KR20010033158A - 1-치환-1-아미노메틸-시클로알칸 유도체 (=가바펜틴동족체), 그의 제조법 및 신경성 질환 치료에 있어서 그의용도 - Google Patents

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저스틴 스티븐 브라이언스
토마스 카피리스
데이비드 크리스토퍼 호웰
클레어 옥타비아 닌
데이비드 쥬르겐 우스트로우
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로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
워너-램버트 캄파니
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Abstract

화학식 (1), (1C), (1F), (1G) 및 (1H)의 신규한 아민 또는 그의 제약상 허용되는 염 (식에서, n은 0 내지 2의 정수, m은 0 내지 3의 정수, R은 술폰아미드, 아미드, 포스폰산, 헤테로사이클, 술폰산, 또는 히드록삼산, A'는 (1),(2),(3),(4),(5) (식에서,는 결합점, Z1내지 Z4는 수소 및 메틸로부터 각각 독립적으로 선택되며, o는 1 내지 4의 정수, p는 화학식 1에서 m이 2임)로부터 선택되는 분지된 고리임). 상기 화학식 (1)에서 m은 2, n은 1일 때 R은 술폰산이 될 수 없음이 공개되어 있으며, 간질, 실신 발작, 운동저하증, 두부 손상, 신경변성 질환, 우울증, 불안증, 공황, 통증, 신경병리학적 질환, 염증 질환, 및 위장 질환, 특히 과민성 장 증후군의 치료제로 유용하다.

Description

1-치환-1-아미노메틸-시클로알칸 유도체 (=가바펜틴 동족체), 그의 제조법 및 신경성 질환 치료에 있어서 그의 용도 {1-Substituted-1-Aminomethyl-Cycloalkane Derivatives (=Gabapentin Analogues), Their Preparation and Their Use in the Treatment of Neurological Disorders}
하기 화학식의 화합물이 미국 특허 제4,024,175호 및 그의 분할 출원인 미국 특허 제4,087,544호에 공지되어 있다.
(식 중, R1은 수소 또는 저급 알킬 라디칼이고, n은 4, 5, 또는 6임)
개시된 용도는 티오세미카르바지드에 의해 유래된 경련에 대한 보호 효과, 카디아졸 경련에 대한 보호 작용, 뇌질환, 간질, 실신 발작, 운동저하증 (hypokinesia), 및 두부 손상 (cranial traumas)에 대한 보호 효과, 및 뇌기능 향상이다. 상기 화합물은 노인 환자에게 유용하다. 상기 특허를 본원 명세서에서 참고로 인용하였다.
하기 화학식의 화합물이 미국 특허 제5,563,175호 및 다양한 분할 출원에 공지되어 있다. 상기 특허를 본원 명세서에서 참고로 인용하였다.
(식 중, R1은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지된 알킬기, 페닐기, 또는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기이고, R2는 수소 또는 메틸기이고, R3는 수소, 메틸기, 또는 카르복실기임)
〈발명의 요약〉
본 발명의 화합물은 다양한 질환에 유용한 신규 아민 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 질환에는 간질, 실신 발작, 운동저하증, 두부 질환, 신경변성 질환 (neurodegenerative disorders), 우울증, 불안증, 공황, 통증, 신경병리학적 질환 (neuropathological disorders), 염증 질환 (inflammatory diseases), 및 위장 질환 (gastrointestinal disorders), 특별하게는 과민성 장 증후군 (irritable bowel syndrome)이 있다.
본 발명의 화합물은 하기의 화학식 1, 1C, 1F, 1G, 및 1H의 화합물이다.
바람직한 화합물은 R이 -NHSO2R15또는 -SO2NHR15(여기서, R15가 직쇄 또는 분지된 알킬기 또는 트리플루오로메틸임)로부터 선택된 술폰아미드인 화합물이다.
특히 바람직하게는 N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-메탄술폰아미드이다.
다른 바람직한 화합물은 R이 -PO3H2인 포스폰산인 화합물이다.
특히 바람직하게는 (1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-포스폰산 및 (2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-포스폰산이다.
다른 바람직한 화합물은 R이로부터 선택된 헤테로사이클인 화합물이다.
특히 바람직하게는 C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)시클로헥실]-메틸아민 및 4-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-펜틸아민이다.
본 발명의 아민들은 화학식 1,1C,1F,1G 및 1H의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 화합물들은 하기 화학식들의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
(상기 식 중, n은 0 내지 2의 정수이고, m은 0 내지 3의 정수이고, R은 술폰아미드, 아미드, 포스폰산, 헤테로사이클, 술폰산, 또는 히드록삼산이고, A'는 하기 화학식들로부터 선택된 가교된 고리임)
(식 중,는 접착점이고, Z1내지 Z4는 각각 독립적으로 수소 및 메틸기로부터 선택되고, o는 1 내지 4의 정수이며, p는 0 내지 2의 정수임)
상기 화학식 1에서 m이 2이고, n이 1일 때, R은 술폰산이 될 수 없다 (Suman-Chaulan N.,et al., European Journal of Pharmacology, 1993;244:293-301).
본 발명의 바람직한 화합물은
(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-포스폰산,
(1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실메틸)-포스폰산,
(트랜스)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산,
(1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산,
(1S-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산,
(1S-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산,
(1R-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산,
(1α,3α,4α)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산,
(1α,3β,4β)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산,
(R)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산,
(S)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산,
(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸메틸)-포스폰산,
2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-N-히드록시-아세트아미드,
(1S-트랜스)2-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-N-히드록시-아세트아미드,
(트랜스)2-(l-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드,
(1S-시스)2-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드,
(1R-트랜스)2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드,
(1R-시스)2-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드,
(1S-트랜스)2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드,
(1α,3α,4α)2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드,
(1α,3β,4β)2-(l-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드,
(S)2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드,
(R)2-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드,
2-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-N-히드록시-아세트아미드,
N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-메탄술폰아미드,
(1S-시스)N-[2-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-에틸]-메탄술폰아미드,
(트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
(1S-시스)N-[2-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
(1R-트랜스)N-[2-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
(1R-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
(1S-시스)N-[2-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
(lα,3α,4α)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
(lα,3β,4β)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
(S)N-[2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
(R)N-[2-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
N-[2-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
3-(l-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
(1S-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
(트랜스)3-(l-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
(lS-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
(1R-트랜스)3-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
(1R-시스)3-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
(1S-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
(lα,3α,4α)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
(1α,3β,4β)3-(l-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
(S)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
(R)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
3-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
(1S-시스)3-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
(트랜스)3-(l-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
(1S-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
(1R-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
(1R-시스)3-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
(1S-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
(1α,3α,4α)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
(1α,3β,4β)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
(S)3-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
(R)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
3-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸메틸)4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온, C-[1-(lH-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실]-메틸아민;
(lS-시스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실]-메틸아민,
(트랜스)C-[3,4-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
(1S-시스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
(1R-트랜스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
(lR-시스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
(1S-트랜스)C-[3-메틸-1-(lH-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
(1α,3α,4α)C-[3,4-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
(1α,3β,4β)C-[3,4-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
(S)C-[3,3-디메틸-1-(lH-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
(R)C-[3,3-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
C-[3,3-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로부틸]-메틸아민,
N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
(1S-시스)N-[2-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
(트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
(1R-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
(1S-트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
(1S-시스)N-[2-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
(1R-트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
(1α,3α,4α)N-[2-(l-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
(1α,3β,4β)N-[2-(l-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
(S)N-[2-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
(R)N-[2-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
N-[2-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
3-(l-아미노메틸-시클로헥실메틸)4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
(1S-시스)3-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
(트랜스)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
(1R-시스)3-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
(1S-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
(1S-시스)3-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
(1R-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
(1α,3α,4α)3-(l-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
(lα,3β,4β)3-(l-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
(S)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
(R)3-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
3-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
C-[1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로헥실]-메틸아민,
(1S-시스)C-[3-메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로헥실]-메틸아민,
(트랜스)C-[3,4-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
(1S-시스)C-[3-메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
(1R-트랜스)C-[3-메틸-l-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
(1R-시스)C-[3-메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
(1S-트랜스)C-[3-메틸-l-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
(1α,3α,4α)C-[3,4-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
(lα,3β,4β)C-[3,4-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
(S)C-[3,3-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
(R)C-[3,3-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
C-[3,3-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로부틸]-메틸아민,
(1-아미노메틸-시클로헥실)-메탄술폰아미드,
(1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-메탄술폰아미드,
(트랜스)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드,
(1S-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드,
(lR-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드,
(1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드,
(lS-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드,
(1α,3β,4β)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드,
(1α,3α,4α)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드,
(R)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드,
(S)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드,
(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-메탄술폰아미드,
(1-아미노메틸-시클로헥실)-메탄술폰산,
(1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-메탄술폰산,
(트랜스)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산,
(1S-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산,
(1S-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산,
(1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산,
(1R-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산,
(lα,3β,4β)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산,
(lα,3α,4α)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산,
(R)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산,
(S)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산,
(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-메탄술폰산,
(1-아미노메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산,
2-(l-아미노메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드,
N-[2-(l-아미노메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
3-(l-아미노메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
3-(l-아미노메틸-시클로펜틸메틸)4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
N-[2-(l-아미노메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
3-(l-아미노메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
C-[1-(2-옥소-2,3-디히드로-2옥사-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
(1-아미노메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드,
(1-아미노메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산,
(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일메틸)-포스폰산,
2-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-N-히드록시-아세트아미드,
N-[2-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-에틸]-메탄술폰아미드,
3-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일메틸)4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
3-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
C-[9-(1H-테트라졸-5-일메틸)-비시클로[3.3.1]논-9-일]-메틸아민,
N-[2-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
3-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
C-[9-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-비시클로[3.3.1]논-9-일]-메틸아민,
(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-메탄술폰아미드,
(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-메탄술폰산,
(2-아미노메틸-아다만탄-2-일메틸)-포스폰산,
2-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-N-히드록시-아세트아미드,
N-[2-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-에틸]-메탄술폰아미드,
3-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
3-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
C-[2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-아다만탄-2-일]-메틸아민,
N-[2-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
3-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
C-[2-(2-옥소-2,3-디히드로-2),4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-아다만탄-2-일]-메틸아민,
(2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-메탄술폰아미드,
(2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-메탄술폰산,
(1-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-포스폰산,
2-(l-아미노메틸-시클로헵틸)-N-히드록시-아세트아미드,
N-[2-(l-아미노메틸-시클로헵틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
3-(l-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
3-(l-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헵틸-메틸아민,
N-[2-(1-아미노메틸-시클로헵틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
C-[1-(2-옥소-2,3-디히드로-2]4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민,
(1-아미노메틸-시클로헵틸)-메탄술폰아미드, 및
(1-아미노메틸-시클로헵틸)-메탄술폰산이다.
아미노산은 양쪽성이기 때문에, 제약상 상용성있는 염은 적합한 무기산 또는 유기산, 예를 들어, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 옥살산, 락트산, 시트르산, 말산, 살리실산, 말론산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산 및 아스코르브산의 염일 수 있다. 상응하는 수산화물 또는 탄산염으로부터 출발하여 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 또는 칼슘의 염이 생성된다. 4가 암모늄 이온의 염은 또한 예를 들어, 테트라메틸-암모늄 이온으로부터 제조할 수 있다. 아미노산의 카르복실기는 공지된 방법으로 에스테르화시킬 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하여 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된 형태를 포함하여 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 등가물이며 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명에는 최종 화합물의 제조에 유용한 신규 중간체가 포함된다.
본 발명을 정의하기 위하여 사용한 용어를 하기에 기재하였다.
술폰아미드는 화학식 -NHSO2R15또는 -SO2NHR15(여기서, R15는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지된 알킬기 또는 트리플루오로메틸기임)인 화합물이다.
아미드는 화학식 -NHCOR12(여기서, R12는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지된 알킬기, 벤질기 및 페닐기임)인 화합물이다.
포스폰산은 -PO3H2이다.
술폰산은 -SO3H이다.
히드록삼산은이다.
헤테로사이클은 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 6을 갖는 1 내지 2개의 고리가 있는 기이다.
바람직한 헤테로사이클은
이다.
용어 알킬기는 탄소수 1 내지 11의 직쇄 또는 분지된 기이며, 달리 언급하지 않는 한 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 2-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 및 n-헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 및 운데실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
시클로알킬기는 탄소수 3 내지 8이며 달리 언급하지 않는 한 시클로프로필. 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸이다.
벤질기 및 페닐기는 히드록시, 카르복시, 카르보알콕시, 할로겐, CF3, 니트로, 알킬, 및 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을수 있다. 바람직하게는 할로겐이다.
알콕시는 상기 알킬의 경우에서 정의한 바와 같다.
할로겐은 불소, 염소, 및 브롬이며 바람직하게는 불소 및 염소이다.
카르보알콕시는 -COO알킬 (식 중, 알킬은 상기에 정의한 바와 동일함)이다. 바람직하게는 카르보메톡시 및 카르보에톡시이다.
본 발명의 특정 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 수화 형태를 포함하여 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 수화 형태를 포함하여 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 등가물이며 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 특정 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 가지며 각 중심은 R(D) 또는 S(L) 배열로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 에난티오머 및 에피머 형태 뿐만아니라 그의 적합한 혼합물도 포함한다.
[3H]가바펜틴 및 돼지 뇌 조직으로부터 유래된 α2δ서브유니트를 사용한 방사리간드 결합 분석을 사용하였다 ["The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the α2δ Subnit of a Calcium Channel", Gee N.S.,et al.,J. Biol. Chem., 1996 ; 271 (10):5768-5776].
본 발명의 화합물은 α2δ서브유니트에 대한 양호한 결합 친화도를 나타낸다. 가바펜틴 (뉴론틴(등록 상표))은 이 분석에서 약 0.10 내지 0.12 μM이다. 본 발명의 화합물이 또한 서브유니트와 결합하기 때문에, 가바펜틴에 비교할 만한 약물학적 특성을 나타낼 것으로 기대된다. 예를 들면, 경련, 불안증 및 통증에 대한 약제.
실시예 α2δ 통증 모델 분석 % MPE IC50(nM) 1시간 2시간 1시간 2시간
C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실]-메틸아민;히드로클로리드 0.203 na na 60 1003-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;히드로클로리드 0.17 80.6 76.1 20 40C-[9-(1H-테트라졸-5-일메틸)-2-아다만틸]-메틸아민;히드로클로리드 4.37 C-[9-(1H-테트라졸-5-일메틸)-비시클로[3.3.1]논-9-일]- 3.7 메틸아민;히드로클로리드3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;히드로클로리드 4.22 0 0트랜스C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-3,4-디메틸시클로펜틸]-메틸아민;히드로클로리드 0.108N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-메탄술폰아미드 ＞10 0.3 -0.9 0N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-t-부틸아미드 ＞10 1.6 -4.8 0N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-말로남산 ＞10 N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-3-페닐-프로피온아미드;히드로클로리드 ＞10 N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-2-페닐-아세트아미드;히드로클로리드 ＞10 가바펜틴 0.14 49.9 19.9 100 100
3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;히드로클로리드는 카라게난 (Carrageenan)으로 유도된 통각과민 (hyperalgesia) 분석에서 활성이었다. 쥐에서 30 ㎎/㎏으로 경구 투여했을 때, 화합물은 1 시간에 80.6% 및 2 시간에 76%로 발이 이탈하는 잠복기를 증가시켰다. 이에 비하여, 가바펜틴을 동량 투여했을 때 1 시간에 49.9% 및 2 시간에는 단지 19.9%의 증가를 보였다. 이후, 전자의 화합물이 가바펜틴보다 더 오랜 기간 동안 항통각과민 효과를 가지는 것으로 나타났다.
10 ㎎/㎏의 경구 투여 후 DBA2 청성 발작 (audiogenic seizure) 모델에서 시험했을 때, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실]-메틸아민 히드로클로리드는투여 1 시간 후에 60% 보호, 투여 2 시간 후에 100% 보호, 투여 4 시간 후에 100% 보호, 투여 6 시간 후에 80% 보호를 했다. 동일한 분석에서 가바펜틴 10 ㎎/㎏을 경구로 투여했을 때 유의한 반응이 없었다. 30 ㎎/㎏에서 투여 2 시간 후에 100% 보호를 했다.
본 발명의 화합물은 간질의 치료법에 효과적인 판매약인 뉴론틴(등록 상표)과 관련 있다. 뉴론틴(등록 상표)은 구조식의 1-(아미노메틸)-시클로헥산아세트산이다.
본 발명의 화합물은 또한 간질의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명은 또한 신경변성 질환에 대한 약제로서 의태 화합물의 치료 용도에 관한 것이다.
신경변성 질환은 예를 들어 알츠하이머씨 병, 헌팅턴씨 병, 파킨슨씨 병, 근위축성측삭경화증 (amyotrophic lateral sclerosis), 및 간질이 있다.
본 발명은 또한 급성 뇌 손상으로 명명되는 신경변성 질환의 치료를 포함한다. 이는 발작, 두부 손상, 및 질식 (asphyxia)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
발작은 뇌혈관 질환을 말하며 또한 뇌혈관 사건 (CVA)을 의미하며 급성 혈전색전성 발작을 포함한다. 발작은 병소 및 광위 (global) 국소허혈 (ischemia) 모두를 포함한다. 또한, 특별하게는 경동맥 동맥내막절제술 또는 기타 뇌혈관 또는 일반적으로 혈관 수술 처치, 또는 뇌 혈관 조영술 등을 포함하는 진단상 혈관 처치를 겪은 환자에게서와 같이 뇌허혈로 수반되는 일과성허혈성발작 (transient cerebral ischemic attack) 및 기타 뇌혈관 문제가 포함된다.
통증은 급성뿐만 아니라 만성적인 통증까지도 의미한다.
급성 통증은 대개 단발성이며 교감 신경계의 활동 항진 상태와 연관된다. 예로는 수술후 통증 및 이통증 (allodynia)이 있다.
만성 통증은 대개 3 내지 6 개월 정도로 지속되는 통증으로 정의되며 체인성 통증과 심인성 통증을 포함한다. 기타 통증은 외상 수용 (nociceptive)이다.
기타 통증은 말초 감각 신경의 손상 및 감염으로 일어난다. 말초 감각 손상, 헤르페스 바이러스 감염, 진성 당뇨병 (diabetes mellitus), 작열통 (causalgia), 신경총 적출 (plexus avulsion), 신경종 (neuroma), 사지 절단, 및 혈관염 (vasculitis)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한 신경병질 통증은 만성 알콜중독, 인간 면역결핍 바이러스 감염, 갑상선부전증 (hypothyroidism), 요독증 (uremia), 또는 비타민 결핍에 의하여 야기된다. 신경병질 통증은 예를 들어, 진성 통증과 같은 신경 손상을 일으키는 통증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
심인성 통증은 낮은 허리 통증 (low back pain), 이형 얼굴 통증, 및 만성 두통과 같이 체계적인 기원없이 발생한다.
통증의 기타 유형은 염증성 통증, 골관절염 (osteoarthritic) 통증, 삼차신경통 (trigeminal neuralgia), 암 통증, 당뇨병성신경병증 (diabetic neuropathy), 하지 불안 증후군 (restless leg syndrome), 급성 포진성 (acute herpetic) 및 포진후 신경통 (postherpetic neuralgia), 작열통, 팔의 신경총 적출 (branchial plexus avulsion), 후두엽 신경통 (occipital neuralgia), 통풍 (gout), 환지 (phantom limb), 화상, 및 다른 형태의 신경통, 신경병증성 및 특발성 통증 증후군 (idiopathic pain syndrome)이 있다.
기타 사건은 두부 손상, 척추 손상, 또는 일반적인 무산소증 (anoxia), 저산소증 (hypoxia), 저혈당증 (hypoglycemia), 및 고혈압으로부터의 손상뿐만 아니라 함입 (embole), 과유합 (hyperfusion), 및 저산소증 처치 동안 나타난 유사한 손상이 있다.
본 발명의 화합물은 위장관 질환, 예를 들어 과민성 장 증후군 (IBS)에 유용할 것이다.
본 발명은 예를 들어 심장 바이패스 수술 동안의 일련의 사건, 두개내출혈 사건, 분만시 질식, 심장 박동 정지 및 간질 지속상태에 유용할 것이다.
숙련자들은 본 발명의 방법에 따라 예를 들어 발작의 위험뿐만 아니라 발작으로 인한 통증의 위험을 감소시킬 수 있는 투여를 위한 적합한 상황을 가늠할 수 있을 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 우울증 치료에 유용할 것으로 기대된다. 우울증은 유기적 질병, 이차적으로는 개인적 손실과 연관된 스트레스, 또는 특발성의 결과일 수 있다. 특정 형태의 우울증의 가족력에 대한 강한 경향이 있어 우울증 형태의 적어도 일부의 기계적 원인을 제안한다. 우울증의 진단은 일차적으로 환자의 기분의 변화를 정량화하는 것으로 나타난다. 이러한 기분의 평가는 일반적으로 외과의사에 의해 수행되거나 해밀턴 우울증 평가 등급 또는 간단한 정신의학적 평가 등급과 같은 유효한 평가 등급을 사용하는 신경정신과의사에 의하여 정량화된다. 불면증, 집중 장애, 에너지 결핍, 빈곤함 및 죄책감과 같은 우울증 환자의 기분 변화의 정도를 정량화하고 측정하기 위하여 수많은 기타 등급이 발달해 왔다. 우울증의 진단 뿐만 아니라 모든 정신의학적 진단에 대한 표준이 1994년 미국 정신의학 협회에 의해 출간된 DSM-IV-R 매뉴얼 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition)]에 모여져 있다.
GABA는 중추 신경계의 신경전달물질 억제제이다. 일반적인 정도의 억제 이내에서, GABA-의태는 뇌 기능을 감소시키거나, 억제하고 그럼으로써 기능을 둔화시키고, 우울증을 야기시키는 기분을 감소시키는 것처럼 보인다.
본 발명의 화합물은 시냅스 접합부에서 새롭게 창조된 GABA의 증가를 통하여 항경련 효과를 형성할 수 있다. 만일 가바펜틴이 정말로 시냅스 접합부에서 GABA 수준 또는 GABA의 효능을 증가하게 한다면, 이후 GABA-의태로 분류될 수 있으며, 뇌 기능이 감소되거나 억제될 수 있으며, 그러므로 기능을 둔화시키고, 기분을 저하시켜 우울증을 초래한다.
GABA 작용물질 또는 GABA-의태가 기분을 증가시킴으로써 반대 방향으로도 효과가 있을 수 있다는 사실과 이에 항우울증제가 될 수 있다는 사실은 새로운 개념이며, 지금까지 GABA 활성에 대한 지배적인 견해와는 다른 것이다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 표준 약리학적 처치로 제시된 우울증 및 공황의 치료법에 유용할 것으로 기대된다.
재료 및 방법
카라게난-유도된 통각과민
애널게이지메터 (analgesymeter) (Randall-Sellitto Nethod:Randall L.O.,Selitto J.J., A Method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Arch. Int. Pharmacodyn., 4:409-419 (1957))를 사용하여 쥐에서 족압 시험으로 외상수용 압력 역치를 측정하였다. 시험 전, 수컷 스프래그-다우리 쥐 (70 내지 90 g)를 이러한 기구에 적응시켰다. 각각의 쥐의 뒷발에 압력을 점진적으로 적용하고, 발의 이탈을 유발하기 위하여 필요한 압력 (g)으로 외상수용 역치를 측정하였다. 발에 대한 임의의 조직 손상을 막기 위하여 250 g의 기준치를 사용하였다. 시험 당일, 2 내지 3의 기준 측정을 한 후, 오른쪽 뒷발에 족저내 주사로 100 μM의 2% 카라게난을 동물에 투여하였다. 통각과민을 나타내는 동물을 확립하기 위하여 카라게난을 주입한 후, 3 시간 후 외상수용 역치를 다시 측정하였다. 가바펜틴 (3 내지 300 mg/kg, s.c.), 모르핀 (3 mg/kg, s.c.), 또는 카라게난을 투여한 지 3.5 시간 후 식염수 중 하나를 동물에 투여하고, 카라게난 주입 후, 4, 4.5, 5 시간에 외상수용 역치를 검사하였다.
세미카르바지드-유도된 긴장 발작
생쥐의 긴장 발작은 세미카르바지드 (750 mg/kg)의 피하 투여로 유도된다. 앞발의 긴장 확장에 대한 잠복기를 주목하였다. 세리카르바지드 후 2.0 시간 이내에 경련이 없는 임의의 쥐들을 보호된 것으로 간주하고, 120 분의 최대 잠복기 점수를 주었다.
동물
수컷 후디드 리스터 쥐 (200 내지 250 g)를 인터파우나 (헌팅던, UK)에서 얻었고, 수컷 TO 생쥐 (20 내지 25 g)를 반틴 및 킹만 (훌, UK)에서 얻었다. 설치류 종 모두를 6개의 그룹으로 길렀다. 맨체스터 대학 의학 학교 (맨체스터, UK)에서 교배시킨 280 내지 360 g 사이의 중량인 10 마리의 커먼 마모셋 (Marmoset) (Callithrix Jacchus)을 쌍으로 길렀다. 12 시간의 명/암 주기 (07.00 시에 점등)하에서 임의 섭식의 음식과 물로 길렀다.
약물 투여
쥐 및 마모셋에는 kg 당 1 mL, 생쥐에는 kg 당 10 mL의 부피로 시험 40 분 전에 복강내 (IP)로 또는 피하 (SC)로 약물을 투여하였다.
쥐 명/암 상자
기구는 길이 45 cm, 너비 27 cm, 및 높이 27 cm인 천정이 트인 상자이며, 20 cm 이상의 벽으로 나뉘어진 작은 영역 (2/5) 및 큰 영역 (3/5)로 나뉘어져 있다 (Costall B., et al., Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety. Phatmacil. Biochem, Behav., 32:777-785 (1989)).
구획의 중심 바닥 높이에 7.5 ×7.5 cm의 개구부가 있다. 작은 격실을 검게 칠하고, 큰 격실을 하얗게 칠했다. 하얀색 격실을 60-W 텅스텐 전구로 밝혔다. 연구실을 빨간색 빛으로 밝혔다. 하얀색 영역의 중심에 생쥐를 놓아 두고, 5 분 동안 새로운 환경을 탐험하도록 하여 각각의 쥐를 시험하였다. 조명으로 밝힌 면에서 소요된 시간을 측정하였다 (Kilfoil T., et al., Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice. Neuropharmacol., 28:901-905 (1989)).
쥐의 개선된 X-미로
앞서 보고된 문헌 [Field, et al,. Automation of the rat elevates X-maze test of anxiety. Br. J. Pharmacol., 102(Suppl):304P(1991)]에 따라서, 표준의 개선된 X-미로 (Handley S.L.,et al,.Effects of alphaadrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of 'fear'-motivated behavior. naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 327:1-5 (1984))를 자동화하였다. 열린 후미의 한 쪽에 마주한 X-미로의 중심에 동물을 놓았다. 불안 효과를 측정하기 위해 5 분의 시험 시간 동안 열린 후미 끝의 반 정도에 도달하는데 걸리는 시간과 수를 측정하였다 (Costall, et al., Use of the elevated plus maze to assess anxietic potenrial in the rat. Br. J. Pharmacol., 96(Suppl):312P (1989)).
마모셋 인간 위협 시험
위협 자극 (마모셋 우리로부터 약 0.5 m 떨어진 곳에 서서 마모셋의 눈을 응시한 인간)에 대한 동물에 의해 나타낸 전체의 신체 자세를 2 분의 시험 기간 동안에 기록하였다. 점수화한 신체 자세는 가는 응시, 꼬리 자세, 우리/퍼치의 냄새 표지, 입모, 후퇴, 및 등의 구부림이었다. 약물 처치 전 및 후, 시험 당일 각각의 동물들을 2 회의 위협 자극에 노출시켰다. 1차 분산 분석에 이어 던네트의 t-검정을 이용하여 두 점수 사이의 차이를 분석하였다. 모든 약물 치료는 최초 (대조군) 위협 2 시간 이상 후에 경피로 수행하였다. 각 화합물에 대한 전처리 시간은 40 분이었다.
쥐 갈등 시험
기능식 챔버로 음식 보상에 대하여 레버를 누르도록 쥐를 훈련하였다. 챔버가 점등되는 신호로 다양한 30 초 간격으로 네 차례의 4 분 무통 기간 및 챔버가 멸등되는 신호로 5 회 (음식 배급과 동시의 발등 자극에 의함)의 고정된 비율로 세 차례의 3 분 통증 기간을 교대로 스케쥴을 구성하였다. 무통 반응과 비교하여 반응의 약 80% 내지 90% 억제를 얻도록 각 쥐에 있어서 발등 자극의 정도를 조정하였다. 쥐는 훈련하는 날에 식염수 비히클을 수용했다.
또한, 본 발명의 화합물은 통증 및 공포증 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다 (Am. J. Pain Manag., 5:7-9 (1995)).
또한, 본 발명의 화합물은 조증, 급성 또는 만성, 단일 상승 (single upside), 또는 우울증 재발의 증상을 치료하는 데 유용할 것으로 기대된다. 또한 이극성 질환을 치료하거나 예방하는데 유용할 것으로 기대된다 (미국 특허 제5,510,381호).
쥐에서, TNBS-유도된 만성 내장 이통증
결장으로 트리니트로벤젠 술포닉 (TNBS)을 주입하면 만성 대장염이 유도된다는 것이 알려져 왔다. 인간에 있어서, 소화기 질환은 종종 내장통증과 연관되어 있다. 이러한 병리학에 있어서, 내장통증역치의 내장 과민성을 나타낸다. 결론적으로, 이러한 연구는 결장 팽창의 실험 모델에서 내장 통증 역치에 대한 결장으로의 TNBS 주입 효과를 평가하기 위하여 고안되었다.
동물 및 수술
340 내지 400 g 무게의 수컷 스파그-다우리 쥐 (Janvier, Le Genest-St-Llse, France)를 사용하였다. 조절된 환경 (20±1℃, 50 ±5% 습도, 오전 8:00 부터 오후 8:00까지 조명)에서 우리 당 3 마리의 동물을 키웠다. 마취 (케타민 80 mg/kg i.p; 아세프로마진 12 mg/kg ip) 하에서, TNBS (50 mg/kg) 또는 식염수 (1.5 mL/kg)를 결장 근위 (맹장으로부터 1 cm)에 주입하였다. 수술 후, 폴리프로필렌 우리에서 동물을 개별적으로 기르고, 7 일 동안 조절된 환경 (20±1℃, 50±5% 습도, 오전 8:00에서 오후 8:00까지 조명)으로 유지하였다.
실험 절차
TNBS 투여 후 7 일째에, 풍선 (5 내지 6 cm 길이)을 항문에 삽입하고, 꼬리의 저부에 카테터를 테잎으로 붙여 고정 (항문으로부터 5 cm에 풍선의 끝)시켰다. 0에서 75 mmHg로 5 mmHg씩 각 팽창 단계를 30초로 유지하면서 풍선을 점차적으로 팽창시켰다. 표준 정압계 (barostat)(ABS, St-Die, France)로 각 결장의 팽창 주기를 조절하였다. 역치는 최초의 복부 수축을 형성하는 압력에 해당하며, 이후 팽창 주기는 중단된다. 동일한 동물에서 팽창의 4 회 주기를 수행한 후, 결장 역치 (mmHg로 표현되는 압력)를 측정하였다.
화합물의 활성 측정
TNBS로 처리된 군의 시험 화합물-처리 군 및 대조군을 비교하여 데이터를 분석하였다. 각 군에 대한 평균 및 합계를 계산하였다. 화합물의 항이통증 활성을 하기와 같이 계산하였다.
활성(%)=(C 군-T 군)/(A 군- T 군)
C 군: 대조군에서 결장 역치의 평균
T 군: TNBS-처리 군에서 결장 역치의 평균
A 군: 시험 화합물-처리 군에서 결장 역치의 평균
통계 분석
1차 ANOVA 후에 스튜던트의 짝을 이루지 않은 t-검정을 사용하여 각 군들 사이의 통계학적 유의성을 측정하였다. 차이는 p〈0.05에서 통계학적으로 의미가 있는 것으로 간주하였다.
화합물
TNBS를 EtOH 30 %에 용해하고, 쥐 당 0.5 mL의 부피로 주입하였다. 플루카 (Fluka)사로부터 TNBS를 구입하였다.
결장 팽창 주기 1 시간 전에 시험 화합물 또는 그의 비히클을 경구 투여하였다.
결장 팽창 주기 30 분 전에 시험 화합물 또는 그의 비히클을 피하 투여하였다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 제조되고 투여될 수 있다. 이에, 본 발명의 화합물은 주사, 즉 혈관내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내, 또는 복강내로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 흡입법, 예를 들어 비강내로 투여될 수 있다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 경피적으로 투여될 수 있다. 당업계의 숙련자들에게는 하기 투여 형태가 화학식 I의 화합물 또는 그에 상응하는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 활성 성분으로 포함한다는 것이 명백할 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위한 제약상 허용되는 담체는 고형 또는 액체일 수 있다. 고형 제제에는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제, 좌약, 분산 과립이 있다. 또한, 고형 담체는 희석제, 향미제, 결합제, 방부제, 정제 붕괴제, 또는 캡슐화제로 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.
분말에 있어서, 담체는 미세하게 분할된 활성 성분과의 혼합물 내의 미세하게 분할된 고형이다.
정제에 있어서, 활성 성분은 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 원하는 모양과 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 바람직하게는 5 또는 10 내지 약 70 %의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 슈가, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 저융점 왁스, 코코아 버터, 등등이 있다. 용어 "제제"는 활성 성분을 다른 담체가 있거나 없는 활성 성분이 그와 연관된 담체로 둘러싸인 캡슐로 제공되는 담체와 같은 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함한다. 유사하게, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제, 및 로젠지가 경구 투여에 적합한 고형 투여 형태로 사용될 수 있다.
좌약 제조의 경우, 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 녹이고, 여기에 교반에 의해 활성 성분이 균일하게 분산된다. 이후, 용융된 균일 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각시켜 고형화한다.
액체 형태의 제제는 용액, 현탁액, 및 유제가 있으며, 예를 들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액일 수 있다. 비경구 주입을 위하여, 액상 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액의 용액으로 제형화될 수 있다.
경구 용도에 적합한 수용액은 물에 활성 성분을 용해하고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 가하여 제조할 수 있다.
경구 용도에 적합한 수성 현탁액은 미세하게 분할된 활성 성분을 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 및 기타 공지된 현탁화제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 투여를 위한 액상 형태의 제제로 전환될 수 있는 고형 제제가 포함된다. 그러한 액상은 용액, 현탁액, 및 유제이다. 이러한 제제는 활성 성분 이외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 용해화제, 등등을 함유할 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태일 수 있다. 그러한 형태에 있어서, 제제는 활성 성분의 적절한 양을 함유하는 단일 투여량으로 분할된다. 단위 투여 형태는 바이알 또는 앰플로 포장된 정제, 캡슐, 및 분말과 같은 별량의 조제를 함유하는 포장된 제제 패키지일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카세제, 또는 로젠지일 수 있으나, 이들 중 임의는 적절한 량의 포장된 형태가 될 수 있다.
단위 투여 제제에서 활성 성분의 양은 변할 수 있으며, 특정한 용도 및 활성 성분의 효능에 따라 0.1 mg 내지 1 g으로 조정될 수 있다. 의학 용도에 있어서, 약물은 예를 들어, 100 또는 300 mg의 캡슐로 일일 세 차례 투여될 수 있다. 바람직하다면, 조성물은 또한 다른 상용성있는 치료제를 함유할 수 있다.
치료 용도에 있어서, 본 발명의 제약 방법에 이용된 화합물을 일일 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 초기 투여량으로 투여할 수 있다. 약 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg의 일일 투여량 범위가 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 요건, 치료할 증세의 심각도, 및 사용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 특별한 경우에 적절한 투여량의 결정은 당업계의 기술이내에 있다. 일반적으로, 치료법은 화합물의 최적 투여량 미만인 소량의 투여량으로 시작된다. 이후, 주변 환경 하에서 최적 효과가 달성될 때까지 조금씩 투여량을 증가시킨다. 편리함을 위하여 총 일일 투여량은 소망된다면, 일일 동안 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 술폰아미드는 반응식 1의 일반적인 경로에 의하여 합성될 수 있다.
시약:
(i) 디에틸시아노메틸 포스포네이트, NaH, 테트라히드로퓨란
(ii) 니트로메탄, 테트라부틸암모늄 플루오리드, 테트라히드로푸란
(iii) 보란 메틸 술피드, 톨루엔
(iv) 트리에틸아민, R15SO2Cl, 테트라히드로퓨란
(v) 10% Pd-C, 수소 기체, 메탄올
테트라졸은 반응식 2의 일반적인 경로에 의하여 합성할 수 있다.
시약:
(i) 트리메틸실릴아지드, 트리메틸암모늄 (헥산 중의 2M), 톨루엔
(ii) 라니 니켈, 메탄올
아미드는 반응식 3의 일반적인 경로에 의하여 합성할 수 있다.
시약:
(i) 디에틸시아노메틸 포스포네이트, NaH, 테트라히드로퓨란
(ii) 니트로메탄, 테트라부틸암모늄 플루오리드, 테트라히드로퓨란
(iii) 보란 메틸 술피드, 톨루엔
(iv) 트리에틸아민, R15COCl, 테트라히드로퓨란
(v) 10% Pd-C, 수소 기체, 메탄올
하기 식과 같은 헤테로사이클은 반응식 4의 일반적인 경로에 의하여 합성될 수 있다.
(i) NH2OH·HCl, Et3N
(ii) iBuOCOCl, 피리딘, 이어 크실렌으로 환류
(iii) Fe/HCl
트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 화합물 1 [(1-니트로메틸-시클로헥실)아세토니트릴]을 히드록실아민 히드로클로리드로 처리하여 화합물 2를 수득할 수 있다.
피리딘과 같은 염기의 존재하에서 화합물 2를 iso-부틸 클로로포메이트로 처리한 후, 크실렌과 같은 용매 중에서 환류하여 헤테로사이클 화합물 3을 제조할 수 있다. 예를 들어, 니트로 화합물 (화합물 3)을 철 및 염산으로 환원시켜 필요한 아민으로 전환시킬 수 있다.
하기 식과 같은 헤테로사이클은 반응식 5a의 일반적인 경로에 의하여 합성할 수 있다.
하기식과 같은 헤테로사이클은 반응식 5b의 일반적인 경로에 의하여 합성할 수 있다.
하기식과 같은 헤테로사이클은 반응식 6의 일반적인 경로에 의하여 합성할 수 있다.
(i) NH2OH·HCl, Et3N
(ii) 1,1'-티오카르보닐디이미다졸, 이어 DBU 또는 DBN
(iii) Fe/HCl
트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 화합물 1 [(니트로메틸-시클로헥실)아세토니트릴]을 히드록실아민 히드로클로리드로 처리하여 화합물 2를 제조할 수 있다.
헤테로사이클 화합물 3은 화합물 2를 1,1'-티오카르보닐디이미다졸로 처리한 후, 1,8-디아자비시클로-[4,5,0]-운데크-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DBN)과 같은 염기와 반응시켜 제조할 수 있다.
니트로 화합물 (화합물 3)은 예를 들어 철 및 염산으로 환원하여 필요한 아민으로 전환시킬 수 있다.
하기 식과 같은 헤에토사이클은 반응식 7로 제시된 일반적인 경로를 따라서 합성할 수 있다.
(i) NH2OH·HCl, Et3N
(ii) 1,1'-티오카르보닐디이미다졸, 이후 실리카 겔 또는 BF3·OEt2
(iii) Fe/HCl
트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 화합물 1 [(니트로메틸-시클로헥실)아세토니트릴]을 히드록실아민 히드로클로리드로 처리하여 화합물 2를 제조할 수 있다.
화합물 2를 1,1'-티오카르보닐디이미다졸로 처리한 후, 실리카 겔 또는 보란 트리플루오리드 에테라이트를 처리하여 헤테로사이클 화합물 3을 제조할 수 있다.
니트로 화합물 (화합물 3)을 예를 들어 철 및 염산으로 환원시켜 필요한 아민으로 전환할 수 있다.
하기식과 같은 헤테로사이클은 반응식 8의 일반적인 경로에 의하여 합성할 수 있다.
(i) NH2OH·HCl, Et3N
(ii) 피리딘, SOCl2
(iii) Fe/HCl
트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 화합물 1 [(니트로메틸-시클로헥실)아세토니트릴]을 히드록실아민 히드로클로리드로 처리하여 화합물 2를 수득할 수 있다.
피리딘과 같은 염기의 존재하에서 화합물 2를 티오닐 클로리드로 처리하여 헤테로사이클 화합물 3을 제조할 수 있다.
니트로 화합물 (화합물 3)을 예를 들어, 철 및 염산으로 환원시켜 필요한 아민으로 전환시킬 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것으로서 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없다.
〈실시예 1〉
시약:
(i) 디에틸시아노메틸 포스포네이트, NaH, 테트라히드로퓨란
(ii) 니트로메탄, 테트라부틸암모늄 플루오리드, 테트라히드로퓨란
(iii) 보란 메틸 술피드, 톨루엔
(iv) 트리에틸아민, 메탄술포닐 클로리드, 테르라히드로퓨란
(v) 10% Pd-C, 수소 기체, 메탄올 이후 HCl
시클로헥실이덴-아세토니트릴 (2)
수소화 나트륨 (오일 중에 60%, 0.80 g, 20 mmol)을 50 mL의 테트라히드로퓨란에 현탁시키고, 질소 하에서 얼음으로 냉각시켰다. 디에틸시아노메틸 포스포네이트 (3.85 g, 22 mmol)를 10 mL의 테트라히드로퓨란에 적가하고, 15 분 동안 연속하여 교반하여 투명 용액을 얻었다. 시클로헥산온 (1.90 g, 19 mol)을 5 mL의 테트라히드로퓨란에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 액체를 버리고, 잔류물을 에테르로 3 회 세척하였다. 액체와 세척액을 배합하고, 묽은 염산 및 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발건조하였다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 4:1로 용출시킨 실리카 상의 크로마토그래피에 의해서 정제하여 목적 생성물을 무색 오일 (1.5 g, 67%)로 얻었다.
(1-니트로메틸-시클로헥실)-아세토니트릴 (3)
니트릴 (화합물 2, 0.78 g, 6.44 mmol), 니트로메탄 (0.80 g, 13.11 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 플루오리드 (테트라히드로퓨란 중의 1.0 M, 10 mL, 10 mmol)를 20 mL의 테트라히드로퓨란 중에서 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 묽은 염산과 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발건조하였다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 3:1로 용출시킨 실리카에서 크로마토그래피에 의해서 정제하여 목적 생성물을 노란색 오일 (0.83 g, 71%)로 얻었다.
2-(1-니트로메틸-시클로헥실)-에틸아민 (4)
보란 메틸 술피드 (톨루엔 중의 2.0 M, 1.3 mL, 2.6 mmol)를 질소 하에서 톨루엔 (10 mL) 중의 화합물 3 (0.4 g, 2.2 mmol)에 첨가하였다. 60℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 냉각시키고, 15 mL의 메탄올을 첨가한 후 디옥산 중의 4 M HCl 15 mL를 첨가하였다. 1 시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 증발건조하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 목적 화합물을 무색 결정 (0.23 g, 47%)으로 얻었다. 융점 170 내지 173℃.
N-[2-(1-니트로메틸-시클로헥실)-에틸]-메탄술폰아미드 (5)
트리에틸아민 (0.64 g, 6.3 mmol)을 테트라히드로퓨란 (35 mL) 중의 아민 히드로클로리드 염 (화합물 4, 0.70 g, 3.1 mmol) 및 메탄 술포닐 클로리드 (0.36 g, 6.3 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 묽은 염산, 중탄산 나트륨 포화용액, 및 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화하여 무색 결정을 얻었다 (0.39 g, 47%). 융점 86 내지 88℃.
N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-메탄술폰아미드 히드로클로리드 (6)
탄소 상의 10% 팔라듐을 질소하에서 메탄올 (50 mL) 중의 화합물 5 (0.35 g, 1.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 40 psi 수소하에서 진탕하고, 이후 카이젤거를 통해 여과하였다. 여과물을 증발하여 건조하였다. 디옥산 중의 4N HCl을 첨가한 후 에테르를 첨가하여 무색 결정질 고형 (0.33 g, 92%)의 생성물을 얻었다. 융점 196 내지 199℃.
〈실시예 2〉
시약:
(i) 트리메틸실릴아지드, 트리메틸알루미늄 (헥산 중의 2M), 톨루엔
(ii) 라니 니켈, 수소 기체, 메탄올 이후 HCl
1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥산카르보니트릴 (2)
톨루엔 (20 mL)중의 비스 니트릴 용액 (Griffiths G., Mettler H., Mills L.S., and Previdoli F., Helv. Chim. Acta, 74:309 (1991))(1.48 g, 10 mmol)에 트리메틸알루미늄 (5 mL, 헥산 중의 2.0 M, 10 mmol)을 넣은 다음, 트리메틸실릴아지드 (1.15 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 밤새 가열한 후, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트, 얼음 및 6N의 염산에 조심스럽게 첨가하였다. 수용액 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네숨으로 건조하고, 증발건조하였다. 결정화하여 목적 화합물 (158 mg, 8%)을 얻었다.
C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실]-메틸아민 히드로클로리드 (3)
메탄올 중의 테트라졸 (화합물 8, 158 mg, 0.83 mmol)을 메탄올 중의 세척된 라니 니켈의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 3.5 시간 동안 40 psi 수소하에서 진탕하고, 이후 여과하여 촉매를 제거하고, 증발건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 묽은 염산 사이로 분배하였다. 수용액 상을 분리시키고, 증발건조하였다. 메탄올/에테르로부터 재결정을 하여 목적 생성물 (44 mg, 23%)을 얻었다. 융점 176 내지 179℃.
〈실시예 3〉
시약:
(i) 디에틸시아노메틸 포스포네이트, NaH, 테트라히드로퓨란
(ii) 니트로메탄, 테트라부틸암모늄 플루오리드, 테트라히드로퓨란
(iii) 보란 메틸 술피드, 톨루엔
(iv) 트리에틸아민, 아세틸 클로리드, 테트라히드로퓨란
(v) 10% Pd-C, 수소 기체, 메탄올 이후 HCl
시클로헥실이덴-아세토니트릴 (2)
수소화 나트륨 (오일 중의 60%, 0.80 g, 20 mmol)을 50 mL의 테트라히드로퓨란에 현탁하고, 질소하에서 얼음으로 냉각하였다. 디에틸시아노메틸 포스포네이트 (3.85g, 22 mmol)를 10 mL의 테트라히드로퓨란에 적가하고, 15 분 동안 연속하여 교반하여 투명 용액을 얻었다. 시클로헥산온 (1.90 g, 19 mmol)을 5 mL의 테트라히드로퓨란에 첨가하고 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 액상을 기울여 따르고, 잔류물을 에테르로 3 회 세척하였다. 액상과 세척액을 배합하고, 묽은 염산 및 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하여 증발건조하였다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 4:1로 용출시킨 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 무색 오일 (1.5 g, 67%)로 얻었다.
(1-니트로메틸-시클로헥실)-아세토니트릴 (3)
니트릴 (화합물 2, 0.78 g, 6.44 mmol), 니트로메탄 (0.80 g, 13.11 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 플루오로리드 (테트라히드로퓨란 중의 1.0 M, 10 mL, 10 mmol)를 20 mL의 테트라히드로퓨란으로 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 묽은 염산 및 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하여 증발건조하였다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 상의 크로마토그래피에 의해서 정제하여 목적 생성물을 노란색 오일 (0.83 g, 71%)로 얻었다.
2-(1-니트로메틸-시클로헥실)-에틸아민 (4)
보란 메틸 술피드 (톨루엔 중의 2.0 M, 1.3 mL, 2.6 mmol)를 질소하에서 톨루엔 (10mL) 중의 화합물 3 (0.4 g, 2.2 mmol)에 첨가하였다. 3 시간 동안 60℃에서 가열한 후, 혼합물을 냉각하고, 15 mL의 메탄올을 디옥산 중의 4M HCl 15 mL를 넣은 다음 첨가하였다. 1 시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 증발건조하였다. 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 목적 생성물을 무색 결정 (0.23 g, 47%)으로 얻었다. 융점 170 내지 173℃.
N-[2-(1-니트로메틸-시클로헥실)-에틸]-아세트아미드 (5)
실시예 1, 단계 4에 기재된 방법에 따라서 아민 히드로클로리드 염 (화합물 4, 0.50 g, 2.25 mmol)을 테트라히드로퓨란 중의 아세틸 클로리드 (0.20 g, 2.55 mmol) 및 트리에틸아민 (0.45 g, 4.45 mmol)과 반응시켰다. 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 상의 크로마토그래피에 의해서 정제하여 목적 생성물을 결정질 고체 (0.35 g, 69%)로 얻었다. 융점 68 내지 70℃.
N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-아세트아미드 히드로클로리드 (6)
실시예 1, 단계 5에 기재된 방법에 따라서 화합물 5 (0.30 g, 1.3 mmol)을 탄소 상의 10% 백금의 존재로 수소화하여 생성물을 히드로클로리드 염 (0.35 g, 100%)으로 얻었다.
〈실시예 4〉
3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;히드로클로리드 [1-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실]-아세트산 (2)
1N NaOH 125 mL 중의 가바펜틴(1)(9.37 g, 0.00547 mol)의 용액 및 50 mL의 THF를 0℃까지 냉각하고, 200 mL 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (13.1 g, 0.06 mol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 환류하고 농축하여 THF를 제거하였다. 농축물을 KH2PO4로 포화시키고, 3×EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 2×염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다.
(1-카르바모일메틸-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3)
[1-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실]-아세트산 (2) (152 g, 0.56 mol)을 1 L의 THF 및 트리에틸아민 (66.2 g, 0.65 mol)으로 용해하고, -10℃까지 냉각하였다. 1 시간 남짓, 이소부틸알데히드 (84.7 g, 0.62 mol)를 첨가하고, 비균질 혼합물을 15 분 동안 0℃에서 교반하였다. 암모니아 기체를 30 분 동안 차가운 반응 혼합물에 버블링하고, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 16 시간의 교반 후, 회전 증발기로 증발하여 반응 혼합물을 건조하고, 물로 잔류물을 용해하고, 3×EtOAc로 추출하고, 2×염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 펜탄으로부터 결정화시킨 오일을 증발하여 116.5 g (77%)의 백색 결정을 수득하였다. 융점 123 내지 125℃.
(1-시아노메틸-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4)
시아뉴릭 클로리드 (39.5 g, 0.214 mol)를 400 mL의 DMF 중의 (1-카르바모일메틸-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3) (116 g, 0.429 mol)에 첨가하였다. 빙-수조를 사용하여 발열을 완화하고, 1.5 시간 동안 실온에서 반응 혼합물을 교반하였다. 120 g의 NAHCO3(1.43 mol)를 함유하는 빙-수조에 혼합물을 붓고, 4×EtOAc로 추출하였다. 추출물을 1×물, 2×염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 증발시켜 헥산/EtOAc 3:1로 용해시킨 오일을 수득하고, 실리카 겔로 여과하였다. 증발시켜 백색 결정 (86.5 g, 80%)을 수득하였다. 융점 54 내지 58℃.
[1-(N-히드록시카르밤이미도일메틸)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5)
DMSO (300 mL)중의 히드록시아민 히드로클로리드 (69.5 g, 1.00 mol)의 현탁액을 빙-수로 냉각하고, 트리에틸아민 (106.7 g, 1.05 mol)을 첨가하였다. 발생한 열은 온도를 20℃까지 상승시켰다. 15 분 동안 혼합물을 교반하고, 트리에틸아민 히드로클로리드를 여거하고 THF로 세척하였다. 여과물을 농축하여 THF를 제거하고, (1-시아노메틸-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4) (50.4 g, 0.2 mol)를 첨가하고, 15 시간 동안 75℃에서 혼합물을 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 (1L)로 희석하고, 3×EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 1×포화된 KH2PO4, 1×포화된 NaHCO3, 2×염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. Et2O로 분쇄한 고무같은 고형을 증발하여 백색 결정 25.2 g (44%)을 수득하였다. 융점 125 내지 127℃.
BOC-가바펜틴 아미드옥심 카르바메이트 (6)
이소부티랄데히드 (12.3 g, 0.09 mol)를 적가하면서, [1-(N-히드록시카르밤이미도일메틸)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5) (25.1 g, 0.088 mol) 및 DMF (200 mL) 중의 피리딘 (7.82 g, 0.099 mol)의 혼합물을 빙-수로 냉각하였다. 15 분 후, 빙-수조를 제거하고, 2 시간 동안 실온에서 혼합물을 교반하고, 물로 희석하고, 3×EtOAc로 추출하였다. 추출물을 1×물, 2×염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 증발시켜 더 이상 정제하지 않고 사용할 수 있는 오일 34 g (100%)을 수득하였다.
MS (APCI) m/z 386 (M+1).
[1-(5-옥소-4,5-디피드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 (7)
BOC-가바펜틴 아미도옥심 카르바메이트 (33.88 g, 0.088 mol)을 크실렌 (250 mL)로 용해하고, 2.5 시간 동안 환류하며 가열하였다. 크실렌을 모두 증발시키고, 잔류물을 Et2O로 용해하고, 1 N의 NaOH를 3×75 mL로 추출하였다. 알칼리 추출물을 포화된 KH2PO4로 산화하고, 3×Et2O로 추출하였다. Et2O 추출물을 포화된 1×KH2PO4, 2×염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 증발시켜 17.9 g (65%)의 크림색 고형을 수득하였다. 융점 140 내지 143℃.
3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;히드로클로리드 (8)
디옥산 (200 mL) 4 M의 HCl 중의 BOC-가바펜틴 옥사디아졸온 (17.7 g, 0.0568 mol)의 용액을 1.5 시간 동안 방치하였다. Et2O를 첨가하여 부피를 반으로 농축하여 침전물을 얻었다. 여거하고, MeOH로 재결정하여 백색 결정을 수득하였다 (12.98 g, 92.7%). 융점 209 내지 212℃.
〈실시예 5〉
[1-(5-티옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (9)
[1-(N-히드록시카르밤이미도일메틸)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.96 g, 0.017 mol) 및 MeCN (150 mL) 중의 DBU (10.39 g, 0.068 mol)을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발건조하고, 포화된 KH2PO4로 현탁하고, 3×EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 2×포화 KH2PO4, 2×염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. EtOAc/헥산 3:1로 용출시킨 실리카 겔로 여과한 후, Et2O/헥산으로부터 재결정한 고체를 증류하여 옅은 분홍색 고체 2.6 g (47%)를 수득하였다. 융점 160 내지 161℃.
3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;히드로클로리드 (10)
[1-(5-티옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (9) (2.5 g, 0,0076 mol)를 1,4-디옥산 (75 mL) 중의 4 M HCl로 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 형성된 침전물을 여거하고, MeOH-Et2O로부터 재결정하여 백색 고형 1.31 g(66%)를 수득하였다. 융점 210 내지 212℃.
〈실시예 6〉
시약:
(i) 트리메틸시릴아지드, 디부틸틴 옥시드, 톨루엔
(ii) 니켈 촉매, 메탄올
9-(1H-테르타졸-5-일메틸)-비시클로[3.3.1]노난-9-카르보니트릴 (2)
톨루엔 (10 mL) 중의 비스 니트릴 (WO9733859호 참조)(1.2 g, 6.38 mmol)의 용액에 디부틸틴 옥시드 (0.16 g, 0.64 mmol)를 넣은 후, 트리메틸실릴아지드 (1.48 g, 12.87 mmol)를 첨가하였다. 95℃에서 3 일 동안 가열한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N HCl 및 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 증발건조하였다. 결정화하여 목적 화합물 (0.3 g, 20%)을 수득하였다. 융점 189 내지 191℃.
C-[9-(1H-테트라졸-5-일메틸)-비시클로[3.3.1]논-9-일]-메틸아민 히드로클로리드 (3)
메탄올 (100 mL) 중의 단계 1로 수득한 테트라졸 (0.60 g, 2.59 mmol)을 메탄올 중의 니켈 촉매의 세척한 현탁액에 첨가하였다. 40 psi 수소하에서 혼합물을 밤새 진탕하고, 이후 여과하여 촉매를 제거하고, 증발건조하였다. 잔류물을 메탄올로 용해하고, 휘발성 염화 수소를 첨가하였다. 에테르를 첨가하고 여과하여 목적 생성물 (0.19 g, 22%)을 수득하였다. 융점 232 내지 236℃.
〈실시예 7〉
시약:
(i) 시아노에틸 아세테이트, NaH, THF
(ii) KCN, EtOH, 물, 환류
(iii) 트리메틸실릴아지드, 디부틸틴 옥시드, 톨루엔
(iv) 니켈 촉매, 메탄올
2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-아다만탄-2-카르보니트릴 (4)
실시예 4의 9-(1H-테트라졸-5-일메틸)-비시클로[3.3.1]노난-9-카르보니트릴을 동일한 방법으로 제조하였다.
C-[2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-아다만탄-2-일]-메틸아민 히드로클로리드 (5)
단계 3에서 수득한 니트릴을 유사한 방법으로 제조하여, 50 psi 수소하에서 니켈 촉매 (한 큰 술, 세척)로 밤새 진탕하였다 (0.49 g, 1.9 mmol). 메탄올 및 휘발성 염화 수소로 처리한 후, 카이젤거를 통하여 여과하여 증발하여, 메탄올 및 아세토니트릴 (25 mg, 5%)로부터 재결정하여 목적 생성물을 수득하였다. 융점 250 내지 252℃.
〈실시예 8〉
시약:
(i) 시아노에틸 아세테이트, 아세트산 암모늄, 아세트산, 톨루엔
(ii) 칼륨 시아니드, 수성 에탄올
(iii) 트리메틸실릴아지드, 디부틸틴 옥시드, 톨루엔
(iv) 니켈 촉매, 메탄올
(트랜스)시아노-(3,4-디메틸-시클로펜틸이덴)-에틸 아세테이트 에스테르의 합성법 (2)
트랜스-3,4-디메틸 시클로펜탄온 (2.91 g, 25.94 mmol), 시아노에틸 아세테이트 (2.93 g, 25.93 mmol), 아세트산 암모늄 (0.20 g, 2.60 mmol), 및 아세트산 (0.31 g, 5.17 mmol)을 24 시간 동안 딘-스타크 (Dean-Starck) 트랩하에서 환류하는 톨루엔과 함께 가열하였다. 카이젤거를 통해 냉각하고 여과한 후, 증류하여 탁한 백색 고형 (5.0 g, 93%)의 목적 생성물을 수득하였다.
(트랜스)-1-시아노메틸-3,4-디멘틸-시클로펜탄카르보니트릴의 합성법 (3)
단계 1로부터 생성물 (5.0 g, 24.1 mmol)을 에탄올/10% 물 (50 mL) 중의 칼륨 시아니드 (1.57 g, 24.2 mmol)로 밤새 환류하였다. 증발건조하고, 에틸 아세테이트/헵탄 1:1로 용출시킨 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일 2.9 g(74%)의 목적 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헵탄 1:1 의 tlc rf 0.45.
(트랜스)-3,4-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜탄카르보니트릴의 합성법 (4)
단계 2의 비스-니트릴(1.62 g, 10 mmol)을 톨루엔 (50 mL) 중의 트리메틸실릴 아지드 (2.84 g, 24.7 mmol) 및 디-부틸 틴 옥시드 (0.24 g, 0.96 mmol)로 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 묽은 염산 및 물로 세척하였다. 용액을 황산 마그네슘으로 건조하고, 증발건조하였다. 에틸 아세테이트로 용출시킨 크로마토그래피에 의해서 정제하여 목적 생성물을 무색 오일 0.94 g (46%)로 수득하였다.
(트랜스)-C-[3,4-elapxlf-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민 히드로클로리드
단계 3 (0.90 g, 0.44 mmol)으로 얻은 테트라졸 및 니켈 촉매 (한 큰 술, 세척)를 메탄올 (200 mL)과 함께 밤새 진탕하였다. 카이젤거를 통하여 혼합물을 여과하고, 증발건조하였다. 잔류물을 메탄올 및 휘발성 염화 수소로 처리하고, 이후 수성 디옥산 (1:1, 20 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.80 g, 3.67 mmol) 및 중탄산 나트륨 (0.80 g, 9.52 mmol)로 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수용액 상을 분리하여 산성화시키고, 3× 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 증발하여 무색 오일을 얻었다. 이 오일을 디옥산 (5 mL) 중의 4 M의 염화 수소로 밤새 교반하고, 이후 증발건조하여 목적 생성물 0.24 g (76%)을 얻었다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    〈화학식 1〉
    〈화학식 1C〉
    〈화학식 1F〉
    〈화학식 1G〉
    〈화학식 1H〉
    식 중,
    n은 0 내지 2의 정수이고,
    m은 0 내지 3의 정수이고,
    R은 술폰아미드, 아미드, 포스폰산, 헤테로사이클, 술폰산, 또는 히드록삼산이고,
    R1내지 R14는 각각 독립적으로 수소, 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지된 알킬, 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르보알콕시, 트리플루오로메틸, 및 니트로로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 치환된 또는 비치환된 벤질 또는 페닐이고,
    A'는 하기 구조식으로부터 선택되는 가교된 고리이고, 단 화학식 1에서 m이 2이고 n이 1이면 R이 -SO3H가 아니다.
    (식 중,
    는 결합점이고,
    Z1내지 Z4는 수소 및 메틸로부터 각각 독립적으로 선택되며,
    o는 1 내지 4의 정수이고,
    p는 0 내지 2의 정수임)
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물로 m이 2이고, R이인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R이 -NHSO2R15또는 -SO2NHR15(여기서, R15는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 트리플루오로메틸임)로부터 선택되는 술폰아미드인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-메탄술폰아미드인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R이 포스폰산인 -PO3H2인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, (1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-포스폰산 및 (2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-포스폰산으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R이 하기 식들로부터 선택되는 헤테로사이클인 화합물.
    .
  8. 제1항에 있어서, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)시클로헥실]-메틸아민, 및 4-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-펜틸아민으로보터 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    (1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-포스폰산,
    (1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실메틸)-포스폰산,
    (트랜스)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산,
    (1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산,
    (1S-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산,
    (1S-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산,
    (1R-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산,
    (1α,3α,4α)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산,
    (1α,3β,4β)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산,
    (R)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산,
    (S)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산,
    (1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸메틸)-포스폰산,
    2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-N-히드록시-아세트아미드,
    (1S-트랜스)2-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-N-히드록시-아세트아미드,
    (트랜스)2-(l-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드,
    (1S-시스)2-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드,
    (1R-트랜스)2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드,
    (1R-시스)2-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드,
    (1S-트랜스)2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드,
    (1α,3α,4α)2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드,
    (1α,3β,4β)2-(l-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드,
    (S)2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드,
    (R)2-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드,
    2-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-N-히드록시-아세트아미드,
    N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-메탄술폰아미드,
    (1S-시스)N-[2-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-에틸]-메탄술폰아미드,
    (트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
    (1S-시스)N-[2-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
    (1R-트랜스)N-[2-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
    (1R-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
    (1S-시스)N-[2-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
    (lα,3α,4α)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
    (lα,3β,4β)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
    (S)N-[2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
    (R)N-[2-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
    N-[2-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
    3-(l-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
    (1S-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
    (트랜스)3-(l-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
    (lS-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
    (1R-트랜스)3-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
    (1R-시스)3-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
    (1S-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
    (lα,3α,4α)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
    (1α,3β,4β)3-(l-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
    (S)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
    (R)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
    3-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
    3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
    (1S-시스)3-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
    (트랜스)3-(l-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
    (1S-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
    (1R-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
    (1R-시스)3-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
    (1S-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
    (1α,3α,4α)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
    (1α,3β,4β)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
    (S)3-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
    (R)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
    3-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸메틸)4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
    C-[1-(lH-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실]-메틸아민,
    (lS-시스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실]-메틸아민,
    (트랜스)C-[3,4-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
    (1S-시스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
    (1R-트랜스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
    (lR-시스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
    (1S-트랜스)C-[3-메틸-1-(lH-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
    (1α,3α,4α)C-[3,4-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
    (1α,3β,4β)C-[3,4-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
    (S)C-[3,3-디메틸-1-(lH-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
    (R)C-[3,3-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
    C-[3,3-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로부틸]-메틸아민,
    N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
    (1S-시스)N-[2-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
    (트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
    (1R-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
    (1S-트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
    (1S-시스)N-[2-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
    (1R-트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
    (1α,3α,4α)N-[2-(l-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
    (1α,3β,4β)N-[2-(l-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
    (S)N-[2-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
    (R)N-[2-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
    N-[2-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
    3-(l-아미노메틸-시클로헥실메틸)4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
    (1S-시스)3-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
    (트랜스)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
    (1R-시스)3-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
    (1S-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
    (1S-시스)3-(l-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
    (1R-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
    (1α,3α,4α)3-(l-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
    (lα,3β,4β)3-(l-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
    (S)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
    (R)3-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
    3-(l-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
    C-[1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로헥실]-메틸아민,
    (1S-시스)C-[3-메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로헥실]-메틸아민,
    (트랜스)C-[3,4-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
    (1S-시스)C-[3-메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
    (1R-트랜스)C-[3-메틸-l-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
    (1R-시스)C-[3-메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
    (1S-트랜스)C-[3-메틸-l-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
    (1α,3α,4α)C-[3,4-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
    (lα,3β,4β)C-[3,4-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
    (S)C-[3,3-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
    (R)C-[3,3-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
    C-[3,3-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로부틸]-메틸아민,
    (1-아미노메틸-시클로헥실)-메탄술폰아미드,
    (1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-메탄술폰아미드,
    (트랜스)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드,
    (1S-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드,
    (lR-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드,
    (1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드,
    (lS-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드,
    (1α,3β,4β)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드,
    (1α,3α,4α)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드,
    (R)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드,
    (S)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드,
    (1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-메탄술폰아미드,
    (1-아미노메틸-시클로헥실)-메탄술폰산,
    (1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-메탄술폰산,
    (트랜스)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산,
    (1S-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산,
    (1S-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산,
    (1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산,
    (1R-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산,
    (lα,3β,4β)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산,
    (lα,3α,4α)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산,
    (R)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산,
    (S)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산,
    (1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-메탄술폰산,
    (1-아미노메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산,
    2-(l-아미노메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드,
    N-[2-(l-아미노메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
    3-(l-아미노메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
    3-(l-아미노메틸-시클로펜틸메틸)4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
    C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
    N-[2-(l-아미노메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
    3-(l-아미노메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
    C-[1-(2-옥소-2,3-디히드로-2옥사-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민,
    (1-아미노메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드,
    (1-아미노메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산,
    (9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일메틸)-포스폰산,
    2-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-N-히드록시-아세트아미드,
    N-[2-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-에틸]-메탄술폰아미드,
    3-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일메틸)4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
    3-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
    C-[9-(1H-테트라졸-5-일메틸)-비시클로[3.3.1]논-9-일]-메틸아민,
    N-[2-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
    3-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
    C-[9-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-비시클로[3.3.1]논-9-일]-메틸아민,
    (9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-메탄술폰아미드,
    (9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-메탄술폰산,
    (2-아미노메틸-아다만탄-2-일메틸)-포스폰산,
    2-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-N-히드록시-아세트아미드,
    N-[2-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-에틸]-메탄술폰아미드,
    3-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
    3-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
    C-[2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-아다만탄-2-일]-메틸아민,
    N-[2-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
    3-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
    C-[2-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-아다만탄-2-일]-메틸아민,
    (2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-메탄술폰아미드,
    (2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-메탄술폰산,
    (1-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-포스폰산,
    2-(l-아미노메틸-시클로헵틸)-N-히드록시-아세트아미드,
    N-[2-(l-아미노메틸-시클로헵틸)-에틸]-메탄술폰아미드,
    3-(l-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
    3-(l-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,
    C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헵틸-메틸아민,
    N-[2-(1-아미노메틸-시클로헵틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드,
    C-[1-(2-옥소-2,3-디히드로-2]4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민,
    (1-아미노메틸-시클로헵틸)-메탄술폰아미드, 및
    (1-아미노메틸-시클로헵틸)-메탄술폰산
    으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 간질 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 간질을 치료하는 방법.
  12. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 실신 발작, 운동저하증, 두부 질환의 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 실신 발작, 운동저하증, 두부 질환을 치료하는 방법.
  13. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 신경변성 질환을 치료하는 방법.
  14. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 우울증의 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 우울증을 치료하는 방법.
  15. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 불안증의 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 불안증을 치료하는 방법.
  16. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 공황의 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 공황을 치료하는 방법.
  17. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 통증의 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 통증을 치료하는 방법.
  18. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 신경 병리학적 질환의 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 신경병리학적 질환을 치료하는 방법.
  19. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 위장관 손상의 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 위장관 손상을 치료하는 방법.
  20. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 감염의 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 감염을 치료하는 방법.
  21. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 과민성 장 증후군의 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 과민성 장 증후군을 치료하는 방법.
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