JP2010511615A - 中枢神経系障害用薬剤としてのピバガビンのジアルキルアミノアルキルエステル - Google Patents

Abstract

本発明の態様は、下記の式１または式２の化合物およびその医薬処方物ならびにその医薬処方物を用いた多用な中枢神経系障害の治療に関する。ある態様においては、驚くべきことに、有利にも、ピバガビンに比べて改良された薬物動態特性および治療特性を示す種々の化合物の使用を包含する。

Description

関連出願の参照

本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２００６年１１月３０日に出願された米国仮出願第６０／８６１，８９７号に対して優先権を主張するものであり、その全内容は引用することにより本明細書の開示の一部とされる。

発明の背景

発明の分野
中枢神経系障害治療用のピバガビン誘導体に関する化合物および方法。

背景技術
ピバガビンまたは４−［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）アミノ］：

は、血液脳関門を通過し、高血圧症、および癲癇などの脳障害に対する有効な医薬化合物として働き得るＧＡＢＡの疎水性の誘導体である。ピバガビンはマウスおよびラットでin vivoにおいて有毒な作用が実質的にないことが分かっており、実際、マウスでは静脈内経路によるＬＤ５０が１７５０ｍｇ／ｋｇであり、一方、ラットでは、腹腔内経路により、１ｇ／ｋｇの用量まで有毒作用が見られなかった。これは、マウスにおいてある種の抗鬱および抗不安活性を示し、気分障害、不安障害、身体型障害および調節障害を治療するために使用可能である。

しかしながら、ピバガビンは元々、脳に入った後にＧＡＢＡへと加水分解されることを意図してＧＡＢＡの類似体として開発された。ＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝および排泄）研究では、脳には極めて低レベルのＧＡＢＡしか検出されないことを示唆している。従って、ピバガビンの作用機序はＧＡＢＡには関連がない可能性がある。作用機序を解明する試みで、ピバガビンが、特にストレス状態（齧歯類で食物ショックの適用）の際に特定の脳領域のＣＲＦタンパク質含量に影響を及ぼすことが見出された。この作用は中枢媒介型であり、完全な視床下部−下垂体−副腎軸を必要としない。また、ＣＲＦの調節において、ピバガビンは、齧歯類の脳へ直接投与されたＣＲＦの作用を逆転させないことから、ＣＲＦ−１受容体アンタゴニストとして作用しない。

残念なことに、現在のピバガビン形態では、ピバガビンの薬理作用に関連する器官である脳により吸収がされにくい。従って、経口経路によって投与される際のピバガビンの脳レベルを至適化する必要がある。薬物の、その作用部位でのバイオアベイラビリティを至適化することは、新製品の開発段階での製薬業の最も重要な狙いの１つである。バイオアベイラビリティは、医薬処方物から吸収され、血液中に吸収されて循環する、生物薬剤、すなわち有効成分の量、その吸収速度、および薬剤が吸収された後の身体からの排出速度を表す。これは、分子が作用部位（ピバガビンの場合には脳である）に達するまでに１つまたはいくつかの生体膜を通過することを意味する。一般に、経口投与される薬剤の物理化学的特性はそのバイオアベイラビリティを決定すると考えられてきた。これらのパラメーターとしては、分子量（分子量が６００Ｄを超える治療薬では極めて低い透過性が知られている）、ｐＫａおよびオクタノール／水分配係数（Ｌｏｇ Ｄ）によって特徴付けられる親油性がある。

特に、ピバガビンは急速に血中に吸収されるが、血中に入る薬剤の量は比較的少ない（ラットにおいて、ピバガビンの脳濃度は血中の濃度の約７％に過ぎない）。従って、所望の挙動作用を達成するには高用量の薬剤（ヒトでは１８００ｍｇ／日）を投与しなければならない。これは製造上（高容量を製造しなければならない）および商業上許容される最終処方物（錠剤またはカプセル剤）の開発上の問題を呈する。ピバガビンに伴う１つの問題は、その投与が中枢神経系において十分高いレベルを達成していないということである。本態様においては、これらの懸念点に取り組むとともに、他の利点を提供する。

ある態様は、下記の構造を有する化合物、および溶媒和物、水和物、塩、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物を含んでなる異性体に関する：

［式中、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ＡおよびＢは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから独立に選択され、
ＡおよびＢは一緒に、２、３、４または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、
Ｒ_１は、
ａ）

および

からなる群
（ここで、Ｘは、メチレン（ＣＨ_２）、非置換または置換窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるものである）、または
ｂ）式

の非対称アミン基からなる群
（ここで、Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８直鎖アルキル；または−ＯＲ_５、

および−ＳＲ_８から選択される少なくとも１つの基で置換されたＣ_１−Ｃ_８分枝または直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、
ここで、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキルおよびＣ_１−Ｃ_８直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、かつ、
Ｒ_３とＲ_４は同一ではない）
から選択されるものである］。
上記化合物はいずれも結晶状態または非晶質状態またはその混合物であり得ると理解される。

ある態様は、Ｒ_１が

である化合物に関する。

ある態様は、Ｒ_１が

である化合物に関する。

ある態様は、Ｒ_１が

（式中、Ｘは、メチレン（ＣＨ_２）、非置換または置換窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される）
である化合物に関する。

ある態様は、ｎが２であり、かつ、Ｒ_１が

である化合物に関する。

ある態様は、ｎが３であり、かつ、Ｒ_１が

である化合物に関する。

ある態様は、ｎが４であり、かつ、Ｒ_１が

である化合物に関する。

ある態様は、ｎが２である化合物に関する。
ある態様は、ｎが３である化合物に関する。
ある態様は、ｎが４である、化合物に関する。
ある態様は、Ｘが酸素である化合物に関する。
ある態様は、Ｘが窒素である化合物に関する。
ある態様は、Ｒ_１が非対称アミノ基である化合物に関する。

ある態様は、Ｒ_１が

である化合物に関する。

ある態様は、Ｒ_１が

である化合物に関する。

ある態様は、ｎが２であり、かつ、Ｒ_１が

である化合物に関する。

ある態様は、ｎが３であり、かつ、Ｒ_１が

である化合物に関する。

ある態様は、ｎが２である化合物に関する。
ある態様は、ｎが３である化合物に関する。
ある態様は、ｎが４である化合物に関する。

ある態様は、Ｒ_１が

（式中、Ｒ_３はプロピル基であり、Ｒ_４は

で置換されたブチル基であり、ここで、Ｒ_６はメチル基であり、かつ、Ｒ_７はイソブチル基である）
である化合物に関する。

ある態様は、Ｒ_１が

（式中、Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_８直鎖アルキルであり、かつ、Ｒ_４は−ＯＲ_５で置換された分枝Ｃ１−Ｃ_８アルキルであり、ここで、Ｒ_５はＨ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択されるものである）
である化合物に関する。

ある態様は、Ｒ_１が

（式中、Ｒ_３は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択され、かつ、Ｒ_４は、−ＳＲ_８で置換された分枝Ｃ_１−Ｃ_８アルキルであり、ここで、Ｒ_８は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択されるものである）
である化合物に関する。

他の態様は、急性ストレス障害；鬱障害（大鬱性障害、気分変調、小児鬱病、非定型鬱病、双極性障害、躁病および軽躁病）および不安障害（全般性不安障害、社会的不安障害、恐怖症、強迫神経症、パニック障害、外傷後ストレス障害）を含む情動障害；月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られる）；短期精神病性障害、統合失調症、精神病性気分障害（鬱病および／または躁病）などの精神病性障害；注意欠陥障害（多動性を伴うものおよび伴わないもの）；肥満、神経性食欲不振症および神経性過食症などの摂食障害；血管運動性の紅潮；コカインおよびアルコール耽溺；性的機能不全およびその関連障害；線維筋痛、関節炎、慢性腰痛、三叉神経痛により例示される急性および慢性疼痛症候群；過敏性腸症候群、非心臓性胸痛、機能性消化不良、間質性膀胱炎、本態性外陰部痛、尿道症候群、睾丸痛、顎関節症、非定型顔面痛、片頭痛および緊張型頭痛などの内臓痛症候群；機能性身体症候群、例えば、慢性疲労症候群；発作性疾患、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、皮質下性認知症およびその他の認知症、遅発性ジスキネジー、多発性硬化症、レット症候群または筋萎縮性側索硬化症を含む神経障害を治療する方法であって、
有効量の下記の有する化合物、および溶媒和物、水和物、塩、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物を含む異性体と、患者とを接触させることを含んでなる方法に関する：

［式中、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ＡおよびＢは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから独立に選択され、
ＡおよびＢは一緒に、２、３、４または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、
Ｒ^１は、
ａ）

および

からなる群
（ここで、Ｘは、メチレン（ＣＨ_２）、非置換または置換窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるものである）、または
ｂ）式

の非対称アミン基からなる群
（ここで、Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８直鎖アルキル；または−ＯＲ_５、

および−ＳＲ_８から選択される少なくとも１つの基で置換されたＣ_１−Ｃ_８分枝または直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、
ここで、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキルおよびＣ_１−Ｃ_８直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、かつ、
Ｒ_３とＲ_４は同一ではない）
から選択されるものである］。
上記化合物はいずれも結晶状態または非晶質状態またはその混合物であり得ると理解される。

ある態様によれば、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、Ｒ_１は、

である。

ある態様によれば、Ｒ_１は、

（式中、Ｘは、メチレン（ＣＨ_２）、非置換または置換窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるものである）である。

ある態様によれば、ｎは２であり、かつ、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、ｎは３であり、かつ、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、ｎは４であり、かつ、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、ｎは２である。
ある態様によれば、ｎは３である。
ある態様によれば、ｎは４である。
ある態様によれば、Ｘは酸素である。
ある態様によれば、Ｘは窒素である。
ある態様によれば、Ｒ_１は非対称アミン基である。

ある態様によれば、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、ｎは２であり、かつ、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、ｎは３であり、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、ｎは２である。
ある態様によれば、ｎは３である。
ある態様によれば、ｎは４である。

ある態様によれば、Ｒ_１は

（式中、Ｒ_３はプロピル基であり、かつ、Ｒ_４は、

で置換されたブチル基であり、ここで、Ｒ_６はメチル基であり、かつ、Ｒ_７はイソブチル基である）
である。

ある態様によれば、Ｒ_１は

（式中、Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_８直鎖アルキルであり、かつ、Ｒ_４は、−ＯＲ_５で置換された分枝Ｃ_１−Ｃ_８アルキルであり、ここで、Ｒ_５はＨ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択されるものである）
である。

ある態様によれば、Ｒ_１は

（式中、Ｒ_３はメチル、エチル、プロピルおよびブチルらなる群から選択され、かつ、Ｒ_４は、−ＳＲ_８で置換された分枝Ｃ_１−Ｃ_８アルキルであり、ここで、Ｒ_８はＨ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択されるものである）
である。

他の態様は、下記の構造を有する化合物、および溶媒和物、塩、水和物、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物を含んでなる異性体を製造する方法であって、

［式中、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ＡおよびＢは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから独立に選択され、
ＡおよびＢは一緒に、２、３、４または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、
Ｒ^１は、
ａ）

および

からなる群
（ここで、Ｘは、メチレン（ＣＨ_２）、非置換または置換窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される）、または
ｂ）式

の非対称アミン基からなる群
（ここで、Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８直鎖アルキル；または−ＯＲ_５、

および−ＳＲ_８から選択される少なくとも１つの基で置換されたＣ_１−Ｃ_８分枝または直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、
ここで、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキルおよびＣ_１−Ｃ_８直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、かつ、
Ｒ_３とＲ_４は同一ではない）
から選択されるものである］
下記の構造を有する化合物と、

［式中、Ｙは脱離基、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ピリジン−２−チオール、トリハロゲノメチルオキシ基、トリクロロメトキシ基、アルカンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ハロゲノアルカンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、Ｏ−トシル基、Ｏ−トリフリル基、Ｏ−メシル基、Ｎ−イミダゾリル基、Ｎ−トリアゾリル基、Ｎ−ベンゾトリアゾリル基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、Ｎ−イミダゾリノン基、Ｎ−イミダゾロン基、Ｎ−イミダゾリンチオン基、Ｎ−スクシンイミジル基、Ｎ−フタルイミジル基、Ｎ−スクシンイミジルオキシ基、Ｎ−フタルイミジルオキシ基、２−ピリジルオキシ基、ペンタフルオロフェニル基、ｐ−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアゼン、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−クロロマレイン酸イミド、Ｎ−クロロフタリミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、トリクロロメチルカルボニル基、イソ−ブト−２−イルカルボニル基などである］
下記の構造、および溶媒和物、塩、水和物、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物を含んでなる異性体とを反応させ、

［式中、ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ＡおよびＢは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから独立に選択され、
ＡおよびＢは一緒に、２個、３個、４個または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、かつ
Ｒ_１は、
ａ）

および

からなる群
（ここで、Ｘは、メチレン（ＣＨ_２）、非置換または置換窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるものである）
、または
ｂ）式

（ここで、Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８直鎖アルキル、または
−ＯＲ_５、

および−ＳＲ_８から選択される少なくとも１つの基で置換されたＣ_１−Ｃ_８分枝または直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、
ここで、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８はＨ、Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキルおよびＣ_１−Ｃ_８直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、
Ｒ_３およびＲ_４は同一でない）
から選択されるものである］
Ｘ＝ＮＨの場合には、本明細書に記載されているような保護戦略を用い、そして
該化合物を得ること
を含む方法に関する。

ある態様によれば、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、Ｒ_１は

（式中、Ｘは、メチレン（ＣＨ_２）、非置換または置換窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるものである）
である。

ある態様によれば、ｎは２であり、かつ、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、ｎは３であり、かつ、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、ｎは４であり、かつ、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、ｎは２である。
ある態様によれば、ｎは３である。
ある態様によれば、ｎは４である。
ある態様によれば、Ｘは酸素である。
ある態様によれば、Ｘは窒素である。
ある態様によれば、Ｒ_１は非対称アミン基である。

ある態様によれば、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、Ｒ１は

である。

ある態様によれば、ｎは２であり、かつ、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、ｎは３であり、かつ、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、ｎは２である。
ある態様によれば、ｎは３である。
ある態様によれば、ｎは４である。

ある態様によれば、Ｒ_１は

（式中、Ｒ_３はプロピル基であり、かつ、Ｒ_４は、

で置換されたブチル基であり、ここで、Ｒ_６はメチル基であり、かつ、Ｒ_７はイソブチル基である）
である。

ある態様によれば、Ｒ_１は

（式中、Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_８直鎖アルキルであり、かつ、Ｒ_４は、−ＯＲ_５で置換された分枝Ｃ_１−Ｃ_８アルキルであり、ここで、Ｒ_５はＨ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択されるものである）
である。

ある態様によれば、Ｒ_１は

（式中、Ｒ_３はメチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択され、かつ、Ｒ_４は、−ＳＲ_８で置換された分枝Ｃ_１−Ｃ_８アルキルであり、ここで、Ｒ_８はＨ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択されるものである）
である。

他の態様は、有効な量の下記の構造を有する化合物、および溶媒和物、塩、水和物、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物を含んでなる異性体と、薬学上許容される担体とを含んでなる医薬処方物に関する：

［式中、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ＡおよびＢは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから独立に選択され、
ＡおよびＢは一緒に、２、３、４または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、
Ｒ^１は、
ａ）

および

からなる群
（ここで、Ｘは、メチレン（ＣＨ_２）、非置換または置換窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される）、または
ｂ）式

の非対称アミン基からなる群
（ここで、Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８直鎖アルキル；または−ＯＲ_５、

および−ＳＲ_８から選択される少なくとも１つの基で置換されたＣ_１−Ｃ_８分枝または直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、
ここで、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキルおよびＣ_１−Ｃ_８直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、かつ、
Ｒ_３とＲ_４は同一ではない）
から選択されるものである］。

ある態様によれば、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、Ｒ_１は

（ここで、Ｘは、メチレン（ＣＨ_２）、非置換または置換窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるものである）
である。

ある態様によれば、ｎは２であり、かつ、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、ｎは３であり、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、ｎは４であり、かつ、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、ｎは２である。
ある態様によれば、ｎは３である。
ある態様によれば、ｎは４である。
ある態様によれば、Ｘは酸素である。
ある態様によれば、Ｘは窒素である。
ある態様によれば、Ｒ_１は非対称アミン基である。

ある態様によれば、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、ｎは２であり、かつ、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、ｎは３であり、かつ、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、ｎは２である。
ある態様によれば、ｎは３である。
ある態様によれば、ｎは４である。

ある態様によれば、Ｒ_１は

（式中、Ｒ_３はプロピル基であり、かつ、Ｒ_４は、

で置換されたブチル基であり、ここで、Ｒ_６はメチル基であり、かつ、Ｒ_７はイソブチル基である）
である。

ある態様によれば、Ｒ_１は

（式中、Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_８直鎖アルキルであり、かつ、Ｒ_４は、−ＯＲ_５で置換された分枝Ｃ_１−Ｃ_８アルキルであり、ここで、Ｒ_５はＨ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択されるものである）
である。

ある態様によれば、Ｒ_１は

（式中、Ｒ_３はメチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択され、かつ、Ｒ_４は、−ＳＲ_８で置換された分枝Ｃ_１−Ｃ_８アルキルであり、ここで、Ｒ_８はＨ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択されるものである）
である。

ある態様によれば、ｎは１であり、ｍは０であり、ＡはＨであり、ＢはＨであり、かつ、Ｒ_１は

である。

ある他の態様は、ｎは２であり、ｍは０であり、ＡはＨであり、ＢはＨであり、かつ、Ｒ_１は

である。

さらに他の態様は、ｎは３であり、ｍは０であり、ＡはＨであり、ＢはＨであり、かつ、Ｒ_１は

である。

さらに他の態様によれば、ｎは１であり、ｍは０であり、ＡはＨであり、ＢはＨであり、かつ、Ｒ_１は

である。

ある態様によれば、ｎは２であり、ｍは０であり、ＡはＨであり、ＢはＨであり、かつ、Ｒ_１は

である。

ある態様は、下記の構造を有する化合物、および溶媒和物、水和物、塩、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物を含んでなる異性体に関する：

［ここで、Ｚは
（Ｉ）

から選択され、
ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０、１、２、３および４から各々独立に選択され、
ｊは、１、２および３から選択され、
Ａ、ＢおよびＲは、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから各々独立に選択され、
ＡおよびＢは一緒に、２、３、４または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ_２、アルコキ(alkoky）、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基から選択されるものである］。
上記化合物はいずれも結晶状態または非晶質状態またはその混合物であり得ると理解される。

ある態様によれば、Ｚは

である。

ある態様によれば、Ｚは

である。

ある態様によれば、Ｚは

である。

ある態様によれば、Ｚは

である。

ある態様によれば、Ｚは

である。

ある態様によれば、Ｚは

から選択される。

ある態様は、急性ストレス障害；鬱障害（大鬱性障害、気分変調、小児鬱病、非定型鬱病、双極性障害、躁病および軽躁病）および不安障害（全般性不安障害、社会的不安障害、恐怖症、強迫神経症、パニック障害、外傷後ストレス障害）を含む情動障害；月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られる）；短期精神病性障害、統合失調症、精神病性気分障害（鬱病および／または躁病）などの精神病性障害；注意欠陥障害（多動性を伴うものおよび伴わないもの）；肥満、神経性食欲不振症および神経性過食症などの摂食障害；血管運動性の紅潮；コカインおよびアルコール耽溺；性的機能不全およびその関連障害；線維筋痛、関節炎、慢性腰痛、三叉神経痛により例示される急性および慢性疼痛症候群；過敏性腸症候群、非心臓性胸痛、機能性消化不良、間質性膀胱炎、本態性外陰部痛、尿道症候群、睾丸痛、顎関節症、非定型顔面痛、片頭痛および緊張型頭痛などの内臓痛症候群；機能性身体症候群、例えば、慢性疲労症候群；発作性疾患、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、皮質下性認知症およびその他の認知症、遅発性ジスキネジー、多発性硬化症、レット症候群または筋萎縮性側索硬化症を含む神経障害を治療する方法であって、
有効量の下記の構造を有する化合物、および溶媒和物、水和物、塩、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーならびにその任意の割合の混合物を含んでなる異性体と、患者とを接触させることを含む方法に関する：

［ここで、Ｚは

から選択され、
ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０、１、２、３および４から各々独立に選択され、
ｊは、１、２および３から選択され、
Ａ、ＢおよびＲは、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから各々独立に選択され、
ＡおよびＢは一緒に、２、３、４または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ_２、アルコキ(alkoky）、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基から選択されるものである］
上記化合物はいずれも結晶状態または非晶質状態またはその混合物であり得ると理解される。

ある態様によれば、Ｚは

である。

ある態様によれば、Ｚは

である。

ある態様によれば、Ｚは

である。

ある態様によれば、Ｚは

である。

ある態様によれば、Ｚは

である。

ある態様によれば、Ｚは

から選択される。

ある態様は、下記の構造を有する化合物、および溶媒和物、塩、水和物、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物を含む異性体を製造する方法であって、

［ここで、Ｚは

から選択され、
ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０、１、２、３および４から各々独立に選択され、
ｊは、１、２および３から選択され、
Ａ、ＢおよびＲは、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから各々独立に選択され、
ＡおよびＢは一緒に、２、３、４または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ_２、アルコキ(alkoky）、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基から選択されるものである］
下記の構造を有する化合物と、

［式中、Ｙは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ピリジン−２−チオール、トリハロゲノメチルオキシ基、トリクロロメトキシ基、アルカンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ハロゲノアルカンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、Ｏ−トシル基、Ｏ−トリフリル基、Ｏ−メシル基、Ｎ−イミダゾリル基、Ｎ−トリアゾリル基、Ｎ−ベンゾトリアゾリル基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、Ｎ−イミダゾリノン基、Ｎ−イミダゾロン基、Ｎ−イミダゾリンチオン基、Ｎ−スクシンイミジル基、Ｎ−フタルイミジル基、Ｎ−スクシンイミジルオキシ基、Ｎ−フタルイミジルオキシ基、２−ピリジルオキシ基、ペンタフルオロフェニル基、ｐ−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアゼン、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−クロロマレイン酸イミド、Ｎ−クロロフタリミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、酸無水物(acid andhydride)基、混合無水物基、トリクロロメチルカルボニル基、およびイソ−ブト−２−イルカルボニル基からなる群から選択される脱離基である]
下記の構造、および溶媒和物、塩、水和物、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物を含む異性体とを反応させ、

［式中、Ｚは

から選択され、
ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０、１、２、３および４から各々独立に選択され、
ｊは、１、２および３から選択され、
Ａ、ＢおよびＲは、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから各々独立に選択され、
ＡおよびＢは一緒に、２、３、４または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ_２、アルコキ(alkoky）、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基から選択されるものである］、そして、
該化合物を得ること
を含んでなる方法に関する。

ある態様によれば、Ｚは

である。

ある態様によれば、Ｚは

である。

ある態様によれば、Ｚは

である。

ある態様によれば、Ｚは

である。

ある態様によれば、Ｚは

である。

ある態様によれば、Ｚは

から選択される。

ある態様は、有効量の、下記の構造を有する化合物、および溶媒和物、塩、水和物、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物を含んでなる異性体と、薬学上許容される担体とを含んでなる医薬処方物に関する：

［ここで、Ｚは

から選択され、
ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０、１、２、３および４から各々独立に選択され、
ｊは、１、２および３から選択され、
Ａ、ＢおよびＲは、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから各々独立に選択され、
ＡおよびＢは一緒に、２、３、４または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ_２、アルコキ(alkoky）、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基から選択されるものである］。

ある態様によれば、Ｚは

である。

ある態様によれば、Ｚは

である。

ある態様によれば、Ｚは

である。

ある態様によれば、Ｚは

である。

ある態様によれば、Ｚは

である。

ある態様によれば、Ｚは

から選択される。

下記の実施例１に示されている態様による化合物のプロトンＮＭＲスペクトルである。 下記の実施例１に示されている態様による化合物の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 下記の実施例１に示されている態様による化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 下記の実施例１に示されている態様による化合物の質量スペクトルである。 下記の実施例２に示されている態様による化合物のプロトンＮＭＲスペクトルである。 下記の実施例２に示されている態様による化合物の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 下記の実施例２に示されている態様による化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 下記の実施例２に示されている態様による化合物の質量スペクトルである。 下記の実施例４に示されている態様による化合物のプロトンＮＭＲスペクトルである。 下記の実施例４に示されている態様による化合物の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 下記の実施例４に示されている態様による化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 下記の実施例４に示されている態様による化合物の質量スペクトルである。 下記の実施例３に示されている態様による化合物のプロトンＮＭＲスペクトルである。 下記の実施例３に示されている態様による化合物の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 下記の実施例３に示されている態様による化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 下記の実施例３に示されている態様による化合物の質量スペクトルである。 下記の実施例５に示されている態様による化合物のプロトンＮＭＲスペクトルである。 下記の実施例５に示されている態様による化合物の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトル。 下記の実施例５に示されている態様による化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 下記の実施例５に示されている態様による化合物の質量スペクトルである。 下記の実施例７に示されている態様による化合物のプロトンＮＭＲスペクトルである。 下記の実施例７に示されている態様による化合物のプロトンＮＭＲスペクトルである。 下記の実施例７に示されている態様による化合物の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。

発明の実施の形態

本態様は下記の式１または式２の化合物およびその医薬処方物ならびに該医薬処方物による広範な中枢神経系障害の治療に関する。本態様は化合物の性質によって限定されないが、ある態様においては、驚くことに有利にも、ピバガビンに比べて向上した薬物動態特性および治療特性を示す種々の本発明の化合物の使用を包含する。ある態様は、下記の一般構造から誘導された化合物、および溶媒和物、水和物、塩、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物を含んでなる異性体に関する：
式１

［式中、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ＡおよびＢは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから独立に選択され、
ＡおよびＢは一緒に、２、３、４または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、
Ｒ^１は、
ａ）

および

からなる群
（ここで、Ｘは、メチレン（ＣＨ_２）、非置換または置換窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるものである）、または
ｂ）式

の非対称アミン基からなる群
（ここで、Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８直鎖アルキル；または−ＯＲ_５、

および−ＳＲ_８から選択される少なくとも１つの基で置換されたＣ_１−Ｃ_８分枝または直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、
ここで、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキルおよびＣ_１−Ｃ_８直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、かつ、
Ｒ_３とＲ_４は同一ではない）
から選択されるものである］
上記化合物はいずれも結晶状態または非晶質状態またはその混合物であり得ると理解される。

式２

および、溶媒和物、水和物、塩、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物を含んでなる異性体：
［式中、Ｚは

から選択され、
ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０、１、２、３および４から各々独立に選択され、
ｊは、１、２および３から選択され、
Ａ、ＢおよびＲは、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから各々独立に選択され、
ＡおよびＢは一緒に、２、３、４または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ_２、アルコキ(alkoky）、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基から選択されるものである］。
上記化合物はいずれも結晶状態または非晶質状態またはその混合物であり得ると理解される。

ある態様によれば、Ｚは下記：

から選択することができる。

上記の化合物は、例えば下記のスキームを含むエステル形成の標準法によって製造することができる。

一態様によれば、本化合物の例は下記の工程によって合成することができる：
下記の構造を有する化合物と、
化合物Ａ：

（式中、Ｙは脱離基（好適な脱離基の例は以下に記載されている）
下記の構造を有する化合物、および溶媒和物、塩、水和物、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物を含んでなる異性体と反応させるアシル化反応を行い、
化合物Ｂ：

［式中、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ＡおよびＢは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから独立に選択され、
ＡおよびＢは一緒に、２、３、４または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく
Ｒ^１は、
ａ）

および

からなる群
（ここで、Ｘは、メチレン（ＣＨ_２）、非置換または置換窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるものである）、または
ｂ）式

の非対称アミン基からなる群
（ここで、Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８直鎖アルキル；または−ＯＲ_５、

および−ＳＲ_８から選択される少なくとも１つの基で置換されたＣ_１−Ｃ_８分枝または直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、
ここで、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキルおよびＣ_１−Ｃ_８直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、かつ、
Ｒ_３とＲ_４は同一ではない）
から選択されるものである］、そして、
下記の構造を有する化合物、および溶媒和物、水和物、塩、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーならびにその任意の割合の混合物を含んでなる異性体を得る：

［式中、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ＡおよびＢは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから独立に選択され、
ＡおよびＢは一緒に、２、３、４または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、
Ｒ^１は、
ａ）

および

からなる群
（ここで、Ｘは、メチレン（ＣＨ_２）、非置換または置換窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるものである）、または
ｂ）式

の非対称アミン基からなる群
（ここで、Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８直鎖アルキル；または−ＯＲ_５、

および−ＳＲ_８から選択される少なくとも１つの基で置換されたＣ_１−Ｃ_８分枝または直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、
ここで、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキルおよびＣ_１−Ｃ_８直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、かつ、
Ｒ_３とＲ_４は同一ではない）
から選択されるものである］。
上記化合物はいずれも結晶状態または非晶質状態またはその混合物であり得ると理解される。

好適な脱離基の例としては、限定されるものではないが、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン原子；ピリジン−２−チオール；トリクロロメトキシなどのトリハロゲノメチルオキシ基；メタンスルホニルオキシおよびエタンスルホニルオキシ基などの低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシおよびペンタフルオロエタンスルホニルオキシ基などの低級ハロゲノアルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基；Ｏ−トシル基；Ｏ−トリフリル基；Ｏ−メシル基、Ｎ−イミダゾリル基；Ｎ−トリアゾリル基；Ｎ−ベンゾトリアゾリル基；ベンゾトリアゾリルオキシ基；イミダゾリルオキシ基；Ｎ−イミダゾリノン基；Ｎ−イミダゾロン基；Ｎ−イミダゾリンチオン基；Ｎ−スクシンイミジル基；Ｎ−フタルイミジル基；Ｎ−スクシンイミジルオキシ基；Ｎ−フタルイミジルオキシ基；２−ピリジルオキシ基；ペンタフルオロフェニル基；ｐ−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール；トリクロロフェノール；ペンタクロロフェノール；２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアゼン；Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−クロロマレイン酸イミド、Ｎ−クロロフタリミド；１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；メトキシカルボニル基；エトキシカルボニル基；イソブトキシカルボニル基；トリクロロメチルカルボニル基などの酸無水物(acid andhydride)および混合無水物；イソ−ブト−２−イルカルボニル基などが挙げられる。

アシル化工程の１つの方法は、酸スカベンジャーの存在下で、単に化合物Ａと化合物Ｂを合わせることである。別法は、化合物Ｂを遊離カルボン酸型の化合物Ａとともに縮合剤と合わせることである。好適な縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジ−（ｎ−プロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジ−（イソ−プロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジアリルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−ジメチルアミノフェニル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（４”−エチルモルホリニル）カルボジイミドのようなＮ，Ｎ’−二置換カルボジイミドなどが挙げられる。他の好適なカルボジイミドは、Sheehanにより米国特許第２，９３８，８９２号に、また、Hofmann et al.により米国特許第３，０６５，２２４号に開示されている。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールおよびＮ，Ｎ’−チオニルジイミダゾールなどのアゾリドもまた縮合剤として使用可能である。オキシ塩化リン、アルコキシアセチレンおよび２−ハロゲノピリジニウム塩（２−クロロピリジニウムメチルヨージド、２−フルオロピリジニウムメチルヨージドなど）のような脱水剤を用いて、遊離酸またはその酸塩を化合物Ｂとカップリングさせることができる。

別のアシル化法は、まず、Ａの遊離カルボン酸型（または対応する塩）を活性エステル誘導体へ変換し、次にこれを用いて化合物Ｂをアシル化することを含む。活性エステル誘導体は、この遊離酸形態をｐ−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアゼン、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−クロロマレイン酸イミド、Ｎ−クロロフタリミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなどの基でエステル化することによって形成される。この活性エステル誘導体はまた混合無水物であってもよく、これはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、トリクロロメチルカルボニルおよびイソ−ブト−２−イルカルボニルなどの基および化合物Ａのカルボン酸を用いて形成される。これらの混合無水物は化合物Ａのカルボン酸をアシル化することにより合成される。

あるいは、化合物Ｂは化合物ＡのＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）誘導体を用いてアシル化することができる。ある態様によれば、この遊離酸型の化合物ＡとＥＥＤＱを不活性極性有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど）中で反応させる。得られたＥＥＤＱ誘導体をin situで用いて化合物をアシル化する。

本発明の態様におけるいくつかの化合物の構造は、立体形成炭素原子を含んでなる。このような非対称性から生じる異性体（例えば、あらゆる互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその混合物）は、特に断りのない限り、本実施形態の範囲内に含まれる。すなわち、特に断りのない限り、キラル炭素中心は（Ｒ）−立体化学または（Ｓ）−立体化学のいずれであってもよい。このような異性体は従来の分離技術によって、また、立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、アルケンは、適当であれば、Ｅ型またはＺ型のいずれを含んでもよい。さらに、本実施形態の化合物は非溶媒和物型ならびに水、ＴＨＦおよびエタノールなどの許容される溶媒との溶媒和物型で存在し得る。一般に、これらの溶媒和型は本実施形態の目的で非溶媒和型と等価であるとみなされる。

本明細書において、Ｃ_１−Ｃ_８直鎖アルキルとは、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する飽和および不飽和炭化水素を指し、例えば、メチル、エチル、ビニル、アリル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルが挙げられる。

本明細書において、Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキル基とは、イソプロピル、２−メチルプロプ−１−エニルおよびｔｅｒｔ−ブチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルの同族体および異性体などの飽和および不飽和分枝炭化水素鎖を指す。

特に断りのない限り、上述の基を含む化合物の化学部分は「置換型」であっても「非置換型」であってもよい。ある態様によれば、「置換型」とは、その部分が、水素以外の部分に存在する（すなわち、ほとんどの場合には、水素に取って代わる）、分子にその意図した機能を遂行させる置換基を有することを意味する。

「置換」または「で置換された」とは、そのような置換が置換される原子と置換基の許容される価数に従うこと、およびその置換が安定な、例えば、再配列、環化、排除などにより自発的に成分置換を受けない化合物を生じるという暗示条件を含むと理解される。本明細書において、「置換型」とは、有機化合物の許容されるあらゆる置換基を含むことを意味する。広範な態様において、許容される置換基としては、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。許容される置換基は１以上であり得る。

本明細書において「アルキル」とは、任意の非分子または分枝、置換または非置換、飽和炭化水素を意味する。アルキル部分は、分枝、直鎖または環式であり得る。アルキル基は１〜２０個の炭素原子（それが本明細書に現れる場合には、「１〜２０」などの数値範囲は、与えられた範囲の各整数を指し、例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、そのアルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、２０個を含め２０個までの炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が示されていない場合の「アルキル」の存在も包含する。アルキル基はまた、１〜１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルであってもよい。アルキル基は１〜５個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基は「Ｃ_１−Ｃ_８アルキル」または同様の表記で示すことができる。単に例であるが、「Ｃ_１−Ｃ_８アルキル」は、アルキル鎖に１〜８個の炭素原子があること、すなわち、アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）エチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルの同族体および異性体などからなる群から選択されることを示す。

本発明の態様におけるアルキル基は置換型であっても非置換型であってもよい。置換型である場合、置換基は個々に、かつ独立に置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリシクリル、ヒドロキシル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、アシル、チオール、置換または非置換チオアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、アシルアルキル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、ケト、チオケト、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、および置換または非置換アミノ（一置換および二置換アミノ基を含む）、ならびにその誘導体、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールから選択される１以上の基である。典型的なアルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられる。置換基が「場合により置換されていてもよい」と記載されている場合には、その置換基は上記の置換基の１つで置換されていてもよい。

本明細書において「アリール」とは、炭素環式芳香環または環構造を意味するものとする。さらに、「アリール」とは、少なくとも２つのアリール環、または少なくとも１つのアリールと少なくとも１つのＣ_３−８−シクロアルキルが少なくとも１つの化学結合を共有している縮合環構造も含む。「アリール」環のいくつかの例として、場合により置換されていてもよいフェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニルおよびインダニルが挙げられる。「アリール」とは、環形成炭素原子の１つを介して結合しており、場合により、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイルまたはトリフルオロメチルから選択される１以上の置換基を有する芳香族（例えば、ベンゼノイド基を含む）に関する。アリール基はパラ位および／またはメタ位で置換可能である。他の実施形態は、アリール基はオルト位で置換可能である。アリール基の代表例としては、限定されるものではないが、フェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、ジメチルフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、ヒドロキシメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アルコキシフェニル、４−モルホリン−４−イルフェニル、４−ピロリジン−１−イルフェニル、４−ピラゾリルフェニル、４−トリアゾリルフェニルおよび４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルが挙げられる。

本明細書において「ヘテロアリール」とは、芳香環の１以上の炭素原子が窒素、硫黄、リンおよび酸素からなる群から選択される１以上のヘテロ原子で置換された複素環式芳香族基を意味するものとする。

さらに、本明細書において「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのアリール環と少なくとも１つのヘテロアリール環、少なくとも２つのヘテロアリール環と少なくとも１つのヘテロアリール環と少なくとも１つのヘテロシクリル環、または少なくとも１つのヘテロアリール環と少なくとも１つのシクロアルキル環が少なくとも１つの化学結合を共有している縮合環構造を含む。

「ヘテロアリール」とは、１個の酸素または硫黄原子または４個までの窒素原子、あるいは１個の酸素または硫黄原子と２個の窒素原子の組合せをさらに含む芳香族Ｃ_３−８環式基、およびそれらの置換された、ならびに例えば環形成炭素原子の１つを介して結合されたベンゾ縮合およびピリド縮合誘導体に関するものと理解される。ヘテロアリール基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１ー６−アルキル、Ｃ_１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６−アミノアルキル、Ｃ_１−６−アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイルまたはトリフルオロメチルから選択される１以上の置換基を有し得る。ある態様によれば、ヘテロアリール基は、上記の一覧から選択される、同じであっても互いに異なっていてもよい０、１または２個の置換基を有する５員および６員の芳香族複素環式系であり得る。ヘテロアリール基の代表例としては、限定されるものではないが、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンズオキサゾール、イソキサゾール、ベンズイソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、テトラゾール、キオノリン(quionoline)、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリンおよびピラジン、フラザン、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、プテリジン、フェノキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾピラゾール、キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリンおよびキノキサリンの非置換型および一置換または二置換誘導体が挙げられる。ある態様によれば、これらの置換基はハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１ー６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキルおよびアミノ−Ｃ_１−６−アルキルである。

本明細書において「シクロアルキル」とは、炭素原子のみを含む３、４、５、６、７および８またはそれを超える環員を含むものとする。シクロアルキルは場合により、このような状態の１以上の不飽和結合を含み得るが、芳香族ｐｉ電子系は生じない。「シクロアルキル」のいくつかの例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、シクロヘプタンまたはシクロヘプテンが挙げられる。

本明細書において「シクロヘテロアルキル」とは単独で、または別の基の一部として、炭素原子またはヘテロ原子を介して、可能であれば場合によりリンカー（ＣＨ_２）_ｒ（ここで、ｒは１、２または３である）を介して結合された、窒素、酸素および／または硫黄などの１〜２個のヘテロ原子を含む、５員、６員または７員の飽和または部分不飽和環を指す。

「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ基、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチルおよび３−ヒドロキシブチルなどにより置換された、上記で定義されたようなアルキルを指す。

「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基、例えば、イソプロポキシメチルで置換されたアルキル基を指す。

「アルコキシ」とは、任意の非分枝または分枝、置換または非置換、飽和または不飽和エーテルを指し、Ｃ_１−Ｃ_６非分枝、飽和、非置換エーテルが好ましく、メトキシが好ましく、また、ジメチル、ジエチル、メチル−イソブチルおよびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルも好ましい。「シクロアルコキシ」とは、好ましくは、その環を含め５〜１２個の原子を有する非芳香族炭化水素環を指す。

本発明の態様はまた、治療上有効な量の上記化合物のいずれかと薬学上許容される担体とを含んでなる医薬処方物に関する。一態様において、医薬処方物は上記化合物のいずれかと薬学上許容される担体とを合わせることによって製造される。本発明の態様はさらに、上記化合物のいずれかと薬学上許容される担体とを合わせることを含む、医薬処方物の製造方法を含んでなる。

本明細書において「薬学上許容される担体」とは、医薬投与に適合する溶媒、分散媒、コーティング剤、浸透促進剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などのいずれか、また全てを含む。

本明細書において「処方物」とは、特定の成分を特定の量で含んでなる製品、ならびに特定の量の特定の成分の組合せから直接的または間接的に生じるいずれかの製品を包含する。

本発明の態様は、本明細書を通して記載されている１以上の化合物を薬学上許容される担体と組み合わせて含んでなる医薬処方物を含んでなる。好ましくは、これらの処方物は、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、舌下投与、口内投与、局所投与もしくは直腸投与のため、または吸入もしくは吹送による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口溶液または懸濁液、定量エアゾールまたは液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置または坐剤などの単位投与形である。また、本化合物はＸｅｎｏｐｏｒｔ法によって身体に投与することもできる。ＸｅｎｏＰｏｒｔは、薬物送達に有用な身体への輸送体と特定し、特徴付けられ、選択された輸送体タンパク質を「標的」として用い、医化学的技術を用いて薬物をこれらの輸送体の基質へと修飾する。

あるいは、これらの処方物は１日１回、毎週１回または毎月１回投与に好適な形態で提供することができ、例えば、有効化合物の不溶性塩を筋肉内注射の剤形を提供するために適合させることができる。本明細書に記載の医薬処方物はそのまま患者に投与することもできるし、あるいはそれたが他の有効成分と混合された医薬処方物で、または組合せ療法として、または薬学上許容される好適な担体または賦形剤とともに投与することができる。本適用の化合物の処方および投与の技術は「Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 第18版, 1990」に見られる。

錠剤などの固体医薬処方物を製造するため、主要な有効成分を薬学上許容される担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムなどの慣例の錠剤化成分、および例えば水などの他の医薬希釈剤と混合して、本実施形態の化合物またはその薬学上許容される塩の均質な混合物を含有する固体プレフォーミュレーション処方物を形成する。これらのプレフォーミュレーション処方物という場合、有効成分がその処方物中に一様に分散され、従って、その処方物が錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位投与形に容易に分割可能であることを意味する。この固体プレフォーミュレーション処方物を次に、本発明の式Ｉの化合物約１０〜約１０，０００ｍｇを含有する上記のタイプの単位投与形に分割する。好ましくは、この用量は約５０〜約５０００ｍｇであり、より好ましくは、この用量は約４５０〜約１８００ｍｇであり、いっそうより好ましくは、この用量は約６００〜約１０００ｍｇである。この新規な処方物の錠剤または丸剤は、長時間作用の利点が得られる投与形を提供するためにコーティング、またはそうでなければ化合することができる。例えば、錠剤または丸剤は内部投与成分と外部投与成分を含んでなることができ、後者は前者を覆う外被の形態である。この２成分は胃での崩壊耐性に役立ち、内部成分をそのまま十二指腸に送るか、または放出を遅延させる腸溶層によって隔てることができる。このような腸溶層またはコーティングには、いくつかのポリマー酸およびポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどとの混合物をはじめとする種々の材料を使用することができる。

さらに、本発明の態様の化合物は、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介する鼻腔内形態または当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を用いる経皮経路で登用することができる。経皮送達系の形態で投与するためには、もちろん、この投与を投与計画中、断続的にではなく持続的とする。

例えば、ボーラス注射または持続的注入による非経口投与用の医薬処方物としては、水溶形態の有効化合物の水溶液が含まれる。さらに、有効化合物の懸濁液は適当な油性注射懸濁液として提供することもできる。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、または大豆、グレープフルーツまたはアーモンド油などの他の有機油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなど、懸濁液の粘度を高める物質を含んでもよい。場合により、懸濁液は、好適な安定剤または高濃度溶液の調製を可能とするために化合物の溶解度を高める薬剤も含んでよい。注射処方物は、保存剤を添加して、例えば、アンプルまたは多用量容器で単位投与形として提供し得る。これらの処方物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態を採ってもよく、沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤を含んでもよい。あるいは、有効成分は、使用前に、例えば、無菌パイロジェンフリー水などの好適なビヒクルで構成するための粉末形態であってもよい。

経口投与の場合、本化合物は、有効化合物を当技術分野で周知の薬学上許容される担体と合わせることによって容易に処方することができる。このような薬学上許容される担体は、処置する患者による経口服用のための本実施形態の化合物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤および懸濁液などとして処方することを可能にする。経口用医薬処方物は、有効化合物を固体賦形剤と合わせ、場合により得られた混合物を造粒し、この顆粒混合物を、所望により好適な補助剤を加えた後に、錠剤また糖衣錠核が得られるように処理することによって得ることができる。好適な賦形剤としては特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖などの増量剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）がある。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩といった崩壊剤を加えてもよい。糖衣錠核は好適なコーティング剤を用いて施す。この目的で、場合によりアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい濃縮糖溶液が使用可能である。有効化合物用量の種々の組合せを識別または特徴付けるために錠剤または糖衣錠コーティングに染料または色素を加えてもよい。この目的で、場合によりアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい濃縮糖溶液が使用可能である。有効化合物用量の種々の組合せを識別または特徴付けるために錠剤または糖衣錠コーティングに染料または色素を加えてもよい。

口内投与の場合、医薬処方物は錠剤、トローチ剤、ウエハースおよび慣例の方法で処方された急速溶解剤形と採ってもよい。

本発明の態様の化合物はまた、小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞などのリポソーム医薬処方物の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。

さらに、本明細書では、眼内、鼻腔内および耳介内送達を含む使用のための製薬業界で周知の種々の医薬処方物も開示される。これらの使用のための好適な浸透剤は当技術分野で一般に知られている。眼内送達のための医薬処方物は、点眼剤などの水溶性形態中、またはゲランガム(Shedden et al., Clin. Ther., 23(3):440-50 (2001))またはヒドロゲル(Mayer et al., Ophthalmologica, 210(2): 101-3 (1996))中の有効化合物の水性眼用溶液；眼用軟膏；液体担体媒体中に懸濁された微粒子、薬物含有小ポリマー粒子などの眼用懸濁液(Joshi, A., J. Ocul. Pharmacol., 10(1):29-45 (1994))、脂質可溶処方物(Aim et al., Prog. Clin. Biol. Res., 312:447-58 (1989))およびマイクロスフェア(Mordenti, Toxicol. Sci., 52(1): 101-6 (1999))；および眼内挿入物が挙げられる。

あるいは、疎水性医薬化合物の他の送達系も使用可能である。リポソームおよびエマルションは、疎水性薬剤のための送達ビヒクルまたは薬学上許容される担体の周知の例である。ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒も使用可能であるが、通常、毒性がより大きいという代償がある。さらに、これらの化合物は、治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放性系を用いて送達することもできる。種々の徐放性材料が確立されており、当業者に周知である。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に応じて、数週間から１００日を超えるまでの間、化合物を放出し得る。治療試薬の化学的性質および生体安定性に応じて、タンパク質安定化のさらなる戦略が使用可能である。

本発明の態様の化合物を使用する投与計画は、患者のタイプ、種、齢、体重、性および医学的状態；処置する症状の重篤度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；および使用するその特定の化合物を含む様々な因子に従って選択される。熟練の医師または獣医師ならば、その症状を回避する、対抗するまたは抑止するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定および指示することができる。毒性なく有効性をもたらす範囲内の薬剤濃度を達成する上での最適な判断には、標的部位に対するその医薬処方物の動態に基づく計画が必要である。これには、これら化合物の分布、平衡および排除の検討が含まれる。有利には、本実施形態の化合物は例えば単位投与形で投与することができ、またはこの総１日量は１日２回、３回または４回の分割量で投与することもできる。

本発明の態様の方法によれば、本明細書に詳細に記載されている医薬処方物は一般に慣例の薬学的実践に従って投与される。

例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、本実施形態の化合物は、エタノール、グリセロールおよび水などの経口用の無毒な薬学上許容される不活性担体と組み合せることができる。さらに、所望により、または必要であれば、結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤などの好適な薬学上許容される担体をこの混合物に配合することもできる。好適な結合剤としては、限定されるものではないが、デンプン；ゼラチン；グルコースまたはβ−ラクトースなどの中性糖；トウモロコシ甘味剤；アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム；カルボキシメチルセルロース；ポリエチレングリコールおよびワックスなどが挙げられる。これらの投与形に用いられる滑沢剤としては、限定されるものではないが、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイトおよびキサンタンガムなどが挙げられる。治療用の薬学上許容される担体または希釈剤のいくつかの例が製薬業界では周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)（引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる）に記載されている。

本発明の態様の化合物が経口投与用に配合され得る経口液体処方物は、薬学上許容される担体、水溶液、適宜フレーバーを付けたシロップ、水性または油性懸濁液、綿実油、ゴマ油、ココヤシ油または落花生油などの食用油を含むフレーバーエマルション、ならびにエリキシル剤および同様の医薬ビヒクルの使用を含む。水性経口懸濁液用の好適な分散剤または沈殿防止剤としては、トラガカントガム、アラビアガム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどの合成および天然ガムが挙げられる。使用可能なその他の分散剤としては、グリセリンなどが挙げられる。

これらの製品の１日用量は広い範囲で可変であり、例えば、成人では１日当たり約１０〜約１０，０００ｍｇである。経口投与の場合、処方物は、処置される患者に対する用量の症候調節のためには、好ましくは、約１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００または１０，０００ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。本医薬処方物は一般に１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの本化合物、好ましくは約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの有効成分を含む。本化合物の有効量は通常、約．００２ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の用量レベルで供給される。好ましくは、その範囲は約０．０２〜約８０ｍｇ／体重ｋｇ／日、特に、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／体重ｋｇ／日である。本化合物は１日約１回〜約１０回の計画で投与することができる。

本明細書において「中枢神経系障害」とは、脳または脊柱に影響を及ぼす任意の神経疾患を指し、限定されるものではないが、急性ストレス障害；鬱障害（大鬱性障害、気分変調、小児鬱病、非定型鬱病、双極性障害、躁病および軽躁病）および不安障害（全般性不安障害、社会的不安障害、恐怖症、強迫神経症、パニック障害、外傷後ストレス障害）を含む情動障害；月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られる）；短期精神病性障害、統合失調症、精神病性気分障害（鬱病および／または躁病）などの精神病性障害；注意欠陥障害（多動性を伴うものおよび伴わないもの）；肥満、神経性食欲不振症および神経性過食症などの摂食障害；血管運動性の紅潮；コカインおよびアルコール耽溺；性的機能不全およびその関連障害；線維筋痛、関節炎、慢性腰痛、三叉神経痛により例示される急性および慢性疼痛症候群；過敏性腸症候群、非心臓性胸痛、機能性消化不良、間質性膀胱炎、本態性外陰部痛、尿道症候群、睾丸痛、顎関節症、非定型顔面痛、片頭痛および緊張型頭痛などの内臓痛症候群；機能性身体症候群、例えば、慢性疲労症候群；発作性疾患、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、皮質下性認知症およびその他の認知症、遅発性ジスキネジー、多発性硬化症、レット症候群または筋萎縮性側索硬化症を含む神経障害が含まれる。

本明細書において「患者」とは、治療処置のレシピエントを指し、動物界内のあらゆる生物を含む。好ましい実施形態では、動物は、ヒト、ウシ、ヒツジ、ブタ、ネコ、水牛、イヌ、ヤギ、ウマ、ロバ、シカおよび霊長類などの動物科内のものである。最も好ましい動物はヒトである。

本明細書において「治療する」、「治療すること」および「治療」とは、それぞれ「予防する」、「予防すること」および「予防」を含む。

本化合物は上記の方法によって、またはこれらの方法の改変法によって合成され得る。この方法論の改変方法には、とりわけ、温度、溶媒、試薬などが含まれ、当業者には自明である。一般に、本明細書に開示されている化合物のいずれかの製造方法の際には、関係する分子上の感受性または反応性基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合がある。これは、Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973);およびGreene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991（双方とも引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる）に記載されているものなどの慣例の保護基の手段によって達成することができる。これらの保護基は、便宜な後続工程において当技術分野で公知の方法を用いて除去することができる。適用可能な化合物を合成するのに有用な合成化学成分置換は当技術分野で公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformation, VCH Publishers, 1989またはL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis, John Wiley and Sons, 1995（双方とも引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる）に記載されているものなどが含まれる。

本明細書に開示されている化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じる場合、このような異性体は分取キラルクロマトグラフィーなどの慣例の技術によって分割することができる。これらの化合物はラセミ型で製造することができ、あるいは立体選択的合成によって、または分割によって個々の鏡像異性体が製造可能である。これらの化合物は、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸などの光学的に活性な酸との塩形成の後に、分別結晶と遊離塩基の再生を行うなどの標準的な技術によってそれらの成分としての鏡像異性体へ分割することができる。これらの化合物はまた、エステル、アミドまたはケタールなどのジアステレオマー誘導体の形成の後にクロマトグラフィー分離とキラル補助基の除去を行うことにより、キラル補助基を用いて分割することもできる。

本明細書において「縮合条件」とは、例えば、約−１０℃〜約１５０℃の温度と、例えば、オクチル酸カルシウム；水酸化カリウムなどの金属水酸化物；ナトリウムまたはリチウムなどのＩ族またはＩＩ族金属；炭酸カリウムまたは炭酸マグネシウムなどの金属炭酸塩（クラウンエーテルとの併用によって増強され得る）；有機金属酸化物および酸化ジブチル錫、オクチル酸錫およびオクチル酸カルシウムなどのエステル；ナトリウムメトキシドおよびアルミニウムトリプロポキシドなどの金属アルコキシド；ならびに例えば硫酸、オレウム、過塩素酸、Ｐｈ_４ＳｂＩ、Ｎ／Ｎ’−二置換カルボジイミド、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジ−（ｎ−プロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジ−（イソ−プロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジアリルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｐ−ジメチルアミノフェニル）カルボジイミドおよびＮ−エチル−Ｎ’−（４”−エチルモルホリニル）カルボジイミドなどのプロトン酸といった触媒の存在を指す。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールおよびＮ，Ｎ’−チオニルジイミダゾールなどのアゾリドも縮合触媒として使用可能である。

本明細書において、「対象を治療する、対象を治療すること、および対象の治療」とは、中枢神経系疾患、障害もしくは症状を有する、またはこのような疾患、障害もしくは症状の徴候を有する、またはこのような疾患、障害もしくは症状のリスクのある（または感受性のある）対象に、その疾患もしくは症状を治癒させる、回復させる、緩和する、軽減する、変化させる、取り除く、緩解する、改善するまたは影響をおよぼす目的で、本実施形態の処方物を適用もしくは投与すること、または対象由来の細胞もしくは組織に本実施形態の処方物を適用もしくは投与することを含む。「治療する」とは、排除；緩解；徴候の消失または損傷、病態または症状を対象にとってより許容性とすること；変性または減退の速度を緩慢にすること；変性の終点を衰弱のより小さいものとすること；対象の身体的もしくは精神的安寧を改善すること；またはある場合には疾患の発症を回避するなどの客観的または主観的パラメーターを含む損傷、病態または症状の治療または改善の成功のいずれかの徴候を指す。徴候の治療または改善は、身体検査や、例えば臨床痴呆評価（ＣＤＲ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、アルツハイマー病評価病評価尺度認知機能検査（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）などの症状評価；デキサメタゾン抑制検査（ＤＳＴ）、ＣＲＦ刺激検査などのストレス軸の摂動を示す実験室検査；または当技術分野で知られている別の検査をはじめとする別の検査を含む精神医学評価の結果を含む客観的または主観的パラメーターに基づくことができる。例えば、本化合物、方法および処方物は、限定されるものではないが、急性ストレス障害；鬱障害（大鬱性障害、気分変調、小児鬱病、非定型鬱病、双極性障害、躁病および軽躁病）および不安障害（全般性不安障害、社会的不安障害、恐怖症、強迫神経症、パニック障害、外傷後ストレス障害）を含む情動障害；月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られる）；短期精神病性障害、統合失調症、精神病性気分障害（鬱病および／または躁病）などの精神病性障害；注意欠陥障害（多動性を伴うものおよび伴わないもの）；肥満、神経性食欲不振症および神経性過食症などの摂食障害；血管運動性の紅潮；コカインおよびアルコール耽溺；性的機能不全およびその関連障害；線維筋痛、関節炎、慢性腰痛、三叉神経痛により例示される急性および慢性疼痛症候群；過敏性腸症候群、非心臓性胸痛、機能性消化不良、間質性膀胱炎、本態性外陰部痛、尿道症候群、睾丸痛、顎関節症、非定型顔面痛、片頭痛および緊張型頭痛などの内臓痛症候群；機能性身体症候群、例えば、慢性疲労症候群；発作性疾患、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、皮質下性認知症およびその他の認知症、遅発性ジスキネジー、多発性硬化症、レット症候群または筋萎縮性側索硬化症を含む生体ストレス機構の摂動に関わる疾患または障害の治療および予防を提供する。

本化合物は、既知の方法を用いて有効性と毒性に関して評価することができる。例えば、特定の化合物またはある種の化学部分を共通に持つこれら化合物のサブセットの毒性学は、哺乳類、混合物のヒト細胞系統などの細胞系統に対するin vitro毒性を測定することによって確立することができる。このような試験の結果は、多くの場合、哺乳類、より具体的にはヒトなどの動物における毒性の指標となる。あるいは、マウス、ラット、ウサギまたはサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は既知の方法を用いて測定することもできる。特定の化合物の有効性は、in vitro法、動物モデルまたはヒト臨床試験などのいくつかの認知されている方法を用いて確立することができる。限定されるものではないが、癌、心血管疾患および種々の免疫不全を含むほぼ全ての種類の症状に関して認知されたin vitroモデルが存在する。同様に、このような症状を処置するための化学薬品の有効性を確立するために、許容される動物モデルを使用することもできる。例えば、鬱病および不安またはストレス障害に対する有効性は、限定されるものではないが、フォーゲル型コンフリクト試験、強制水泳試験、尾懸垂試験を含む動物モデルから推定することができ、急性および慢性疼痛に対する有効性は、テイルフリック試験、ホットプレート試験、能動的および受動的機械的または熱的異痛試験、神経圧迫および切断試験によって例示される動物モデルから推定することができる。有効性を判定するためのモデルを選択する場合、当業者ならば、適当なモデル、用量および投与経路ならびに計画を選択するために当技術分野の水準を指針とすることができる。もちろん、ヒト臨床試験を用いて、ヒトにおける化合物の有効性を判定することもできる。本化合物および処方物はin vitroおよびin vivo技術の組合せを用いてスクリーニングすることもできる。in vitro試験は溶解度、ｌｏｇＰ、膜透過性および血中エステラーゼによる加水分解に対する感受性などの特性を評価することを含み得る。in vivo試験では、ピバガビン濃度の血漿／脳比率を評価することができる。

下記の実施例は単に例示のために示されるものであり、本実施形態の範囲を何ら限定するものではない。

下記の化合物に関して図１〜２０に示されるスペクトルは次の装置を用いて採取した：プロトンＮＭＲおよび^１３Ｃ ＮＲＭスペクトルはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を用いて得、ＨＰＬＣクロマトグラムは蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えた装置にて順相カラムを用いて得た。

例１
ディーンスタークトラップを取り付けた１００ｍＬフラスコに、１−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン（４．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）、４−（ピバルアミド）酪酸（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および５０ｍＬのトルエンを加えた。この反応物を加熱還流した。変換をＨＰＬＣ（ＥＬＳＤ）で定期的に確認し、３日後に完全な変換が見られた。この反応物を周囲温度まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を濾過した後、真空下で溶媒を除去すると、褐色油状物が残った。揮発性不純物をクーゲルロール(Kugelrohr)蒸留（１００℃、１ｍｍＨｇ、１時間）により除去すると、４．０ｇの生成物が褐色油状物として残った（下記の反応を参照）（１３ｍｍｏｌ、収率８３％；ＨＰＬＣによる純度＞９９％）。この反応の生成物のスペクトルを図１〜４に示す。

例２
下記に示す化合物を下記の条件下で製造した。ディーンスタークトラップを取り付けた１００ｍＬフラスコに、１−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン（５．０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、４−（ピバルアミド）酪酸（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および５０ｍＬのトルエンを加えた。この反応物を加熱還流した。変換をＨＰＬＣ（ＥＬＳＤ）で定期的に確認し、４日後に完全な変換が見られた。この反応物を周囲温度まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を濾過した後、真空下で溶媒を除去すると、褐色油状物が残った。揮発性不純物をクーゲルロール蒸留（１１０℃、１ｍｍＨｇ、１時間）により除去すると、６．２ｇの生成物が褐色油状物として残った（下記の反応を参照）（１９．７ｍｍｏｌ、収率７４％；ＨＰＬＣによる純度＞９９％）。この反応の生成物のスペクトルを図５〜８に示す。

例３

１−（４−ヒドロキシブチル）モルホリンを次のように製造した。２５０ｍＬフラスコにて、モルホリン（６５．５ｇ、７５０ｍｍｏｌ）、４−クロロブタノール（２７．２ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）および７５ｍＬのジオキサンを混合した。この反応物を加熱還流した。２日後、この反応物を周囲温度まで冷却した。溶媒を回転蒸発により除去すると、褐色油状物が残った。この油状物を１００ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨに溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を濾過した後、真空下で溶媒を除去すると、橙色の油状物が残った。この油状物を蒸留すると（９０℃、１ｍｍＨｇ）、１−（４−ヒドロキシルブチル）モルホリン（１３．９ｇ、８７ｍｍｏｌ、収率３５％）が無色の油状物として残った。

ディーンスタークトラップを取り付けた１００ｍＬフラスコに、１−（４−ヒドロキシブチル）−モルホリン（１３．２ｇ、８３ｍｍｏｌ）、４−（ピバルアミド）酪酸（１１．１ｇ、５９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および５５ｍＬのトルエンを加えた。この反応物を加熱還流した。変換をＨＰＬＣ（ＥＬＳＤ）で定期的に確認し、７日後に約８０％の変換が見られた。この反応物を周囲温度まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３および水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を濾過した後、真空下、９０℃で溶媒を除去すると、７ｇの生成物が褐色油状物として残った（下記の反応を参照）（２１ｍｍｏｌ、収率３６％；ＨＰＬＣによる純度＞９９％）。この反応の生成物のスペクトルを図１３〜１６に示す。

例４
２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エタノールを次のように製造した。
耐圧容器にて、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン（２５ｇ、４２０ｍｍｏｌ）、４−クロロエタノール（１１．３ｍＬ、１３．６ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）および７５ｍＬのジオキサンを混合した。この容器を密閉し、６５℃に加熱した。３日後、この反応物を周囲温度まで冷却した。溶媒を回転蒸発により除去すると、褐色油状物が残った。この油状物を８０ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨに溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を濾過した後、真空下で溶媒を除去すると、褐色油状物が残った。この油状物を蒸留すると（４５℃、１５ｍｍＨｇ）、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エタノール（７．５ｇ、７３ｍｍｏｌ、収率４３％）が無色の油状物として残った。

ディーンスタークトラップを取り付けた１００ｍＬフラスコに、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エタノール（７．５ｇ、７３ｍｍｏｌ）、４−（ピバルアミド）酪酸（１０．５ｇ、５６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１．０７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および７０ｍＬのトルエンを加えた。この反応物を加熱還流した。変換をＨＰＬＣで定期的に確認し、２日後に完全な変換が見られた。この反応物を周囲温度まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３および水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を濾過した後、真空下、７０℃で溶媒を除去すると、１０．３ｇの生成物が褐色油状物として残った（下記の反応を参照）（３８ｍｍｏｌ、収率６７％；ＨＰＬＣによる純度＞９９％）。この反応の生成物のスペクトルを図９〜１２に示す。

例５
３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）プロパノールを次のように製造した。耐圧容器にて、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン（２５ｇ、４２０ｍｍｏｌ）、３−クロロプロパノール（１４．１ｍＬ、１６ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．５４ｇ、１７ｍｍｏｌ）および６０ｍＬジオキサンを混合した。この容器を密閉し、６５℃に加熱した。３日後、この反応物を周囲温度まで冷却した。溶媒を回転蒸発により除去すると、褐色油状物が残った。この油状物を８０ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨに溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を濾過した後、真空下で溶媒を除去すると、褐色油状物が残った。この油状物を蒸留すると（７５℃、１５ｍｍＨｇ）、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）プロパノール（６．３ｇ、５４ｍｍｏｌ、収率３２％）が無色の油状物として残った。

ディーンスタークトラップを取り付けた１００ｍＬフラスコに、３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）プロパノール（６．３ｇ、５４ｍｍｏｌ）、４−（ピバルアミド）酪酸（７．８ｇ、４１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（７９０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）および５０ｍＬのトルエンを混合した。この反応物を加熱還流した。変換をＨＰＬＣ（ＥＬＳＤ）で定期的に確認し、３日後に完全な変換が見られた。この反応物を周囲温度まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３および水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を濾過した後、真空下で溶媒を除去すると、６．０ｇの生成物が褐色油状物として残った（下記の反応を参照）（２１ｍｍｏｌ、収率５１％；ＨＰＬＣによる純度＞９９％）。この反応の生成物のスペクトルを図１７〜２０に示す。

例６
ＣＸＢ−７２２（ピバガビン）および５種類のプロドラッグ（ＣＸＢ−７２３と表示（実施例１に示される反応の生成物）、ＣＸＢ−７２４（実施例２に示される反応の生成物）、ＣＸＢ−７２５（実施例３に示される反応の生成物）、ＣＸＢ−７２６（実施例４に示される反応の生成物）およびＣＸＢ−７２７（実施例５に示される反応の生成物）を評価のために３つの異なるプロトコールで試験した。

膜透過性（吸収力の評価として）
血漿安定性（プロドラッグのＣＸＢ−７２２への変換の評価として）
ＣＸＢ−７２２の血漿／ＣＳＦ濃度を評価するための、全６種類の化合物のＩＶ投与後のin vivo薬物動態

膜透過性
本試験の目的は、６種類の試験化合物（薬剤候補と５種類のプロドラッグ）のＣａＣｏ−２細胞単層透過性を、これらの化合物の経口吸収能の予備評価の補助として調べることである。各化合物（５０μＭ）の、先端側から基底外側方向、および基底外側から先端側方向への透過性を２回試験した。３７℃でインキュベーションして０分および６０分後に供与チャンバーと受容チャンバーからサンプルを採取した。全６種類の試験化合物のサンプルの生物分析に関して、一般的なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析／質量分析）法を行い、定量した。並行して、対照として［^３Ｈ］マンニトールおよび［^３Ｈ］プロプラノロールの透過性を調べた。

この試験の結果を下表に示す。

血漿安定性
本試験の目的は、ラット血漿インキュベーションにおいて６種類の試験化合物（ＣＸＢ−７２２と５種類のプロ−プロドラッグ）の血漿安定性を調べることであった。各化合物（２０μＭ）を雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット血漿とともに３７℃でインキュベートした。反応混合物を０分、３０分、６０分および１２０分に二反復のインキュベーションから採取し、等量の氷冷アセトニトリルを加えることで反応を終了させた。また、化学安定性を調べるため、ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４（ＰＢＳ）とのインキュベーション（０分および１２０分）も行った。終了した反応混合物中の試験化合物の相対的安定性を評価するため、各化合物に対して直列液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法を行った。ラット血漿とのインキュベーション３０分、６０分および１２０分後の試験化合物の相対的消失を二反復のサンプルで測定した。ＰＢＳとのインキュベーション０分および１２０分後の試験化合物の安定性も調べた。

この試験の結果を下表にまとめる。

in vivo薬物動態
本試験の目的は、薬剤候補ＣＸＢ−７２２とＣＸＢ−７２２の５種類のプロドラッグ（ＣＸＢ−７２３、ＣＸＢ−７２４、ＣＸＢ−７２５、ＣＸＢ−７２６およびＣＸＢ−７２７）の静脈（ｉ．ｖ．）ボーラス投与後の麻酔下の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットからの一連の血漿および脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル中の各化合物の濃度を測定することであった。ラット３匹の群に大腿静脈カテーテルを通じて各試験化合物０．１６０ミリモル／ｋｇ（３０ｍｇ／ｋｇ ＣＸＢ−７２２相当）を投与した。ＣＳＦは大槽内に埋め込んだカテーテルから蠕動ポンプによって連続的に採取される。ＣＳＦは投与後、下記の採取間隔で採取した：０〜２０分、２０〜４０分、４０〜６０分、６０〜９０分、９０〜１２０分、１２０〜１８０分、１８０から２４０分および２４０〜３００分。各ＣＳＦ採取間隔の中間時：１０分、３０分、５０分、７５分、１０５分、１５０分、２１０分および２７０分に大腿動脈カテーテルから血液を採取する。遠心分離により血漿を単離した。採取後、その血液サンプル容量は、投与を行っていない動物から採取した新鮮な同量の血液に置き換える。血漿およびＣＳＦ中のＣＸＢ−７２２および各プロドラッグの定量のため、直列液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法を行い、定量した。ノンコンパートメント分析を用い、各動物に関して、時間に対する血漿およびＣＳＦ濃度の曲線から薬物動態パラメーター（適当であればＡＵＣ、ＣＬ、Ｖｓｓ、ｔ１／２、Ｃｍａｘおよびｔｍａｘ）を求めた。
結果を下記に示す。

例７
まず、還流キシレン中でのフィッシャーのエステル化を用いることで、エステルＣＸＢ−７２４を製造する試みを行ったが、完了するまでに２日かかった。この暗ワインレッド色の生成物を高温（２１５〜２２０℃、０．２５ｍｍＨｇ）で蒸留し、収率５８％で無色の液体として得た（スキーム２）。

スキーム２

この長い反応時間、生成物の収率が低いこと、蒸留が必要であることから、ＣＸＢ−７２４を製造する他の可能性を考えた。都合のよいことに、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）カプリング条件が目的生成物を得る上で極めて効率的に機能した（３時間、室温、定量的収量；スキーム３）。よって、フィッシャーのエステル化経路に伴っていた時間、収率および精製に関する当初の制限は克服された。

スキーム３

エステルＣＸＢ−７２４の、種々の有機酸との塩形成もスクリーニングした。都合のよいことに、エステルＣＸＢ７２４のシュウ酸塩は、水溶性の高い極めて良好な白色の非吸湿性固体を提供した。蒸留（中性化合物として）かそのシュウ酸としての結晶化のいずれかが可能なＣＸＢ−７２４の穏やかで容易な合成法が開発された。ＥＤＣＩカップリング法は本質的に定量的収量のＣＸＢ−７２４をもたらすのに効率的に機能する。ＣＸＢ−７２４シュウ酸塩は実際に定量的収量で首尾よく製造された。このシュウ酸塩の水分含量は、１日以上「風乾」させた際、３．１４％（バッチ８０７１６５０１９）である。空気中に継続的に曝されていても、この塩によるそれ以上の水分吸収は見られない。真空下、４０℃の炉内でこの塩を乾燥させると、水分含量は０．３６％に低下する（バッチ８０７１６５０１９）。これらの方法の詳細は下記の通り。

３−モルホリンプロパン−１−オールと４−（ピバルアミド）酪酸のフィッシャーのエステル化
方法１：
無水キシレン（５０ｍＬ）中、３−モルホリンプロパン−１−オール（５ｇ、０．０３４５ｍｏｌ）、４−（ピバルアミド）酪酸（５ｇ、０．０２６６ｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＴＳＡ（Ｐ−トルエンスルホン酸）（０．５０ｇ、０．００２６ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、ＥＬＳＤ（蒸発光散乱検出器）により酪酸がなくなるまで還流（１３９℃）させた（２日を要した）。この暗赤色物質を室温まで冷却し、真空下でキシレンを留去した。真空下で残渣を蒸留し、０．２５ｍｍＨｇにて２１５〜２２０℃で６．２５ｇ（５８％）を得た。

ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴカップリング反応を３つのバッチで行ったが、最大規模の反応が行われたものだけを以下で考察する。

方法２：

無水ＤＣＭ（ジクロロメタン）（１Ｌ）中、４−（ピバルアミド）酪酸（１００ｇ、０．４９６８ｍｏｌ）の溶液に、室温でＥＤＣＩ（１１４．２８ｇ、０．５９６ｍｏｌ）、次いで、ＨＯＢＴ（７０．５ｇ、０．５２１６ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−モルホリンプロパン−１−オール（７９．４ｇ、０．５４６５ｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、水（２００ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を水（１×５００ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ_３（１×４００ｍＬ）、水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過した後に減圧下で濃度し、粘稠な淡橙色のＣＸＢ−７２４を得た（１３２ｇ、８５％）。

エステルＣＸＢ−７２４の塩形成研究：
表１に示された種々の有機酸に対するＣＸＢ−７２４の塩形成を検討した。

良好な、白色、非流動性かつ非含水の固体を提供することから、シュウ酸を使用した。シュウ酸塩の利点は高水溶性であり、シュウ酸を形成するうえで最良の溶媒を、溶媒毒性を考慮してスクリーンした。

ＣＸＢ７２４とのシュウ酸塩形成の溶媒スクリーン

溶媒毒性を考慮して、ＤＣＭ、ＭＴＢＥ（メチル第三級ブチルエーテル）を除き、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン(etrahydrofuran）溶媒を選択した。これは、ＴＨＦが出発材料（酪酸）に内包／付与されていた不純物を除去し、また、ＴＨＦは毒性表から推論してＤＣＭおよびＭＴＢＥに比べて毒性が低いからである。

ＣＸＢ−７２４のシュウ酸塩

無水ＴＨＦ（１．２Ｌ）中、シュウ酸（３６ｇ、０．３９９ｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＨＦ（２００ｍＬ）中、エステルＣＸＢ−７２４（１２４ｇ、０．３９５ｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、固体を濾過し、無水ＴＨＦ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、ＣＸＢ−７２４とシュウ酸の白色固体塩を得た（１４２ｇ、８９％）。上記の生成物のスペクトルを図２１〜２３に示す。

均等性
以上に書かれた明細は当業者が本実施形態を十分実施可能なものであると考えられる。以上の記載は、ある好ましい実施形態を詳説し、本発明者らが考える最良の様式を記載するものである。しかしながら、以上のことが本明細書で自明であり得ることをいかに明示しようとも、本実施形態はいくつもの方法で実施可能であり、本実施形態は添付の特許請求の範囲およびその等価物に従って解釈されるべきである。

Claims (120)

1. 下記の構造を有する化合物、および溶媒和物、水和物、塩、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物を含んでなる異性体：
   

   

   ［式中、
   ｍは、０、１、２、３または４であり、
   ｎは、１、２、３または４であり、
   ＡおよびＢは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから独立に選択され、
   ＡおよびＢは一緒に、２、３、４または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、
   Ｒ_１は、
   ａ）
   

   

   および
   

   

   からなる群
   （ここで、Ｘは、メチレン（ＣＨ_２）、非置換または置換窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるものである）、または
   ｂ）式
   

   

   の非対称アミン基からなる群
   （ここで、Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８直鎖アルキル；または、−ＯＲ_５、
   

   

   および−ＳＲ_８から選択される少なくとも１つの基で置換されたＣ_１−Ｃ_８分枝または直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、
   ここで、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキルおよびＣ_１−Ｃ_８直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、かつ、
   Ｒ_３とＲ_４は同一ではない）
   から選択されるものである］。
2. Ｒ_１が
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_１が
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ_１が
   

   

   （式中、Ｘは、メチレン（ＣＨ_２）、非置換または置換窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される）
   である、請求項１に記載の化合物。
5. ｎが１であり、ｍが０であり、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｒ_１が
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
6. ｎが２であり、ｍが０であり、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｒ_１が
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
7. ｎが３であり、ｍが０であり、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｒ_１が
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
8. ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
9. ｎが３である、請求項１に記載の化合物。
10. ｎが４である、請求項１に記載の化合物。
11. Ｘが酸素である、請求項４に記載の化合物。
12. Ｘが窒素である、請求項４に記載の化合物。
13. Ｒ_１が非対称アミノ基である、請求項１に記載の化合物。
14. Ｒ_１が
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
15. Ｒ_１が
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
16. ｎが１であり、ｍが０であり、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｒ_１が
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
17. ｎが２であり、ｍが０であり、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｒ_１が
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
18. ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
19. ｎが３である、請求項１に記載の化合物。
20. ｎが４である、請求項１に記載の化合物。
21. Ｒ_１が
    

    

    （式中、Ｒ_３はプロピル基であり、Ｒ_４は
    

    

    で置換されたブチル基であり、ここで、Ｒ_６はメチル基であり、かつ、Ｒ_７はイソブチル基である）
    である、請求項１に記載の化合物。
22. Ｒ_１が
    

    

    （式中、Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_８直鎖アルキルであり、かつ、Ｒ_４は−ＯＲ_５で置換された分枝Ｃ_１−Ｃ_８アルキルであり、ここで、Ｒ_５はＨ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択されるものである）
    である、請求項１に記載の化合物。
23. Ｒ_１が
    

    

    （式中、Ｒ_３は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択され、かつ、Ｒ_４は、−ＳＲ_８で置換された分枝Ｃ_１−Ｃ_８アルキルであり、ここで、Ｒ_８は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択されるものである）
    である、請求項１に記載の化合物。
24. 急性ストレス障害；鬱障害（大鬱性障害、気分変調、小児鬱病、非定型鬱病、双極性障害、躁病および軽躁病）および不安障害（全般性不安障害、社会的不安障害、恐怖症、強迫神経症、パニック障害、外傷後ストレス障害）を含んでなる情動障害；月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られる）；短期精神病性障害、統合失調症、精神病性気分障害（鬱病および／または躁病）などの精神病性障害；注意欠陥障害（多動性を伴うものおよび伴わないもの）；肥満、神経性食欲不振症および神経性過食症などの摂食障害；血管運動性の紅潮；コカインおよびアルコール耽溺；性的機能不全およびその関連障害；線維筋痛、関節炎、慢性腰痛、三叉神経痛により例示される急性および慢性疼痛症候群；過敏性腸症候群、非心臓性胸痛、機能性消化不良、間質性膀胱炎、本態性外陰部痛、尿道症候群、睾丸痛、顎関節症、非定型顔面痛、片頭痛および緊張型頭痛などの内臓痛症候群；機能性身体症候群、例えば、慢性疲労症候群；発作性疾患、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、皮質下性認知症およびその他の認知症、遅発性ジスキネジー、多発性硬化症、レット症候群または筋萎縮性側索硬化症を含んでなる神経障害を治療する方法であって、有効量の下記の構造を有する化合物、および溶媒和物、水和物、塩、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物を含んでなる異性体と、患者とを接触させることを含んでなる、方法：
    

    

    ［式中、
    ｍは、０、１、２、３または４であり、
    ｎは、１、２、３または４であり、
    ＡおよびＢは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから独立に選択され、
    ＡおよびＢは一緒に、２、３、４または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、
    Ｒ^１は、
    ａ）
    

    

    および
    

    

    からなる群
    （ここで、Ｘは、メチレン（ＣＨ_２）、非置換または置換窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるものである）、または
    ｂ）式
    

    

    の非対称アミン基からなる群
    （ここで、Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８直鎖アルキル；または−ＯＲ_５、
    

    

    および−ＳＲ_８から選択される少なくとも１つの基で置換されたＣ_１−Ｃ_８分枝または直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、
    ここで、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキルおよびＣ_１−Ｃ_８直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、かつ、
    Ｒ_３とＲ_４は同一ではない）
    から選択されるものである］。
25. Ｒ_１が
    

    

    である、請求項２４に記載の方法。
26. Ｒ_１が
    

    

    である、請求項２４に記載の方法。
27. Ｒ_１が
    

    

    （式中、Ｘは、メチレン（ＣＨ_２）、非置換または置換窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるものである）
    である、請求項２４に記載の方法。
28. ｎが１であり、ｍが０であり、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｒ_１が
    

    

    である、請求項２４に記載の方法。
29. ｎが２であり、ｍが０であり、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｒ_１が
    

    

    である、請求項２４に記載の方法。
30. ｎが３であり、ｍが０であり、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｒ_１が
    

    

    である、請求項２４に記載の方法。
31. ｎが２である、請求項２４に記載の方法。
32. ｎが３である、請求項２４に記載の方法。
33. ｎが４である、請求項２４に記載の方法。
34. Ｘが酸素である、請求項２７に記載の方法。
35. Ｘが窒素である、請求項２７に記載の方法。
36. Ｒ_１が非対称アミノ基である、請求項２４に記載の方法。
37. Ｒ_１が
    

    

    である、請求項２４に記載の方法。
38. Ｒ_１が
    

    

    である、請求項２４に記載の方法。
39. ｎが１であり、ｍが０であり、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｒ_１が
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
40. ｎが２であり、ｍが０であり、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｒ_１が
    

    

    である、請求項２４に記載の方法。
41. ｎが２である、請求項２４に記載の方法。
42. ｎが３である、請求項２４に記載の方法。
43. ｎが４である、請求項２４に記載の方法。
44. Ｒ_１が
    

    

    （式中、Ｒ_３はプロピル基であり、Ｒ_４は
    

    

    で置換されたブチル基であり、ここで、Ｒ_６はメチル基であり、かつ、Ｒ_７はイソブチル基である）
    である、請求項２４に記載の方法。
45. Ｒ_１が
    

    

    （式中、Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_８直鎖アルキルであり、かつ、Ｒ_４は−ＯＲ_５で置換された分枝Ｃ１−Ｃ_８アルキルであり、ここで、Ｒ_５はＨ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択されるものである）
    である、請求項２４に記載の方法。
46. Ｒ_１が
    

    

    （式中、Ｒ_３は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択され、かつ、Ｒ_４は、−ＳＲ_８で置換された分枝Ｃ_１−Ｃ_８アルキルであり、ここで、Ｒ_８は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択されるものである）
    である、請求項２４に記載の方法。
47. 下記の構造を有する化合物、および溶媒和物、塩、水和物、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物を含んでなる異性体を製造する方法であって、
    

    

    ［式中、
    ｍは、０、１、２、３または４であり、
    ｎは、１、２、３または４であり、
    ＡおよびＢは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから独立に選択され、
    ＡおよびＢは一緒に、２、３、４または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、
    Ｒ_１は、
    ａ）
    

    

    および
    

    

    からなる群
    （ここで、Ｘは、メチレン（ＣＨ_２）、非置換または置換窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるものである）、または
    ｂ）式
    

    

    の非対称アミン基からなる群
    （ここで、Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８直鎖アルキル；または−ＯＲ_５、
    

    

    および−ＳＲ_８から選択される少なくとも１つの基で置換されたＣ_１−Ｃ_８分枝または直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、
    ここで、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキルおよびＣ_１−Ｃ_８直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、かつ、
    Ｒ_３とＲ_４は同一ではない）
    から選択される］
    下記の構造を有する化合物と、
    

    

    ［式中、Ｙは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ピリジン−２−チオール、トリハロゲノメチルオキシ基、トリクロロメトキシ基、アルカンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ハロゲノアルカンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、Ｏ−トシル基、Ｏ−トリフリル基、Ｏ−メシル基、Ｎ−イミダゾリル基、Ｎ−トリアゾリル基、Ｎ−ベンゾトリアゾリル基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、Ｎ−イミダゾリノン基、Ｎ−イミダゾロン基、Ｎ−イミダゾリンチオン基、Ｎ−スクシンイミジル基、Ｎ−フタルイミジル基、Ｎ−スクシンイミジルオキシ基、Ｎ−フタルイミジルオキシ基、２−ピリジルオキシ基、ペンタフルオロフェニル基、ｐ−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアゼン、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−クロロマレイン酸イミド、Ｎ−クロロフタリミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、酸無水物(acid andhydride)基、混合無水物基、トリクロロメチルカルボニル基、およびイソ−ブト−２−イルカルボニル基からなる群から選択される脱離基である]
    下記の構造、および溶媒和物、塩、水和物、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物を含んでなる異性体とを反応させ、
    

    

    ［式中、ｍは、０、１、２、３または４であり、
    ｎは、１、２、３または４であり、
    ＡおよびＢは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから独立に選択され、
    ＡおよびＢは一緒に、２個、３個、４個または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、かつ
    Ｒ_１は、
    

    

    および
    

    

    からなる群
    （式中、Ｘは、メチレン（ＣＨ_２）、非置換または置換窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるものである）、または
    ｂ）式
    

    

    の非対称アミン基からなる群
    （式中、Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８直鎖アルキル；または
    −ＯＲ_５、
    

    

    および−ＳＲ_８から選択される少なくとも１つの基で置換されたＣ_１−Ｃ_８分枝または直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、
    ここで、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキルおよびＣ_１−Ｃ_８直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、かつ、
    Ｒ_３およびＲ_４は同一でない）
    から選択されるものである］
    Ｘ＝ＮＨの場合には、前記反応前にＮＨ基を保護基で保護し、前記反応後にＮＨ基を脱保護する付加的な工程を行い、そして、
    該化合物を得ること
    を含んでなる、方法。
48. Ｒ_１が
    

    

    である、請求項４７に記載の方法。
49. Ｒ_１が
    

    

    である、請求項４７に記載の方法。
50. Ｒ_１が
    

    

    （式中、Ｘは、メチレン（ＣＨ_２）、非置換または置換窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるものである）
    である、請求項４７に記載の方法。
51. ｎが１であり、ｍが０であり、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｒ_１が
    

    

    である、請求項４７に記載の方法。
52. ｎが２であり、ｍが０であり、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｒ_１が
    

    

    である、請求項４７に記載の方法。
53. ｎが３であり、ｍが０であり、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｒ_１が
    

    

    である、請求項４７に記載の方法。
54. ｎが２である、請求項４７に記載の方法。
55. ｎが３である、請求項４７に記載の方法。
56. ｎが４である、請求項４７に記載の方法。
57. Ｘが酸素である、請求項５０に記載の方法。
58. Ｘが窒素である、請求項５０に記載の方法。
59. Ｒ_１が非対称アミノ基である、請求項４７に記載の方法。
60. Ｒ_１が
    

    

    である、請求項４７に記載の方法。
61. Ｒ_１が
    

    

    である、請求項４７に記載の方法。
62. ｎが１であり、ｍが０であり、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｒ_１が
    

    

    である、請求項４７に記載の方法。
63. ｎが２であり、ｍが０であり、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｒ_１が
    

    

    である、請求項４７に記載の方法。
64. ｎが２である、請求項４７に記載の方法。
65. ｎが３である、請求項４７に記載の方法。
66. ｎが４である、請求項４７に記載の方法。
67. Ｒ_１が
    

    

    （式中、Ｒ_３はプロピル基であり、Ｒ_４は
    

    

    で置換されたブチル基であり、ここで、Ｒ_６はメチル基であり、かつ、Ｒ_７はイソブチル基である）
    である、請求項４７に記載の方法。
68. Ｒ_１が
    

    

    （式中、Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_８直鎖アルキルであり、かつ、Ｒ_４は−ＯＲ_５で置換された分枝Ｃ１−Ｃ_８アルキルであり、ここで、Ｒ_５はＨ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択されるものである）
    である、請求項４７に記載の方法。
69. Ｒ_１が
    

    

    （式中、Ｒ_３は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択され、かつ、Ｒ_４は、−ＳＲ_８で置換された分枝Ｃ_１−Ｃ_８アルキルであり、ここで、Ｒ_８は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択されるものである）
    である、請求項４７に記載の方法。
70. 有効量の下記の構造を有する化合物、および溶媒和物、塩、水和物、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物を含んでなる異性体と、薬学上許容される担体とを含んでなる、医薬処方物：
    

    

    ［式中、
    ｍは、０、１、２、３または４であり、
    ｎは、１、２、３または４であり、
    ＡおよびＢは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから独立に選択され、
    ＡおよびＢは一緒に、２、３、４または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、
    Ｒ^１は、
    ａ）
    

    

    および
    

    

    からなる群
    （ここで、Ｘは、メチレン（ＣＨ_２）、非置換または置換窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるものである）、または
    ｂ）式
    

    

    の非対称アミン基からなる群
    （ここで、Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８直鎖アルキル；または−ＯＲ_５、
    

    

    および−ＳＲ_８から選択される少なくとも１つの基で置換されたＣ_１−Ｃ_８分枝または直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、
    ここで、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８分枝アルキルおよびＣ_１−Ｃ_８直鎖アルキルから独立に選択されるものであり、かつ、
    Ｒ_３とＲ_４は同一ではない）
    から選択されるものである］。
71. Ｒ_１が
    

    

    である、請求項７０に記載の医薬処方物。
72. Ｒ_１が
    

    

    である、請求項７０に記載の医薬処方物。
73. Ｒ_１が
    

    

    （式中、Ｘは、メチレン（ＣＨ_２）、非置換または置換窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるものである）
    である、請求項７０に記載の医薬処方物。
74. ｎが１であり、ｍが０であり、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｒ_１が
    

    

    である、請求項７０に記載の医薬処方物。
75. ｎが２であり、ｍが０であり、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｒ_１が
    

    

    である、請求項７０に記載の医薬処方物。
76. ｎが３であり、ｍが０であり、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｒ_１が
    

    

    である、請求項７０に記載の医薬処方物。
77. ｎが２である、請求項７０に記載の医薬処方物。
78. ｎが３である、請求項７０に記載の医薬処方物。
79. ｎが４である、請求項７０に記載の医薬処方物。
80. Ｘが酸素である、請求項７３に記載の医薬処方物。
81. Ｘが窒素である、請求項７３に記載の医薬処方物。
82. Ｒ_１が非対称アミノ基である、請求項７０に記載の医薬処方物。
83. Ｒ_１が
    

    

    である、請求項７０に記載の医薬処方物。
84. Ｒ_１が
    

    

    である、請求項７０に記載の医薬処方物。
85. ｎが１であり、ｍが０であり、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｒ_１が
    

    

    である、請求項７０に記載の医薬処方物。
86. ｎが２であり、ｍが０であり、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｒ_１が
    

    

    である、請求項７０に記載の医薬処方物。
87. ｎが２である、請求項７０に記載の医薬処方物。
88. ｎが３である、請求項７０に記載の医薬処方物。
89. ｎが４である、請求項７０に記載の医薬処方物。
90. Ｒ_１が
    

    

    （式中、Ｒ_３はプロピル基であり、Ｒ_４は
    

    

    で置換されたブチル基であり、ここで、Ｒ_６はメチル基であり、かつ、Ｒ_７はイソブチル基である）
    である、請求項７０に記載の医薬処方物。
91. Ｒ_１が
    

    

    （式中、Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_８直鎖アルキルであり、かつ、Ｒ_４は−ＯＲ_５で置換された分枝Ｃ１−Ｃ_８アルキルであり、ここで、Ｒ_５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択されるものである）
    である、請求項７０に記載の医薬処方物。
92. Ｒ_１が
    

    

    （式中、Ｒ_３は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択され、かつ、Ｒ_４は、−ＳＲ_８で置換された分枝Ｃ_１−Ｃ_８アルキルであり、ここで、Ｒ_８は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択されるものである）
    である、請求項７０に記載の医薬処方物。
93. 下記の構造を有する化合物、および溶媒和物、水和物、塩、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物を含んでなる異性体：
    

    

    ［式中、Ｚは
    

    

    から選択され、
    ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０、１、２、３および４から各々独立に選択され、
    ｊは、１、２および３から選択され、
    Ａ、ＢおよびＲは、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから各々独立に選択され、
    ここで、ＡおよびＢは一緒に、２、３、４または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、
    Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ_２、アルコキ(alkoky）、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基から選択されるものである］
    。
94. Ｚが
    

    

    である、請求項９３に記載の化合物。
95. Ｚが
    

    

    である、請求項９３に記載の化合物。
96. Ｚが
    

    

    である、請求項９３に記載の化合物。
97. Ｚが
    

    

    である、請求項９３に記載の化合物。
98. Ｚが
    

    

    である、請求項９３に記載の化合物。
99. Ｚが
    

    

    

    

    から選択されるものである、請求項９３に記載の化合物。
100. 急性ストレス障害；鬱障害（大鬱性障害、気分変調、小児鬱病、非定型鬱病、双極性障害、躁病および軽躁病）および不安障害（全般性不安障害、社会的不安障害、恐怖症、強迫神経症、パニック障害、外傷後ストレス障害）を含んでなる情動障害；月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られる）；短期精神病性障害、統合失調症、精神病性気分障害（鬱病および／または躁病）などの精神病性障害；注意欠陥障害（多動性を伴うものおよび伴わないもの）；肥満、神経性食欲不振症および神経性過食症などの摂食障害；血管運動性の紅潮；コカインおよびアルコール耽溺；性的機能不全およびその関連障害；線維筋痛、関節炎、慢性腰痛、三叉神経痛により例示される急性および慢性疼痛症候群；過敏性腸症候群、非心臓性胸痛、機能性消化不良、間質性膀胱炎、本態性外陰部痛、尿道症候群、睾丸痛、顎関節症、非定型顔面痛、片頭痛および緊張型頭痛などの内臓痛症候群；機能性身体症候群、例えば、慢性疲労症候群；発作性疾患、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、皮質下性認知症およびその他の認知症、遅発性ジスキネジー、多発性硬化症、レット症候群または筋萎縮性側索硬化症を含んでなる神経障害を治療する方法であって、
     有効量の下記の構造を有する化合物、および溶媒和物、水和物、塩、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物を含んでなる異性体と、患者とを接触させることを含んでなる、方法：
     

     

     ［ここで、Ｚは
     

     

     から選択され、
     ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０、１、２、３および４から各々独立に選択され、
     ｊは、１、２および３から選択され、
     Ａ、ＢおよびＲは、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから各々独立に選択され、
     ここで、ＡおよびＢは一緒に、２、３、４または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、
     Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ_２、アルコキ(alkoky）、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基から選択されるものである］。
101. Ｚが
     

     

     である、請求項１００に記載の方法。
102. Ｚが
     

     

     である、請求項１００に記載の方法。
103. Ｚが
     

     

     である、請求項１００に記載の方法。
104. Ｚが
     

     

     である、請求項１００に記載の方法。
105. Ｚが
     

     

     である、請求項１００に記載の方法。
106. Ｚが
     

     

     

     

     から選択されるものである、請求項１００に記載の方法。
107. 下記の構造を有する化合物、および溶媒和物、塩、水和物、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物を含んでなる異性体を製造する方法であって、
     

     

     ［ここで、Ｚは
     

     

     から選択され、
     ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０、１、２、３および４から各々独立に選択され、
     ｊは、１、２および３から選択され、
     Ａ、ＢおよびＲは、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから各々独立に選択され、
     ここで、ＡおよびＢは一緒に、２、３、４または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、
     Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ_２、アルコキ(alkoky）、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基から選択されるものである］
     下記の構造を有する化合物と、
     

     

     ［式中、Ｙは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ピリジン−２−チオール、トリハロゲノメチルオキシ基、トリクロロメトキシ基、アルカンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ハロゲノアルカンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、Ｏ−トシル基、Ｏ−トリフリル基、Ｏ−メシル基、Ｎ−イミダゾリル基、Ｎ−トリアゾリル基、Ｎ−ベンゾトリアゾリル基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、Ｎ−イミダゾリノン基、Ｎ−イミダゾロン基、Ｎ−イミダゾリンチオン基、Ｎ−スクシンイミジル基、Ｎ−フタルイミジル基、Ｎ−スクシンイミジルオキシ基、Ｎ−フタルイミジルオキシ基、２−ピリジルオキシ基、ペンタフルオロフェニル基、ｐ−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアゼン、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−クロロマレイン酸イミド、Ｎ−クロロフタリミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、酸無水物(acid andhydride)基、混合無水物基、トリクロロメチルカルボニル基、およびイソ−ブト−２−イルカルボニル基からなる群から選択される脱離基である]
     下記の構造、および溶媒和物、塩、水和物、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物を含んでなる異性体とを反応させ、
     

     

     ［ここで、Ｚは
     

     

     から選択され、
     ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０、１、２、３および４から各々独立に選択され、
     ｊは、１、２および３から選択され、
     Ａ、ＢおよびＲは、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから各々独立に選択され、
     ここで、ＡおよびＢは一緒に、２、３、４または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、
     Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ_２、アルコキ(alkoky）、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基から選択されるものである］、そして、
     該化合物を得ること
     を含んでなる、方法。
108. Ｚが
     

     

     である、請求項１０７に記載の方法。
109. Ｚが
     

     

     である、請求項１０７に記載の方法。
110. Ｚが
     

     

     である、請求項１０７に記載の方法。
111. Ｚが
     

     

     である、請求項１０７に記載の方法。
112. Ｚが
     

     

     である、請求項１０７に記載の方法。
113. Ｚが
     

     

     

     

     から選択されるものである、請求項１０７に記載の方法。
114. 有効量の下記の構造を有する化合物、および溶媒和物、塩、水和物、その純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物を含んでなる異性体と、薬学上許容される担体とを含んでなる、医薬処方物：
     

     

     ［ここで、Ｚは
     

     

     から選択され、
     ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０、１、２、３および４から各々独立に選択され、
     ｊは、１、２および３から選択され、
     Ａ、ＢおよびＲは、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから各々独立に選択され、
     ここで、ＡおよびＢは一緒に、２、３、４または５個のメチレン単位からなる環式炭化水素部分を表してもよく、
     Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ_２、アルコキ(alkoky）、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基から選択されるものである］。
115. Ｚが
     

     

     である、請求項１１４に記載の医薬処方物。
116. Ｚが
     

     

     である、請求項１１４に記載の医薬処方物。
117. Ｚが
     

     

     である、請求項１１４に記載の医薬処方物。
118. Ｚが
     

     

     である、請求項１１４に記載の医薬処方物。
119. Ｚが
     

     

     である、請求項１１４に記載の医薬処方物。
120. Ｚが
     

     

     

     

     から選択されるものである、請求項１１５に記載の医薬処方物。

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