KR20040016882A - 감소된 독성을 가진 ｇａｂａ 유사체 프로드러그의 구강투여용 투여 형태물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 가바펜틴 및 기타 GABA 유사체의 프로드러그의 서방성 경구 투여 형태물을 제공하며, 상기 투여 형태물은 감소된 독성을 보인다. 상기 투여 형태물은 신진대사되어 알데히드를 형성하는 가바펜틴 및 기타 GABA 유사체의 프로드러그의 투여시 특히 유용하다. 본 발명의 투여 형태물은 모 가바펜틴 및 기타 GABA 유사체가 치료학적으로 유효한 것으로 공지된 질병 및/또는 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.

Description

감소된 독성을 가진 ＧＡＢＡ 유사체 프로드러그의 구강 투여용 투여 형태물{ORALLY ADMINISTERED DOSAGE FORMS OF GABA ANALOG PRODRUGS HAVING REDUCED TOXICITY}
본 발명은 35 U.S.C. §119(e)에 따라, 미국 가출원 시리얼 번호 60/297,521 (출원은 6. 11, 2001); 미국 가출원 시리얼 번호 60/298,514 (출원은 6. 14, 2001); 및 미국 가출원 시리얼 번호 60/366,090 (출원은 3. 19, 2002)의 보호를 받으며, 이는 여기에 참고로 편입된다.
발명의 분야
본 발명은 구강 투여 적용되는 GABA 유사체 프로드러그 및 이들의 독성을 감소시키기 위한 이들 GABA 유사체 프로드러그 투여를 위한 투여 형태물에 관한 것이다.
발명의 배경
감마 (γ)-아미노부티르산 (GABA)은 포유류의 중추 신경계에서 주요 억제 전달물질 중 하나이다. GABA 는 혈류로부터 뇌로 효과적으로 전달되지 않는다 (즉, GABA 는 혈액-뇌 장벽을 용이하게 넘지 못한다). 그 결과, 뇌세포는 뇌에서 발견되는 GABA 모두를 실질적으로 제공한다 (GABA 는 피리독살 포스페이트와 글루탐산의 탈카르복실화로 생합성됨).
GABA 는 특정 막 단백질 (즉, GABA 수용체)에 결합함에 의해 신경 흥분을조절하는데, 이는 이온 채널의 오프닝을 낳는다. 이온 채널을 통해 클로라이드 이온의 도입은 수용 세포의 과분극화를 낳고, 결국 신경 임펄스가 다른 세포로 전달되는 것을 막는다. 낮은 수준의 GABA 가, 간질 발작, 운동 질환 (일례로, 다중 경색, 운동 떨림, 지발성 운동이상 (tardive dyskinesia)), 공황, 불안, 우울, 알코홀리즘 및 조증 (manic) 형태로 고생하는 개인에게서 관측된다.
통상 질환 상태 및/또는 통상 의학 질병 다수에서의 저수준의 GABA 는, GABA 유사체의 제조를 위한 상당한 관심을 불러일으켰는데, 이는 GABA 에 비해 우수한 약학 특성을 가지는 것이다 (일례로, 혈액 뇌 장벽을 넘는 능력). 이에 따라, 상당한 약학 활성을 가지는 다수의 GABA 가 당업계에서 합성되었다(일례로, Satzinger 등, 미국 특허 번호 4,024,175; Silverman 등, 미국 특허 번호 5,563,175; Horwell 등, 미국 특허 번호 6,020,370; Silverman 등, 미국 특허 번호 6,028,214; Horwell 등, 미국 특허 번호 6,103,932; Silverman 등, 미국 특허 번호 6,117,906; Silverman, 국제 공개 번호 WO 92/09560; Silverman 등, 국제 공개 번호 WO 93/23383; Horwell 등, 국제 공개 번호 WO 97/29101, Horwell 등, 국제 공개 번호 WO 97/33858; Horwell 등, 국제 공개 번호 WO 97/33859; Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 98/17627; Guglietta 등, 국제 공개 번호 WO 99/08671; Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 99/21824; Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 99/31057; Belliotti 등, 국제 공개 번호 WO 99/31074; Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 99/31075; Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 99/61424; Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 00/15611; Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 00/31020; Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 00/50027; Bryans등, 국제 공개 번호 WO 02/00209).
그러나, 상기한 것을 포함한 GABA 유사체는 장 벽을 통한 구강 흡수가 열악하다. 이에 대한 하나의 잠정적 해결방안은 GABA 유사체를, GABA 유사체 프로드러그로 변환하는 것이다 (Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 01/90052; 영국 출원 GB 2,362,646; 유럽 출원 EP 1,201,240 및 1, 178,034; Yatvin 등, 미국 특허 6,024,977; Gallop 등, 미국 특허 출원 시리얼 번호 __'GABA 유사체 프로드러그, 조성물 및 그 용도' ; 갤럽 등, 국제 공개 번호 WO 02/28881; 갤럽 등, 국제 공개 번호 WO 02/28883; 갤럽 등, 국제 공개 번호 WO 02/28411; 갤럽 등, 국제 공개 번호 WO 02/32376; 갤럽 등, 국제 공개 번호 WO 02/42414). 일반적으로, 프로드러그에서, 일례로 카르복실산, 아미노기, 히드록실기 등의 극성 작용기를 전구잔기로 마스킹하는데, 이는, 생리 조건에서 불안정한 것이다. 따라서, 프로드러그는 막과 같은 소수성 생체 장벽을 통해 전달되며, 모 약물보다 물리화학적 특성이 보통 우수하다.
약학적으로 효과적인 프로드러그는 이상적으로는 비독성이며 바람직하게는, 약물 작용 부위에서 선택적으로 분해된다. 이상적으로, 전구잔기의 분해는 신속하며 정성적으로 발생하고, 비독성 부산물을 형성한다 (즉, 가수분해된 잔기).
많은 GABA 유사체 프로드러그는, 통상의 투여 형태물로 구강 투여시 수용 불가한 독성을 나타낸다. 이는 많은 GABA 유사체 치료에서 고투여량이 요구되는 것과, GABA 유사체의 치료적 지시의 대부분이 장기간의 임상 투여를 요구하는 것에 일부씩 기인한다 (즉, 수개월, 수년, 또는 환자의 잔여 생존 기간의 투여). 독성 대사물 (즉, 알데히드 또는 산)로 가수분해되는 전구잔기의 화학 구조에 의해 추가의 문제가 발생한다.
따라서, GABA 유사체 프로드러그 투여시의 독성 감소 방법이 필요하다. 이상적으로, 상기 방법은, 전구잔기가 가수분해하여 독성 대사물을 생성하는 경우 특히 효과적이다.
발명의 요약
본 발명은, 이들 동일 약물의 통상의 구강 투여 형태물에 비해 독성이 낮은 GABA 유사체 프로드러그를 위한 구강 투여 형태물 제공에 의해 이들 및 기타 필요를 언급한다. 본 발명의 구강 투여 형태물은, 알데히드를 형성하도록 대사되는 GABA 유사체 프로드러그 투여에서 특히 유용하다. 또한, 본 발명의 투여 형태물은, 신체의 카르니틴 저장을 고갈하는 산의 형태로 대사되는 GABA 유사체 프로드러그의 투여에 사용된다. 본 발명은 또한 이들 투여 형태물을 사용하는 환자 치료 방법을 제공한다.
한 면에서, 본 발명은 GABA 유사체 프로드러그 투여를 위한 구강 서방성 투여 형태물을 포함한다. 다른 면에서, 본 발명은 GABA 유사체의 구강 투여에 의한 독성 감소 방법을 제공한다. 상기 방법은, 전구 약물로서 GABA 유사체를 제제화하는 것을 포함하며, 이는, 분해 가능한 전구잔기에 공유 결합된 GABA 유사체를 함유하는 것이다. GABA 유사체 프로드러그는 서방성 구강 투여 형태물에 놓여, 투여 형태물은, 환자가 그 투여 형태물을 삼킴에 의해 환자의 장 내강에 놓이게 된다. 본 방법은 또한, 소정의 시간 기간 동안 환자의 장 내강으로, 삼킨투여 형태물에서 프로드러그가 서서히 방출됨과, 환자의 혈장 중 GABA 유사체의 치료 농도 제공을 위해, 삼킨 후 GABA 유사체가 전구잔기로부터 분해됨을 허여하는 것을 포함한다. 본 방법 사용시, GABA 유사체 프로드러그의 독성은 즉시 방출하는 구강 투여 형태물로부터 투여된 프로드러그의 해당 투여량의 독성에 비해 적다. 한 바람직한 구현예로서, 프로드러그는 알데히드를 형성하도록 대사된다 (즉, 포름알데히드). 다른 구현예로서, 프로드러그는 신체의 카르니틴 저장을 고갈시키는 산 (즉, 피발산)을 형성하도록 대사된다.
바람직하게, 프로드러그는 약 6시간 이상, 보다 바람직하게는 약 8 시간 이상, 그리고 가장 바람직하게는 약 12 시간 이상의 기간에 걸쳐 투여 형태물로부터 방출된다. 또한, 투여 형태물은, 0 내지 2 시간 동안 20%의 프로드러그, 2 내지 12 시간 동안 20%-50%의 프로드러그, 3 내지 20 시간 동안 50%-85%의 프로드러그 및 5 내지 18 시간 동안 75%의 프로드러그를 바람직하게 방출한다.
바람직한 구현예로서, 본 발명은 GABA 유사체 프로드러그의 구강 투여 형태물을 제공하며, 여기에서 투여 형태물은, 삼킴시, 시간에 걸쳐 혈장 중의 GABA 유사체 농도 곡선을 제공하는데, 이 곡선에서 곡선 이하의 면적 (AUC)은, 투여한 GABA 유사체 투여량에 비례하며, 바람직하게는, 투여한 GABA 유사체의 투여량에 비례하는 최대 농도 Cmax를 가진다. 한 구현예로서, Cmax는, 즉시 배출되는 구강 투여 형태물의 프로드러그의 해당 투여량 투여시의 Cmax와 비교하여 75% 미만이며, 바람직하게는 60% 미만이다. 바람직하게, AUC는, 즉시 배출되는 구강 투여 형태물의 프로드러그의 해당 투여량 투여시의 AUC와 비교하여 50% 이상이며, 보다 바람직하게는 즉시 배출되는 구강 투여 형태물의 프로드러그의 해당 투여량 투여시의 AUC와 비교하여 75% 이상이다. 가장 바람직하게는 즉시 배출되는 구강 투여 형태물의 프로드러그의 해당 투여량 투여시의 AUC와 비교하여 실질적으로 동일한 것이다.
본 발명의 구강 서방성 투여 형태물은, 상기한 약리동력학 프로필의 특성이 만족되는 한 임의의 형태를 가진다. 일례로, 투여 형태물은 삼투압 투여 형태물, 프로드러그 방출 중합체, 프로드러그 방출성 시간 조절된 작은 방출 환약, 프로드러그 방출 지방, 프로드러그 방출 왁스 및/또는 프로드러그 방출 비이드 형태이다.
본 발명의 투여 형태물 및 투여 방법은, 간질, 우울, 불안, 정신병, 기절증, 운동저하증, 뇌질환, 신경퇴행성 질환, 공황, 통증 (특히 신경성 통증 및 근육 및 골격 통증), 감염 질환 (즉, 관절염), 불면증, 위장관 질환 및 알콜 금단 현상의 치료 및 예방에 효과적이다.
발명의 개시
정의
'활성 전달 또는 활성 전달 과정'은, 하기와 같은 세포막을 통한 분자의 이동을 나타낸다;
a) 에너지 매개 과정과 직간접으로 의존 (즉, ATP 가수분해, 이온 구배 등에 의해 촉진 되는 것),
또는
b) 특정 전달체 단백질과 상호작용에 의해 매개되는 촉진된 확산에 의해 발생.
'알킬'은, 포화 또는 불포화, 분지쇄, 직쇄 또는 고리형 단일가 탄화수소 라디칼로 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 탄소 원자 하나로부터 하나의 수소 원자가 제거되어 유도된 것이다. 일반적 알킬기는 다음을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다: 메틸; 에타닐, 에테닐, 에티닐과 같은 에틸; 프로판-1-일, 프로판-2-일, 시클로프로판-1-일, 프로프-l-엔-1-일, 프로프-l-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일 (알릴), 시클로프로프-l-엔-1-일과 같은 프로필; 시클로프로프-2-엔-1-일, 프로프-l-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 시클로부탄-1-일, 부트-l-엔-1-일, 부트-l-엔-2-일, 2-메틸-프로프-l-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-l-엔-1-일, 시클로-l-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일, 부트-l-인-1-일, 부트-l-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등의 부틸; 등.
'알킬'이라는 용어는 임의의 정도 또는 수준의 포화를 가지는 기를 포함하기 위해 특히 목적된다. 즉, 그러한 기는, 단일 탄소-탄소 결합만을 가지는 기, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 기, 하나 이상의 삼중결합을 가지는 기 및, 단일, 이중 및 삼중의 탄소-탄소 결합의 혼합물을 가지는 기이다. 특정한 포화 정도가 목적되는 경우, '알카닐', '알케닐', 및 '알키닐'이라는 표현이 사용된다. 바람직하게, 알킬기는 1-20개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지10 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이다.
'알카닐'은, 포화된 분지쇄, 직쇄 또는 고리형 알킬 라디칼로 모 알칸의 탄소 원자 하나로부터 수소 원자 하나가 제거되어 유도된 것이다. 일반적 알카닐기는 다음을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다; 메타닐; 에타닐; 프로판-1-일, 프로판-2-일 (이소프로필), 시클로프로판-1-일 등과 같은 프로파닐; 부탄-1-일, 부탄-2-일 (sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일 (이소부틸), 2-메틸-프로판-2-일 (t-부틸), 시클로부탄-1-일과 같은 부타닐; 등.
'알케닐'은, 불포화된 분지쇄, 직쇄 또는 고리형 알킬 라디칼로 모 알켄의 탄소 원자 하나로부터 수소 원자 하나가 제거되어 유도된 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 것이다. 기는, 이중 결합 (들) 주위에서 시스 또는 트랜스 형태이다. 일반적 알케닐 기는 다음을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다; 에티닐; 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 프로프-2-엔-2-일, 시클로프로-1-엔-1-일과 같은 프로페닐; 시클로-2-엔-1-일; 부트-l-엔-1-일, 부트-l-엔-2-일, 2-메틸-프로프-l-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-l-엔-1-일, 시클로부트-l-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일과 같은 부테닐; 등.
'알키닐'은, 불포화된 분지쇄, 직쇄 또는 고리형 알킬 라디칼로 모 알킨의 탄소 원자 하나로부터 수소 원자 하나가 제거되어 유도된 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 것이다. 일반적 알키닐 기는 다음을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다; 에티닐; 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등과 같은 프로피닐; 부트-l-인-1-일, 부트-l-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등의 부틸; 등.
'아실'은, -C(O)R 라디칼을 의미하며, 여기에서 R은 수소, 그리고 여기에서 정의된 것과 같은 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이다. 제한이 아닌 대표예는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일, 벤질카르보닐 등을 포함한다.
'아실아미노' (다르게는 '아실아미도')는, -NR'C(O)R 라디칼을 의미하며, 여기에서 R 및 R'은 각각 독립적으로 수소, 그리고 여기에서 정의된 것과 같은 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이다. 제한이 아닌 대표예는 포르밀아미노, 아세틸아미노 (즉, 아세트아미도), 시클로헥실카르보닐아미노, 시클로헥실메틸-카르보닐아미노, 벤조일아미노 (즉, 벤즈아미도), 벤질카르보닐아미노 등을 포함한다.
'아실옥시'는, -OC(O)R 라디칼을 의미하며, 여기에서 R은 수소, 그리고 여기에서 정의된 것과 같은 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이다. 제한이 아닌 대표예는 아세틸옥시 (또는 아세톡시), 부틸옥시 (또는 부톡시), 벤조일옥시 등을 포함한다.
'알킬아미노'는, -NHR 라디칼을 의미하며, 여기에서 R 은 여기에서 정의된 것과 같은 알킬 또는 시클로알킬기이다. 제한이 아닌 대표예는 메틸아미노, 에틸아미노, 1-메틸에틸아미노, 시클로헥실아미노 등을 포함한다.
'알콕시'는, -OR 라디칼을 의미하며, 여기에서 R은 여기에서 정의된 것과 같은 알킬 또는 시클로알킬기이다. 제한이 아닌 대표예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로헥실옥시 등을 포함한다.
'알콕시카르보닐'은, -C(O)-알콕시 라디칼을 의미하며, 여기에서 알콕시는 여기에서 정의된 바와 같다.
'알킬설포닐'은, -S(O)2R 라디칼을 의미하며, 여기에서 R은 여기에서 정의된 알킬 또는 시클로알킬기이다. 제한이 아닌 대표예는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐 등을 포함한다.
'알킬설피닐'은, -S(O)R 라디칼을 의미하며, 여기에서 R은 여기에서 정의된 알킬 또는 시클로알킬기이다. 제한이 아닌 대표예는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 부틸설피닐 등을 포함한다.
'알킬티오'는, -SR 라디칼을 의미하며, 여기에서 R은 여기에서 정의된 바와 같이 치환 가능한, 여기에 정의된 알킬 또는 시클로알킬기이다. 제한이 아닌 대표예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등을 포함한다.
'아미노'는, -NH2라디칼을 의미한다.
'아릴'은, 단일가의 방향족 탄화수소기로, 모 방향족 고리계의 탄소 원자 하나로부터 수소 원자 하나가 제거되어 유도된 것이다. 일반적 아릴기는 다음을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다; 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 파이렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등에서 유도된 기들. 바람직하게, 아릴기는, 6-20 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 6-12 개의 탄소 원자를 함유한다.
'아릴알킬'은, 일반적으로 말단 또는 sp3탄소 원자인 탄소 원자에 결합된 수소 원자 하나가 아릴기로 대체된 비고리형 알킬기이다. 일반적 아릴알킬기는 다음을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다; 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프닐메틸, 2-나프닐에탄-1-일, 2-나프닐에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등. 특정 알킬 잔기가 필요한 경우, 명명법으로 아릴알카닐, 아릴알케닐 및/또는 아릴알키닐을 사용한다. 바람직하게, 아릴알킬기는 (C6-C30)의 아릴알킬, 즉, 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 잔기가 (C1-C10)이며, 아릴 잔기가 (C6-C20)인 것, 보다 바람직하게는 아릴알킬기가 (C6-C20)의 아릴알킬, 즉, 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 잔기가 (C1-C8)이며, 아릴 잔기가 (C6-C12)인 것이다.
'아릴알킬옥시'는 -O-아릴알킬기를 의미하며, 아릴알킬은 여기에 정의한 바와 같다.
'아릴옥시카르보닐'은 -C(O)-O-아릴을 의미하며, 아릴은 여기에 정의한 바와 같다.
'AUC'는 영점 시간부터 무한대시간으로 외삽된, 혈장 약물 농도 대 시간 곡선 이하의 면적이다.
'가교된 시클로알킬'은 하기로 이루어지는 군에서 선택된 기이다;
(상기 식 중,
A는 (CR35R36)b이고;
R35및 R36는 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
R33및 R34는 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
b는 1 내지 4의 정수이고; 그리고
c는 0 내지 2의 정수임).
'카바모일'은, '-C(O)N(R)2라디칼을 의미하며, 여기에서 R 은 각각 독립적으로 수소, 그리고 여기에서 정의된 것과 같은 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴이며, 이는 여기에서 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
'카르복시'는 -C(O)OH 라디칼을 의미한다.
'발암 잠재성 (TD 50 )'은 (Peto 등, Environmental Health Perspectives 1984, 58, 1-8 참조), 종의 표준 수명 말기에 시험 동물의 절반에서 종양을 유도하는, 주어진 동물에서의 특정 화합물의 만성 투여량 속도로서, 이는 화합물 mg/체중 kg/일 (day)로 표시된다. 관심상의 종양 (들)이 대조군 동물에서도 종종 발생하므로, TD50은 다음과 같이 보다 정확하게 정의된다: 종의 표준 수명 동안 만성으로 투여시, 남은 기간 동안의 잔존 비종양 확률을 절반으로 감소시키는, 화합물 mg/체중 kg/일 (day)로 표시되는, 특정 화합물의 만성 투여량 속도. TD50는 임의의 특정 타입의 종양, 임의의 특정 조직 또는 임의의 이들 조합에 대해서도 계산 가능하다.
'C max '는, 약물을 혈관외 투여한 이후 혈장 중의 최고 약물 농도이다.
'본 발명에서 사용된 화합물'은, 여기에 개시된 유사 구조에 의해 포괄되는 GABA 유사체 프로드러그 화합물을 의미하며, 이는 그 구조가 여기 개시된 것에 포함되는 임의의 특정 화합물을 포함한다. 본 발명에서 사용된 화합물은, 그들의 화학 구조 및/또는 화학명에 의해 확인된다. 화학구조와 화학명이 상이할 때, 화학 구조를 이용하여 화합물을 확인한다. 본 발명에서 사용된 화합물은, 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유 가능하며, 따라서, 이중 결합 이성질체 (일례로, 기하 이성질체), 거울상 이성질체 또는 다이아스테레오머와 같은 입체이성질체로 존재한다. 따라서 여기에 개시한 화학 구조는, 입체이성질체상 순수형 (즉, 기하상 순수, 거울상 순수 또는 다이아스테레오머 면에서 순수)인 것과,거울상 이성질체 및 입체이성질체형의 혼합물을 포함하는, 개시된 화합물의 모든 가능한 거울상 이성질체 및 입체이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체 및 입체이성질체의 혼합물은, 당업계 공지의 분리 기술 또는 키랄 중심 합성법을 이용하여 이들의 거울상 이성질체 또는 입체이성질체 성분으로 분리 가능하다. 본 발명에서 사용된 화합물은, 에놀 형, 케토 형 및 이들의 혼합물을 포함하는 각종 토토머 형으로 또한 존재 가능하다. 따라서, 여기에 개시된 화학 구조는 예시한 화합물의 모든 가능한 토토머 형태를 포함한다. 본 발명에서 사용된 화합물은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자량과 다른 원자량을 가지는 동위원소로 라벨링된 화합물을 포함한다. 본 발명에서 사용된 화합물에 혼입 가능한 동위원소의 예는, 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다;2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl. 또한, 본 발명에서 사용된 화합물의 일부 구조가 개시된 경우, 브래킷은 부분 구조가 분자의 나머지 부분에 연결된 지점을 나타낸다.
'본 발명에서 사용된 조성물'은, 본 발명에서 사용된 GABA 유사체 프로드러그 하나 이상 및, 이에 의해 프로드러그가 환자에게 투여되는 약학적으로 허용되는 부형제를 나타낸다. 환자에게 투여시, 프로드러그는, 격리된 형태물로 투여되는데, 이는 합성의 유기 반응 혼합물과 분리된다는 뜻이다.
'시아노'는, -CN 라디칼을 의미한다.
'시클로알킬'은, 포화 또는 불포화의 고리형 알킬 라디칼이다. 특정 포화도 표현시, 명명법 '시클로알카닐' 또는'시클로알케닐'을 사용한다. 일반적 시클로알킬기는 다음을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다; 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등에서 유도된 기. 바람직하게, 시클로알킬기는 (C3-C10)의 시클로알킬, 보다 바람직하게는 (C3-C7)의 시클로알킬이다.
'시클로헤테로알킬'은, 포화 또는 불포화의 고리형 알킬 라디칼로서, 하나 이상의 탄소 원자 (및 임의의 연결 수소 원자들)가 동일 또는 상이한 헤테로원자로 독립적으로 대체된 것이다. 탄소 원자(들)를 대체하는 일반적 헤테로원자는 다음을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다; N, P, O, S, Si, 등. 특정 포화도 표현시, 명명법 '시클로헤테로알카닐' 또는 '시클로헤테로알케닐'을 사용한다. 일반적 시클로헤테로알킬기는 다음을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다; 에폭사이드, 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴뉴클리딘 등에서 유도된 기.
'시클로헤테로알킬옥시카르보닐'은, -C(O)-OR 라디칼을 의미하며, 여기에서 R은 여기에 정의된 시클로헤테로알킬이다.
'담즙 산으로부터 유도된'은, 하기 화학식 (V) 및 (VI)의 화합물과 구조적으로 관련된 잔기를 의미한다;
(식 중, D, E, 및 F 각각은 독립적으로 H 또는 OH임).
잔기의 구조는, 1 또는 2 위치를 제외하고는 화합물과 동일하다. 이들 위치에서, 히드록실기 및/또는 카르복실산기의 히드록실 잔기에 부착된 수소 원자는, 바람직하게는 GABA 유사체인 다른 잔기에 대한 연결 지점으로 작용하는 공유 결합으로 대체된다.
'GABA 유사체로부터 유도된'은, GABA 유사체와 구조적으로 유사한 잔기를 의미한다. 잔기의 구조는, 1 또는 2 위치를 제외하고는 화합물과 동일하다. 이들 위치에서, 아미노기에 결합된 수소 원자 및 (임의로) 카르복실산기의 히드록실 잔기는, 바람직하게는 또 다른 잔기에 대한 연결 지점으로 작용하는 공유 결합으로 대체된다.
'디알킬아미노'는 -NRR' 라디칼을 의미하며, R 및 R'은 여기에서 정의한 알킬 또는 시클로알킬기이다. 제한이 아닌 대표예는, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디-(1-메틸에틸)아미노, (시클로헥실)(메틸)아미노, (시클로헥실)(에틸)아미노, (시클로헥실)(프로필)아미노 등을 포함한다.
'GABA 유사체'는, 달리 특정되지 않는 한, 하기 구조를 가지는 화합물을 의미한다:
(식 중, R은 수소이고 또는 R 및 R6은 원자들과 함께, 아제티딘, 치환된 아제티딘, 피롤리딘 또는 치환된 피롤리딘 고리를 형성하도록 연결되며;
R3및 R6은, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며;
R4및 R5는, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 또는 임의로는, R4및 R5는 탄소 원자와 함께, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 또는 가교된 시클로알킬 고리를 형성하도록 연결됨).
'할로'는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
'헤테로알킬옥시'는 -O-헤테로알킬기로써, 헤테로알킬은 여기에 정의한 바와 같다.
'헤테로알킬, 헤테로알카닐, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐'은, 하나 이상의 탄소 원자 (및 임의의 연결된 수소 원자들)가 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자 기로 대체된 알킬, 알카닐, 알케닐, 및 알키닐 라디칼을 각각 의미한다. 제한이 아닌 일반적인 헤테로원자기는, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR'-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR'-, -PH-, -P(O)2-, -O-P(O)2-, -S(O)-, -S(O)2-, -SnH2- 등을 포함하며, R'은, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다.
'헤테로아릴'은, 단일가의 헤테로방향족 라디칼로, 모 헤테로방향족 고리계의 원자 하나로부터 수소 원자 하나가 제거되어 유도된 것이다. 제한이 아닌 일반예로서의 헤테로아릴기는 다음을 포함한다: 아크리딘, 아르신돌, 카르바졸, β-카르볼린, 크로만, 크로멘, 시놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 푸린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 잔텐 등에서 유도된 기. 바람직하게, 헤테로아릴기는 5-20원의 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 5-10원 헤테로아릴이다.바람직한 헤테로아릴기는, 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진에서 유도된 것이다.
'헤테로아릴옥시카르보닐'은, -C(O)-OR- 라디칼로, R은 여기에서 정의된 헤테로아릴이다.
'헤테로아릴알킬'은, 일반적으로 말단 또는 sp3탄소 원자인 탄소 원자에 결합된 수소 원자 하나가 헤테로아릴기로 대체된 비고리형 알킬기이다. 특정 알킬 잔기를 나타낼 때는, 명명법 헤테로아릴알카닐, 헤테로아릴알케닐 및/또는 헤테로아릴알키닐을 사용한다. 바람직한 구현예로서, 헤테로아릴알킬은 6-30원 헤테로아릴알킬, 즉, 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 잔기가 1-10원이며 헤테로아릴 잔기가 5-20원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 6-20원 헤테로아릴알킬, 즉, 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 잔기가 1-8원이며 헤테로아릴 잔기가 1-8원 헤테로아릴이고 헤테로아릴 잔기가 5-12원 헤테로아릴인 것이다.
'수동적 확산'은, 특정 전달 단백질에 의해 매개되지 않는 시약의 흡수를 의미한다. 수동적 확산이 실질적으로 불가능한 시약은, 시험관내에서 표준 세포 단층 (일례로, Caco-2)에 대한 투과도가 5 x 10-6cm/초 미만, 일반적으로는 1 x 10-6cm/초 미만인 것이다 (배출 기작이 없는 경우).
'환자'는 인간을 포함한다. '인간' 및 '환자' 용어는 여기에서 서로 섞여 사용된다.
'약학적으로 허용되는'은, 미국 약전, 또는 동물, 보다 특히 인간에서의 사용을 위한 약전으로 일반적으로 인식되는 것에 기재된 것 또는 연방 또는 주 정부 규제 기관에 의해 기승인 또는 승인 가능한 것을 의미한다.
'약학적으로 허용되는 염'은, 약학적으로 허용되며, 모 화합물의 목적 약학 활성을 소지한 본 발명 화합물의 염을 의미한다. 그러한 염은 하기를 포함한다: (1) 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 등과 같은 무기산과 형성된 산 부가염; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸비시클로[2,2,2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산과 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물의 산성 양성자가 일례로 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 금속 이온, 또는 알루미늄 이온인 금속이온으로 대체되거나, 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위되어 형성된 염.
'약학적으로 허용되는 담체'는 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 부가제, 부형제 또는 담체이다.
'방지' 또는 '방지함'은, 질병 또는 질환 획득의 위험을 감소함을 의미한다 (즉, 아직 질병의 증상을 경험 또는 나타내지 않지만 병으로 진단되었거나 또는 병에 노출된 환자에 있어서, 질병의 임상 증상 중 하나 이상이 나타나지 않게 함).
'프로드러그'는, 신체 내에서 활성 약물로 배출되기 위해서는 전환이 필요한 약물 분자 유도체이다. 프로드러그는 종종 (반드시 그렇지는 않지만) 모 약물로 전환될 때까지는 약학적으로 비활성이다.
'전구잔기'는, 약물 분자 내의 작용기를 차단하기 위해 사용시 약물을 프로드러그로 전환하는 보호기 형태를 의미한다.
'보호기'는, 분자 내의 반응성 작용기에 연결시, 작용기의 반응성을 감소 또는 방해하는 원자들의 그룹을 의미한다. 보호기의 예는 문헌을 참고한다: Green 등, 'Protective Groups in Organic Chemistry', (Wiley, 2 판. 1991) 및 Harrison 등, 'Compendium of Synthetic Organic Methods', Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). 대표적인 아미노 보호기는 다음을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다: 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 ('CBZ'), tert-부톡시카르보닐 ('Boc'), 트리메틸실릴 ('TMS'), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐 ('SES'), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 ('FMOC'), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 ('NVOC') 등. 대표적 히드록시 보호기는 다음을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다: 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르 뿐 아니라, 벤질 및 트리틸 에테르와 같은 히드록실기가 아실화 또는 알킬화된 것.
"치환" 은 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 치환기(들)로 대체된 기를 가리킨다. 전형적인 치환기로는 -X, -R29, -O-, =O, -OR29, -SR29, -S-, =S, -NR29R30, =NR29, -CX3, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2R29, -OS(O2)O-, -OS(O)2R29, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR29)(O-), -OP(O)(OR29)(OR30), -C(O)R29, -C(S)R29, -C(O)OR29, -C(O)NR29R30, -C(O)O-, -C(S)OR29, -NR31C(O)NR29R30, -NR31C(S)NR29R30, -NR31C(NR29)NR29R30및 -C(NR29)NR29R30(여기서, 각각의 X 는 독립적으로 할로겐이고; 각각의 R29및 R30은 독립적으로 할로겐, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환 헤테로아릴알킬, -NR31R32, -C(O)R31또는 -S(O)2R31이거나, 임의로 R29및 R30은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 시클로헤테로알킬 또는 치환 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; R31및 R32는 독립적으로 할로겐, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환 헤테로아릴알킬임) 가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
"수송자 단백질" 은 세포 내부로 및/또는 세포를 관통하여 분자를 수송하는 직접 또는 간접적 역할을 가지는 단백질을 가리킨다. 예를 들어, 수송자 단백질은 용질 담체 수송자, 공(co)-수송자, 짝 (counter) 수송자, 단방향 수송자, 공동수송자, 역수송자, 펌프, 평형 수송자, 집중성 수송자 및 기타 단백질일 수 있지만, 여기에 한정되지는 않고, 활성 수송, 에너지-의존 수송, 촉진 확산, 교환 기작 및 특정 흡수 기작을 매개한다. 수송자 단백질은 또한 물질을 인식하고, 이를 담체-매개 수송자에 의해 또는 수용체-매개 수송에 의해 세포로 넣거나 세포로부터 유출시키는 막-경계 단백질일 수 있지만, 여기에 한정되지는 않는다. 수송자 단백질은 또한 세포를 관통하거나 세포 밖으로의 물질 거래에 관여하는 세포내 발현 단백질일 수 있지만, 여기에 한정되지는 않는다. 수송자 단백질은 또한 물질을 직접 수송하지는 않지만, 물질에 결합하여 이것을 수용체에 근접하게 유지시키는, 세포 표면 상에 노출된 단백질 또는 글리코단백질, 또는 세포 내로 또는 세포를 관통화여 물질을 넣는 수송자 단백질일 수 있지만, 여기에 한정되지는 않는다. 담체 단백질의 예로는 하기가 포함된다: 장 및 간 담즙산 수송자, 디펩티드 수송자, 올리고펩티드 수송자, 소당류 수송자 (예를 들어, SGLT1), 인산염 수송자, 모노카르복실산 수송자, P-글리코단백질 수송자, 유기 음이온 수송자 (OAT), 및 유기 양이온 수송자. 수용체-매개 수송 단백질의 예로는 하기가 포함된다: 바이러스성 수용체, 면역글로불린 수용체, 세균 독소 수용체, 식물 렉틴 수용체, 세균 유착 수용체, 비타민 수송자 및 사이토킨 성장 인자 수용체.
"유독성" 및 "독성" 은 특정 약물을 경구로 투여하는 환자에 있어서, 의학적으로 측정가능한 바람직하지 않은 효과를 가리킨다. 알데히드-생성 전구잔기가 있는 프로드러그의 경우, "유독성" 및 "독성" 이라는 용어는 발암성, 염증, 점막 손상, 위염, 각막비후증, 간 효소 (예를 들어, 트랜스아미나제) 상승 및 출산율 감소와 같은 효과를 가리킨다. 분열시 가바펜틴 또는 기타 GABA 유사체를 방출하는 프로드러그의 경우, "유독성" 및 "독성" 이라는 용어는 환자의 전신 순환에 있어서, 모 화합물의 바람직하지 않게 높은 농도에 의해 야기되는, 졸림, 현기증, 운동 실조증, 무도병아데토시스 (choreoathetosis), 안진증 또는 소화불량과 같은 바람직하지 않은 부작용을 의미한다.
한 구현예에서, 임의의 질환 또는 장애의 "처리" 또는 "치료" 는 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 이의 적어도 하나의 임상적 증상의 진전의 저지 또는 감소) 을 가리킨다. 또다른 구현예에서, "처리" 또는 "치료" 는 환자가 인식할 수 없는 하나 이상의 물리적 변수의 개선을 가리킨다. 더욱 또다른 구현예에서, "처리" 또는 "치료" 는 질환 또는 장애의 물리적 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적 (예를 들어, 물리적 변수의 안정화), 또는 둘 다의 억제를 가리킨다. 더욱 또다른 구현예에서, "처리" 또는 "치료" 는 질환 또는 장애의 발병의 지연을 가리킨다.
"치료적 유효량" 은 질환 치료용으로 환자에게 투여한 경우, 이같은 질환을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량" 은 화합물, 질환 및 이의 심각성 및 치료할 환자의 연령, 체중 등에 따라 변할 것이다.
이제, 본 발명의 바람직한 구현예를 상세하게 참고할 것이다. 본 발명은바람직한 구현예와 연관하여 기술할 것이지만, 이는 본 발명을 이러한 바람직한 구현예에 한정할 의도가 아님이 이해될 것이다. 반대로, 첨부한 청구항에 의해 정의한 바와 같이 본 발명의 취지 및 범주에 포함될 수 있다면, 대안물, 변형, 및 동등물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 서방성 경구 투여 형태물
본 발명은 경구 투여시 서방성 프로드러그의 서방성을 제공하기 위하여 채택할 수 있는 다수의 상이한 투여 형태물로 실행할 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서, 투여 형태물로는 용해 또는 확산시 장기간에 걸쳐, 바람직하게는 6 시간 이상의 기간에 걸쳐, 더욱 바람직하게는 8 시간 이상의 기간에 걸쳐, 가장 바람직하게는 12 시간 이상의 기간에 걸쳐 프로드러그를 방출시키는 비이드 (beads) 가 포함된다. 프로드러그-방출 비이드는 프로드러그, 및 임의의 윤활제, 항산화제 및 완충제를 포함하는 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 중심 조성물, 즉 코어를 가질 수 있다. 비이드는 직경이 약 1 내지 2 ㎜ 인 의학적 제제일 수 있다. 개별적 비이드는 프로드러그 투여량, 예를 들어 약 40 ㎎ 의 프로드러그 투여량을 함유할 수 있다. 한 구현예에서, 비이드는 비가교결합 물질로 형성되어 위장관으로부터 이들의 방출이 강화된다. 비이드는 시한 방출 프로파일을 제공하는 방출 속도-조절 중합체로 코팅될 수 있다.
시한 방출 비이드는 치료적으로 유효한 프로드러그 투여용 정제로 제조할 수 있다. 예를 들어, 아크릴계 수지로 코팅되고, 히드록시프로필메틸 셀룰로스와 같은 부형제와 블렌드된 복수의 비이드를 직접 압축시켜 비이드를 매트릭스 정제로제조할 수 있다. 비이드의 제조 (Lu,Int. J. Pharm., 1994, 112, 117-124; Pharmaceutical Sciences by Remington, 14thed, pp1626-1628 (1970); Fincher,J. Pharm. Sci.1968, 57, 1825-1835 (); 및 United States Patent 제 4,083,949 호)가 정제의 제조 (Pharmaceutical Sciences by Remington, 17thed, Ch. 90, pp1603-1625 (1985))와 같이 업계에 개시되어 있다.
또다른 구현예에서, 경구 서방성 펌프를 사용할 수 있다 (Langer, 상기; Sefton, 1987,CRC Crit Ref Biomed Eng.14:201; Saudek등, 1989,N. Engl. J Med.321:574 참고).
또다른 구현예에서, 중합체성 물질을 사용할 수 있다 ("Medical Application of Controlled Release," Langer 및 Wise (eds.), CRC Press., Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability," Drug Product Design and Performance, Smolen 및 Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger 및 Peppas, 1983,J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem.23:61 참고; 또한 Levy등, 1985,Science228: 190; During등, 1989,Ann. Neurol.25:351; Howard등, 1989,J. Neurosurg. 71:105 참고). 바람직한 구현예에서, 중합체성 물질을 경구 서방성 운반에 사용한다. 바람직한 중합체로는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 히드록시에틸셀룰로스 (가장 바람직하게는, 히드록시프로필메틸셀룰로스) 가 포함된다. 기타 바람직한 셀룰로스 에테르가 기술되어 있다 (Alderman,Int. J, Pharm. Tech. & Prod. Mfr., 1984,5(3) 1-9). 약물 방출에 영향을 주는 인자는 당업자에게 잘 공지되어 있고, 업계에 기술되어 있다 (Bamba등,Int. J. Pharm., 1979, 2, 307).
또다른 구현예에서, 장코팅 제제를 경구 서방성 투여에 사용할 수 있다. 바람직한 코팅 물질로는 pH-의존적 용해성을 가지는 (즉, pH-조절 방출) 중합체, 팽창, 용해 또는 부식의 느리거나 pH-의존적인 속도를 갖는(즉, 시간-조절 방출) 중합체, 효소에 의해 분해되는 중합체 (즉, 효소-조절 방출) 및 압력 증가에 의해 파괴되는 필름층을 형성하는 (즉, 압력-조절 방출) 중합체가 포함된다.
더욱 또다른 구현예에서, 약물-방출 지질 매트릭스를 경구 서방성 투여에 사용할 수 있다. 특히 바람직한 한 예는 Farah등,미국 특허 제 6,375,987 호 및 Joachim등,미국 특허 제 6,379,700 호에 기재되어 있는 바와 같이, 프로드러그의 고체 미립자를 조절 방출 지질 (예를 들어, 글리세릴 베헤네이트 및/또는 글리세릴 팔미토스테아레이트) 의 박층으로 코팅한 경우이다. 지질-코팅 입자를 임의로 압출하여 정제를 형성할 수 있다. 서방성 경구 투여에 적합한 또다른 서방성 지질-기재 매트릭스 물질은 Roussin 등, 미국 특허 제 6,171,615 호에 기재되어 있는 바와 같이 폴리글리콜화 글리세리드를 함유한다.
더욱 또다른 구현예에서, 프로드러그-방출 왁스를 경구 서방성 투여에 사용할 수 있다. 적합한 서방성 프로드러그 왁스의 예는 Cain 등, 미국 특허 제 3,402,240 호 (카르나우바 왁스, 칸데딜라 왁스, 에스파르토 왁스 및 오우리큐리 왁스); Shtohryn 등 미국 특허 제 4,820,523 호 (수소화 식물성 오일, 밀랍, 카르나우바 왁스, 파라핀, 칸데릴리아, 오조케라이트 및 이들의 혼합물); 및 Walters,미국 특허 제 4,421,736 호 (파라핀 및 캐스터 왁스의 혼합물) 에 기재되어 있다.
더욱 또다른 구현예에서, 삼투성 운반 시스템을 경구 서방성 투여에 사용할 수 있다 (Verma 등,Drug Dev. Ind. Pharm.,2000, 26:695-708). 바람직한 구현예에서, Alza Corporation, Mountain View, CA 제조의 OROS시스템을 경구 서방성 운반 장치로 사용한다 (Theeuwes 등, 미국 특허 제 3,845,770 호; Theeuwes 등, 미국 특허 제 3,916,899 호).
더욱 또다른 구현예에서, 조절-방출 시스템을 GABA 유사체의 프로드러그의 표적에 근접하게 놓을 수 있으므로, 전신 투여의 일부만이 요구된다 (예를 들어, Goodson, [Medical Applications of Controlled Release," 상기, vol. 2, pp. 115-138 (1984) 참고). Langer, 1990,Science249:1527-1533 에서 논의한 기타 조절-방출 시스템을 또한 사용할 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 투여 형태물은 중합체 기질 상에 코팅된 GABA 유사체의 프로드러그를 함유한다. 중합체는 침식가능하거나 침식불가능한 중합체일 수 있다. 코팅된 물질은 접혀 2층 중합체 약물 투여 형태물로 제공될 수 있다. 예를 들어, GABA 유사체 프로드러그는 폴리펩티드, 콜라겐, 젤라틴, 폴리비닐 알콜, 폴리오르토에스테르, 폴리아세틸, 또는 폴리오르토카르보네이트와 같은 중합체 상에 코팅할 수 있고, 코팅된 중합체는 접혀 2 적층 투여 형태물로 제공된다. 작동시, 생체침식가능한 투여 형태물은 프로드러그를 서방성 기간에 걸쳐 분배하기 위하여 조절된 속도로 침식된다. 대표적인 생분해성 중합체로는 생분해성 폴리(아미드), 폴리(아미노산), 폴리(에스테르), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(카르보히드레이트), 폴리(오르토에스테르), 폴리(오르토카르보네이트), 폴리(아세틸), 폴리(무수물), 생분해성 폴리(데히드로피란), 및 폴리(디옥시논)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원이 포함되고, 이것은 업계에 공지되어 있다 (Rosoff,Controlled Release of Drugs,Chap. 2, pp. 53-95 (1989); 및 미국 특허 제 3,811,444 호; 제 3,962,414 호; 제 4,066,747 호, 제 4,070,347 호; 제 4,079,038 호; 및 제 4,093,709 호).
본 발명의 또다른 구현예에서, 투여 형태물은 중합체 상에 적재된 프로드러그를 함유하고, 이는 중합체를 통한 확산에 의해 또는 중합체 매트릭스의 구멍을 통하거나 파열에 의한 유출에 의해 프로드러그를 방출한다. 약물 운반 중합체성 투여 형태물은 중합체 내 또는 상에 균질하게 함유된 10 ㎎ 내지 2500 ㎎ 의 농도를 함유한다. 투여 형태물은 투여량 운반 초기에 하나 이상의 노출 표면을 포함한다. 비노출 표면은, 존재하는 경우, 프로드러그의 통로로 지나갈 수 없는 약학적으로 허용가능한 물질로 코팅된다. 투여 형태물은 업계에 공지되어 있는 절차에 의해 제조될 수 있다. 투여 형태물을 제공하는 예로는 37℃ 와 같은 승온에서, 공지량의 프로드러그를 폴리에틸렌 글리콜과 같은 약학적으로 허용가능한 담체와 블렌드하고, 이것을 가교결합제, 예를 들어, 옥타노에이트가 있는 실라스틱 (silastic) 의약 등급 엘라스토머에 첨가한 후, 몰드로 캐스트 (cast) 하는 것을 포함한다. 이 단계를 각각의 임의의 연속층에 대하여 반복한다. 이 시스템을 1 시간 동안 유지하여 투여 형태물을 제공한다. 투여 형태물 제조용 대표적인 중합체로는 올레핀, 및 비닐 중합체, 부가 중합체, 축합 중합체, 카르보히드레이트 중합체, 및 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 아세테이트, 폴리메틸아크릴레이트, 폴리이소부틸메타크릴레이트, 폴리알기네이트, 폴리아미드 및 폴리실리콘으로 대표되는 실리콘 중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원이 포함된다. 이들을 제조하기 위한 중합체 및 절차는 업계에 기술되어 있다 (Coleman등, Polymers1990, 31, 1187-1231; Roerdink등, Drug Carrier Systems1989, 9, 57-10.; Leong등, Adv. Drug Delivery Rev. 1987, 1, 199-233; Roff등, Handbook of Common Polymers1971, CRC Press; 미국 특허 제 3,992,518 호).
본 발명의 또다른 구현예에서, 투여 형태물로는 복수의 작은 환약이 포함된다. 작은 시간-방출 환약은 24 시간 이하의 장기간에 걸쳐 서방성 프로드러그 운반 프로파일을 달성하기 위한 다양한 시간의 약을 제공하기 위하여 다수의 개별적 약을 제공한다. 상기 매트릭스는 다당류, 아가, 아가로스, 천연 고무, 나트륨 알기네이트를 포함하는 알칼리 알기네이트, 카라기난 (carrageenan), 푸코이단 (fucoidan), 푸셀라란 (furcellaran), 라미나란 (laminaran), 가시무 (hypnea), 아라비아 고무, 가티 (ghatti) 고무, 카라야 (karaya) 고무, 트라가칸트 고무, 로커스트 (locust) 콩 고무, 펙틴, 아밀로펙틴, 젤라틴, 및 친수성 콜로이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 친수성 중합체를 포함한다. 친수성 매트릭스는 4 내지 50 개의 복수의 작은 환약을 포함하고, 각각의 작은 환약은 10 ng, 0.5 ㎎, 1 ㎎, 1.2 ㎎, 1.4 ㎎, 1.6 ㎎, 5.0 ㎎ 등의 약 집단을 포함한다. 작은 환약은 두께가 0.001 내지 10 ㎜ 인 방출율-조절 벽을 포함하여 프로드러그의 시한 방출을 제공한다. 대표적인 벽 형성 물질로는 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 디팔미테이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 디데세노에이트 및 글리세릴 트리데노에이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 트리글리세릴 에스테르가 포함된다. 기타 벽 형성 물질로는 폴리비닐 아세테이트, 프탈레이트, 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 미세다공성 올레핀이 포함된다. 작은 환약 제조용 절차는 미국 특허 제 4,434,153 호; 제 4,721,613 호; 제 4,853,229 호; 제 2,996,431 호; 제 3,139,383 호 및 제 4,752,470 호에 기재되어 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 투여 형태물은 삼투성 투여 형태물을 포함하고, 이것은 프로드러그를 함유하는 치료 조성물을 둘러싸는 반침투성 벽을 포함한다. 환자에서 사용될 때, 균질 조성물을 함유하는 삼투성 투여 형태물은 반침투성 벽을 가로지르는 농도 구배에 응하여, 반침투성 벽을 통해 유체를 투여 형태물로 흡수시킨다. 투여 형태물 내의 치료 조성물은 삼투압 에너지를 일으켜, 24 시간 이하 (또는 일부의 경우 30 시간 이하) 의 장기간에 걸쳐 투여 형태물로부터 출구를 통해 치료 조성물을 투여하여, 조절되고 서방성인 프로드러그를 제공한다. 이러한 운반 기준은 즉석 방출 제형물의 고정된 (spiked) 프로파일에 반하여 본질적으로 0차 (zero order) 운반 프로파일을 제공할 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 투여 형태물은 한 구획을 둘러싸는 벽을 포함하는 또다른 삼투성 투여 형태물을 포함하고, 이 벽은 유체의 통과에 대하여 침투성이고, 구획 내에 존재하는 프로드러그의 통과에 대하여 실질적으로 비침투성인 반침투성 중합체성 조성물, 구획 내의 프로드러그-함유 층 조성물, 투여 형태물로부터 프로드러그 조성물 층을 밀어내기 위하여 크기가 확장된 흡수 유체 및 흡수용삼투성 제형물을 함유하는 구획 내의 수화겔 밀기 (push) 층 조성물, 및 벽 내의, 프로드러그 조성물 방출용 하나 이상의 통로를 포함한다. 상기 방법은 반침투성 벽의 침투성 및 밀기층을 확장시키는, 반침투성 벽을 가로지르는 삼투압에 의해 측정된 유체 흡수율로 반침투성 벽을 통하여 유체를 흡수하여 투여 형태물로부터 출구 통로를 통하여 프로드러그를 장시간 (24 또는 30 시간 이하) 에 걸쳐 환자에게 프로드러그를 운반함으로써 프로드러그를 운반한다. 수화겔 층 조성물은 중량-평균 분자량이 1,000,000 인 폴리에틸렌 옥시드, 분자량이 2,000,000 인 폴리에틸렌 옥시드, 분자량이 4,000,000 인 폴리에틸렌 옥시드, 분자량이 5,000,000 인 폴이에틸렌 옥시드, 분자량이 7,000,000 인 폴리에틸렌 옥시드 및 중량-평균 분자량이 1,000,000 내지 8,000,000 인 폴리프로필렌 옥시드로 이루어지는 군으로부터 선택된 1,000,000 내지 8,000,000 폴리알킬렌 옥시드로 구성된 군에서 선택된 원과 같은 10 ㎎ 내지 1000 ㎎ 의 수화겔; 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 또는 칼륨 카르복시메틸셀룰로스와 같은, 중량-평균 분자량이 1,000,000 내지 6,000,000 인 알칼리 카르복시메틸셀룰로스 10 ㎎ 내지 1000 ㎎ 을 함유할 수 있다. 수화겔 확장층은 본 제조시 중량-평균 분자량이 7,500 내지 4,500,00 인 히드록시알킬셀룰로스 (예를 들어, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시부틸셀룰로스 또는 히드록시펜틸셀룰로스) 0.0 ㎎ 내지 350 ㎎; 본 제조시 0.1 ㎎ 내지 250 ㎎; 염화나트륨, 염화칼륨, 칼륨 산 포스페이트, 타르타르산, 시트르산, 라피노스, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 우레아, 이노시톨, 수크로스, 글루코스 및 소르비톨로 이루어지는 군으로부터 선택된 삼투제 (osmagent)1 ㎎ 내지 50 ㎎; 산화철과 같은 착색제 0 내지 5 ㎎; 히드록시프로필에틸셀룰로스, 히드록시프로피펜틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 히드록시프로필부틸셀룰로스로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 수-평균 분자량이 9,000 내지 225,000 인 히드록시프로필알킬셀룰로스 0 ㎎ 내지 30 ㎎, 본 제조시, 0.1 ㎎ 내지 30 ㎎; 아스코르브산, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화히드록시퀴논, 부틸히드록시아니솔, 히드록시코마린, 부틸화 히드록시톨루엔, 세팜, 에틸 갈레이트, 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 라우릴 갈레이트, 프로필히드록시벤조에이트, 트리히드록시부틸로페논, 디메틸페놀, 디부틸페놀, 비타민 E, 레시틴 및 에탄올아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항산화제 0.00 내지 1.5 ㎎; 및 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 마그네슘 올레에이트, 칼슘 팔미테이트, 나트륨 수베레이트, 칼륨 라우레이트, 지방산의 염, 지환식 산의 염, 방향족 산의 염, 스테아르산, 올레산, 팔미트산, 지방, 지환식 또는 방향족 산의 염, 및 지방, 지환식, 또는 방향족 산의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 윤활제 0.0 mg 내지 7 mg을 포함한다.
삼투성 투여 형태물에서, 반침투성 벽은 유체의 통과에 대하여 침투성이고 프로드러그의 통과에 대하여 비침투성인 조성물을 포함한다. 상기 벽은 비독성이고, 셀룰로스 아실레이트, 셀룰로스 디아실레이트, 셀룰로스 트리아실레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 디아세테이트 및 셀룰로스 트리아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 중합체를 포함한다. 상기 벽은 셀룰로스성 벽-형성 중합체 75 wt% (중량백분율) 내지 100 wt% 를 포함하고; 또는, 상기 벽은 부가적으로 폴리에틸렌 글리콜 0.01 wt% 내지 80 wt%, 또는 히드록시프로필셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 히드록시프로필알킬셀룰로스로 이루어지는 군으로부터 선택된 셀룰로스 에테르 1 wt% 내지 25 wt% 를 포함할 수 있다. 벽을 포함하는 모든 성분의 총 중량% 는 100 wt% 이다. 내부 구획은 단독으로, 확장가능한 수화겔 조성물과 층상 위치로 또는 단독으로 프로드러그-함유 조성물을 포함한다. 본 구획 내의 확장가능한 수화겔 조성물은 반침투성 벽을 통해 유체를 흡수함으로써 크기가 증가하여 수화겔이 팽창하고, 구획 내의 공간을 점유하며, 이로써, 약물 조성물이 투여 형태물로부터 밀려나간다. 치료층 및 확장가능층은 시간이 지남에 따라 환자에게 프로드러그를 방출하기 위하여 투여 형태물의 작동 동안 함께 작용한다. 투여 형태물은 벽 내에, 투여 형태물의 외부와 내부 구획을 연결하는 통로를 포함한다. 본 발명에 의해 제공되는, 삼투성 추진 투여 형태물은 투여 형태물로부터 환자에게, 약 24 시간 이하의 기간에 걸쳐 0차 방출율로 프로드러그를 운반한다.
본원에 사용한 바와 같은 "통로" 라는 표현은 투여 형태물의 구획으로부터 프로드러그의 계측 방출에 적합한 수단 및 방법을 포함한다. 출구 수단은 구멍 (orifice), 굴 (bore), 틈 (aperture), 세공 (pore), 다공성 요소, 빈 섬유, 모세관, 채널 (channel), 다공성 오버레이 (overlay), 또는 프로드러그를 삼투성 조절 방출시키는 다공성 요소를 포함하는 하나 이상의 통로를 포함한다. 통로는 유용한 유체 환경에서 벽으로부터 침식하거나 여과되어, 하나 이상의 조절-방출 입체화된 통로를 제조하는 물질을 포함한다. 통로, 또는 다수의 통로 형성에 적합한 대표적인 물질은 벽 내에 여과가능한 폴리(글리콜)산 또는 폴리(락트)산 중합체, 젤라틴성 필라멘트, 폴리(비닐 알콜), 여과가능한 다당류, 염, 및 산화물을 포함한다. 세공 통로, 또는 하나 이상의 세공 통로는 소르비톨과 같은 여과가능한 화합물을 벽으로부터 여과시킴으로써 형성할 수 있다. 통로는 원형, 삼각형, 사각형 및 타원형과 같이, 투여 형태물로부터 프로드러그를 계측 방출시키기 위하여 조절-방출 입체를 보유한다. 투여 형태물은 벽의 단일 표면 또는 하나 이상의 표면 상에 하나 이상의 통로가 간격을 두고 떨어져 있다고 해석될 수 있다. "유체 환경" 이라는 표현은 위장관을 포함하는 인간 환자에서와 같은 수성 또는 생물학적 유체를 가리킨다. 통로 및 통로를 형성하기 위한 장치는 미국 특허 제 3,845,770 호; 제 3,916,899 호; 제 4,063,064 호; 제 4,088,864 호 및 제 4,816,263 호에 기재되어 있다. 여과에 의해 형성된 통로는 미국 특허 제 4,200,098 호 및 제 4,285,987 호에 기재되어 있다.
사용하는 서방성 경구 투여 형태물의 특정 형태에 상관없이, 프로드러그는 바람직하게는 약 6 시간 이상의 기간에 걸쳐, 더욱 바람직하게는 약 8 시간 이상의 기간에 걸쳐, 가장 바람직하게는 약 12 시간 이상의 시간에 걸쳐 투여 형태물로부터 방출된다. 또한, 투여 형태물은 바람직하게는 0 내지 2 시간 내에 프로드러그의 0 내지 20%, 2 내지 12 시간 내에 프로드러그의 20 내지 50%, 3 내지 20 시간 내에 프로드러그의 50 내지 85%, 5 내지 18 시간 내에 프로드러그의 75% 초과를 방출한다. 서방성 경구 투여 형태물은 추가로 시간이 지남에 따라 환자의 혈장 내에 GABA 유사체의 농도 (이 곡선의 곡선 면적 (area under the curve: AUC) 은투여한 GABA 유사체의 프로드러그의 투여량에 비례함) 및 최대 농도 Cmax를 제공한다. Cmax는 즉석 방출 경구 투여 형태물로부터의 프로드러그의 동량을 투여함으로써 수득되는 Cmax의 75% 미만이고, 바람직하게는 60% 미만이고, AUC 는 실질적으로 즉석 방출 경구 투여 형태물로부터의 프로드러그의 동량을 투여함으로써 수득되는 AUC 와 동일하다.
바람직하게는, 본 발명의 투여 형태물은 1 일 당 2 회 (더욱 바람직하게는, 1 일 당 1 회) 투여된다.
본 발명에 유용한 프로드러그
본 발명은 GABA 유사체의 특정 프로드러그에 제한되지 않아야 한다. 따라서, 본 발명은 임의의 GABA 유사체 프로드러그로 실행할 수 있다.
본 발명에 특히 유용한 GABA 유사체의 한가지 바람직한 부류 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화학식 (I) 의 구조를 가진다:
[식 중, n 은 0 또는 1 이고;
Y 는 O 또는 S 이고;
R16은 수소, 알킬 또는 치환 알킬이고;
R2는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 치환 아실, 아실아미노, 치환 아실아미노, 알킬아미노, 치환 알킬아미노, 알킬술피닐, 치환 알킬술피닐, 알킬술포닐, 치환 알킬술포닐, 알킬티오, 치환 알킬티오, 알콕시카르보닐, 치환 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 카르바모일, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환 시클로헤테로알킬, 디알킬아미노, 치환 디알킬아미노, 할로, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환 헤테로아릴알킬, 헤테로알킬옥시, 치환 헤테로알킬옥시, 헤테로아릴옥시 및 치환 헤테로아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 임의로, R2및 R16은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
R3및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R4및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 아실, 치환 아실, 아릴 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 임의로, R4및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환 시클로헤테로알킬 또는 가교(bridge)된 시클로알킬 고리를 형성하고;
R7은 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R13및 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알콕시카르보닐, 치환 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 카르바모일, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알콕시카르보닐, 치환 시클로알콕시카르보닐, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환 헤테로아릴알킬이거나, 임의로, R13및 R14는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
R25는 아실, 치환 아실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다].
바람직하게는, R13및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알콕시카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 카르바모일, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알콕시카르보닐 또는 헤테로아릴 (바람직하게는, R13이 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐 또는 카르바모일인 경우, R14는 메틸임) 이다. 더욱 바람직하게는, R13및 R14는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸sec-부틸,tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐,sec-부톡시카르보닐,tert-부톡시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 3-피리딜이다.
한 구현예에서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 알카닐, 치환 알카닐, 시클로알카닐 또는 치환 시클로알카닐이다. 바람직하게는, R13및 R14는 수소, 알카닐 또는 시클로알카닐이다. 더욱 바람직하게는, R13및 R14는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,sec-부틸,tert-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 더욱 더 바람직하게는, R13은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,sec-부틸,tert-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, R14는 수소이고, 또는 R13은 메틸이고, R14는 메틸이다.
또다른 구현예에서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴이다. 더욱 바람직하게는, R13및 R14는 독립적으로 수소, 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 3-피리딜이다. 더욱 더 바람직하게는, R13은 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 3-피리딜이고, R14는 수소이다.
더욱 또다른 구현예에서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 또는 시클로알콕시카르보닐이다. 바람직하게는, R13이 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐 또는 카르바모일인 경우, R14는 메틸이다. 더욱 바람직하게는, R13은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐,sec-부톡시카르보닐,tert-부톡시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐이고, R14는 메틸이다.
더욱 또다른 구현예에서, R13및 R14는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 바람직하게는, R13및 R14는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리를 형성한다. 더욱 바람직하게는, R13및 R14는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성한다.
화학식 (I) 의 화합물의 더욱 또다른 구현예에서,
R25는 아실, 치환 아실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환 헤테로아릴알킬이고;
R13및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알콕시카르보닐, 치환 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 카르바모일, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알콕시카르보닐, 치환 시클로알콕시카르보닐, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴이거나, R13및 R14는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 바람직하게는, R25는 아실, 치환 아실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이다. 더욱 바람직하게는, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸,sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-펜에틸, 1,1-디에톡시-2-펜에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸,페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다.
더욱 또다른 구현예에서, R25는 아실 또는 치환 아실이다. 더욱 바람직하게는, R25는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일 또는 펜아세틸이다.
더욱 또다른 구현예에서, R25는 알카닐 또는 치환 알카닐이다. 바람직하게는, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸,sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-펜에틸, 1,1-디에톡시-2-펜에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-펜에틸 또는 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-펜에틸이다. 더욱 바람직하게는, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1,1-디메톡시에틸 또는 1,1-디에톡시에틸이다.
더욱 또다른 구현예에서, R25는 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R25는 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴 또는 3-피리딜이다.
더욱 또다른 구현예에서, R25는 시클로알킬 또는 치환 시클로알킬이다. 더욱 바람직하게는, R25는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
화학식 (I) 의 화합물의 더욱 또다른 구현예에서, R25는 아실, 치환 아실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환 헤테로아릴알킬이고, R13및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알콕시카르보닐, 치환 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 카르바모일, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알콕시카르보닐, 치환 시클로알콕시카르보닐, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴 (바람직하게는, R13이 알콕시카르보닐, 치환 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 치환 시클로알콕시카르보닐 또는 카르바모일인 경우, R14는 메틸임) 이다. 바람직하게는, R25는 아실, 치환 아실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R13및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알콕시카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 카르바모일, 시클로알킬, 시클로알콕시카르보닐 또는 헤테로아릴 (바람직하게는, R13이 알콕시카르보닐, 치환 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 치환 시클로알콕시카르보닐 또는 카르바모일인 경우, R14는 메틸임) 이다. 더욱 바람직하게는, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸,sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-펜에틸, 1,1-디에톡시-2-펜에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 3-피리딜이고, R13및 R14는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,sec-부틸,tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐,sec-부톡시카르보닐,tert-부톡시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 3-피리딜이다. 더욱 더 바람직하게는, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,sec-부틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1,1-디메톡시-2-펜에틸, 1,1-디에톡시-2-펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 시클로헥실 또는 3-피리딜이고, R13및 R14는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,sec-부틸,tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 3-피리딜이다.
더욱 또다른 구현예에서, R25는 아실, 치환 아실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환 헤테로아릴알킬이고, R13및 R14는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 바람직하게는, R25아실, 치환 아실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R13및 R14는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로알킬 또는 치환 시클로알킬 고리를 형성한다. 더욱 바람직하게는, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸,sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-펜에틸, 1,1-디에톡시-2-펜에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 3-피리딜이고, R13및 R14는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성한다.
더욱 또다른 구현예에서, R25는 아실 또는 치환 아실이고, R13및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알콕시카르보닐, 치환 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 카르바모일, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알콕시카르보닐, 치환 시클로알콕시카르보닐, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴 (바람직하게는, R13이 알콕시카르보닐, 치환 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 치환 시클로알콕시카르보닐 또는 카르바모일인 경우, R14는 메틸임) 이다. 바람직하게는, R25는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일 또는 펜아세틸이고, R13및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알콕시카르보닐, 치환 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 카르바모일, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알콕시카르보닐, 치환 시클로알콕시카르보닐, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴 (바람직하게는 R13이 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐 또는 카르바모일인 경우, R14는 메틸임) 이다.
더욱 또다른 바람직한 구현예에서, R25는 알카닐 또는 치환 알카닐이고, R13및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알콕시카르보닐, 치환 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 카르바모일, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알콕시카르보닐, 치환 시클로알콕시카르보닐, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴 (바람직하게는, R13이 알콕시카르보닐, 치환 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 치환 시클로알콕시카르보닐 또는 카르바모일인 경우, R14는 메틸임) 이다. 바람직하게는, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸,sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-펜에틸, 1,1-디에톡시-2-펜에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-펜에틸이고, R13및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알콕시카르보닐, 치환 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 카르바모일, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알콕시카르보닐, 치환 시클로알콕시카르보닐, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴 (바람직하게는, R13이 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐 또는 카르바모일인 경우, R14는 메틸임) 이다.
더욱 또다른 구현예에서, R25는 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이고, R13및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알콕시카르보닐, 치환 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 카르바모일, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알콕시카르보닐, 치환 시클로알콕시카르보닐, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴 (바람직하게는, R13이 알콕시카르보닐, 치환 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 치환 시클로알콕시카르보닐 또는 카르바모일인 경우, R14는 메틸임) 이다. 바람직하게는, R25는 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴 또는 3-피리딜이고, R13및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알콕시카르보닐, 치환 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 카르바모일, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알콕시카르보닐, 치환 시클로알콕시카르보닐, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴 (바람직하게는, R13이 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐 또는 카르바모일인 경우, R14는 메틸임) 이다.
더욱 또다른 구현예에서, R25는 시클로알킬 또는 치환 시클로알킬이고, R13및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알콕시카르보닐, 치환 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 카르바모일, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알콕시카르보닐, 치환 시클로알콕시카르보닐, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴 (바람직하게는, R13이 알콕시카르보닐, 치환 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 치환 시클로알콕시카르보닐 또는 카르바모일인 경우, R14는 메틸임) 이다. 바람직하게는, R25는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, R13및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알콕시카르보닐, 치환 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 카르바모일, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알콕시카르보닐, 치환 시클로알콕시카르보닐, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴 (바람직하게는, R13이 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐 또는 카르바모일인 경우, R14는 메틸임) 이다.
더욱 또다른 구현예에서, R25는 아실, 치환 아실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환 헤테로아릴알킬이고, R13및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R25는 아실, 치환 아실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R13및 R14는 독립적으로 수소, 알카닐, 치환 알카닐, 시클로알카닐 또는 치환 시클로알카닐이다. 더욱 바람직하게는, R25는 아실, 치환 아실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R13및 R14는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,sec-부틸,tert-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 상기 구현예에서, R25는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸,sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-펜에틸, 1,1-디에톡시-2-펜에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필,시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다.
더욱 또다른 구현예에서, R25는 아실, 치환 아실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R13및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R25는 아실, 치환 아실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R13및 R14는 독립적으로 수소, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이다. 더욱 바람직하게는, R25는 아실, 치환 아실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R13및 R14는 독립적으로 수소, 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 3-피리딜이다. 상기 구현예에서, R25는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸,sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-펜에틸, 1,1-디에톡시-2-펜에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다.
더욱 또다른 구현예에서, R25는 아실, 치환 아실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R13및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R25는 아실, 치환 아실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R13및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알콕시카르보닐, 치환 알콕시카르보닐, 카르바모일, 시클로알콕시카르보닐 또는 치환 시클로알콕시카르보닐 (바람직하게는, R13이 알콕시카르보닐, 치환 알콕시카르보닐, 카르바모일, 시클로알콕시카르보닐 또는 치환 시클로알콕시카르보닐인 경우, R14는 메틸이고, 더욱 바람직하게는, R13이 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐,sec-부톡시카르보닐,tert-부톡시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐인 경우, R14는 메틸임) 이다. 상기 구현예에서, R25는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸,sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-펜에틸, 1,1-디에톡시-2-펜에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다.
더욱 또다른 바람직한 구현예에서, R25는 아실, 치환 아실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R13및 R14는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 바람직하게는, R25는 아실, 치환 아실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R13및 R14는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로알킬 또는 치환 시클로알킬 고리를 형성한다. 더욱 바람직하게는, R25아실, 치환 아실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R13및 R14는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성한다. 상기 구현예에서, R25는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸,sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시-2-펜에틸, 1,1-디에톡시-2-펜에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-2-펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 3-피리딜이다.
화학식 (I) 의 화합물의 더욱 또다른 바람직한 구현예에서, R4및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로부틸 또는 치환 시클로부틸 고리를 형성한다. 바람직하게는, 치환 시클로부티 고리는 알카닐, 치환 알카닐, 할로, 히드록시, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 (I) 의 화합물의 더욱 또다른 바람직한 구현예에서, R4및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로펜틸 또는 치환 시클로펜틸 고리를 형성한다. 바람직하게는, 시클로펜틸 고리는 알카닐, 치환 알카닐, 할로, 히드록시, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로 치환된다. 더욱 바람직하게는, 시클로펜틸 고리는 알카닐로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는, 시클로펜틸 고리는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
.
바람직하게는, 본 구현예의 더욱 특정한 변형에서는, R7은 수소이다.
화학식 (Ⅳ) 의 화합물의 더욱 또다른 바람직한 구현예에서, R4및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로헥실 또는 치환 시클로헥실 고리를 형성한다. 바람직하게는, 시클로헥실 고리는 알카닐, 치환 알카닐, 할로, 히드록시, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로 치환된다. 더욱 바람직하게는, 시클로헥실 고리는 알카닐로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는, 시클로헥실 고리는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
.
바람직하게는, 본 구현예의 더욱 특정한 변형에서는, R7은 수소이다.
화학식 (I) 의 화합물의 더욱 또다른 바람직한 구현예에서, R4및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 한 구현예에서, n 은 0 이다. 또다른 구현예에서, n 은 1 이고, R2는 수소, 메틸, 2-프로필, 2-부틸, 이소부틸,t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 2-이미다졸릴, 2-인돌릴, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, CH2SH, -CH2(CH2)3NH2또는 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2이다. 또다른 구현예에서, n 은 1 이고, R2및 R16은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성한다. 바람직하게는, R4및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로헤테로알카닐 고리를 형성한다. 더욱 바람직하게는, 시클로헤테로알카닐 고리는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
[식 중, Z 는 O, S(O)p또는 NR18이고;
p 는 0, 1 또는 2 이고;
R18은 수소, 알킬, 치환 알킬, 아실, 및 알콕시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다]. 더욱 바람직하게는, 시클로헤테로알카닐 고리는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
.
바람직하게는, 본 구현예의 더욱 특정한 변형에서는, R7은 수소이다.
화학식 (I) 의 화합물의 더욱 또다른 구현예에서, R4및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 가교된 시클로알킬 고리를 형성한다. 한 구현예에서, n 은 0 이다. 또다른 구현예에서, n 은 1 이고, R2는 수소, 메틸, 2-프로필, 2-부틸, 이소부틸,t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 2-이미다졸릴, 2-인돌릴, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, CH2SH, -CH2(CH2)3NH2또는 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2이다. 또다른 구현예에서, n 은 1 이고, R2및 R16은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성한다. 바람직하게는, 가교된 시클로알킬 기는이다.
바람직하게는, 본 구현예의 더욱 특정한 변형에서는, R7은 수소이다.
화학식 (I) 의 화합물의 더욱 또다른 구현예에서, Y 는 O 이고, R6및 R7은 수소이고, R4는 알킬 또는 시클로알킬이고, R5는 수소 또는 알킬이고, R3은 수소 또는 알킬이다. 한 구현예에서, n 은 0 이다. 또다른 구현예에서, n 은 1 이고, R2는 수소, 메틸, 2-프로필, 2-부틸, 이소부틸,t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 2-이미다졸릴, 2-인돌릴, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, CH2SH, -CH2(CH2)3NH2또는 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2이다. 또다른 구현예에서, n 은 1 이고, R2및 R16은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성한다. 바람직하게는, R4는 시클로알킬이고, R5는 수소 또는 메틸이고, R3은 수소 또는 메틸이다. 바람직하게는, R3은 수소이고, R4는 이소부틸이고, R5는 수소이다.
화학식 (I) 의 화합물의 더욱 또다른 구현예에서, Y 는 O 이고, R5및 R7은 수소 또는 알카닐이고, R3및 R6은 수소이고, R4는 치환 헤테로알킬이다. 바람직하게는, R4는이고;
A 는 NR19, O 또는 S 이고;
B 는 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 아미노이고;
R19는 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고;
j 는 0 내지 4 의 정수이고;
k 는 1 내지 4 의 정수이고;
l 은 0 내지 3 의 정수이다.
더욱 바람직하게는, k 는 1 이다.
화학식 (I) 의 화합물의 더욱 또다른 구현예에서, Y 는 O 이고, R5및 R7은 수소 또는 알카닐이고, R3및 R6은 수소이고, R4는 치환 알카닐, 시클로알키닐 또는 치환 시클로알카닐이다. 바람직하게는 R4는로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R4는이고;
h 는 1 내지 6 의 정수이고;
i 는 0 내지 6 의 정수이다.
더욱 바람직하게는, h 는 1, 2, 3 또는 4 이고, i 는 0 또는 1 이다. 더욱 바람직하게는, R4는로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (I) 의 화합물은 화학식 (Ⅳ) 의 GABA 유사체로부터 유도되고, 여기서 화학식 (Ⅳ) 의 GABA 유사체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-아미노메틸-1-시클로헥산 아세트산;
1-아미노메틸-1-(3-메틸시클로헥산) 아세트산;
1-아미노메틸-1-(4-메틸시클로헥산) 아세트산;
1-아미노메틸-1-(4-이소프로필시클로헥산) 아세트산;
1-아미노메틸-1-(4-tert-부틸시클로헥산) 아세트산;
1-아미노메틸-1-(3,3-디메틸시클로헥산) 아세트산;
1-아미노메틸-1-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산) 아세트산;
1-아미노메틸-1-시클로펜탄 아세트산;
1-아미노메틸-1-(3-메틸시클로펜탄) 아세트산;
1-아미노메틸-1-(3,4-디메틸시클로펜탄) 아세트산;
7-아미노메틸-비시클로[2.2.1]헵트-7-일 아세트산;
9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일 아세트산;
4-아미노메틸-4-(테트라히드로피란-4-일) 아세트산;
3-아미노메틸-3-(테트라히드로피란-3-일) 아세트산;
4-아미노메틸-4-(테트라히드로티오피란-4-일) 아세트산;
3-아미노메틸-3-(테트라히드로티오피란-3-일) 아세트산;
3-아미노메틸-5-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산;
3-아미노메틸-5-메틸-노난산;
3-아미노메틸-5-메틸-데칸산;
3-아미노메틸-5-시클로프로필-헥산산;
3-아미노메틸-5-시클로부틸-헥산산;
3-아미노메틸-5-시클로펜틸-헥산산;
3-아미노메틸-5-시클로헥실-헥산산;
3-아미노메틸-5-페닐-헥산산;
3-아미노메틸-5-페닐-펜탄산;
3-아미노메틸-4-시클로부틸-부티르산;
3-아미노메틸-4-시클로펜틸-부티르산;
3-아미노메틸-4-시클로헥실-부티르산;
3-아미노메틸-4-페녹시-부티르산;
3-아미노메틸-5-페녹시-헥산산; 및
3-아미노메틸-5-벤질술파닐-펜탄산.
바람직한 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화학식 (Ⅱ) 및 (Ⅲ) 의 구조를 가진다:
[식 중, n, R2, R7, R13, R14, R16및 R25는 이전에 정의한 바와 같다].
화학식 Ⅱ 및 Ⅲ 의 화합물의 한 바람직한 구현예에서, n 은 0 이다. 또다른 구현예에서, n 은 1 이다. n 이 1 인 경우, 바람직하게는 α-아미노산은 L-입체화학적 배열이다.
화학식 Ⅱ 및 Ⅲ 의 화합물의 한 구현예에서, R7은 수소, 알카닐, 치환 알카닐, 알케닐, 치환 알케닐, 아릴 또는 치환 아릴이다. 더욱 바람직하게는, R7은 H, -C(CH3)=CH2, -CH2C(O)N(CH3)2,이고, 식 중, V 는 O 또는 CH2이다.
가장 바람직하게는, R7은 수소이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 한 구현예로서, n 은 0 이다. 화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 다른 구현예에 있어서, n 은 1 이고, R16은 수소이며, R2는 수소, 메틸, 2-프로필, 2-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 2-이미다졸릴, 2-인돌릴, -CH20H, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH2, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2또는 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2이다. 더욱 바람직하게는, R16은 수소이고, R2는 수소, 메틸, 2-프로필, 2-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로헥실, 페닐 또는 벤질이다. 다른 구현예에 있어서, n 은 1 이고, R2및 R16은 이들이 부착되는 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성한다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 수소이며, R14는 수소이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 메틸이며, R14는 수소이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필,1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 에틸이며, R14는 수소이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(l,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 프로필이며, R14는 수소이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 바람직한 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(l,3-디옥솔란-2-일)-에틸, l-(l,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 이소프로필이며, R14는 수소이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 바람직한 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-에틸, l-(l,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 부틸이며, R14는 수소이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 바람직한 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 이소부틸이며, R14는 수소이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 바람직한 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 sec-부틸이며, R14는 수소이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 바람직한 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, see-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 tert-부틸이며, R14는 수소이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, l-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 시클로펜틸이며, R14는 수소이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 시클로헥실이며, R14는 수소이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 바람직한 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 메틸이고, R14는 메틸이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, l-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, l-(1,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 메톡시카르보닐이며, R14는 메틸이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 에톡시카르보닐이며, R14는 메틸이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸,1,1-디에톡시 펜에틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 프로폭시카르보닐이며, R14는 메틸이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, l-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 이소프로폭시카르보닐이며, R14는 메틸이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, l-(l,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 부톡시카르보닐이며, R14는 메틸이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, l-(1,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 이소부톡시카르보닐이며, R14는 메틸이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(l,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, 1-(l,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 sec-부톡시카르보닐이며, R14는 메틸이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸,1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 tert-부톡시카르보닐이며, R14는 메틸이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질,펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 시클로헥실옥시카르보닐이며, R14는 메틸이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 페닐이며, R14는 수소이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필,1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 벤질이며, R14는 수소이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 펜에틸이며, R14는 수소이다.
화학식 (II) 및 (III) 의 화합물의 더욱 다른 구현예에 있어서, R25는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메톡시에틸, 1,1-디에톡시에틸, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-에틸, 1,1-디메톡시프로필, 1,1-디에톡시프로필, 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로필, 1-(1,3-디옥산-2-일)-프로필, 1,1-디메톡시부틸, 1,1-디에톡시부틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-부틸, 1-(1,3-디옥산-2-일)-부틸, 1,1-디메톡시벤질, 1,1-디에톡시벤질, l-(l,3-디옥솔란-2-일)-벤질, 1-(1,3-디옥산-2-일)-벤질, 1,1-디메톡시 펜에틸, 1,1-디에톡시 펜에틸, l-(l,3-디옥솔란-2-일) 펜에틸, 1-(1,3-디옥산-2-일) 펜에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 펜아세틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 펜에틸, 스티릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되고, R13은 3-피리딜이며, R14는 수소이다.
바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 실시에 유용한 GABA 유사체의 프로드러그는 당업계에 개시된 것이다 (Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 01/90052; 영국 출원 GB 2,362,646; 유럽 출원 EP 1,201,240 및 1,178,034; Yatvin 등, 미국 특허 제 6,024,977 호; Mulvihill 등, 국제 공개 번호 WO 01/544881; Gallop 등, 국제 공개 번호 WO 02/42414). 특히 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 실시에 유용한 GABA 유사체의 프로드러그는 Bryans 등에 의한 국제 공개 번호 WO 01/90052 에 개시된 것이다. 한 구현예에 있어서, 바람직한 GABA 유사체의 프로드러그는 비제한적으로, [1-(아세톡시메톡시카르보닐아미노메틸)-시클로헥실]-아세트산; [1-(아세톡시메톡시카르보닐아미노메틸)-시클로헥실]-아세트산 에틸 에스테르; 2,2-디메틸프로피온산 1-카르복시메틸시클로헥실메틸-카르바모일옥시메틸 에스테르; 2,2-디메틸프로피온산 1-에톡시카르보닐메틸시클로헥실메틸-카르바모일옥시메틸 에스테르; 벤조산 1-카르복시메틸-시클로헥실메틸카르바모일옥시메틸 에스테르; 및 벤조산 1-에톡시카르보닐메틸-시클로헥실메틸카르바모일옥시메틸 에스테르를 포함한다. 다른 구현예에 있어서, 바람직한 GABA 유사체의 프로드러그는 비제한적으로, GABA 유사체의 아미노기를 특정한 α-아미노아실 또는 이펩티드 부분으로 아실화한 가바펜틴 및 프리가발린 펩티드 유도체를 포함한다. 더욱 구체적으로는, 이들 펩티드 프로드러그 유도체를 포함하는 α-아미노산은 20 개의 자연 인코딩된 α-아미노산 및 페닐글리신이다.
본 발명에 사용되는 프로드러그의 합성
본 발명에 유용한 프로드러그는 반응식 1-5 에 나타낸 합성법을 통해서 수득할 수 있다. 당업자들은 본 발명의 화합물의 바람직한 합성 경로가 GABA 유사체에 전구잔기를 부착하는 것으로 이루어짐을 이해할 것이다. GABA 유사체의 합성을 위한 다수의 방법이 당업계에 개시되어 있다 (예컨대, Satzinger 등, 미국 특허 제 4,024,175 호; Silverman 등, 미국 특허 제 5,563,175 호; Horwell 등, 미국 특허 제 6,020,370 호; Silverman 등, 미국 특허 제 6,028,214 호; Horwell 등, 미국 특허 제 6,103,932 호; Silverman 등, 미국 특허 제 6,117,906 호;Silverman, 국제 공개 번호 WO 92/09560 호; Silverman 등, 국제 공개 번호 WO 93/23383 호; Horwell 등, 국제 공개 번호 WO 97/29101 호; Horwell 등, 국제 공개 번호 WO 97/33858 호; Horwell 등, 국제 공개 번호 WO 97/33859 호; Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 98/17627 호; Guglietta 등, 국제 공개 번호 WO 99/08671 호; Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 99/21824 호; Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 99/31057 호; Belliotti 등, 국제 공개 번호 WO 99/31074 호; Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 99/31075 호; Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 99/61424 호; Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 00/15611 호; Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 00/31020 호; 및 Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 00/50027 호 참조). 당업자에게 용이하게 접근되는, GABA 유사체의 합성을 위한 다른 방법이 당업계에 공지되어 있다. 본원에 기재된 전구잔기는 당업계에 공지되어 있으며, 확증된 방법에 의해 제조되어 GABA 유사체에 부착될 수 있다 (예컨대, Green 등, "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nded. 1991); Harrison 등, "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); "Beilstein Handbook of Organic Chemistry," Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser 등, "Reagents for Organic Synthesis," Volumes 1-17, Wiley Interscience; Trost 등, "Comprehensive Organic Synthesis," Pergamon Press, 1991; "Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry," Volumes 1-45, Karger, 1991; March, "Advanced Organic Chemistry," Wiley Interscience,1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations," VCH Publishers, 1989; Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis," John Wiley & Sons, 1995, Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis," Springer Verlag, 1984; Bodanzsky, "Practice of Peptide Synthesis," Springer Verlag, 1984 참조).
따라서, 본 발명에 사용되는 화합물 및 이의 중간체를 제조하는데 유용한 원료는 시판되거나, 또는 충분히 공지된 합성법에 의해서 제조할 수 있다. 본원에 기재된 프로드러그의 다른 합성법은 당업계에 개시되어 있거나, 또는 상기 언급한 문헌으로부터 당업자에게 매우 명백할 것이며, 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본원에서 반응식에 나타낸 방법은 포괄적이기 보다는 예시적인 것이다.
하기의 임의의 반응식에서, GABA 유사체의 아미노기를 전구잔기 또는 다른 보호기로 관능화시킨 후, 당업자에게 충분히 공지된 다수의 합성법에 의해서 카르복실산기를 에스테르 또는 티오에스테르로 전환시킬 수 있다. 한가지 바람직한 구현예에 있어서, GABA 유사체는 커플링제 (예컨대, 카르보디이미드 및 디메틸아미노피리딘) 존재하에서 알코올 또는 티올과 반응하여 에스테르를 산출할 수 있다. 다른 바람직한 구현예에 있어서, GABA 유사체는 염기 존재하에서 알킬 할라이드와 반응하여 에스테르를 산출할 수 있다. GABA 유사체를 에스테르 또는 티오에스테르로 전환시키기 위한 다른 방법은 본원에 제공된 문헌으로부터 충분히 당업자의 범위내에 있다.
화학식 (I) 의 화합물의 한가지 합성법이 반응식 1 에서 설명된다.
[반응식 1]
클로로포르메이트 (1) 를 염기 존재하에서 p-니트로페놀과 같은 방향족 이탈기로 처리하여 p-니트로페닐카르보네이트 (2) 를 산출한다. 할라이드 상호교환은 요오다이드 (3) 를 산출하며, 이것은 금속 또는 카르복실산의 테트라알킬암모늄염과 반응하여 화합물 (4) 를 제공한다. 임의로는 트리메틸실릴 클로라이드 존재하에서 GABA 유도체 (5) 에 의한 (4) 의 처리는 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다. 관련된 아실옥시알킬 카바메이트 화합물의 제조 방법은 당업계에 개시되어 있다 (Alexander, 미국 특허 제 4,760,057 호; Alexander, 미국 특허 제 4,916,230 호; Alexander, 미국 특허 제 5,466,811 호; Alexander, 미국 특허 제 5,684,018 호).
대안적으로는, 화학식 (I) 의 화합물은 반응식 2 에 설명한 단계적 방식으로 카르보네이트카바메이트 제조될 수 있다. 여기에서, (4) 와, 카르복실레이트에스테르로서 임의로 보호된 α-아미노산 (6) 의 반응은 탈보호 (필요에 따라) 시에 화합물 (8) 을 제공하는 중간체 (7) 를 제공하며, 이것은 당업계에 충분히 공지된 표분 펩티드 커플링제 시약을 사용하여 GABA 유사체 (9)에 커플링된다.
[반응식 2]
화학식 (I) 의 화합물의 다른 합성법은 GABA 유사체 (5) 에서 중간체 카르밤산 종으로의 카르보닐화를 통해서 진행되며, 이것은 당업계에 개시된 방법의 개조에서 동일계상에서 알킬화 반응에 의해 포획된다 (Butcher, Synlett, 1994, 825-6; 및 Ferres 등, 미국 특허 제 4,036,829 호). DMF 또는 NMP 와 같은 용매중에서 (5) 를 함유하는 용매 및 염기 (예컨대, Cs2CO3, Ag2CO3또는 AgO) 중에 이산화탄소 기체를 버블링시킨다. 활성화된 할라이드를, 임의로는 촉매로서 요오드 이온의 존재하에 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 카르보닐화를 계속하였다. 상기 방법은 할라이드 (10) 으로부터 화학식 (I) 의 화합물을 제조하기 위한 반응식 (3) 에서 설명된다.
[반응식 3]
대안적으로는, 화학식 (I) 의 화합물은 반응식 (4) 에서 설명하는 단계적 방식으로 제조할 수 있다. 카르복실 보호된 α-아미노산 (6) 의 카르보닐화 및 알킬화는 중간체 (7) 를 제공하며, 이는 반응식 2 에서 이미 설명한 바와 같이 탈보호시에 GABA 유사체 (9) 에 커플링된다.
[반응식 4]
화학식 (I) 의 화합물의 더욱 다른 합성법은 GABA 유사체의 케토카바메이트 유도체의 산화에 의존한다 (Gallop 등, "Methods for Synthesis of Prodrugs from 1-Acylalkyl Derirvatives and Compositions Thereof" 명칭의 미국 특허 출원 일련 번호 ). 반응식 5 에서 설명되는 바와 같이, 케토카바메이트 (11) 의 산화는 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다. 바람직한 용매는 비제한적으로, t-부탄올, 디에틸에테르, 아세트산, 헥산, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아크릴로니트릴, 메탄올, 클로로포름 및 물을 포함한다. 통상적으로, 산화제는 유기체 (예컨대, 효모 또는 박테리아), 또는 화학 시약 (예컨대, 효소 또는 과산화물) 일 수 있다. 바람직한 산화제는 케톤에서 에스테르 또는 락톤으로의Baeyer-Villager 산화에 성공적으로 사용된 것을 포함한다 (Strukul, Angnew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 1198; Renz et aL, Eur. J Org. Chem. 1999, 737; Beller et aL, in "Transition Metals in Organic Synthesis" Chapter 2, Wiley VCH; Stewart, Current Organic Chemistry, 1998, 2, 195; Kayser et aL, Synlett, 1999, 1, 153).
[반응식 5]
본 발명의 투여 형태물의 치료적 용도
본 발명에 따르면, 본 발명의 장기적 방출성 구강 투여 형태물은 환자, 바람직하게는 간질, 우울증, 불안증, 정신병, 실신 발작, 운동저하증, 두부 질환, 신경변성 질환, 공황, 동통 (특히, 신경병증통 및 근육통 및 골격통), 염증성 질환 (즉, 관절염), 불면증, 위장 질환 또는 에탄올 투여 중지 증후군을 갖는 사람에게 투여된다. 또한, 특정한 구현예에 있어서, 본 발명의 투여 형태물은 각종 질환 또는 질병에 대한 예방 수단으로서 환자, 바람직하게는 사람에게 투여된다. 따라서, 본 발명의 투여 형태물은 간질, 우울증, 불안증, 정신병, 실신 발작, 운동저하증, 두부 질환, 신경변성 질환, 공황, 동통 (특히, 신경병증통 및 근육통 및 골격통), 염증성 질환 (즉, 관절염), 불면증, 위장 질환 및 에탄올 투여 중지 증후군의 경향을 갖는 사람에게 예방 수단으로서 투여된다. 따라서, 본 발명의 투여형태물은 질환 또는 질병의 예방 및 동시에 치료를 위해 사용될 수 있다 (예컨대, 정신병의 예방과 위장 질환의 치료; 신경병증통의 예방과 에탄올 투여 중지 증후군의 치료).
간질, 우울증, 불안증, 정신병, 실신 발작, 운동저하증, 두부 질환, 신경변성 질환, 공황, 동통 (특히, 신경병증통 및 근육통 및 골격통), 염증성 질환 (즉, 관절염), 불면증, 위장 질환 및 에탄올 투여 중지 증후군을 치료하는데 있어서의 본 발명의 투여 형태물의 적합성은 당업계에 개시된 방법에 의해서 결정될 수 있다 (예컨대, Satzinger 등, 미국 특허 제 4,024,175; Satzinger 등, 미국 특허 제 4,087,544; Woodruff, 미국 특허 제 5,084,169; Silverman 등, 미국 특허 제 5,563,175; Singh, 미국 특허 제 6,001,876; Horwell 등, 미국 특허 제 6,020,370; Silverman 등, 미국 특허 제 6,028,214; Horwell 등, 미국 특허 제 6,103,932; Silverman 등, 미국 특허 제 6,117,906; Silverman, 국제 공개 제 WO 92/09560; Silverman 등, 국제 공개 제 WO 93/23383; Horwell 등, 국제 공개 제 WO 97/29101, Horwell 등, 국제 공개 제 WO 97/33858; Horwell 등, 국제 공개 제 WO 97/33859; Bryans 등, 국제 공개 제 WO 98/17627; Guglietta 등, 국제 공개 번호 WO 99/08671 호; Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 99/21824 호; Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 99/31057 호; Magnus-Miller 등, 국제 공개 번호 WO 99/37296 호; Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 99/31075 호; Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 99/61424 호; Pande, 국제 공개 번호 WO 00/23067 호; Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 00/31020 호; Bryans 등, 국제 공개 번호 WO 00/50027 호; 및 Bryans 등, 국제 공개 번호 WO02/00209 호 참조). 본 발명의 투여 형태물은 당업계에 개시된 방법 (상기 문헌 참조) 에 의해서, 간질, 우울증, 불안증, 정신병, 실신 발작, 운동저하증, 두부 질환, 신경변성 질환, 공황, 동통 (특히, 신경병증통 및 근육통 및 골격통), 염증성 질환 (즉, 관절염), 불면증, 위장 질환 및 에탄올 투여 중지 증후군을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 또한, 당업자들은 간질, 우울증, 불안증, 정신병, 실신 발작, 운동저하증, 두부 질환, 신경변성 질환, 공황, 동통 (특히, 신경병증통 및 근육통 및 골격통), 염증성 질환 (즉, 관절염), 불면증, 위장 질환 및 에탄올 투여 중지 증후군을 치료 또는 예방하는데 본 발명의 투여 형태물을 사용하고 및 분석할 충분한 능력을 가진다.
치료/예방적 투여
본 발명의 투여 형태물은 사람 의약에 유리하게 사용될 수 있다. 상기 기술한 바와 같이, 본 발명의 투여 형태물은 간질, 우울증, 불안증, 정신병, 실신 발작, 운동저하증, 두부 질환, 신경변성 질환, 공황, 동통 (특히, 신경병증통 및 근육통 및 골격통), 염증성 질환 (즉, 관절염), 불면증, 위장 질환 및 에탄올 투여 중지 증후군의 치료 또는 예방에 유리하다.
상기 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 사용하는 경우, 본 발명의 투여 형태물은 단독으로, 또는 다른 시약과의 배합물로 투여 또는 적용될 수 있다. 본 발명의 투여 형태물은 또한 다른 GABA 유사체 프로드러그를 포함한, 다른 약학적 활성제와의 배합물로 GABA 유사체 프로드러그를 전달한다.
본 발명은 본 발명의 GABA 유사체 프로드러그 투여 형태물을 환자에게 투여하는 것에 의한 치료 및 예방 방법을 제공한다. 환자는 동물일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람이다.
본 발명의 투여 형태물은 GABA 유사체 프로드러그 방출시, 바람직하게는 환자에게 생체내 투여시에 GABA 유사체 (예컨대, 가바펜틴 및 프리가블린) 를 제공한다. 이론에 구애받지 않고서, 프로드러그의 전구잔기(들)은 화학적으로 및/또는 효소적으로 분열될 수 있다. 위, 장 내강, 장 조직, 혈액, 간, 뇌 또는 포유동물의 임의의 다른 적합한 조직내에 존재하는 하나 이상의 효소는 프로드러그의 전구잔기(들)을 효소적으로 분열시킬 수 있다. 분열의 매커니즘은 본 발명에 중요하지 않다. 바람직하게는, 본 발명에 사용되는 화합물로부터 프로드러그의 분열에 의해 형성되는 GABA 유사체는 실질적인 양의 락탐 오염물을 함유하지 않는다 (바람직하게는 0.5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 0.2 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0.1 중량% 미만) (Augart 등, 미국 특허 제 6,054,482 호 참조). 본 발명의 프로드러그로부터 락탐의 방출 정도는 표준 생체내 분석법을 이용하여 분석할 수 있다.
이론에 구애받지 않고서, 전구잔기(들)은 위장관 (예컨대, 위 또는 장 내강내) 에 의한 흡수전 및/또는 위장관 (예컨대, 장 조직, 혈액, 간 또는 포유동물의 다른 적합한 조직내) 에 의한 흡수후에 분열될 수 있다. 전구잔기(들)이 위장관에 의한 흡수전에 분열되는 경우, 생성되는 GABA 유사체는 통상적으로 (예컨대, 소장내에 위치하는 대형 중성 아미노산 운반자를 통해서) 순환계에 흡수될 수 있다. 전구잔기(들)이 위장관에 의한 흡수후에 분열되는 경우, 이들 GABA 유사체프로드러그는 소극적 확산, 활발한 운반 또는 소극적 및 활발한 방법 모두에 의해서 순환계에 흡수될 기회를 가질 수 있다.
전구잔기(들)이 위장관에 의한 흡수후에 분열되는 경우, 이들 GABA 유사체 프로드러그는 대장으로부터 순환계에 흡수될 기회를 가질 수 있다. 전구잔기(들)이 위장관에 의한 흡수후에 분열되는 것이 바람직하다.
본 발명에 유용한 조성물
본 발명의 조성물은 환자에게 적절한 투여를 위한 형태물을 제공하기 위해서, 적합한 양의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께, 바람직하게는 정제된 형태로, 하나 이상의 GABA 유사체 프로드러그를 치료에 유효한 양으로 함유한다. 환자에게 투여하는 경우, 프로드러그 및 약학적으로 허용되는 부형제는 바람직하게는 살균한다. 적합한 약학적 부형제는 또한 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 소맥분, 분유, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등과 같은 부형제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 필요에 따라, 미량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제도 함유할 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다.
한가지 구현예에 있어서, 본 발명에 사용되는 조성물은 분자내 고리화에 의해서 형성되는 락탐 부생성물을 함유하지 않는다. 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명에 사용되는 조성물은 실질적인 락탐 형성없이 (바람직하게는 락탐 0.5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 락탐 0.2 중량% 미만, 가장 바람직하게는 락탐 0.1중량% 미만), 연장된 저장 (바람직하게는 1 년 초과) 에 안정하다.
사용 및 투여 방법
GABA 유사체 프로드러그의 연장 방출성 구강 투여 형태물은 간질, 우울증, 불안증, 정신병, 실신 발작, 운동저하증, 두부 질환, 신경변성 질환, 공황, 동통 (특히, 신경병증통 및 근육통 및 골격통), 염증성 질환 (즉, 관절염), 불면증, 위장 질환 및 에탄올 투여 중지 증후군과 같은 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위해 투여된다.
본원에 기재된 특정한 질병 또는 상태를 치료하는데 유효한 GABA 유사체 프로드러그의 양은 질병 또는 상태의 성질에 의존하며, 상기 기술한 바와 같은 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 최적의 투여 범위를 확인하는데 일조하기 위해서 임의로 생체외 또는 생체내 분석이 사용될 수 있다. 프로드러그의 투여량은, 물론, 여러 인자중에서, 치료하고자 하는 피험자, 피험자의 체중, 고통의 심각성, 투여 방식 및 처방 의사의 판단에 의존할 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 투여 형태물은 일일 2 회 이하, 더욱 바람직하게는 일일 1 회만 환자에게 투여하는 것이 적당하다. 투여는 단독으로, 또는 다른 약물과 배합하여 제공될 수 있으며, 질병 상태 또는 질환의 유효한 치료에 요구되는 한 계속될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투여량 범위는 특정한 GABA 유사체 약물 (전구잔기로부터 일단 분열된) 의 효능에 의존하지만, 통상적으로 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 200 mg 이다. GABA 유사체가 가바펜틴인 경우, 성인 환자의 전형적인 일일 약물 투여량은 900 mg/일 내지 3600 mg/일이고, 가바펜틴 프로드러그의 투여량은 동일한 몰량의 가바펜틴을 제공하도록 조정될 수 있다. 다른 GABA 유사체가 가바펜틴 (예컨대, 프리가발린) 보다 더욱 유효할 수 있으며, 분열된 약물 및 임의의 프로드러그 모두에 대해 보다 적은 투여량이 적절할 수 있다 (동몰 기준으로 측정). 투여량 범위는 당업자에게 공지된 방법에 의해서 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에 사용되는 프로드러그는 바람직하게는 사람에 사용하기 전에, 원하는 치료 또는 예방 활성을 위해 생체내 및 생체외 분석된다. 예컨대, 생체외 분석은 특정한 프로드러그 또는 프로드러그의 배합물의 투여가 경련을 감소시키는데 바람직한지를 결정하기 위해서 사용될 수 있다. 프로드러그는 또한 동물 모델 기관을 이용하여 유효하고 안전하다는 것이 입증될 수 있다.
본 발명의 범위를 벗어나지 않고서, 물질 및 방법 모두에 대해 여러 가지 변경이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게는 자명할 것이다.
마지막으로, 본 발명을 실시하기 위한 대안적인 방법이 존재함을 주지해야 한다. 따라서, 본 발명의 구현예들은 예시를 위한 것이지 제한적인 것이 아닌 것으로 이해해야 하고, 본 발명은 본원에 주어진 상세한 사항으로 제한되지 않으며, 첨부된 특허청구범위의 범위 및 등가물내에서 변경될 수 있다.
본원에서 인용된 모든 공보 및 특허는 전체가 참고로 인용된다.

Claims (52)

  1. 하기 단계를 포함하는 구강 투여 치료적 GABA 유사체의 독성 감소 방법:
    분열성 전구잔기에 공유 결합된 치료적 GABA 유사체로 이루어진 프로드러그로서 GABA 유사체를 제조하는 단계;
    프로드러그를 서방성 구강 투여 형태물에 도입하는 단계;
    환자가 상기 투여 형태물을 삼키게 하여 환자의 장 내강내에 투여 형태물을 주입하는 단계;
    소정 시간 기간 동안 환자의 장 내강내에 프로드러그를 서서히 방출시키는 단계; 및
    프로드러그로부터 전구잔기를 분열시켜 환자의 혈장내에 치료적 농도의 GABA 유사체를 제공하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 서방성 구강 투여 형태물로부터 투여되는 GABA 유사체의 독성이 직방성(immediate release)구강 투여 형태물로부터 투여되는 GABA 유사체의 동일 투여량의 독성보다 적은 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 서방성 구강 투여 형태물로부터 투여되는 전구잔기 및 이의 임의의 대사산물의 독성이 직방성 구강 투여 형태물로부터 동일량으로 투여되는 전구잔기 및 이의 임의의 대사산물의 독성보다 적은 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 전구잔기가 신진대사하여 알데히드를 형성하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 알데히드가 포름알데히드를 포함하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 전구잔기가 신진대사하여, 상기 환자에게서 카르니틴을 고갈시키는 산을 형성하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 산이 피발산을 포함하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 시간 기간이 약 6 시간 이상을 포함하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 시간 기간이 약 8 시간 이상을 포함하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 시간 기간이 약 12 시간 이상을 포함하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 투여 형태물이 0 내지 2 시간내에 0 내지 20 % 의 프로드러그, 2 내지 12 시간내에 20 내지 50 % 의 프로드러그, 3 내지 20 시간내에 50 내지 85 % 의 프로드러그, 및 5 내지 18 시간내에 75 % 초과의 프로드러그를 방출하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 시간에 대한 환자의 혈장내 GABA 유사체의 농도가 시간에 대한 혈장내 GABA 유사체의 농도의 곡선을 제공하고, 상기 곡선이 GABA 유사체의 투여량에 비례하는 곡선 아래의 면적 (AUC) 을 갖는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 곡선이 GABA 유사체의 투여량에 비례하는 최대 혈장 농도 (Cmax) 를 갖는 방법.
  14. 제 1 항, 제 12 항 또는 제 13 항중 어느 한 항에 있어서, Cmax가 직방성 구강 투여 형태물로부터의 프로드러그의 동일 투여량을 투여하는 것으로부터 수득되는 Cmax의 75 % 미만이고, AUC 가 직방성 구강 투여 형태물로부터의 프로드러그의 동일 투여량을 투여하는 것으로부터 수득되는 AUC 의 50 % 이상인 방법.
  15. 제 1 항, 제 12 항 또는 제 13 항중 어느 한 항에 있어서, Cmax가 직방성 구강 투여 형태물로부터의 프로드러그의 동일 투여량을 투여하는 것으로부터 수득되는 Cmax의 60 % 미만이고, AUC 가 직방성 구강 투여 형태물로부터의 프로드러그의 동일 투여량을 투여하는 것으로부터 수득되는 AUC 의 75 % 이상인 방법.
  16. 제 14 항에 있어서, AUC 가 직방성 구강 투여 형태물로부터의 프로드러그의 동일 투여량을 투여하는 것으로부터 수득되는 AUC 와 실질적으로 동일한 방법.
  17. 제 15 항에 있어서, AUC 가 직방성 구강 투여 형태물로부터의 프로드러그의 동일한 투여량을 투여하는 것으로부터 수득되는 AUC 와 실질적으로 동일한 방법.
  18. 분열성 전구잔기에 공유 결합된 치료적 GABA 유사체로 이루어진 GABA 유사체 프로드러그를 함유하는 서방성 구강 투여 형태물을 포함하는 GABA 유사체 프로드러그의 구강 투여 형태물로서, 상기 투여 형태물은 환자의 장 내강내에 상기 투여 형태물을 도입하기 위해 환자가 삼키는데 적합하고, 또한 상기 투여 형태물은 상기 삼킴후에 소정 시간 기간 동안 환자의 장 내강내에 프로드러그를 서서히 방출시키는데 적합하며, 상기 서서히 방출은 GABA 유사체가 상기 삼킴후에 전구잔기로부터 분열되게 하여, 환자의 혈장내에 GABA 유사체의 치료적 농도를 제공하는 구강 투여 형태물.
  19. 제 18 항에 있어서, 전구잔기가 신진대사하여 알데히드를 형성하는 투여 형태물.
  20. 제 19 항에 있어서, 알데히드가 포름알데히드를 포함하는 투여 형태물.
  21. 제 18 항에 있어서, 전구잔기가 신진대사하여, 상기 환자에게서 카르니틴을 고갈시키는 산을 형성하는 투여 형태물.
  22. 제 20 항에 있어서, 산이 피발산을 포함하는 투여 형태물.
  23. 제 18 항에 있어서, 시간 기간이 약 6 시간 이상을 포함하는 투여 형태물.
  24. 제 18 항에 있어서, 시간 기간이 약 8 시간 이상을 포함하는 투여 형태물.
  25. 제 18 항에 있어서, 시간 기간이 약 12 시간 이상을 포함하는 투여 형태물.
  26. 제 18 항에 있어서, 투여 형태물이 0 내지 2 시간내에 0 내지 20 % 의 프로드러그, 2 내지 12 시간내에 20 내지 50 % 의 프로드러그, 3 내지 20 시간내에 50 내지 85 % 의 프로드러그, 및 5 내지 18 시간내에 75 % 초과의 프로드러그를 방출하는 투여 형태물.
  27. 제 18 항에 있어서, 투여 형태물이 삼킴시에, 시간에 대한 혈장내 GABA 유사체의 농도의 곡선을 제공하고, 상기 곡선이 GABA 유사체의 투여량에 비례하는 곡선 아래의 면적 (AUC) 을 갖는 투여 형태물.
  28. 제 18 항에 있어서, 곡선이 GABA 유사체의 투여량에 비례하는 최대 혈장 농도 (Cmax) 를 갖는 투여 형태물.
  29. 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서, Cmax가 직방성 구강 투여 형태물로부터의 프로드러그의 동일 투여량을 투여하는 것으로부터 수득되는 Cmax의 75 % 미만이고, AUC 가 직방성 구강 투여 형태물로부터의 프로드러그의 동일 투여량을 투여하는 것으로부터 수득되는 AUC 의 50 % 이상인 투여 형태물.
  30. 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서, Cmax가 직방성 구강 투여 형태물로부터의 프로드러그의 동일 투여량을 투여하는 것으로부터 수득되는 Cmax의 60 % 미만이고, AUC 가 직방성 구강 투여 형태물로부터의 프로드러그의 동일 투여량을 투여하는 것으로부터 수득되는 AUC 의 75 % 이상인 투여 형태물.
  31. 제 29 항에 있어서, AUC 가 직방성 구강 투여 형태물로부터의 프로드러그의 동일 투여량을 투여하는 것으로부터 수득되는 AUC 와 실질적으로 동일한 투여 형태물.
  32. 제 30 항에 있어서, AUC 가 직방성 구강 투여 형태물로부터의 프로드러그의 동일한 투여량을 투여하는 것으로부터 수득되는 AUC 와 실질적으로 동일한 투여 형태물.
  33. 제 18 항에 있어서, 투여 형태물이 삼투성 투여 형태물을 포함하는 투여 형태물.
  34. 제 18 항에 있어서, 투여 형태물이 프로드러그 방출성 중합체를 포함하는 투여 형태물.
  35. 제 18 항에 있어서, 투여 형태물이 프로드러그 방출성 지질을 포함하는 투여 형태물.
  36. 제 18 항에 있어서, 투여 형태물이 프로드러그 방출성 왁스를 포함하는 투여 형태물.
  37. 제 18 항에 있어서, 투여 형태물이 작은 방출성 환약을 포함하는 투여 형태물.
  38. 제 18 항에 있어서, 투여 형태물이 프로드러그 방출성 비이드를 포함하는 투여 형태물.
  39. 하기 단계를 포함하는 GABA 유사체 프로드러그의 구강 투여 방법:
    분열성 전구잔기에 공유 결합된 치료적 GABA 유사체로 이루어진 프로드러그로서 GABA 유사체를 제조하는 단계;
    프로드러그를 서방성 구강 투여 형태물에 도입하는 단계;
    환자가 상기 투여 형태물을 삼키게 하여 환자의 장 내강내에 투여 형태물을 주입하는 단계;
    삼킨 투여 형태물로부터 프로드러그를 소정 시간 기간 동안 환자의 장 내강내에 서서히 방출시키는 단계; 및
    상기 삼킴후에 전구잔기로부터 GABA 유사체를 분열시켜 환자의 혈장내에 치료적 농도의 GABA 유사체를 제공하는 단계.
  40. 제 39 항에 있어서, 전구잔기가 신진대사하여 알데히드를 형성하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 알데히드가 포름알데히드를 포함하는 방법.
  42. 제 39 항에 있어서, 전구잔기가 신진대사하여, 상기 환자에게서 카르니틴을 고갈시키는 산을 형성하는 방법.
  43. 제 39 항에 있어서, 시간 기간이 약 6 시간 이상을 포함하는 방법.
  44. 제 39 항에 있어서, 시간 기간이 약 8 시간 이상을 포함하는 방법.
  45. 제 39 항에 있어서, 시간 기간이 약 12 시간 이상을 포함하는 방법.
  46. 제 39 항에 있어서, 투여 형태물이 0 내지 2 시간내에 0 내지 20 % 의 프로드러그, 2 내지 12 시간내에 20 내지 50 % 의 프로드러그, 3 내지 20 시간내에 50 내지 85 % 의 프로드러그, 및 5 내지 18 시간내에 75 % 초과의 프로드러그를 방출하는 방법.
  47. 제 39 항에 있어서, 시간에 대한 환자의 혈장내 GABA 유사체의 농도가 시간에 대한 혈장내 GABA 유사체의 농도의 곡선을 제공하고, 상기 곡선이 GABA 유사체의 투여량에 비례하는 곡선 아래의 면적 (AUC) 을 갖는 방법.
  48. 제 39 항에 있어서, 곡선이 GABA 유사체의 투여량에 비례하는 최대 혈장 농도 (Cmax) 를 갖는 방법.
  49. 제 47 항 또는 제 48 항에 있어서, Cmax가 직방성 구강 투여 형태물로부터의프로드러그의 동일 투여량을 투여하는 것으로부터 수득되는 Cmax의 75 % 미만이고, AUC 가 직방성 구강 투여 형태물로부터의 프로드러그의 동일 투여량을 투여하는 것으로부터 수득되는 AUC 의 50 % 이상인 방법.
  50. 제 47 항 또는 제 48 항에 있어서, Cmax가 직방성 구강 투여 형태물로부터의 프로드러그의 동일 투여량을 투여하는 것으로부터 수득되는 Cmax의 60 % 미만이고, AUC 가 직방성 구강 투여 형태물로부터의 프로드러그의 동일 투여량을 투여하는 것으로부터 수득되는 AUC 의 75 % 이상인 방법.
  51. 제 49 항에 있어서, AUC 가 직방성 구강 투여 형태물로부터의 프로드러그의 동일 투여량을 투여하는 것으로부터 수득되는 AUC 와 실질적으로 동일한 방법.
  52. 제 50 항에 있어서, AUC 가 직방성 구강 투여 형태물로부터의 프로드러그의 동일 투여량을 투여하는 것으로부터 수득되는 AUC 와 실질적으로 동일한 방법.
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