98 (s, 3H), 12,35 (s, 1H).
MS (APCI)m/z212(M +1).
Analyse beregnet for C10H17N3O2HCI:
C, 48,49; H, 7,32; N, 16,96; Cl, 14,31.
Funnet: C, 48,71; H, 7,18; N, 17,03; Cl, 14,32.
EKSEMPEL 5
[1-(54iokso-4,5-dihydro-[1,2,4]oksadiazol-3-ylmetyl)-cykloheksylmetyl]-karbaminsyre tert-butylester (9)
En blanding av [1-(N-hydroksykarbamimidoylmetyl)-cykloheksylmetyl]-karbaminsyre tert-butylester (4,85 g, 0,017 mol), 90% 1,1D-tiokarbonyldiimidazol (3,96 g, 0,02 mol) og DBU (10,39 g, 0,068 mol) i MeCN (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur19 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, suspendert i mettet KH2PO4 og ekstrahert 3X med EtOAc. EtOAc ekstraktene ble vasket 2X med mettet KH2PO4, 2X med saltvann og tørket over Na2S04. Inndampning fulgt av filtrering gjennom silikagel, under eluering med 3:1 EtOAc/heksan ga, etter inndampning, et fast stoff som ble omkrystallisert fra Et20/heksan, hvilket ga et blek-rosa, faststoff, 2,6 g (47%), Sm.p. 160-161 °C.
<1>HNMR (CDCI3) 8 1,1-1,6 (m, 19H), 2,53 (s, 2H), 3,00 (d, 2H, J = 7,33 Hz),
4,90 (t, 1H, J = 7,08 Hz), 12,88 (s, 1H).
MS (APCI)m/z328 (M + 1).
Analyse beregnet for C<| 5H25N3O3S:
C, 55,02; H, 7,70; N, 12,83; S, 9,79.
Funnet: C, 55,34; H, 7,80; N, 12,72; S, 9,43.
3-(1 -Aminometyl-cykloheksylmetylMH-[1,2,4]oksadiazol-5-tion; hydroklorid
(10)
[1-(5-tiokso-4,5-dihydro-[1,2,4]oksadiazol-3-ylmetyl)-cykloheksylmetyl]-karbaminsyre tert-butylester (9)
(2,5 g, 0,0076 mol) ble tatt opp i 4 M HCI i 1,4-dioksan (75 ml) og omrørt ved romtemperatur. Fellingen som dannet ble filtrert fra og omkrystallisert fra MeOH- Et20, hvilket ga 1,31 g (66%) hvitt fast stoff, Sm.p. 210-212°C.
<1>HNMR (DMSO-d6) 8 1,2-1,5 (m, 10H), 2,79-2,85 (m, 4H), 7,99 (s, 3H).
MS (APCI) m/z 228 (M+1).
Analyse beregnet for C10H17N3OS HCI:
C, 45,53; H, 6,88; N, 15,93; S, 12,16; Cl, 13,44.
Funnet: C, 45,92; H, 6,71; N, 15,83; S, 11,81; Cl, 13,48.
EKSEMPEL 6
Reagenser:
(i) Trimetylsilylazid, dibutyltinnoksyd, toluen
(ii) Nikkel katalysator, Metanol
Syntese av 9-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-bicyklo[3,3,1]nonan-9-karbonitril (2)
Til en oppløsning av bis nitrilet (ref WO 9733859) (1,2 g, 6,38 mmol) i toluen (10 ml) ble tilsatt trimetylsilylazid (1,48 g, 12,87 mmol) fulgt av dibutyltinnoksyd (0,16 g, 0,64 mmol). Etter oppvarmning til 95<*> i 3 dager ble blandingen fortynnet med etylacetat, vasket med 1N HCI og vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Krystallisering ga den ønskede forbindelsen (0,3 g, 20%); Sm.p. 189-191°C.
400 MHz NMR (d6-DMSO) □ 1,50-1,70 (m, 4H), 1,75-2,10 (m, 10H), 3,48 (s, 2H).
Syntese av C-[9-(1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-bicyklo[3,3,1]non-9-yl]-metylamin-hydroklorid (3)
Tetrazol oppnådd i Trinn 1 (0,60 g, 2,59 mmol) i metanol (100 ml) ble satt tii en vasket suspensjon av nikkelkatalysator i metanol. Blandingen ble ristet under 40 psi hydrogen natten over og deretter filtrert for å fjerne katalysatoren og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i metanol og eterisk hydrogen klorid tilsatt. Tilsetning av eter og filtrering ga det ønskede produktet (0,19 g, 22%). Sm.p. 232-236°C.
400 MHz NMR (d6-DMSO) 5 1.40-1.70 (m,8H), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,05-2,15 (m,
2H), 3,13 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 8,0 (bs, 3H).
EKSEMPEL 7
Reagenser:
(i) Etylcyanoacetat, NaH, THF; (it) KCN, EtOH, vann, tilbakeløp; (iii) Trimetylsilylazid, dibutyltinnoksyd, toluen;
(iv) Nikkel katalysator, metanol
Syntese av 2-{1H-tetrazol-5-ylmetyl)-adamantan-2-karbonitril (4)
Fremstilt på samme måte som 9-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-bicyklo[3,3,1] nonan-9-karbonitril i Eksempel 4.
Syntese av C-[2-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-adamantan-2-yl]-metylamin-hydroklorid (5)
Nitrilet oppnådd i Trinn 3 ble også fremstilt på analog måte (0,47 g,
1,9 mmol) ble ristet med nikkelkatalysator (en spatelfull, vasket) under 50 psi hydrogen natten over. Filtrering gjennom kieselguhr og inndampning fulgt av behandling med metanol og eterisk hydrogenklorid ga det ønskede produktet som ble krystallisert fra metanol og acetonitril (25 mg, 5%); Sm.p. 250-252°C.
400 MHz NMR □ 1,49 (s, 2H), 1,54 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 13,7 Hz), 1,67 (s, 2H), 1,83 (s, 1H), 1,90 (s, 1H), 1,97 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 2,19 (d,
J = 12,7 Hz, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,34 (s, gjort utydelig av vann), 7,99 (bs, 3H). Masse Spee ES<+> 248 (100%, (M+H)<+>).
EKSEMPEL 8
Reagenser:
(i) Etylcyanoacetat, ammoniumacetat, eddiksyre, toluen
(ii) Kaliumcyanid, vandig etanol
(iii) Trimetylsilylazid, dibutyltinnoksyd, toluen
(iv) nikkelkatalysator, metanol
Syntese av (trans)cyano-(3,4-dimetyl-cyklopentyliden)-eddiksyreetylester (2)
Trans-3,4-dimetylcyklopentanon (2,91 g, 25,94 mmol), etylcyanoacetat
(2,93 g, 25,93 mmol), ammoniumacetat (0,20 gT 2,60 mmol) og eddiksyre (0,31 g, 5,17 mmol) ble oppvarmet sammen i tiibakeløpende toluen under en Dean-Starck felle i 24 timer. Etter avkjøling og filtrering gjennom kieselguhr ga inndampning det ønskede produktet som et gråhvitt, faststoff (5,0 g, 93%).
400 MHz NMR 0 1,08 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,34 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 1,55-1,70 (m, 2H), 2,30-2,45 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 20,0 Hz,
8,0 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 20,0 Hz, 7,0 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2H).
Masse Spee ES<+> 208,19 (M+H)<+>, 225,19, 230,16 (100%, (M+Na)<+>).
Syntese av (trans)1-cyanometyl-3,4-dimetyl-cyklopentankarbonitril (3)
Produktet fra trinn 1 (5,0 g, 24,1 mmol) ble tilbakeløpskokt med kaliumcyanid (1,57 g, 24,2 mmol) i etanol/10%vann (50 ml) natten over. Inndampning til tørrhet og rensning ved kromatografi under eluering med etylacetat/heptan 1:1 ga det ønskede produktet som en gul olje 2,9 g (74%). tic rf 0,45 etylacetat/heptan 1:1.
400 MHz NMR □ 1,05 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 1,49 (dd,
J = 13,2,11,6 Hz, 1H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 1H), 1,96 (dd, J = 13,6, 14,8 Hz, 1H), 2,19 (dd, J = 14,0, 8,4 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 13,2, 6,4 Hz, 1H), 2,73 (s, 2H).
Syntese av (trans)3,4-dimetyl-1-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-cyklopentankarbonitril (4) • Bis-nitrilet fra trinn 2 (1,62 g, 10 mmol) ble oppvarmet med trimetylsilyl azid (2,84 g, 24,7 mmol) og di-butyltinnoksyd (0,24 g, 0,96 mmol) i toluen (50 ml) til 100°C natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med fortynnet saltsyre og vann. Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Rensning ved kromatografi under eluering med etylacetat ga det ønskede produktet som en fargeløs olje 0,94 g, (46%).
Masse Spee ES<+> 206,23 (M+H)<+>, 228,26 (M+Na)<+>.
400 MHz NMR CDCI3 □ 1,04 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz), 1,56 (dd,
J = 11,6, 11,6 Hz, 1H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,83 (dd, J = 13,6, 9,2 Hz, 1H), 2,27 (dd, J = 14,0, 8,0 Hz), 2,35 (dd, J = 13,0, 6,8 Hz, 1H), 3,36 (s, 2H).
Syntese av (trans)C-[3,4-dimetyl-1 -(1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-cyklopentyl]-metylamin-hydroklorid (5)
Tetrazolen oppnådd i trinn 3 (0,90 g, 0,44 mmol) og nikkelkatalysator (en spatelfull, vasket) ble ristet sammen i metanol (200 ml) natten over. Blandingen ble filtrert gjennom kieselguhr og inndampet til tørrhet. Residuet ble behandlet med metanol og eterisk hydrogenklorid og deretter omrørt med di-tertiærbutyl dikarbonat (0,80 g, 3,67 mmol) og natriumbikarbonat (0,80 g, 9,52 mmol) i vandig dioksan (1:1, 20 ml) natten over. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og den vandige fasen separert, surgjort og ekstrahert 3X med etylacetat. Ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en fargeløs olje. Denne oljen ble omrørt med 4 M hydrogenklorid i dioksan (5 ml) natten over og deretter inndampet til tørrhet, hvilket ga det ønskede produktet 0,24 g (76%). 400 MHzd6-DMSO □ 0,88 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,15-1,25 (m, 3H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 2H), 2,82 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 15,2 Hz, 1H).
Masse Spee ES<+> 210 100%, (M+H)<+>.
Element-analyse beregnet for CioHi9N5-HCI-0,5H20:
C, 47,14; H, 8,31; N, 27,49.
Funnet: C, 47,23; H, 7,97; N, 27,16.

Claims (17)

  1. karakterisert ved at de tilsvarer formlene
    eller et farmasøytisk godtagbart salt derav hvor: n er et helt tall på 1 eller 2; m er 2; R er et sutfonamid valgt fra -NHSO2R15 eller -SO2NHR15 hvor R15 er lineær eller forgrenet alkyl eller trifluormetyl, et amid med formel -NHCOR15 hvor R<15> er lineær eller forgrenet alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller C1-C6 alkoksy, eller en heterocyklisk gruppe valgt fra R1 til R8 er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller lineær eller forgrenet alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; A' er en broholdig ring valgt fra hvor er tilknytningspunktet; 2-j til Z4 er hydrogen; o er et helt tall på fra 1 til 4; og p er et helt tall på fra 0 til 2 med det forbehold at forbindelsene C-[1-(1H-tetrazol-5-yl)cyklopentyl]-metylamin og (1-aminometyl cykloheksyl) metansulfonsyre og 2-acetamido-2-aminometyladamantan er utelukket.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at formelen er 1, m er 2 og
  3. 3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den utgjøres av N-[2-(1-aminometyl-cykloheksyl)-etyl]-metansulfonamid.
  4. 4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er valgt fra C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ylmetyl)cykloheksyl]-metylamin og 4-metyl-2-{1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-pentylamin.
  5. 5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er valgt fra: N-[2-(1-aminometyl-cykloheksyl)-etyl]-metansulfonamid; (1S-cis)N-[2-(1-aminometyl-3-metyl-cykloheksyl)-etyl]-metansulfonamid; (trans)N-[2-(1-aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-etyl]-metansulfonamid; (1S-cis)N-[2-(1-aminometyl-3-metyl-c^klopentyl)-etyl]-metansulfonamid; (1R-trans)N-[2-(1-aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-etyl]-metansulfonamid; (1R-cis)N-[2-(1-arninometyl-3-metyl-cyklopentyl)-etyl]-metansulfonamid; (1S-cis)N-[2-(1-aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-etyl]-metansulfonamid; (1a,3a,4a)N-[2-(1-aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl}-etyl]-rnetansulfonarnid; (la.Sp^BJN-P-fl-aminometyl-S^-dimetyl-cyklopentylJ-etylj-metansulfonamid; (S)N-[2-(1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklopentyl)-etyl]-metansulfonarnid; (R)N-[2-(1-aminometyl-3?3-dimetyl-cyklopentyl)-etyl]-rnetansulfonamid; N-P-tl-aminometyl-S.S-dimetyl-cyklobutylJ-etyll-metansulfonamid; 3-{1 -amtnometyl-cykloheksylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; (1 S-cis)3-(1 -aminometyl-3-metyl-cykloheksylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazoI-5-on; (trans)3-(1-aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; (1 S-cis)3-{1 -aminometyl-3-metyl-cyklopentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; (1 R-trans)3-(1 -aminometyl-3-metyl-cyklopentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; (1 R-cis)3-{1 -aminometyl-3-metyl-cyklopentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; (1S-trans)3-(1-aminometyl-3-metyl-cyklopentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; (1a,3a,4a)3-(1-aminometyl-3,4-di^ on; (1 a,3p,4B)3-(1 -aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; (S)3-(1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklopentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; (R)3-(1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyk!opentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; 3-{1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklobutylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-cykloheksyl]-metytamin; (1S-cis)C-t3-metyl-1-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-cykloheksyl]-metylamin; (trans)C-[3,4-dimetyl-1-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-cyklopentyl]-metylamin; (1 S-cis)C-[3-metyl-1 -(1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-cyklopentyl]-metylamin; (1R-trans)C-[3-metyl-1-{1H-tetrazol-5-ytmetyl)-cyklopentyl]-metylamin; (1 R-cis)C-[3-metyl-1 -(1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-cyklopentyl]-metylamin; (1S-trans)C-[3-metyl-1-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-cyklopentyl]-rnetylamin; (1 a,3a,4a)C-[3,4-dimetyl-1 -(1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-cyklopentyl]-metylamin; (1 a.Sp^pJC-p^-dimetyl-l-{1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-cyklopentyl]-metylamin; (S)C-[3,3-dimetyl-1-{1H-tetrazol-5-ylmetyl)-cyklopentyl]-metylarnin; (R)C-[3,3-dimetyl-1-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-cyklopentyl]-metylamin; C-[3,3-dimetyl-1-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-cyklobutyl]-metylamin; (1-aminometyl-cykloheksyl)-metansulfonamid; (1R-trans)(1-aminometyl-3-metyl-cykloheksyl)-metansulfonamid; (trans)(1-aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-metansulfonamid; (1 S-trans)(1 -aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-metansulfonamid; (1 R-cis)(1 -aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-metansulfonamid; (1 R-trans)(1 -aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-metansulfonamid; (1 S-cis)(1-aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-metansulfonamid; (la.Sp^pKI-aminometyl-S^-dimetyl-cyklopentylJ-metansulfonamid; {la.Sa^aKI-aminometyl-S^-dimetyl-cyklopentyO-metansulfonamid; {R)(1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklopentyl)-metansulfonamid; (S)(1-aminometyt-3,3-dimetyl-cyklopentyl)-metansulfonamid; (1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklobutyl)-metansulfonamid; N-[2-(1-aminometyl-cyklopentyl)-etyi]-metansulfonamid; 3-(1 -aminometyl-cyklopentylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-cyklopentyl]-metylamin; (l-aminometyl-cyklopentyl)-metansulfonamid; N-[2-(1-aminometyl-cykloheptyl)-etyl]-metansulfonamid; 3-(1-aminometyl-cykloheptylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; C-[1-(1 H-tetrazol-5-ylmetyl)-cykloheptyl]-metylamin; og (1-aminometyl-cykloheptyl)-metansulfonamid.
  6. 6. Farmasøytisk preparat,karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge krav 1 og en farmasøytisk godtagbar bærer.
  7. 7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av epilepsi.
  8. 8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av bevisstløshetsanfall, hypokinesi og kranielidelser.
  9. 9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av neurodegenerative lidelser.
  10. 10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av depresjon.
  11. 11. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av angst,
  12. 12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av panikktilstander.
  13. 13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av smerte.
  14. 14. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av neuropatologiske lidelser.
  15. 15. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av gastrointestinal skade.
  16. 16. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av inflammasjon.
  17. 17. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av irritabel tarm syndrom.
NO20003039A 1997-12-16 2000-06-14 1-Substituerte-1-aminometyl-cykloalkanderivater (=gabapentinanaloger), deres fremstilling og deres anvendelse ved behandling av neurologiske lidelser NO317252B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6977397P 1997-12-16 1997-12-16
US10500598P 1998-10-20 1998-10-20
PCT/US1998/023918 WO1999031075A1 (en) 1997-12-16 1998-11-10 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20003039D0 NO20003039D0 (no) 2000-06-14
NO20003039L NO20003039L (no) 2000-06-14
NO317252B1 true NO317252B1 (no) 2004-09-27

Family

ID=26750409

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20003039A NO317252B1 (no) 1997-12-16 2000-06-14 1-Substituerte-1-aminometyl-cykloalkanderivater (=gabapentinanaloger), deres fremstilling og deres anvendelse ved behandling av neurologiske lidelser
NO20041112A NO20041112L (no) 1997-12-16 2004-03-17 1-Substituerte-1-aminometyl-cykloalkanderivater (=gabapentinanaloger), deres fremstilling og deres anvendelse ved behandiing av neurologiske lidelser

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20041112A NO20041112L (no) 1997-12-16 2004-03-17 1-Substituerte-1-aminometyl-cykloalkanderivater (=gabapentinanaloger), deres fremstilling og deres anvendelse ved behandiing av neurologiske lidelser

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6518289B1 (no)
EP (2) EP1047678B1 (no)
JP (1) JP2002508362A (no)
KR (1) KR20010033158A (no)
CN (2) CN1495160A (no)
AT (1) ATE275552T1 (no)
AU (1) AU765802B2 (no)
BR (1) BR9814286A (no)
CA (1) CA2304974C (no)
DE (1) DE69826151T2 (no)
ES (1) ES2227896T3 (no)
HK (1) HK1032966A1 (no)
HU (1) HUP0004439A3 (no)
IL (1) IL135313A0 (no)
IS (1) IS5435A (no)
NO (2) NO317252B1 (no)
NZ (1) NZ503963A (no)
PL (1) PL341291A1 (no)
PT (1) PT1047678E (no)
SI (1) SI1047678T1 (no)
TR (1) TR200001795T2 (no)
WO (1) WO1999031075A1 (no)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010033153A (ko) * 1997-12-16 2001-04-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 4(3)-치환-4(3)-아미노메틸-(티오)피란 또는 -피페리딘유도체(=가바펜틴 동족체), 그의 제법 및 신경 질환 치료용도
GB9901691D0 (en) 1999-01-26 1999-03-17 Cerebrus Ltd Chemical compounds
TWI238062B (en) * 1999-12-01 2005-08-21 Ucb Sa A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of CNS disorders
GB2362646A (en) * 2000-05-26 2001-11-28 Warner Lambert Co Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
GB0018272D0 (en) 2000-07-25 2000-09-13 Vernalis Research Limited Chemical compounds IV
EP1343805A4 (en) 2000-10-06 2005-07-20 Xenoport Inc COMPOUNDS DERIVED FROM GALLENIC ACIDS FOR THE PROVISION OF CONTINUING SYSTEMIC CONCENTRATIONS OF MEDICINAL PRODUCTS AFTER ORAL ADMINISTRATION
EP1361847A2 (en) 2000-10-06 2003-11-19 Xenoport, Inc. Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs
US6620829B2 (en) * 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
GB2368579A (en) * 2000-10-31 2002-05-08 Parke Davis & Co Ltd Azole pharmaceutical agents
PL366406A1 (en) 2001-04-19 2005-01-24 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic or tricyclic amino acids
ES2296956T5 (es) 2001-06-11 2011-07-12 Xenoport, Inc. Profármacos de análogos de gaba, composiciones y sus usos.
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
EP1412324A4 (en) 2001-06-11 2004-09-29 Xenoport Inc AMINO ACID CONJUGATES THAT RESULT IN GABA ANALOGA LASTING SYSTEMIC CONCENTRATIONS
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
JP2005521664A (ja) 2002-01-31 2005-07-21 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 耳鳴を治療するためのアルファ２デルタ・リガンド
AU2002316231A1 (en) 2002-02-19 2003-09-29 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
WO2003080588A1 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Xenoport Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
WO2003099338A2 (en) 2002-05-17 2003-12-04 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
WO2004002462A2 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Warner-Lambert Company Llc Use of an alpha2delta ligand such as gabapentin or pregabalin for treating ttention deficit hyperactivity disorder
GB0219024D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
US7060727B2 (en) 2002-12-11 2006-06-13 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused GABA analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
DE60332387D1 (de) 2002-12-13 2010-06-10 Warner Lambert Co Alpha-2-delta-ligand zur behandlung vonsymptomen der unteren harnwege
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
BRPI0408110A (pt) 2003-03-07 2006-03-01 Warner Lambert Co derivados de beta-aminoácido substituìdos com tetrazol e oxadiazolona
WO2005013888A2 (en) * 2003-05-14 2005-02-17 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
KR20060119971A (ko) 2003-09-11 2006-11-24 제노포트 인코포레이티드 Ｇａｂａ 유사체의 전구약물을 이용한 요실금의 치료및/또는 예방
CN1849153A (zh) 2003-09-12 2006-10-18 辉瑞大药厂 含有α－2－δ配体和5－羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合物
CN1871021B (zh) 2003-09-17 2010-07-28 什诺波特有限公司 用gaba类似物的前药治疗或预防多动腿综合征
SI1677767T1 (sl) 2003-10-14 2011-11-30 Xenoport Inc Kristalinična oblika analoga gama-aminomaslene kisline
DK1691811T3 (da) 2003-12-11 2014-10-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression
US20050209319A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-22 Xenoport, Inc. Treatment of local pain
BRPI0517227B8 (pt) 2004-11-04 2021-05-25 Xenoport Inc comprimido oral de liberação prolongada do ácido 1-{[alfa-isobutanoiloxietoxi)carbonil]amino metil}-1-cicloexano acético, e, uso do comprimido
EP1820502A1 (en) 2006-02-10 2007-08-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds
BRPI0709961A2 (pt) * 2006-04-11 2011-08-02 Novartis Ag compostos orgánicos
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US8278355B2 (en) 2006-09-12 2012-10-02 Therexcell Pharma Inc. Isovaline for treatment of pain
RS51940B (en) 2006-12-22 2012-02-29 Recordati Ireland Limited Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS
US20130012485A1 (en) * 2006-12-22 2013-01-10 Baeschlin Daniel Kaspar Organic compounds
WO2008155619A2 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Pfizer Inc. Preparation of optically-active cyclic amino acids
CN102316888A (zh) * 2007-08-23 2012-01-11 利兰斯坦福青年大学托管委员会 突触发生的调控
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7872046B2 (en) 2008-01-25 2011-01-18 Xenoport, Inc. Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use
TWI369202B (en) 2008-01-25 2012-08-01 Xenoport Inc Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs
US7868043B2 (en) 2008-01-25 2011-01-11 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
WO2009105887A1 (en) * 2008-02-26 2009-09-03 Ernest Puil Cyclic amino acids for the treatment of pain
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
CN102216257B (zh) 2008-10-08 2015-11-25 凯飞药业公司 Gaba偶联物及其使用方法
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
HUE047629T2 (hu) 2013-01-28 2020-05-28 Lopez Hector L Eljárások ß-alanin tolerancia, farmakodinamika és hatékonyság javítására és azok alkalmazása
TN2016000228A1 (en) 2013-12-17 2017-10-06 Esteve Labor Dr SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS.
TN2016000229A1 (en) 2013-12-17 2017-10-06 Esteve Labor Dr Gabapentinoids and sigma receptor ligands combinations.
AU2014364693B2 (en) * 2013-12-18 2018-12-06 Novassay Sa Gamma-aminobutyric acid (GABA) analogues for the treatment of pain and other disorders
SG11201606351VA (en) 2014-02-03 2016-09-29 Quadriga Biosciences Inc Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents
BR112016017993A2 (pt) 2014-02-03 2017-08-08 Quadriga Biosciences Inc Gama-aminoácidos beta-substituídos e análogos como agentes quimioterapêuticos
WO2017024009A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents and uses thereof
EP4227293A3 (en) 2018-05-14 2023-10-04 Xgene Pharmaceutical Inc Crystalline forms of 1-(acyloxy)-alkyl carbamate drug conjugates of naproxen and pregabalin

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6804065A (no) * 1968-03-22 1969-09-24
BE789025A (fr) * 1971-09-23 1973-03-20 Allen & Hanburys Ltd Nouvelles ethylene diamines substituees
US4087544A (en) 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2962724D1 (en) * 1978-10-13 1982-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Novel (1-substituted) cycloalkylmethyl-isothiocyanates, a process for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides
DE3300774A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3327318C1 (de) * 1983-07-29 1985-03-14 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethylcyclohexylmethan-sulfonsaeure,Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US4755594A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 Warner-Lambert Company N6 -substituted adenosines
DE3634066A1 (de) * 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5015644A (en) * 1987-06-02 1991-05-14 Warner-Lambert Company Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea and carbamate compounds
US6197819B1 (en) 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
FR2674522B1 (fr) * 1991-03-26 1993-07-16 Lipha Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.
FR2687402B1 (fr) * 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
JPH07101929A (ja) * 1993-10-01 1995-04-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 尿素誘導体およびその製造法
NZ331142A (en) * 1996-03-14 2001-04-27 Warner Lambert Co Bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents
EP0888286B1 (en) * 1996-03-14 2001-10-31 Warner-Lambert Company Novel substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents
NZ333038A (en) * 1996-08-22 2000-10-27 Warner Lambert Co Non-peptide bombesin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
IL135313A0 (en) 2001-05-20
NO20041112L (no) 2000-06-14
PT1047678E (pt) 2004-12-31
ES2227896T3 (es) 2005-04-01
BR9814286A (pt) 2000-10-03
JP2002508362A (ja) 2002-03-19
HUP0004439A3 (en) 2001-12-28
ATE275552T1 (de) 2004-09-15
EP1047678A1 (en) 2000-11-02
EP1475371A1 (en) 2004-11-10
SI1047678T1 (en) 2005-02-28
CN1131855C (zh) 2003-12-24
IS5435A (is) 2000-04-07
NO20003039D0 (no) 2000-06-14
HUP0004439A2 (hu) 2001-10-28
US6518289B1 (en) 2003-02-11
NO20003039L (no) 2000-06-14
WO1999031075A1 (en) 1999-06-24
CA2304974C (en) 2005-10-25
AU765802B2 (en) 2003-10-02
NZ503963A (en) 2002-09-27
CN1495160A (zh) 2004-05-12
PL341291A1 (en) 2001-04-09
EP1047678B1 (en) 2004-09-08
AU1392999A (en) 1999-07-05
CN1279674A (zh) 2001-01-10
CA2304974A1 (en) 1999-06-24
HK1032966A1 (en) 2001-08-10
DE69826151T2 (de) 2005-01-27
TR200001795T2 (tr) 2000-11-21
DE69826151D1 (de) 2004-10-14
KR20010033158A (ko) 2001-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317252B1 (no) 1-Substituerte-1-aminometyl-cykloalkanderivater (=gabapentinanaloger), deres fremstilling og deres anvendelse ved behandling av neurologiske lidelser
EP1045839B1 (en) Novel amines as pharmaceutical agents
CA2304967C (en) 4(3)substituted-4(3)-aminomethyl-(thio)pyran or -piperidine derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
EP0888325B1 (en) Novel cyclic amino acids as pharmaceutical agents
AU731279B2 (en) Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents
CZ286398A3 (cs) Nové substituované cyklické aminokyseliny jako farmaceutická činidla
EP1187832B1 (en) Amino heterocycles useful as pharmaceutical agents
CA2245647C (en) Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees