JPS60502056A - Ｇａｂａエステル類およびｇａｂａ類似体エステル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 ＧＡＢＡエステル類およびＧＡＢＡ類似体エステル類 技術分野 本発明は、ｒ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の誘導体およびＩ−アミノ酪酸類似体（ ＧＡＢＡ類似体）の誘導体に関し、更に詳細には脳血液関門を横断するＧＡＢＡ およびＧＡＢＡ類似体のエステル誘導体並びにこれらの化合物の合成法および使 用法に関する。

背景技術 ＧＡＢＡは、中枢神経系（ＣＮＳ）内で遍在分布を有し、かつ神経伝達物質の確 認用に確立された主要基準を満たすアミノ酸である。

／、ＧＡＢＡは、合成され、かつ終神経から選択的に放出される。

ＪＧＡＢＡの放出は一生体外および生体内で誘発され得る。

３、外因的に適用されたＧＡＢ　Ａは、神経細胞刺激後に引き出される抑制効果 を模擬する。

先　シナプス前部およびシナプス後部ＧＡＢＡ受容体は、確認されている。及び 。

ｊ、膜輸送系および神経伝達法の測定法およびＧＡＢＡの不活性化法は、特徴づ けられている。

ＧＡＢＡのＣＮＳレベルの変動は、成る神経病および精神病に関連している。少 量のＧＡＢＡおよびＧＡＢ　Ａ合成酵素グルメメートデカルボキシラーゼは、ノ ・ンチントン舞踏病にかかつている患者からの死後の脳組織において測定されて いる。−ぐ−キンノン病にお（・ては、ＧＡＢＡとドパミン系との間の不釣り合 いがある。パーキンソン病患者の成る脳領域においては、ＧＡＢＡ受容体密度は 、正常量よりも低い。てんかん患者とおける発作集中付近の部位からの脳試料の 分析は、減少したＧＡＢＡとりこみ能カー多分ＧＡＢＡニーーロンの反転変性を 示した。更に、精神分裂病患者の剖検においても見出される減少したＧＡＢＡ活 性は、ＧＡＢＡもこの病気の病態生理学において包含されることを示唆する。更 に、ＧＡＢＡニー−ロンが依然として機能しているが異常に低水準である病気は −ＣＮＳ病理学の病因におけるＧＡＢＡの役割の仮定も導く。

生理状態下においては、ＧＡＢＡは、脳血液関門を著しくは横断しない。このよ ５に、高毒性投与量においてだけ−ＧＡＢＡは、てんかん患者において一定のタ ワー、神経系機能、≠６）、ロバーツ等編−レーブン・ブレス−ニューヨーク（ ／９７Ａ）。従って、脳血液関門を横断する能力を有する臨床上有用なＧＡＢＡ 作用薬または前駆薬物は、これらの状態の治療用に極めて高い治療性を有するで あろう。このようなアプローチは、シナプス後部の部位上のＧＡＢＡ受容体がＧ ＡＢＡ＝ニーロンの変性後にそのままであることを必要とする。

これらの線に沿って、ＧＡＢＡ誘導体または類似体の投与によって脳内のＧＡＢ Ａ活性を増大しようとする教程の試みが−なされている。

ガルジグナ等、Ａｒｅｂ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ−２３、ｒ　。

７３（ｌり７ｒ）による研究は、ＧＡＢＡのＮＨ２官能基カヘンゾイル基または ピバロイル基のいずれかで封鎖されたときには、得られた化合物がラッＩｎｃ皮 下注射されたとき忙脳血液関門を浸透できたことを指摘している。

脳に入る推定上のＧＡＢＡ模擬体のうち、ムシモルだけが広く調べられ、そして この化合物さえ非常に限定された程度で脳に入る。マギ等−Ｊ　Ｎｅｕｒｏｐｂ ａｒｍａｃｏｌｏｇｙＩＩ、３６１（／り７り）。しかしながら、ムシモルは、 許容不可能なＣＮＳ毒性を示し、このことはその広い臨床使用を妨げる。

カブラン等−Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｂｅｍ−２Ｊ　、　７０２　（／りｒθ）は、 ＧＡＢＡがイミン結合（シップ塩基）を通して親油性キャリヤーに結合される誘 導体の使用を報告している。データは、ビックリン誘発致死性および痙撃の逆転 を示し、このことは−これらの化合物がラットの脳血液関門を横断できることを 示す。

りΩグスガードーラルセン＋　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２４’　（１２） 、１３７７（１２１ｒｌ）は、ＧＡＢＡ作用薬。

拮抗薬およびとりこみ抑制剤の使用を検討した。特に、バクロフェンおよび環式 ＧＡＢＡ構造物、例えばムシモルおよびその誘導体、コラジアミン、イソグバシ ン、ニペニチン酸およびその誘導体、並びに各種の疾患におけるそれらの薬理活 性が１分析されている。分析されたすべての化合物の５ち、テトラヒドロイソキ サゾロピリジン−３−オール（ＴＨＩＰ）は、周辺的に劣化せずに、脳血液関門 を浸透する。

フレイ等、Ｎｅｕｒｏｐｂａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　／り、ｕ／７（／り１０〕は 、セチルＧＡＢＡがマウスに腹腔内投与したときには／　０−２３ｍ９７Ｋｇの 投与量、経口投与したときには１００ｍ９７Ｋｇまでの投与量で低い抗痙墾活性 を有することを示している。抗痙彎効果は、閾値測定によってだけ実証可能であ ったが、高投与量のペネトラゾールまたは最大電気ショックによって引き出され る発作に対して実質上例の保護もなく、そして両方の場合に一ペネトラゾール痙 φの伸筋相に対して実質上例の効果もなかった。痙窄および発作に対するこの低 保護に加えて、セチルＧＡＢＡは、脳内のＧ　Ａ　Ｂ　Ａｉヲわずかに増大する だけであることも示され、このようにセチルＧＡＢＡが実質上十分な量で脳に到 達しないことを示唆している。更に−セチルＧＡＢＡは、静脈内投与時および腹 腔内投与時ｒかなり毒性であった。

このように、十分な薬理活性を有する多数の薬剤が。

ＧＡＢＡ作用薬または拮抗薬として、またはＧＡＢＡをｃＮｓ＝ニーσンから放 出する能力について試鹸されている。よくても、これらのアプローチは、脳血液 関門を横切っての輸送の改善と副作用の悪化との間のトレードオフな生じている 。従って一脳血液関門を横断できる新規化合物が一必要である。

他のＧＡＢＡエステル類も、従来技術において既知書は、Ｎ−エンケファリンＧ ＡＢＡの誘導体が体重／に２当たり０．ｊ−ｊ■の投与量で経口投与されたとき に鎮痛薬として有用であることを報告した。これらの化合物は１例えば遊離酸、 低級アルキルエステル類−またはアルキルアミド誘導体である。

周辺ンマトスタチン様活性を有するソマトスタチン−ＧＡＢＡｉ式ペプチド誘導 体は−リンク等により米国特許第≠、３２ｒ、２１≠号明細書において報告され ている。これらの誘導体は、膵臓のインシーリンおよびグルカゴン分泌に対して 強い抑制効果を有し、それ故糖尿病または胃腸管内の血液損失の治療において有 用である。顕著な周辺内分泌効果を有しかつ実質上ＣＮＳ活性を欠いた環式ペプ チド誘導体は、基本ペプチド構造の単純な変性によシ得られ、特に個々のアミノ 酸類を省略しかつ／またはそれら５を他のアミノ酸類に交換することにより得ら れる。

等−ｒＧＡＢ人神経伝達物質Ｊ　−Ａｌｆｒｅｄ　ＢｅｎｚｏｎＳｙｍｐｏｓｉ ｕｍ　／　２　、ムンクスガード（ｌｒ７ｒ）−およびアラン等、Ｍｅｄｉｅｉ ｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　、　Ｖｏｌ。

３、Ｎｏ−Ｊ、９／−ＩＩＩ　（１’？Ｉ３）、ここに参照として編入。更に一 メトカルフ等、「ＧＡＢＡ神経伝達物質Ｊ　、　Ａｌｆｒａｄ　Ｂｅｎｚｏｎ　 Ｓｙｒｎｐｏｓｉｕｍ　／　２．ムンクスガード（ｌり７．Ｓ’）は−ＧＡＢＡ アミノトランスフェラーゼの酵素活性化抑制剤として１種のＧＡＢＡ類似体、即 ちｒ−アセチレンＧＡＢＡおよＵｒ−ビニルＧＡＢＡを確認した。著者等は＋　 ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼを抑制することによって＋　ＧＡＢＡの脳内 での量の増大が予想でき、多分ハンチントン舞踏病、てんかんおよび精神分裂病 に対して有益な効果を有することを示唆している。

従って、本発明以前には、脳血液関門を横切って輸送でき、かつ多分ＣＮＳ内で 加水分解されてＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体を生成できるＧＡＢＡおよびＧＡ ＢＡ類似体誘導体の大きな必要が、残っていた。

発明の開示 それ故１本発明の目的は、脳血液関門を横断するＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体 のエステル誘導体を提供することにある。

また、本発明の目的は、約−２壬よりも大きい以下に定義のような脳浸透指数（ ＢＰＩ）を有するＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体のエステル誘導体を提供するこ とにある。

本発明の別の目的は、約ｌよりも大きい以下に定義のようなｎ−オクタツール／ 水分配係数（Ｋｏｗ　）を有するＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体のエステル誘導 体を提供することにある。

本発明の別の目的は、全身運動活性の調節に有用な生物活性を有するＧＡＢＡお よびＧＡＢＡ類似体エステル類を提供することにある。

本発明の別の目的は、発作の予防および／または治療に有用な生物活性を有する ＧＡＢＡ誘導体およびＧＡＢＡ類似体誘導体を提供することにある。

本発明のなお別の目的は−ＧＡＢＡのエステル類およびＧＡＢＡ類似体のエステ ル類からなる薬理組成物を提供することにある。

本発明のなお更に他の目的は−ＧＡＢＡのエステル誘導体およびＧＡＢＡ類似体 のエステル誘導体の一般合成法を提供することにある。

そして、本発明のなお更に他の目的は一動物１例えばヒトの全身運動活性を調節 する方法を提供すること、および発作、てんかん、ハンチントン舞踏病、繰つつ 病、一般のうつ病、精神分裂病および／または神経精神障害の予防および／また は治療法を提供することにある。

本発明のこれらの目的および他の目的は、以下で更に容易に明らかになるであろ うように、式（式中、Ｒ１−Ｒ２−およびＲ３は、水素、またはアルキル、置換 アルキル、アルケニル、置換アルケニル。

アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヒドロキク、アミン、 オキソ、ノー口、または前記のものの組み合わせであることができる置換基を表 わし、但しＲ１，Ｒ２またはＲ３がオキソである場合には対応の水素は存在せず 、そしてＲＩＩ　は水素または了シルであり；Ａは少なくとも１つのエステル化 可能なＯＨ基を有し、かつ実質上動物の脳血液関門を横断できる化合物の基を表 わし：１１は１からＡ内に含まれるエステル可能なＯＨ基の総数までで変化でき る）の化合物、またはその製薬上許容可能な酸付加塩類を提供することによって 達成される。Ｒ１−Ｒ２、Ｒ３およびＲ，が各々水素である場合には、化合物は 、ＧＡＢＡのエステルである。Ｒ１＋　Ｒ２＋　Ｒ３およびＲＩＩの少なくとも ７つが水素以外である場合には、化合物は、ＧＡＢＡの類似体のエステルである 。

前記目的は、前記化合物からなる薬理組成物を提供することＫよりても達成され る。

前記化合物の一般合成法も１本発明の一部である。

不法は、ＧＡＢＡ、またはＧＡＢＡ誘導体の無水物を少なくとも１つのエステル 化可能なＯＨ基を有する化合物と反応させることからなる。エステル化反応は。

ＧＡＢＡのカルボキシ基とアルコールのヒドロキシ基の１つとの間で生じてＧＡ ＢＡのエステル誘導体を生成する。

更に一本発明の目的は、脳によるＧＡＢＡのとりこみを促進する方法、および脳 内の異常ＧＡＢＡ量に関連する状態の治療法を提供することによっても達成され る。

発作−てんかん、ハンチントン舞踏病−繰つつ病、一般のうつ病、精神分裂病お よび／または神経精神障害を予防または治療する方法も、ここで提供される。

本発明の他の目的、利点および特徴は、以下の記載から当業者に明らかになるで あろう。

図面の簡単な説明 第１Ａ図および第１Ｂ図は、全身運動活性に対するコレステリル−ＧＡＢＡの効 果を示す。第１Ａ図は、ラットおよびマウスの挙動に対する化合物の投与量の効 果を示しくドーズ当たりｎ　＝　６　）−そして第１Ｂ図は、２１μＭ　／　Ｒ ９の投与量で動物の減少活性からの回復時間経過を示す（１群当たりｎ−６）。

第１図は、試験マウスの全身運動活性に対するｌ−ジルノイル−２，Ｊ−（ゲー アミノブチロイル）フロパン−／、、２．Ｊ−）リオール（化合物ユ６）の効果 の投与量一応答データを示す。この化合物は、／θ１１１ｐ／Ｋｐ（／り２Ｍ　 ／　Ｋｐ　）の低投与量において運動活性を高め、そして高投与量ＥＤ５ｏ−３ ６μＩＫ／／Ｋｙ（６りμＭ／に９）において活性を下げる。点は、各投与量に おける２匹の試験動物の場合の平均上Ｓ、　Ｄ、を示す。

発明を実施するための最良の形態 ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体とは、一般式（Ｉ）Ｒ，−ＮＵ−ＣＩ（−ＣＨ− ＣＨ−ＣＯＯＨ（Ｉ）（式中、Ｒ１−Ｒ２およびＲ３＆ま同一または異種であり 、限定はされないが１例えば （１）水素、 （２）　炭素数ｌ−≠を有する低級アルキル基、（３）炭素数ｌ−≠を有する置 換低級アルキル基、（４）　炭素数１〜ｌを有する低級アルケニル基、（５）炭 素数コ〜ｌを有する置換低級アルケニル基、（６）炭素数１〜≠を有する低級ア ルキニル基−（７）炭素数コ〜ｌを有する置換低級アルキニル基−（８）　了り −ル基、 （９）Ｒ換アリール基。

（ｆｌ　ヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、例えば低級（Ｃ１〜Ｃ１ １）アシルまたはアロイルＩ５、αυ　オキソ基（この場合には、水素は同−炭 素上には存在しない）。

（１カ　アミノ基、 １１′３　置換アミン基、 （１４）　Ｒ１％ヨびＲ３カー緒になってしく素環ケ形成する（Ｌ！９　Ｒｚお よびＪが一緒になって炭素板を形成するである〕 を有する化合物を意味する。

典型的な低級アルキル基は１例えばメチル、エチル。

Ｄ−プロピル＋１−プロピル−ｎ−ブチル＋ｔ−ブチルおよび１−ブチルである 。好ましいアルキルはメチルであり、置換は好ましくは１位にある。

典型的な置換低級アルキル基は、例えば炭素数ｌ〜μを有しかつヒドロキシ、７ １０、アミノなどの基で置換されたアルキル基である。典型的な置換低級アルキ ルＧＡＢＡは１例えばＩ−フルオロ−メチルＧＡＢＡおよびｒ−ジフルオロメチ ルＧＡＢＡである。

典型的な低級アルケニル基は、例えばビニル、アリル、およびメチレンであリー ビニルが好ましい。ｒ−ビニルＧＡＢＡは−好ましい類似体である。

典型的な置換低級アルケニル基は、例えばヒドロキシ、ハロおよびアミノ置換低 級アルケニル基である。

典型的な低級アルキニル基は一炭素数１〜ｌ／−を有する低級アルキニル基であ り、例えばアセチニルおよびグロバルギルであり、ｒ−置換低級アルキニルＧＡ ＢＡが好ましい。

典型的なハロ基は−例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素であり、フッ素およ び塩素が好ましい。典型的なハロ置換ＧＡＢＡは、例えばコーおよび３−クロロ −ＧＡＢＡおよび３−フルオロ−ＧＡＢＡである。

典型的なヒドロキシ置換化合物は、例えばα位−β位、および１位でヒドロキシ 置換された化合物であり、α−ヒドロキシ−およびβ−ヒドロキシ−ＧＡＢＡが 好ましい。

典凰的なアリール基は、例えばフェニル、ナフチル、フエナントリルおよびアン トラシルであり、フェニルが好ましい。

典型的な置換アリール基は、例えば／ＮＯ、ヒドロキシ、アミノ等で置換された アリールである。ノ・口置換アリールが好ましく一クロロフェニルが最も好まし い。

典型的なアミノ基は、例えば−ＮＨＲ５（式中、Ｒ５は水素または置換基１例え ばヒドロキシ、低級アルキル、アミノ等である）である。好ましいアミノ基は、 Ｒ５が水素であるものである。好ましいアミノ置換ＧＡＢＡは、アミノ基がα位 で置換されているものである。

典型的なオキソ置換ＧＡＢＡは１例えばオキソ基がα位、β位または１位で置換 されているものであり、β−オキソ置換ＧＡＢＡが好ましい。

Ｒ１およびＲ３が一緒に炭素環な形成する場合には。

典型的な炭素環は一炭素数３〜乙を有する。典型的な炭素環は一シクロプロパン 、シクロペンタン、およびシクロヘキサンであり一シクロベンタンが好ましい炭 素環である。炭素環がよまたは乙員猿である場合には。

環内の不飽和は、本発明の一部として包含される。

Ｒ２およびＲ３が一緒になって炭素環を形成する場合には一典型的な炭素環は、 例えば３〜を員炭素現であり、ククロプロバンが好ましい。

Ｒ１１は、水素またはアシル基であることができ、Ｒ１１カアシルである場合に は、好ましいアシル基は、例えばアセチル、ピバロイル、およびベンゾイルであ る。

一般式（Ｉ’）を有する化合物の幾何異性体および立体異性体も１本発明の範囲 内に入る。

一般式（Ｉ）を有するこれらの化合物は、従来技術で周知であり、そしてそれら の合成は当業者には明らかである。特に、前記のアラン等の文献参照。

ＧＡＢＡ類体エステル類およびＧＡＢ　Ａ類似体のエステル類とは、一般式（ｎ ） （式中＋　Ｒ１−Ｒ２’−Ｒ３およびＲＩＩは前記の通りであり。

そしてＡは少なくとも１つのエステル化可能なＯＨ基を有し動物の脳血液関門を 横断できる化合物の基を表わし、そしてｎは１からＡ内に含まれるエステル化可 能なＯＨ基の総数までで変化できる） を有する化合物を意味する。更に、前者の化合物の製薬上許容可能な酸付加塩類 も一本発明の一部である。

Ａを与える化合物は一哺乳動物に内因性または外因性であることができる。しか しながら、これらの化合物が血流から脳へ自由に接近できる程度により、これら は本発明のＧＡＢＡエステル類およびＧＡＢＡ類似体類似体エステ生類に有用に なりうる。これらの化合物は、広範囲の親油性からなる。若干の場合には、脳血 液関門の横断は、活性輸送系な通して達成されるが、他の化合物は、拡散によっ て受動的に脳によってとりこまれる。本発明で有用な化合物は、血流中に存在す るときに脳血液関門を実質的程度横断できるものである。

基Ａを与える化合物が脳血液関門を横断する程度を測定するのにここで使用され る基準は、脳によるこの化合物のとりこみ対肝臓によるとりこみに基づく。肝臓 は、血液中に存在する拡散性分子に対する関門を有していない器官であるので、 参照として選ばれた。皮下（ｓ、ｃ、）注射してから５分後に脳および肝臓内に 存在する化合物の量の測定値が使用されて次式に従って脳浸透指数（ＢＰＩ）を 計算した。

これは、肝臓組織１ｇ当たりの量の壬として、脳組織ｌ！ｑ当たり存在する化合 物の量である。

この手順は、注射部位で多量に残存しかっ循環にゆっくりと拡散する傾向がある 難溶性脂質エステルの場合でさえ、肝臓内の量が注射された初期投入量よりもむ しろ有効な量を示すという利点を有する。

基Ａを与える好ましい化合物の若干は、ＢＰＩ約２〜！０θ壬を有するものであ る。

最も好ましい化合物の若干は−ＢＰＩ約３〜３００壬を有する。そして、ＢＰｌ 、２ｊ〜２θ０係を有する化合物が、なお更に好ましい。

Ａは、炭水化物類、ｌよりも多いＯＨ置換基を有する飽和脂肪族アルコール類、 不飽和脂肪族アルコール類および１以上のへテロ原子を含有するそれらの誘導体 、飽和および不飽和環式アルコール類、複素環式アルコール類、芳香族アルコー ル類および１以上のへテロ原子を含有するそれらの誘導体、および飽和および不 飽和脂肪族脂肪酸でエステル化またはエステル化されていないグリセリド類から 誘導される化合物からなる群から選択され得る。ジヒドロキ７アセトンモ包含さ れる。

ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体のエステル誘導体は、遊離アミン類（Ｎ−末端で ）またはそれらの酸付加塩類の形態であることができる。酸付加塩類は、例えば ハロゲン化水素酸塩類５例えばＨＢｒ−ＨＦ−または更に好ましくはＨＣＩ　の 塩類であることができる。

約、２４よりも大きい前に定義のような脳浸透指数（ＢＰＩ）を有するＧＡＢＡ およびＧＡＢＡ類似体エステル類が、好ましい。この基のうち、約３壬よりも大 きいＢＰＩを有する化合物が好ましい。しかし、約２！壬よりも大きいＢＰＩを 有するＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似本類似チェステル類も好ましい。

また、ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体のエステル類のうち１人が炭素数０３〜Ｃ ２０の炭素鎖を有する炭水化物、それらのＯ−アセチル誘導体、それらの０−メ チル誘導体、それらのデオキシ−Ｄ−誘導体、それらのアミノ誘導体およびそれ らの酸誘導体の基であるものが、好ましい。

最も好ましい炭水化物類のうちには、炭素数３〜７の炭素鎖を有するものがある 。

最も好ましいものの若干は１式 〔式中。

（１）ｐは／−ｉｔであり、 （２）Ｒ６−Ｒ７およびＲ８は同一または異種であるこ（ｂ）ｏｎ（但し−Ｒ７ およびＲ８はＯＨであることができない） （ｏ）　式（ＣＨ２）ｎＮＨ２（式中、ｎは／−／ｊである）の分枝または非分 校アミン （ｄ）　式（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ２（式中、ｘｌは前に定義の通りである）の分 枝または非分枝ヒドラジノ。

（、）　式（ＣＢｚ　）！、ＣＸｚｎ）ｌ（５−ｍ）　（式中−ｎは前に定義の 通りであり、そしてｍは１〜３である）のハロアルキル。

（ｆ）　炭素数／−／！ｒのアルキル （ｇ）　炭素数／−１！のアルケニル、（ｈ）　炭素数／−／夕のアルキニル、 または（１）　（ＣＨ２）ｎＯＰＯ３Ｈ２（式中−ｎは前に定義の通りである） を表わし、そして更に （３）　Ｒ７およびＲ，は、同一または異種であることができ、そして式ＣＸｍ Ｈ（Ｊ−ｍ）　（式中、ｍおよびＸは前に定義の通りである）のハロアルキルを 表わし、（４）　Ｒ６はアセチルを表わす〕 の炭水化物類である。

本発明の代表的ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体エステル類は−ＡがＤ−グリセル アルデヒド、Ｄ−エリトロース、Ｉ）−トレオース、Ｄ−リボース、Ｄ−アラビ ノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−アロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ −グロース、Ｄ−イドース。

Ｄ−ガラクトース、Ｄ−グロース、ジヒドロキ７アセトン、Ｄ−エリトルロース 、Ｄ−リブロース、Ｄ−キシロース、Ｄ−プシコース、Ｄ−フルクトース、Ｄ− フルポース−それらのＯ−アセチル誘導体、それらの０−メチル誘導体、それら の対応のデオキシ−Ｄ−誘導体、それらの対応のアミノ誘導体、およびそれらの 対応の酸誘導体から誘導される炭水化物であるものである。

また＋　ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体のエステル誘導体のうち、Ａが炭素数／ ｒ−≠０の炭素鎖を有する分枝または非分枝飽和脂肪族アルコールの基であるも のも、好ましい。最も好ましいものの若干は、偶数の炭素数を有するもの、およ び炭素数２０−１．４を有する炭素鎖を有するものである・ ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体エステル類のうち、人が炭素数λ〜ＵＯの炭素鎖 を有する分枝または非分枝飽和脂肪族アルコールから由来する基であるものも、 好ましい。最も好ましいものの若干は一偶数の炭素数を有するもの、および炭素 数２０−２１．を有する炭素鎖を有するものである。

最も好ましいアルコール類のうちＫは、多段のヒドロキシル置換基を有するもの がある。

Ａが分枝または非分枝飽和脂肪族ポリアルコールの基を表わす本発明の代表的エ ステル誘導体は、グリセロール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ＢｅＣ−ブ タノール＋　／、２，３．≠−テトラヒドロキシブタノール、ｎ−ペンタノール 、イソペンタノール−／、２゜３、μｍテトラヒドロキシペンタノール、ｎ−ヘ キサノール、ｎ−へブメノール、ｎ−オクタノールーｎ−デカノール、ｎ−ドデ カノール、ｎ−テトラデカノーＡ−−Ｂ−オクタデカノール、ｎ−エイコサノー ル、オよびｎ−テトラコサノールから誘導されるものである。

また、Ａが炭素数３〜４ｔＯからなる炭素鎖の１以上の不飽和点を有する脂肪族 アルコールの基であるＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体類似体エステルアましい。

これらのうち、偶数の炭素数を有する炭素鎖を有するものが、好ましい。別の群 の好ましいアルコール類は、アルキニルアルコール類である。

別の群の好ましい化合物は、１以上の不飽和点および炭素数≠〜３０の炭素鎖を 有する脂肪族アルコール類を有するものである。最も好ましい不飽和アルコール 類のうちには、炭素数？−２０の炭素鎖を有するものがある。

最も好ましいアルコール類の若干は、多数の不飽和点を有するアルケニルアルコ ール類およびアルキニルアルコール類であり、そしてこれらのうち−最も好まし いものは、炭素鎖内に偶数の炭素数を有するものである。

人が少なくとも１つの不飽和点を有する分枝または非分枝脂肪族アルコールの基 を表わす本発明の代表的ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体類似体エステルアリルア ルコール、クロチルアルコール、メチルビニルカルボノール、バルミトイルアル コール、オレインアルコール、リノールアルコール、リノールアルコール、アラ キドンアルコール、ラクトバチルスアルコール、セレブロンアルコール−１１１ ４／−１０のそれらのアルキル誘導体、それらの対応のヒドロキシル誘導体、Ｆ 、ＣＩ、ＢｒまたはＩを有するそれらの対応のハロ誘導体。

それらの対応のアミノ誘導体、およびそれらの対応の酸誘導体から誘導されるも のである。

ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体類似体エステルア、Ａが１以上の不飽和点を有す る飽和または不飽和環式アルコールの基であるものも、好ましい。また、最大ｉ ｔの猿炭素数を有する１以上の炭素環を有する環式アルコール類も、好ましい。

また、１以上の炭素環が多数の不飽和点を有するアルケニルアルコール類または アルキニルアルコール類から由来するものも、好ましＸ、Ｓｏ 最も好ましい環式アルコール類の若干は一炭素環原子ｊ−／４！を有するもので ある。別の群の好ましい環式アルコール類は一炭素数４−１０を有するものであ る。

環式アルコール類のうち、偶数の炭素数を有するものが最も好ましい。最も好ま しい環式アルコール類の若干は、多数のヒドロキシル置換基を有するものである 。

人が分校または非分枝、飽和または不飽和環式アルコールの基を表わす本発明の 代表的ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体類似体エステルアクロペンタノール、シク ロヘキサノール、シクロデカノール、シクロオクタツール、シクロデカノール、 シクロドデカノール。

シクロテトラデカノール、シクロヘキサデカノール。

シクロオクタデカノール、イノシトール、多数のヒドロキシル置換基を有するそ れらの誘導体、それらのＯ−アセチル誘導体、それらの０−メチル誘導体、それ らのアミン誘導体、およびそれらのノ・ロゲン化誘導体から誘導されるものであ る。

また、Ａが１以上の不飽和環な有する分枝または非分枝、飽和または不飽和環式 アルコールの基を表わす本発明の代表的ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体類似体エ ステルア を有するデキサメタソンから誘導されるものである。

また、環式アルコール類のＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体類似体エステルア、Ａ ′ｂ″−１以上の芳香族炭素環ヲ有スるアルコールの基であるものが、好ましい 。最も好ましい化合物の若干のうちには、１つの不飽和炭素環を有しかつ最大／ ｒの炭素環原子を含有するものがある。

また、式 〔式中、 （１）ｑは７〜３ｇであり一 （２）　Ｒ９、Ｒｌｏ　−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３およびＲＩ１１ヲま、同一ま たは異種であることができ、そして（ａ）Ｈ（但し、少なくとも１つはＨとは異 なる〕、（ｂ）ｏｎ（但し、Ｒ１３およびＲ１１ｌはＯＨではな１−〕　、 （ｃ）　式（ＣＨ２）ｎＮＨ２（式中、ｎは／−１！；である）の分岐または非 分枝基、 （ｄ）　炭素数／−／Ｊの分枝または非分枝アルキル基。

（、）　式（ＣＨ２）ｎＮＨＮＨ２（式中、ｎは前に定義σ）通りである）の分 枝または非分枝ヒドラジノ基、（ｆ）　式（ＣＨ２）１　ＣＸｍＨ（３−ｍ）　 （式中、ＸはＦ、Ｃ１，Ｂｒ−またはＩであり、ｎは前に定義の通りであり、そ してｍは１〜３である）の分枝または非分枝ノｈロアルキル基、 （ｇ）　炭素数２〜／ｊの分枝または非分枝アルコール類 −ルｌ　炭素数２〜ｌ夕の分校または非分枝アル千ニル、 （ｉ）　アセチル、 （ｊ）　それらの０−アセチル誘導体、（ｋ）　それらのＯ−メチル誘導体 を表わし、そして少なくとも１つの炭素環があるならば、 （３）　ＲＩＯおよびＲ１２は１以上の炭素環を有する環式構造であることがで きる〕 の１以上の不飽和点を有する脂肪族および脂環式アルキルアルコール類、アルケ ニルアルコール類オヨヒアルキニルアルコール類および芳香族アルコール類から なる群から選択されるアルコール類モ、好ましい。

また、ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体エステル類のうち、Ａが１以上のへテロ原 子を有するアルコールの基であるものが、好ましい。最も好ましいヘテロアルコ ール類は、炭素数２〜４Ａｏの炭素鎖を有するものである。最も好ましいアルコ ール類のうちには、炭素数６〜３θの炭素鎖を有するものがある。これらのうち 。

炭素数１０−２６の炭素鎖を有するアルコール類が最も好ましい。

また、１以上の窒素原子、硫黄原子または酸素原子。

またはそれらの組み合わせを有するアルコール類も、好ましい。

また、１以上の炭素環を有するヘテロアルコール類も、好ましい。これらのうち 、最も好ましいものは、ヘテｌ：！壊内に１以上の不飽和点を有するものである 。

なお別の群の好ましいヘテロアルコール類は、１以上の芳香環を有するものであ る。

Ａが１以上の複素現原子を有する分枝または非分枝脂肪族または環式アルコール の基を表わす本発明の代表的ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体銹導体は一エタノー ルアミンーコリン、セリン、０−アミノアシルグリセロール、炭素数／−／ｉｆ のそれらのアルキル誘導体、炭素数／−／！のそれらの０−メチル誘導体、炭素 数／−１！のそれらのＯ−アシル誘導体−および対応のハロ酸付加塩類から誘導 されるものである。

本発明の好ましい化合物の若干は、Ａが炭素数λ〜６０の炭素鎖を有するカルボ ン酸の７〜１個の基でエステル化されたグリセロールの基を表わすものである。

これらのうち、最も好ましいものの若干は、偶数の炭素数のカルボン酸類を有す る化合物である。別の群の好ましいカルボン酸類は、炭素数６〜４ｔＯの炭素鎖 を有する脂肪酸であり、そしてそれらのうち最も好ましいものの若干は、炭素数 ｉｏ〜３０を有する脂肪酸である。別の群の好ましい化合物は、脂肪酸類が少な くとも１つの不飽和点を有するものである。そしてなお別の群の好ましいＧＡＢ ＡおよびＧＡＢＡ類似体エステル類は、脂肪酸類が多数の不飽和点を有するもの である。

Ａが同一または異種であることができる脂肪酸類の７〜２個の基でエステル化さ れたグリセロールの基を表わす本発明の更に他の代表的ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ 類似体エステル類は、ラウリン酸、ミリスチン酸、バルミチン酸、ステアリン酸 、アラキン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸−ジルン酸、アラキ ドン酸、セレブロン酸、カルシオリビン、それら１７）０−７セチル誘導体、そ れらのＯ−メチル誘導体、およびそれらのアミノ誘導体から誘導されるものであ る。

本発明のＧＡＢＡの最も好ましいエステル誘導体のうちには、ブチル−ＧＡＢＡ 、ブチル−Ｉ−ビニルＧＡＢＡ、ジルノイルーＧＡＢＡ−リルノイル−ｒ−ビニ ルＧＡＢＡ−デキサメタソン−ＧＡＢＡ−デキサメタノン−１−ビニルＧ　Ａ　 Ｂ　Ａ　、　クリ七ＩＪ　ルー　Ｇ　ＡＢＡ、グリセリル−Ｉ−ビニルＧＡＢＡ −コレステＤ−ルーＧＡＢＡ、コレステロール−１−ビニルＧＡＢＡ、イノシト ール−モノＧＡＢＡ−イノシトールーｒ−ビニルＧＡＢＡ−イノシトールージＧ ＡＢＡ−イノシトールージ（Ｉ−ビニルＧＡＢＡ）、イノシトール−トリＧＡＢ Ａ、イノシトール−トリ（Ｉ−ビニルＧＡＢＡ）−ジＧＡＢＡ−ジルノイルーグ リセリド、ジビニルＧＡＢＡ−１ルノイルーグリセリド、ＧＡＢＡ−シリルノイ ル−グリセリド、ビニルＧＡＢＡ−ジジルノイルーグリセリドおよびそれらの酸 付加塩類がある。

本発明の広い目的のうちには、脳内のＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体量の外因性 調節の一般的方法を開発することがある。ＧＡＢＡおよびＧ　Ａ　Ｂ　Ａ類似体 がＣＮＳによって十分な量でとりこまれないとすれば、代替治療アプローチは、 脳血液関門を浸透できる他の化合物にＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体を結合させ るという原理的説明に基づくと考えられた。

このように、ＧＡＢＡ、即ち実質上親水性の神経伝達物Ｗ−またはＧＡＢＡ類似 体は、ＣＮＳ内ｆ輸送すべきもののうちでグルコース、イノシトールおよびコレ ステロールなどの化合物の基Ａにカップリングされる。基Ａを与える化合物の場 合には、本発明のＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ類似体誘導体を選択するのにここで使 用されろ基準は、脳によるとりこみの程度に基づく。

好ましいＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体誘導体は、前に定義のＢＰＩによって測 定して脳を実質上浸透するものである。

ＧＡＢＡのＢＰＩ値は約７幅であるが（例１参照）、脳血液関門が実質上ない化 合物は、ＢＰＩ約／　００％または脳または肝ｍ／ｊｉ当たり等しいとりこみを 有する。実質上１００４よりも大きいＢＰＩ値を有する化合物は、好ましくは脳 内に蓄積し、ぞし２でη用でもある。

本発明の好ましい化合物の若干は、ＢＰＩ約コ・〜ｊｏｏ４を有するものである 。最も好ま［２いＧ　Ａ、　Ｂ　ＡおよびＣＡＢＡ類似体エステル類の若干は、 ＢＰＩ約３〜３００１ｇ、、または２６−２００４を有するものである。

脳血液関門横断後１本発明の化合物は、ＣＮＳ媒介活性の作用薬、部分作用薬、 拮抗薬および抑制剤として作用する。これらのＧＡＢＡおよびａ　Ａ　Ｂ　Ａａ 似体エステル類は一シナプス前部およびシナプス後部のニューロンにおいて、膜 部位において、そして異なるＧＡＢＡ受容体部位において作用し、並びに若干の 場合には、ＧＡＢＡを異化する酵素の抑制剤として作用する。

追加的に、これらの化合物のＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体への結合は、エステ ル結合を通してであるので、これらの誘導体は、その場で加水分解されてＣＮＳ 内のＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体類似増量する手段を与えることができる前駆 薬物として作用する。ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体に結合される基の異なる特 性が与えられるならば一加水分解速度は、異なるＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体 エステル誘導体の場合に異なるであろう。このよ５に＋　ＧＡＢＡ活性を有する 短期間作用する化合物および長期間作用する化合物が、生成される。

ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体誘導体の若干は、脳組織の特定の部分に優先的に 位置する。このように、異なる基を有する化合物は、異なる生物活性を有し、こ れはＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ類似体自体の生物活性とも異なる。このような化合 物は、脳内の異なるＧＡＢＡ受容体の神経解剖学の解剖用の吟味具として有用で あり、そして異なる状態の治療において有用である。

後者の効果は、脳の一領域に存在するＧＡＢＡ受容体が例えば運動活性の減少を 生じる一方、脳の異領域内の別の回路に存在する同一の受容体が例えば動物の運 動活性を高めるという事実の結果である。

脳の著しい割合が一細胞外の空間からなり、かつ本化合物の若干は、実質上水溶 性であるので、それらは。

その中に位置づけられた受容体において作用することができる。更に脂質可溶性 である他の化合物は、脳の脂質領域に位置づけられた受容体と相互作用すること ができる。これらの化合物は、更に脂質性の組織内に位置づけられた受容体に関 した生物活性を示す。

好ましい化合物の若干は、投与後ＣＮＳ内に優先的に蓄積し−そしてこのように して脳組織内でのそれらの存在は、時間とともに増大する。親油性組織内での脂 質可溶性化合物の貯蔵は、周知である。更に親油性のＧＡＢＡエステル類は、脳 内に貯蔵され、そしてそれらの脂質組織貯蔵からゆっくりと放出される。化合物 の若干が膜脂質の天然成分との類似性を有するため、ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類 似体誘導体の若干は一脳膜脂質二層と関連するようになることもできる。これら のＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ類似体エステル類の貯蔵は、脳を髄流体（Ｃ８Ｆ）お よび脳膜に存在するエステラーゼ類による加水分解によるＧＡＢＡまたはＧＡＢ Ａ類似体の放出用の貯蔵体を与える。

追加的に−ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体化合物の若ニアは、多相応答を示す。

これは、例えばモノジルノイルージＧＡＢＡグリセリドの場合である。このグリ セリドは一低投与量において刺激活性を有し一一方高投与量において鎮静薬とし て挙動する。

動物への投与時に生物活性を有するＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体エステル類を 選択するのにここで使用される基準は−それらの差別的な脂質−水溶解度に基づ く。分配係数は一水１ｄ当たりとられるエステルの量産対してｎ−オクタツール ／ｒａｌ当たシとられるエステルの量を表わす式 によって定義された。

Ｋｏｗの著しく低い値を有する化合物は、生物活性を有することはまだ示されて いない。ＧＡＢＡそれ自体は、　ＫＯＷ約０．００≠を有し、そして動物への投 与時に不活性である。Ｋｏｗ約７を有する化合物は、オクタノール中で水中と同 じ程度に可溶性であろう。

典型的なＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体エステル類は、Ｋｏｗ約０．／　〜１０ ，０００を有する。好ましい化合物は＋　Ｋｏｗ約／−、ｔ、０００を有するも のである。

更に他の群の好ましい化合物は、Ｋｏｗ約１〜ｌ、θＯＯを有するものである。

最も好ましいＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体エステル類の若干は、Ｋｏｗ　６〜 ６０θを有する。

本発明の化合物は、今既知であるか将来発見されるエステルの如何なる一般的合 成法によっても合成され得る。しかしながら、前記のように、本発明は−ＧＡＢ ＡおよびＧＡＢＡ類似体のエステル誘導体の一般的合成法も包含する。この反応 は、以下に反応式１．ＩＩ、■および■として概略的圧水される。

化合物の若干は、反応式Ｉに示されるＧＡＢＡ’ｌた＆１ＧＡＢＡ類似体のブチ ルエステルの場合のように、強酸の存在におけるＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ類似体 および対応のアルコールの単純なエステル化によって合成され得る。

１（Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ０ＯＨ（Ｉ）　ＨＣＩＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ類 似体 ＲＩＩＲＩ　Ｒ２Ｒ３ Ｃｌ　−１ｕ２Ｎ−ＣＢ−ＣＨ−ＡＨ−６ｏｏ（。８□）、。Ｒ３（ＩＩＩ）ブ チルＧＡＢＡまたはブチルＧＡＢＡ類似体（ＩＩＩ） 数個のＯＨ基を有する化合物、例えばグリセリル誘導体およびポリアルコール類 、例えばイノシトールまたは異なる炭水化物類の好ましい合成法は、以下の反応 式■に示されるようにアセトニド誘導体を生成することによって、エステル化す べきではない各種のＯＨ基を保護することを包含する。ヒドロキシＧＡＢＡ類似 体を反応させるときには、ヒドロキシ基１以上を保護することが必要であること もある。適当な保護基は。

例えば低級（Ｃ１〜Ｃ，）アシルまたは低級置換アシル、例えば　ＯＯ １１１ ＣＨ３−Ｃ＋−ＣＦ３−Ｃ−１またはアロイル、例えば　Ｏ １ Ｃ（、Ｂ５−Ｃ−である。

グリセロールアセトニド　ｗ　（２υ （ＤＭＡＰ−≠−ジメチルアミノピリジン〕に）　＠　（至） ！−グリセジルーリルノエー）　Ａ：ＣＨ３（ＣＢ２ＣＨ＝ＣＨ）３（ＣＨｚ） ７トリグリセリドエステル（ハ） （イ）　０７） この一般反応式は−イノシトールまたは異なる炭水化物類などの化合物のモノ、 ジ、トリおよび多ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体誘導体の合成圧もあてはまる。

グリセリル誘導体の場合には、グリセロールの水酸基の２つは一アセトニドを生 成することＫよって保護マキ１次いで残りの水酸基は、例えば≠−ジメチルアミ ノピリジンの存在下で乾燥有機溶媒中において脂肪酸の対称無水物でエステル化 されて対応のエステルおよび１モルの脂肪酸を与えることができる。次いで、コ ノ生成物は、精製、例えばシリカゲル上でのクロマトグラフィー後、　０−Ｊ− ℃において有機溶媒、例えば３ 塩化メチレン中において強酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理されてジオールエ ステルを与えることができる。この化合物は１例えばシリカゲルカラム上で未転 化出発物質から再び分離され得る。

グリセロールのモノエステルを例えばｌ−ジメチルアミノピリジンおよび有機溶 媒、例えばベンゼンの存在下において例えばｔ−ブトキシカルボニル基で保護さ れたアミノ末端を有するＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ類似体無水物で更に処理すると 、脂肪酸エステル結合に加えて１つおよび２つのＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ類似体 エステル結合を有する化合物の混合物を与える。異なるモル当量のＧＡＢＡまた はＧＡＢＡ類似体無水物試薬が、一方または他方の得られる量を増大するために 使用され得る。これらのモノおよびジａＡＢＡｉたはＧＡＢＡ類似体エステル誘 導体は、例えばシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって出発物質から分離 され得る。

遊離水酸基を有するジエステル誘導体を例えば≠−ジメチルアミノピリジンの存 在下において脂肪酸の塩化物誘導体の無水物で更に処理すると、１つだけのＧＡ ＢＡまたはＧＡＢＡ類似体を有する対応のトリエステルを生成する。このよ５に して得られたすべての３種のモノエステル、ジエステルおよびトリエステルは、 ０〜５℃において窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸で処理して保護基を除去する ことによって、それらの遊離アミノ誘導体九転化され得る。この工程後に生成さ れたトリフルオロ酢酸塩類は、これらの化合物のクロロホルム溶液を冷水性重炭 酸ナトリウムで抽出することによって遊離アミン類に転化され得る。遊離アミン 類および中間体は、０℃未満のクロロホルム溶液中で貯蔵されたときに、かな多 安定である。

グリセロールのモノ−ＧＡＢＡまたはモノーＧＡＢＡＩＵ体エステルは、グリセ ロールのモノアセトニドをＮ−カルボベンゾキシ−ＧＡＢＡ無水物またはＮ−カ ルボベンゾキシ−ＧへＢＡ類似体無水物と反応させて対応のエステルを得ること によって合成され得る。

この生成物は、水素添加分解およびトリフルオロ酢酸での処理によってグリセリ ルＧＡＢＡまたはグリセリルＧＡＢＡ類似体に転化され得る。このルートは、一 般に反応式■に示される。

当業者ｆよって良く理解されるように、同様の封鎖技術が、例えばＲ１、Ｒ２ま たはＲ３がヒドロキシ基であるＧＡＢＡ類似体前駆物質の炭素鎖に沿っての反応 性置換基を保護するのに利用され得る。

反応式■ グリセロール−アセトニド　翰 グリセリル−〇　Ａ　Ｂ　Ａ　ＨＣＩ グリセリル−ＧＡＢＡ類似体ＨＣｌ ０υ 反応式■および■に示される各種のＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体エステル類は 、分子のＧＡＢ　ＡまたはＧＡＢＡ類似体部分圧存在するすべての放射能を有す る１’ＩＣ標識ｔ−ＢＯＣ−ＧＡＢＡ無水物またはｔ−ＢＱＣ−ＧＡＢＡ類似体 無水物を使用して放射性誘導体としても微小の規模で合成され得る。

長鎖アルコール類、コレステロールなどの化合物およびデキサメタソン様基を有 するＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ類似体のエステル誘導体は１反応式■の反応に従っ て合成され得る。

Ｒ’　ＣＯＯＨ−一→　（Ｒ’Ｃ０）２０ｔ−ＢＯＣ−ＧＡＢＡまたは　ＳＹＭ Ｍｔ　−ＢＯＣ−ＧＡＢＡｔ　−ＢＯＣ−ＧＡＢＡ類似体（２）　無水物　また はＳＹＭＭｔ　−ＢＯＣ−ＧＡＢＡ 類似体無水物　（３） （４） Ａ　化合物 ＣＨ２（ＣＨ２）Ｔ　（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨｚ）ｚｃＨ３ジルニル−ＧＡＢＡまた はりノンニル−ＧＡＢＡ類似体 （５） ＤＣＣ＝ＣＣニジシクロルカルボジイ ミド ＤＭＡＰ二≠−ジメチルアミノピリジンＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ類似体のアミノ 基は、先ず例えばｔ−ＢＯＣ−ＯＮ試薬との反応により、そのｔ−ブトキシカル ボニル誘導体（ｔ−ＢＯＣ−ＧＡＢＡまたはｔ−ＢＯＣ−ＧＡＢＡ類似体）の生 成によって保護され得る。この生成物は、例えばジシクロへキシルカルボジイミ ド（ＤＣＣ）を使用することによって対称無水物に転化され得る。次いで、異な るアルコール類は−ＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ類似体無水物との反応によってエス テル化されてＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ類似体エステル生成物を生成できる。これ らの化合物を強酸１例えばトリプルオロ酢酸で処理してｔ　−ＢＯＣ基を除去し た後、所望のＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ類似体エステル類が得られる。

微小の規模での同様の方法が１分子のＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ類似体部分中に１ ｌｔｃとして存在するすべての放射能を有する放射性誘導体として、これらのエ ステルを生成するのに使用され得る。化合物のＩＲおよびＮＭＲスペクトルおよ び元素分析が、それらの提案された構造との一致をチェックするために使用され 得る。

追加工程、例えば化合物の更なる精製をもたらす工程も、可能である。

本発明の化合物が、脳によるＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ類似体のとりこみを促進す るのに使用されるときには、より高い脳レベルのＧＡＢＡの必要な動物、例えば ヒトに、化合物による前記動物の脳血液関門の横断を促進するのに十分な量で投 与される。

本発明のＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ類似体のエステル誘導体が一脳内での異常ＧＡ ＢＡに関連する状態を治療するのに使用されるときには一前記状態にかかりやす い動物１例えばヒトに一前記Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ　Ｊｉｔを正常化するのに十分な量 で投与される。

本発明のエステル誘導体が、状態、例えばてんかん−ハンチントン舞踏病、繰つ つ病、一般のうつ病、精神分裂病および神経精神障害を治療するのに使用される ときには、このような治療の必要な動物１例えばヒトに、前記状態を治療するの に十分な量で投与される。

本発明の化合物が、全身運動活性を調節するのに使用されるときＫは−このよ５ な調節の必要な動物、例えばヒトに、このよ５な活性を調節するのに十分な量で 投与される。

本発明のエステル誘導体が、発作に関連する状態を予防または治療するのに使用 されるときには１発作にかかりやすい動物、例えばヒトに、前記発作を予防また は治療するのに十分な量で投与される。

投与は、活性化合物を血流に到達させ、かつ脳血液関門を通して浸透させる如何 なる方法によってでもよい。典型的方法は、例えば化合物の経口投与、直腸投与 、腹膜投与および局所投与である。化合物が経口投与されるときＫは、組成物は 、糖剤、鋺剤、シロップ剤またはアンプル剤の形態であることができる。化合物 が直腸投与されるときには、組成物を工、生薬の形態であることができる。更に 、本発明の化合物が局所適用によって投与されるべきであるときには、ポマード またはゲルの形態であることができる。

本発明の化合物は、化合物それ自体および製薬上許容可能なキャリヤーを含有す る製剤に処方され得る。

製薬上許容可能なキャリヤーは、固体または液体であることができる。液体キャ リヤーの例は、水、無毒塩類の水浴液、例えば滅菌生理食塩水、またはエタノー ルなどの有機溶媒を含有する水溶液である。乳濁液、例えば水中油乳濁液も、好 適である。固体キャリヤーは１例えば栄讐キャリヤー、例えばスクロースまたは ゼラチン、および無栄養キャリヤー、例えばセルロース、α−シクロデキストリ ン、またはメルクである。

遅い放出カプセル剤および他の保薩手段は、胃腸管内の加水分解に対して与えら れる保護のため本化合物の経口投与に特に好適である。化合物を胃に・ζイー９ スさせるカプセル剤が、好ましい。本化合物が、腹膜投与されるべきときには、 皮下注射、筋肉内注射または静脈内注射によって投与され得る。

脳によるＧＡＢＡまたｋＬ　Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ類似体のとりこみを促進するのに有 用なＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ類似体のエステル誘導体の量は１個々で変化でき、 そして製薬技術の当業者によって良く理解されるように実験によって決定され得 る。静脈内注射の場合には一約ｌ〜１０００μＭ／体重〜の範囲の量が好ましい 。また、好ましい範囲は、約／−ｊＯθμＭ　／　Ｋｐである。ｌ〜ｉｏｏμＭ ／体重却の範囲内の量が、特に好ましい。

本発明の化合物は、この範囲内で哺乳動物（マウス）に対して有効であることが 見出されている。

一般Ｋ、化合物は、他の好ましいルートによってよりも静脈内投与されるときと 活性である。化合物の経口投与、局所投与、または直腸投与−並びに皮下注射、 または筋肉内注射の場合、約／−２０００μＭ／体重身の範囲の量が好ましい。

また、好ましい範囲は、豹／　＝　／　０００　ｐＭ　／体重〜である。約ｉ　 −Ｊ　００　ｐ　Ｍ／ＫＰの範囲内の量が、特に好ましい。

前記開示は、一般に本発明を説明する。更に完全１゜理解は、例示の目的だけこ こに提供されかつ特にことわらない限シ限定しようとはしない以下の特定の例を 参照することによって得られる。

融点は、ホットステージ装置で測定され、そして未補正テある。ＩＲスペクトル は、パーキン−エルマー赤外分光光度計で得られ、そして１−１で報告される。

ＮＭＲスペクトルは、内部参照としてテトラメチルシランを使用してＣＦＴ２０ で測定された。Ｃ，ＨおよびＮの元素分析は、インディアナ州のミツドウェスト 酔マイクロ・ラップズ・リミテッドによって実施された。すべての化合物は、そ れらの理論値の±０．’１４の範囲内で分析された。薄層クロマトグラフィー（ ＴＬＣ）測定は、以下の溶媒系（容量）を使用してイーストマン伊コダックから のシリカゲル被覆プラスチックＴＬＣシートについて実施された。

（Ａ）　クロロホルム、酢酸（り：１）（Ｂ）　クロロホルム、メタノールＣ？ ：３）（Ｃ）　プロパツール、酢酸、水（４ｃ：ｚ：／’）（Ｄ）　クロロホル ム、メタノール−酢酸（５’０：３０：　３　） （Ｅ）　クロロホルム、メタノール、酢酸（／ｒ：Ｇ：ｌ　） （Ｆ）　酢酸エチル、酢酸、エタノール（り：／：／）（Ｇ）　ベンゼン、アセ トン（り：／）（６）　酢酸エチル、ヘキサン（／　：／）例ｔ　：ＧＡＢＡの ブチルエステルの合成ＧＡＢＡのブチルエステルは１本明細書中の反応式ＩＫ示 された方法によるｎ−ブタノールでのＧＡＢＡの直接エステル化によって非常に 高い収率で生成された。

無水ｎ−ブタノール（水素化カルシウム上で乾燥され、かつ蒸留された）３０ｗ ｒｌ中の１−アミノ酪酸ｌθｏＩ１１ｇの溶液が、無水ＨＣＩ　ガスで飽和され 、そしてガラス製アンプルに密封された。混合物は、スチーム浴上で１６時間加 熱され、次いで蒸発乾固されて白色固体を生じ、この固体はエタノール／エーテ ル混合物から結晶化された。得られた収率は、ＧＡＢＡに基づいてり２４であっ た。化合物は、以下の特性を有していた。

融点ニア２℃ 溶媒Ａ中のＴＬＣ：ＲｙＪ４’≠（単一のスポット〕 ＩＲ（二　−）　（Ｎｅａｔ）　）　：　３　ｒ　夕　０．　／７３０ＧＡＢＡ の放射性ｎ−ブチルエステルは、出発物質としてＧＡＢＡ≠９、（Ｕ、”Ｃ）　 Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ　（マサチ一−セッツ州ボストンのニュー・イングランド−ニュ ーフレアー）！０ｐＣｉおよび無水ブタノール３　ａｔを使用して前記のように 生成された。比放射能／ｌ’ｌ、μＣｉ　／　ｍ　Ｍ　を有する放射性生成物が 、収率１．２４で得られた。ＴＬＣグレート上で、すべての放射能（り２４）は 、単一のスポットと関連していることが見出され、このスポットは未標識エステ ルで共移行した（溶媒Ａ中でＲＦ　Ｏ−≠≠）。アルカリでのエステルの加水分 解後、すべての放射能は＋　ＴＬＣプレート上でＧＡＢＡの位置に移動された。

この反応の収率、およびＧＡＢＡの　Ｂブチルエステルの比放射能は、以下の表 ■に示される。

これらのＧＡＢＡのエステル誘導体は、本明細書中の反応式１１Ｃ従ってｔ−ブ トキシカルボニル−ＧＡＢＡの対称無水物での対応アルコールのエステル化ニヨ って合成された。

この化合物は、ＧＡＢＡとｔ−ＢＯＣ誘導体（２−（１−ブトキシカルボニルオ キシイミノ）−１−フェニルアセトニトリル〕との反応によって生成された。

ＢＯＣ−ＯＮ化合物は一発表されている方法に従って収率２６４で得られた。生 成物は１文献値と一致する融点ｊ２〜ｓａ０を有し、そしてＴＬＣ７レート上で 単一のスポットとして移行した。ＲＦ値は、それぞれ溶媒ＥおよびＦ中でｏ、ｒ ｌＡおよび０．７１であった。

（”Ｃ）ｔ−ＢＯＣ−ＧＡＢＡも、３θη量のＧＡＢＡおよび均一に標識した１ １１Ｃ−ＧＡＢＡ（ニー−・イングランド−ニー−フレアー）ｌＯＯｌｔＣｉか ら生成乾燥塩化メチレンｒｍｔ中のジシクロへキシルカルボジイミドｒｒｒｍ９ の冷溶液（０℃）が、乾燥塩化メチレン７ｍｌ中のｔ−ＢＯＣ−ＧＡＢＡ／、０ ！Ｉの冷溶液に添加された。ジシクロヘキシル尿素の直接沈殿が、生じた。次い で、混合物は一室温において追加の２時間攪拌され、次いでデ過されて尿素誘導 体を除去した。

を液は、回転蒸発器上で蒸発された。得られた固体生成物は、無水酢酸エチルコ Ｏｄに再溶解され、そして≠℃において一夜保たれて残りのジシクロヘキシル尿 素を更に沈殿させた。次いで、得られた溶液は、ｒ過され一真空下でＩｗｌに濃 縮され、そして乾燥石油エーテルが添加されて白色化合物を沈殿させた。この化 合物は−ｒ過によって単離され、酢酸エチル／石油エーテル（容量ｔ　：ｐ）の 混合物で洗浄され、真空下でｐ２ｏ５上で乾燥され、次いで溶媒混合物から結晶 化されて無水物りｌ！η（ｒ７４）を生成した。化合物は、以下の特性を有して いた。

融点：１６０℃ 溶媒Ｆ中のＴＬＣ：ＲｐＯ−７≠ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ　）：３’ｌｌＯ，３１ＡＯＯ，／Ｊ’／θ。

１７３０．１６１０ 分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ　）　：　Ｃ１１１Ｂ３２Ｎ２０７放射性無水物は、出発物質 として１４ｃ標識ｔ　−ＢＯＣ−ＧＡＢＡ／ｊａ２を使用して前記のよ５に合成 された（収率ｆ４Ｌ４）。生成物は、比放射能、２ｍＣ４／ｍＭおよび未標Ｗ化 合物と同一のＲＦ値を有していた。

ｔ−ＢＯＣ−ＧＡＢＡコレステロールエステル（化合ら蒸留）２！ゴ中７７）ｔ 　−ＢＯＣ−ＧＡＢＡ無水物ｌ。

６３Ｉの溶液が、コレステロール／、３夕ｊｉおよヒ乾燥テトラヒドロフランの 溶液に添加された後、乾燥ｌ−ジメチルアミノピリジン≠２７ダが添加された。

混合物は、窒素下で室温において４ｔｒ時間攪拌され、次いで蒸発乾固されてロ ウ状固体を与えた。生成物は、酢酸エチル７　ｒａｔ　ＩＣｉ＠解され−！　４ 　（ｗ　／　ｖ　）重炭酸ナトリウム／ｊｒｎｌで洗浄され（３回）、次いで蒸 留水ｌｊｍｌで洗浄された（３回）。酢酸エチル溶液は、分離され、そして無水 硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過サレ、次イで蒸発乾固された。生成物は、ア セトン／水から再結晶されて以下の特性を有するｔ　−ＢＯＣ−ＧＡＢＡコレス テロールエステルｔ　、　？　！　ｉ　ヲ生成した。

融点：／、２．２．ｊ℃ ＴＬＣ：それぞれ溶媒りおよびＧ中でＲＦＯ，りｒおよび０．第２ １１１Ｃ標識化合物は、出発物質としてコンステロ−３００ｍ９を使用して前記 のように合成された。

収率：ｇ３係 比放射能：　／　３　、　Ａ　ｌ’　Ｃｉ　／　ｍ　ＭＩＲ：Ｊ≠夕０．／７３ ０．／乙り０．／７θθＮＭ　Ｒ（ＣＤＣ１３）　：δｊ、３ｊ　（ｂｍ、／Ｈ ）。

≠、タタ（ｍ、　２Ｈ）、　３．　ｌｊ（ｍ、　２Ｈ）、　２．ｌｏ　−、ｚ、 ！Ｏ（ｍ、　１ＡＨ）。

ｌ、≠ｊ（ｓ、５’Ｈ） 分析：　ｃ３６ｎ、ＩＮｏ、　（Ｃ、Ｈ、Ｎ　）。

ジオキサン中の＜ＡＭＨＣＩ　Ｏ、ｒ　３ｍｌおよび乾燥ジオキサン２．０ｍｌ 中のコレステロールの７−　ｔ−ＢＯＣアミノ−ブチリルエステル（１００ｍ９ ．１７ｒμＭ）の溶液が、室温において７０分間攪拌された。溶液は、真空下で 室温において濃縮され、そしてこのようにして得られた白色固体は、酢酸エチル で繰り返して洗浄され、そして真空下でｐ２０５上で乾燥されて３−コレステリ ル−ＧＡＢＡエステル化合物６（ｒｏη、収率６０４）を与えた。化合物は、以 下の特性を有していた。

溶媒Ｆ中（ＤＴＬＣＲＦ＝０．３１ 溶媒Ｂ中のＴＬＣＲＦ　＝０．３３ アミン塩酸塩は、非常に吸湿性であったので、良好なＩＲスペクトルおよびＮＭ Ｒスペクトルは、ピリジン中の無水酢酸でのアセチル化によりＮ−アセチル誘導 体を生成することによってのみ得ることができた。

Ｎ−アセチル誘導体は、以下の特性を有していプ。

ＩＲ４ニ　−　ト　）　：　３３　ｒｏ、　ｉ　７−Ｚ　ｏ、　ｔｇ　３　。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）：δｊ、Ｊ（ｂｍ、／Ｈ）。

３、２（ｍ、ｊＨ）、２．３−／、　Ｏ（ｂｍ）、／□、りＡ（ｓ、３Ｉ（）、 ／、、２６（ｓ、　３’Ｈ）　、　０．　７　（ｇ、　３　Ｈ）分析：　Ｃ３２ Ｈ５１１ＮＯ２Ｃ１−Ｈ２Ｏ（Ｃ、Ｈ、Ｎ　）ベンゼン３３　ｍＡ！　中のジル ニルアルコール（２１３■、／、　ＯｔｍＭ）の溶液に一窒素雰囲気下でｔ−Ｂ ＱＣ−ＧＡＢＡ無水物（ＩＩ　ｔ　０ｍ９−　／　、　、２　＃ｍＭ　）および ｌ−ジメチルアミノピリジン（／Ｊ−１１７ｍ９、ｌｌ、２３　ｍ　Ｍ　）が添 加された。混合物は、室温でμ時間攪拌された。次いで、溶液＆’：Ｉ、ｊ４重 炭酸ナトリウムで洗浄され、氷冷θ　／ＮＨＣｌ　溶液で洗浄され、最後に氷冷 水で洗浄された。次いで、有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、そして 濃縮されてエステル（化合物り）Ｊ７０Ｉｌｌ１９（７＆４）を生成した。化合 物は。

以下の特性を有していた。

溶媒Ｈ中のＴＬＣ：ＲＦ＝０．７≠ ＩＲ（ニ　−　ト　）　：　３　ｒｏｏ、　ｔ　７−Ｚ　ｏ、　／　ｌ　ｔｒ。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　！　、３　６　δ　（ｍ、６　Ｈ）。

ｐ−ｔｔ（ｂｍ、／Ｈ）、＜’、０Ａ（ｔ（Ｊ＝Ａ、ｔＨｚ）、２Ｉ（）、３． Ｉｔ　（ｍ。

−２Ｈ）　、　−Ｚ　、　Ｉ　（ｍ　ｒ　”　Ｈ）　ｒ　’　、　’　タ　（ｍ 、ｕＨ）、２．　０−／、Ｊ（ｂｍ、／ＩＨ）、／、弘３（ｓ、タＨ）、０．７ ７（ｔ（Ｊ＝７．　ｊＨｚ）、ＪＨ） 同様の手順が、（１１１Ｃ）ｔ−ＢＯＣ−ＧＡＢＡ無水物および未標識コレステ ロール（ｌＯ〜）を使用して１４Ｃ標識誘導体を生成するのに使用された（収率 ７０４　）。

溶媒Ｈ中のＴＬＣ：　Ｒｐ＝ｏ、　７３ｒ−アミノ酪酸のジルノイルエステル（ 化合１−ｔ）塩化メチレン２０ｙｄ中のジルニルアルコールのｔ−ＢＯＣ−ＧＡ ＢＡエステル（３３ｏｙター　０．７’１ｍＭ）の溶液が、窒素雰囲気下におい て氷で冷却された。

トリプルオロ酢酸（０−、ｆｒｎｌ）が、溶液に添加され。

そして混合物は０℃で１時間攪拌され、室温で追加の１時間攪拌された。溶液は 、アスピレータ−真空下で濃縮され−そして残渣は、クロロホルム２０−にとり 上げられ、そしてｊ　％　（ｗ　／　ｖ　）重炭酸ナトリウム溶液で洗浄され、 水洗された。クロロホルム屓は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、そして真 空下で濃縮されて淡黄色液体２００ｍ９（０，ｔＪ’ｍＭ）（収率７！ｒ４）を 生成した。その吸湿性のため、ＧＡＢＡのジルノイルエステル（化合物ｊ）は、 その特性測定および元素分析前にピリジン中の無水酢酸でそのＮ−アセチル誘導 体に転化された。化合物の特性は１次の通りであった。

溶媒Ｂ中のＴＬＣ：Ｒ）−＝Ｏ，≠３ ＩＲ（＝　−））　：３３００．　／７３０．／６３０゜／　！ｆｊＯ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　ｊ、３　Ａ　（ｍ、ＡＨ）、４’。

０ｒ（ｔ（、ｒ＝ｐ、ｍＨｚ）、、２Ｈ）、Ｊユ、　Ｉ　（ｍ、　２Ｈ）、　２ ．　Ｉ　（ｍ、　＃Ｈ）。

２、ｊ　ｊ（ｔ　（Ｊ＝Ａ、ＡＨｚ　）、２Ｈ）。

コ、θ−／−３０（ｂｍ、／ＩＨ）、／。

り！　（ｓ、ＪＨ）、／、ｊ５’　（ｓ、ＪＨ）。

Ｏｌり７（ｔ（Ｊ＝７．　ｊＨｚ）、３Ｉ（）分析：　（ＣｚＩＩＨ＋＋ｘＮｏ ３）　Ｃ，Ｈ，Ｎ放射性誘導体は、前記のように１’ＩＣ標識ｔ−Ｂｏｃ−ＧＡ ＢＡリルジルルエステルＣ７ｍ？）から生成された。最終化合物の比活性ｋＬ− １２θμＣｉ１モルであ一メチルプレグナー７．≠−ジエン−３，２θ−ジオ） デキサメタソン（化合物／／） 乾燥塩化メチレン、２０−中のデキサメタソン（シグマ）（／ｌＯダ、０．Ｊ／ ｍＭ）、ｔ−ＢＯＣ−ＧＡＢＡ無水物（／　４ＬＩＩｍ９．０．３７ｍＭ　）お よび≠−ジメチルアミノピリジン（４Ａｊｍ９−０．３７ｍＭ）（Ｄ溶液が、室 温において７０分間攪拌された。溶液は、順次！壬（ｗ／　ｖ　）重炭酸ナトリ ウム溶液、ｏ、１ＮＨＣ１およびブラインで洗浄された。有機層は、無水Ｎａ２ ＳＯ４上で乾燥され、そして真空下で濃縮されてエステル（化合物／／　）ｉ７ ．／ｌｕ１　（θ、　２ＩｍＭ）を得た（収率り、Ｌ％）。酢酸エチル誘導体の 特性は一次の通りであった。

融点：／／７〜／ｌり℃ ＴＬＣ：Ｒｙ＝０．７≠（酢酸エチル）Ｒｙ＝−ｏ、３ｇ（デキサメタソン） Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３）　：　３．ｔ　ｏθ、／７１０．／６１．ＯＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１３）：　δ７，２７（ｄ　（Ｊ＝ＩＯ１ｊＨｚ）／Ｈ）、Ａ、Ｊ７−Ａ、／ （ｍ。

、ｚＨ）、ａ、、ｒり（ｓ、ｊＨ）、ＩＡ、７！−ｐ、　０　夕　（ｒｎ、　ｊ Ｈ）、　Ｊ、　／　タ　（ｍ。

ｘＨ）−ｌ、ｇｌｒ（ｍ、２Ｈ）／、６３　（ｓ。

ＪＨ）、／−ｔ４Ａ（ｓ、ｕＨ）／、１７！（３、りＨ）、／、０！　（ｓ、Ｊ Ｈ）０．９／（ｄ（Ｊ＝７．ＪＨｚ）、３Ｈ） 分析：　（Ｃ３１ＨＩＩｑＦＮＯＢ）　ｃ、　Ｈ，Ｎ放射性誘導体は、１１１Ｃ 標識ｔ　−ＢＯＣ−ＧＡＢＡ無水物およびデキサメタソンｌｏｍｇを使用して前 記のように生成された。

塩化メチレンコ・０ｒｒｔｌ中のデキサメタソン−ｊ／−Ｎ−７−ｔ−ＢＯＣ− アミノブチレート（１１００ダ、０゜６２ｍ　Ｍ　）およびトリフルオロ酢酸０ ．２ｍｌの溶液が一室温において１時間攪拌され、そして混合物は、真空下で濃 縮された。残渣は、０．／ＮＨＣＩＦ−に取り入れられ、そして凍結乾燥された 。粗生成物は、シリカゲルカラム（２θＸ　／　ａｍ　）上で精製された（　Ｃ ＨＣｌ３−ＣＨ３０Ｂ　（容量ｌＬｏ：ｔｏ）で溶離〕。溶離液は、蒸発乾固さ れ、そして残渣は、水１０ｄに取り入れられ−そして凍結乾燥されてトリフルオ ロアセテートｌ水和物としてデキサメタソンＧＡＢＡエステル生成物（化合物７ ）を得た〔綿毛のような固体、２０７Ｉｎ９（収率夕Ｉｒ４）’：Ｉ。化合物の 特性は、次の通りであった。

溶媒Ｂ中のＴＬＣ：Ｒ）−＝０．７６ 溶媒Ｃ中のＴＬＣ：Ｒｙ＝０．ｊコ 融点：１ｒｒ−ｒｔ”ｃ ＩＲ（二　−））　：　３　ｔｏｏ、　ｌ　７　ｘ　θ　、／１，７０゜１４１ ０、Ｉｔ、、１Ｏ ＮＭＲ（アセトンＤ６）：δ７．コＡ（ｍ、／Ｈ）。

Ａ、０−Ａ、２ｕ　（ｍ、　−２Ｈ）。

μ、　７Ｐ（ｄ（Ｊ＝／、ＰＨｚ）、２Ｈ）。

ｕ、／　Ｊ、７（ｂｍ、ＪＨ）、３．　Ｉｌｌ（ｍ、２Ｈ） ３．３０　（種、、？Ｈ）、、２．　≠Ｏ−１１０−１ｌ、／４’Ｈ） ／、４／（ｓ、ＪＨ）、０、７ｆ（ｍ、ＪＨ〕 分析：（トリフルオロアセテート） （Ｃ２１１Ｈ３了Ｆ、ＮＯ３・　Ｈ２Ｏ）　Ｃ，Ｈ，Ｎ”ｃｍ識デキサメタソン −２７−ｒ−アミノブチレートは、出発物質６ｍ９を使用してｔ−ＢＯＣ誘導体 から前記のように得られた。放射性標識化合物の特性は一次の通りであった。

収率ニア！壬 比放射能：３≠μＣｉ　／　ｍ　Ｍ ＧＡＢＡ基内圧標識されたこれらの化合物の若干の全合成の収率は、以下の表１ に示される。化合物コ。

弘、夕、　６．？、／／および１２の元素分析の結果は、以下の表■に示される 。

表Ｉ　ＧＡＢＡのエステル誘導体の合成グリセリル−ＧＡＢＡ　４１０憾　を弘 ！デキサメタソ７−　Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ　２　Ｊ’　４　３１ｔイノシトール−モ ノＧＡＢＡ　ｒ２壬　≠、コ３−グリｊ　シｋ　−Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ　ｌｒ７％　 ２２１ブチル−ＧＡＢＡ　タ２４　３６ｒＯｂジルノイルーＧＡＢＡ　７θ壬　 ／２０グリセリドリルノイルジＧＡＢＡ　７ｊ４　／３タジリルノイルモノＧＡ ＢＡ−グリセリド　Ａ０４　ＩＩＩイノシトールージＧＡＢＡ　３ｊ壬　７．／ ｊｔ／ステリルージルＢＡ　ＩｒＡ％　／３，１゜馳；分子のＧＡＢＡ基内に１ ’＋ｃ標識ｂ＝分りのＧＡＢＡ基内に３Ｈ標識 表■　元素分析結果 理論値　実測値 化合物　Ｒ％Ｈ％Ｎ　チＣ％Ｈ係Ｎ ３　６６、乙！　Ｌ３０　７．２／　！；ｊ、乙／　１．３７　７．１１ｔ　７ ０−７１１Ｏ−１ｒ！　、２−Ａｔ　７０−７２１０．２ｇ　２．ｇ２７　！ｊ 、／７　Ｉ、、４’θ　、２．３０　！；ｊ、ｊ／　ｓ、り４１　２．２ｔざ　 ７ｊ、ｔｊ　１０−７６　＋２．４ｔｊ　”Ｂ；−７３１０Ｊ３　２．４Ｑ１０ 　７３．６０　１０．≠６　３．！ｔ　７３−／！　１０．３４Ｌ３．６り／／ 　Ａグー４Ｌ２　７Ｊ、２　．２．≠２６≠、０３　７．６ｇ　２．３７λ　７ ｊＬ４’７　１０．２０　７３．２タ　／　０．３７ｔａ　ｔｙ、ｔｊ＜ｔ　ｙ 、ｓｏ　２．ｔｌｇｔ−ｔｔ　５）、７７　ｒ、５ｒ３ｊ　７４ｔＪ、２　タ、 ／≠　３．ｒｒ　ｔｊ、Ｉ４　タ、３弘　弘、θｔｔ　７．２．２２　９．り１ 　／、７ｔ　７／、ｔ９　１０．３７　／、７ｊタ　６／Ｊ＋　７．／、２　３ ．９タ　ｔｊ、３０　７．２９　３．１．２／ｌ　６３−３ｒ　ざ、２／　≠、 ６．２　乙ｊ、乙Ｏタ０．２≠　弘、グ６／２★　７／、３３　？、り／　／、 １！　７／、／、！’　１０．’、Ｌ７　／、りｌ★　吸湿性でありかつ非常に 不安定であり、そして値は水和水１モルを表わす １４ｃ昧識化合物の脳内へのとジこみが、同一動物の肝臓内へのと９こみと比較 された。表■は、この方法の１’ｌＣ標識ＧＡＢＡへの適用結果を総括する。デ ータは、ＢＰＩ値（平均±Ｓ−Ｆ、Ｍ＝０．９６±ｏ、ｏり％）が化合物の投与 ルート〔腹腔内（ｉ−ｐ、）、皮下Ｃｓ、　ｃ−）、または静脈内（ム、Ｖ、） 〕および使用された投与量（３０〜３１０μＭ／ＫＰ）に独立であったことを示 す。

投与量　注射　（脳）　（肝臓）　ＤＰＩ（ｊ分）（μＭＡ）　ルート　（ｎＭ ／ｇ）　（ｎＭ／、ｐ）　（％）３０　１、マー　０．０４Ｌ　佐、２０．メタ ６０　ｔ、　ｐ−０，２３，２９０，１０／、２０　１．　ｐ、　０．４ｔ６　 １ＡＡ　／−００／６０　ｔ−Ｐ−０，−Ａｔ　７／　０−７３２１０　１、　 ｐ、　０．１３　１３　Δ００．２７０　ｓ、ｃ、　／−０３１０４’　／、０ ０３１０　ｓ−ｃ−／、１／　／Ｇｊ　／、１０平均上Ｓ−Ｅ、Ｍ−：　０．り ６±ａＯりＢｌ’ｌ　：　（脳／肝臓）Ｘ１００ 表■は、ＧＡＢＡエステル類の脳とすこみの場合に得られた結果を与える。

（Ｃ）標識化合物は、水中−ｚｔ％（容量）プロピレングリコールｏ−ｓ　ｍｌ においてマウスに皮下注射さｎた。

ｊ分のＢＰＩ測定データは、平均±Ｓ−Ｅ、　Ｍである（ｎ＝３匹の動物）。

を分のＢＰＩデータは、デキサメタノンエステル、ｎ−ブチルエステル、コレス テリルエステルδヨヒ／−ジルノイルエステルのと９こみがそれぞれＧＡＢＡよ シもｇ／倍、７弘倍１．２ｊ倍および２倍たけ増大されることを示す。明らかに 、分子の増大した脂質溶解性は、脳内へのそれらのとりこみを４易にした。５分 よりも長い時間に２ける結果は、脳内での放射能の蓄積がジルノイルエステルお よびコレステリルエステルの場合には注射後＜ｔｓ−ｔｏ分間持続し、一方肝１ メ内での濃度が時間を通じて更に変励可能であったことを示す。これらの結果は 、ＧＡＢＡエステル頑がＣＮＳに入ることができ、そして少なくとも７時間また は２時間そこに残存することができることぞ示す。投与してから７時間後の脳ホ モジネートのＴＬＣ分析は、標識コレステリルＧＡＢＡの約７０％およびブチル ＧＡＢＡエステルの４ｔ％がそのままの分子として存在することを示す６．残り の放射能は、クロマトグラムのＧＡＢＡ領域内に移行した。

すべての測定は、注射してからｊ分後に実施された。

静脈内投与、腹腔内投与および皮下投与の場合の注射投与量のマウス（体重７ｇ −２弘ｇ）への容量は、それぞれｏ、ｉｓ、ｏ、３＞よびｏ３ｍｉであった。脳 および肝臓内の測定嬢度は、組織ホモジネートの薄層クロマトグラフィー（ＴＬ Ｃ）分析によって見出されたＧＡＢＡの実際量を表わす。各組織は、ガラス製ホ モジナイザーにおいてピリジンＩ　ｍｌ中で均質化された。沈殿物は、／２，０ ００Ｘｇに２いてｌｏ分ｌＩ５迷心分酬によって除去され、そして上澄液は、Ｎ ２下で蒸発乾固され、溶媒Ａ中でのＴＬＣによって分析さ扛た。この手順は、標 識ＧＡＢＡだけ（その代謝吻質ではない）が測定されることを保証した。標識Ｇ ＡＢＡの場合の平均ＢＰＩは、θ、り乙±Ｏ５θり係であり（ｎ＝７）、そして 注射ルートおよび投与Ｆｋ　（３０〜３１０μＭ　／　Ｎ９）に明らかに依存し なかった。

各標識試験化合物は、生理食塩水θ、ｓｍｌ中の溶液（化合物７）または水中の ２２；’ｆｒプロピレングリコール中の溶液（化合物／、ｔ、ｇ）としてヤング アダルトのＢａ１ｂ／ｃ７ウス（体重／　Ｊ’−、！４’　９　）に皮下（ｓ、 ｃ。

）注射された。ｊ分後（またはそれよりも後）、動物は、犠牲にされ、そして脳 および肝臓は、取り出され、秤量され、それぞれ脳タンパク質溶（ｙ　（ｘ　ｂ ｒ尿巣および１５’ｍＭＥＤＴＡ中の７％（ｗ　／　ｖ　）　ドデシル勘り酸ナ トリウム、ｐＨ７，４ＬＸ０．０３　Ｍホスフェート）Ｉｒｎｌおよび１ｏｒｎ ノにおいて均質化された。ホモジネートのアリコート（０，３ｍ１）が、アクア ゾル、２にュー・イングランド・ニューフレアー）　／　ｏ　ｍ、／と混合され 、そしてベックマン液体シンチレーション計数装置において計、孜された。脳お よび肝臓組織／ｇ当たりの各化合物の帖とりこみ量が、計算された。同一の動物 の肝）、メ（１００％）と比較しての脳内へのとりこみの割合は、脳浸透指数（ ＤＰＩ）と表示され、典型的には注射してから５分後のチとして示される。

例／およびλの化合物での薬理学的研究１つの試験法が、ＧＡＢＡエステル類の 神経薬理学的活性を評価するのに使用された。

（１）　マウスの全身運動活性 ６０分の期間マウスの全身運動活性に対する試、験化合物の腹腔内（１，ｐ−） 注射の効果は、Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ’４子活性モニターにおい子側性モニター投 与量一応答曲線が得られ、それから半一最大有効値が計算され、そして結果は表 ＶＫ示される。

表Ｖ　ＧＡＢＡエステル類の薬理学的試験Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ　１９グ２　１００　 ：！：／Ｊ−ｎ−ブチルーＧ　Ａ　Ｂ　Ａ　３０７　Ｊ’り±　タＸｔ弘　ｇ３ ±７！ ｌ−リルノイルーＧＡＢＡ　３≠　２０：！−２１０３７弘±　３★ コレステリル−ＧＡＢＡ　＆　Ａ７±　３★デキサメタソン−ＧＡＢＡ　２７　 タ弘±ｉ。

薬物注射後ＡＯ分にわたった累積活性スコアは、各薬物に適当なビヒクルコント ロールの平均チとして表示（Ｘ　：！：　Ｓ、Ｅ、Ｍ−ｎ　＝　６　）★　ｐく ０−０／ ★★　ｐく０．００／　ｔ−テストによりＧＡＢＡそれ自体は、１．り４Ｌｒｎ 　Ｍ　／　Ｋｐの投与量においては腹腔内投与の場合または化合物ＳＯＯμＩが 脳を髄流体に直接槽内投与された場合には著しい効果を有していなかった。この 観察は、全身的に注射された７　７７　／　Ｋｐ　（７，７ｍ　Ｍ　７に？　） までのＧＡＢＡ投与量がラットにおいて運動活性に対してほとんど効果を有して ｂなかった前記実験と同様である。

デキストメタソンエステル、ブチルエステルおよびリルニルエステルは、表Ｖに 示されるように、この挙動試験によっては活性ではなかったが、コレステリルエ ステルは、試副マウスの全身活性を減少する際に活性であった。

ラットおよびマウスにおける投与量一応答測定値は、第１図に示される。データ は、運動活性がλつの種においてそれぞれ腹腔内注射量ｒおよび１７μｙ（／Ｋ Ｐで５０％だけ減少されたことを示す。ＥＤ５ｏ／７μＭ／〜よりもかなり多い ｊＯμＭ　／　Ｋｐを投与してから５分後にてマウスの脳内に存在する化合物の 景は、わずか０、／　７　ｎ　Ｍ　／　Ｆであシ（表■ｖ）、このようにコレス テリル−ＧＡＢＡがマウスにおいて高活性化合物であることを示す。この結果は 、ラットの脳の側坐核内へのカニユーレによるムシモル（／、７ｊｎＭ／ｇ　） おヨヒバクロフェン（Ｏ−λｚ　ｎ　Ｍ　／　ｇ　）の直接投与の効果に匹適で きる。

化合物は、水中の２／％（容量）プロピレングリコールに溶解され、そしてＢａ １ｂ／ｅマウス（／に〜コグｇ）に腹腔内注射された。投与一応答の測定値は、 を匹の動物／投与量または時点に対して得られた。活性は、Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ 電子活性モニター（ＥＡＭ）装置を使用して６０分間監視されて動物の全身運動 活性を評価した。化合物が、このような自発運動活性を、コントロール（ビヒク ル注射および注射せず）の動物に比較してＳＯチだけ減少する投与量は、薬理活 性の尺度として使用された。

マウスにおける抗痙摩活性 第二挙動試験におりて、ビククリン誘発てんかん発作の開始を防止または遅延す る物質の能力が、測定された。ｌまたは６時間においては著しい効果はなかった 。投与量ｊ　０１１ｕｊ／に９　（Ａ≠μＭ　／　Ｋｔ　）のコレステリル誘導 体を腹腔内注射してから２≠時間後に、発作の開始は、ｏ、　３ｗｒｙ　／　Ｋ ｙのビククリンの急な腹腔内注射後３ｏ％だけ遅延された。対照的に、ＧＡＢＡ のリルニルエステルは、マウスの全身運動活性に対し−こ取るに足らなり効果を 有していたとしても（表ｖ）、投与量ＳＯツ／痔に３−で発作開始時間な７０係 だけ（１すると込う驚異的性質を有して込だ。デキサメタノンエステルおよびブ チルエステルは、何の効果も有していなかった。

これらの変化は、ＧＡＢＡエステル類を投与してから、２≠時間後に検知さｎた ので、それらがそのままのエステルそれ自体の性質によるのか、遊［”征ＧＡＢ Ａによるのか、または他の代謝物質によるのかどうかは知られていなり０それに も拘らず、これらの結果は、ＧＡＢＡのコレステリルエステルが中枢抑制効果を 有するが、使用された試験においてわずかの抗痙摩性だけを有していたことを示 唆する。

化合物も、ビククリン（ｏ、３ｑ／Ｋｐ　）を皮下投与する７時間前、２時間前 および２’／一時間前に腹腔内注射された。全身化緊張−間代性てんかん発作の 開始の潜在性およびビククリンの致死性に対する保護は、測定され、そしてビヒ クル注射コントロールの場合のデータのチとして評価された。著しい変化は、７ 時間および６時間の時点におかては得られなかった。しかしながら、コ弘時間に おいて、若干の化合物は発作の開始を遅延し、一方他のものは促進した。

例３　リルノイル基によって更に置換されたＧＡＢＡのグリセリルエステル類の 合成りリセロールの水酸基のコつは、先ずグリセロールアセトニドを生成するこ とによって保護された。

乾燥ベンゼン中のグリセロールアセトニド弘７０グ（３，ｒｊμＭ）、無水リル ン酸（セントルイスのシグマ・ケミカル・カンパニーｍ）＜八２０２ｇ、３．、 Ｉ’ｍ　Ｍ　）および≠−ジメチルアミノピリジン（≠６０号、ＬｌμＭ）の溶 液が、室温においてＮ２雰囲気下でｒ時間攪拌された。ベンゼン溶液は、５％（ 、／マ）重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍｌ　）で洗浄され、θ、／ＮＨＣｌ 溶液（λ×２０′Ｉｎ））で洗浄され、プライン（，２×コｏ　ｒｄ　）で洗浄 された。有機層は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、そして真空下で＃縮さ れて粗収量コ、／７♂ｙを得た。この物質は、石油エーテル中の！チ酢酸エチル で溶離することによシシリカゲル力ラムを通過することによって１ｆ製されて、 純粋な化合物りｒ３ｑｃ２．弘μＭ）を与えた（収率乙り、５％）。このように して得ら扛だ化合物の特性は、次の通シであった０ ＴＬＣ：　ＲＦＯ＃Ａ、酢酸エチル二石油エーテル（ｌ：１） ＩＲに−ト）：　１７３０（Ｃ＝０）、／３７゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＣＤＩ、）　： 　δＬ３　ｊ　（ｍ、Ｉｓ　Ｈ，ビニル−Ｈ）ｊ−Ａ−４（、Ｊｊ（ｒｎ、　Ｊ Ｈ，グリセロールＣＨ，、、ＣＨ）コ−７ｊ、（ｒｎ、’ＩＨ）、、２．．２　 よ　（１，Ｊ＝ｒ　Ｈｚ、２Ｈ）。

／、７θ　−２，／ｊｉ（ｍ、４ＬＨ）、／−／！　−／、７θ（ｂａ、／ＡＨ ）、（１）−５’ｊ（ｔ、Ｊ分　析：　（Ｃ２４ｔＨｓｏＯｑ）　Ｃｙ　Ｈｂ） 塩化リルノイル朗用 乾燥ベンゼン３θゴ中のグリセロールアセトニド（２０）　Ａ　Ａ　ＯＷ　（ｊ 　ｒｎ　Ｍ　）および弘−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ　）＆、２ｏツ（ りｒｎ　Ｍ　）の溶液に、Ｎ２　雰囲気下においてベンゼン２ｏｍｌ甲のｔＡ化 リすノイル（イーストマン製、蒸留し定て）／−Ｆりｉ＜よｍ　Ｍ　）の溶液が 均圧化漏斗から４Ｌｊ分にわたってぞ５加さｎた。ＤＭＡＰ！酸塩は、反応時に 日色固体として沈殿された。反応混合物は、追加の２．ｊ時間尻拌した後、前記 のように処理された。粗生成物（２ｇ）は、蒸留されてれ３２ｇの化合物２／を 与えた（収軍乙７％）（沸点１５５〜乙Ｏ℃／θ−０５分）。

対称ｔ−ＢＤＣ−ＧＡＢＡ無水物 この化合物は、ｔ−ＢＯ’Ｃ−ＧＡＢＡまたはｔ−ＢＱＣ（Ｃ）ＧＡＢＡをジシ クロへキシルカルボジイミドと反応させることによって生成された。

ｌ−グリセリルリルノエート（化ｇ　ｔｂ　、２　Ｊ　）！　燥塩化メチレン乙 θｍｌ中のグリセロールアセトニドのリルノイルエステル／、ｚ　ｇ　（３−／ μＭ）の溶液が、トリフルオロ酢酸、２−２ｍノと一緒に０℃においてＮ２下で ／Ｊ時間撹拌された。忍べは、回転蒸発器中で濃縮され、そしてトリフルオロｃ ！Ｉ￥酸の痕跡は、高真空下で除去された。粗物質は、シリカゲル刀ラム上での クロマトグラフィー〔石油ニーグル中のハト酸エチル（収率、３０％）で溶離〕 によって精製されて、７　Ｊ　ＯＷ　（，２７μＭ）を得た（収率Ａ、ｒ％）。

生成物（化合物コりは、ＴＬＣプレート上で単一のスポットとして移行し、そし てそれらの提案された模造と一致するＮＭＲスペクトルおよびＩＲスペクトルを 有していた。これは、次工程用の更なる精製なしに使用された。この化合物の特 性は１次の通りであった。

ＴＬＣ：Ｊ＜７．／コ咋酸エチル：石油エーテルＩＲ（＝　−ト　）　＝　３　 ｒｏ　θ　−３７００，／７２３ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δｊ、　２ｊ−夕、　 ４’Ａ　（ｒｎ。

Ａ　’Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ） ３、ＡＯ−！Ａ、２０（ｍ、夕Ｈ，グリセロールＣＢ、ＣＢ２） コ、ＡＩ−，２，ＩＯ（ｍ、　ＩＡＩ（）、／、ｒｒ−１，≠ｔ（ｍ、ＡＨ） ／、Ｊ／（ｂｓ、／ｊＨ）、０．２７（ｔ。

Ｊ−タ　Ｈｚ、ＪＨ） ｔ−ＢＯＣ−ＧＡＢＡ％水物（−Ｌ　ｊ　Ｏｍ９　、　Ａ　ｕ　Ｏ７７Ｍ）およ び≠−ジメチルアミノピリジン（１０ｍ９．６６０μＭ）が、乾燥ベン９フｊＯ ｍｌ中のｌ−リルノイルグリセｏ　−ル（’Ａ　７０　’４／、／、Ｊ４Ｌｎｚ Ｍ）の溶液に添加された。混合物は、Ｎ２雰囲気下で一夜攪拌された。次いで、 ベンゼン溶液は、０．ＩＮＨｃｌ溶液で抽出され−３４（ｗ　／　ｖ　）水性Ｎ ａ　ＨＣ０３で抽出され、水で抽出された。有機層は、除去され、そして無水Ｍ ｇＳＯ４上で乾燥され、真空下で濃縮されて粗生成物！ＯＩＬ■を生成した。次 いで、この物質（化合物２３）は、シリカゲルカラム中でのクロマトグラフィー （石油エーテル中の３０４酢酸エチルで溶離〕によって精製されて、粘稠液体と して化合物（ＴＬＣ精製〕コ３４Ａｌｌ（ａ＜ＡＯｐＭ）を生成シタ（収率Ａｆ ｔ）。化合物の特性は、次の通りであることが見出された。

ＴＬＣ：Ｒ２Ｏ，４Ｌｊ　酢酸エチル：石油エーテルｌ：１ ＩＲ（−＝−−ト　）　：３１，００．　１７２　ｊ　、　１６１　θＮＭＲ（ ＣＤＣ１３）：δ！、２２−！、Ｉｌｌ−３（。

ＡＨ，ビ＝　ルー　ｆｌ　）　４Ａ　、　／　ｊ　（ｍ　、夕ＨグリセロールＣ Ｈ，ＣＨ２）Ｊ、／　ｊ−３，２／（ｍ、　２Ｈ）、２．ｆθ（ｍ、＋ｎ）コ、 Ｊ／−２，３り（ｍ、弘Ｈ，／、Ｉｔ！ｒ−Ｊ　、２　ｊ　（ｍ　、　Ａ　Ｈ） 　／　、　４Ａ　３　（ｓ　、　９Ｈ）　、　／　、　２！　（ｂ　ｓ　、／　 ２　Ｈ）　０　、　タフ（ｔ（Ｊ−タＨｚ）、ＪＲ） 分析：　（Ｃ５ｏＢ５ｚＮＯ７）　Ｃ，ＩＨ，Ｎ同一の手順が、１ゝｃ標識ｔ− ’ＢＯＣ’−ＧＡＢＡｉ水物を使用して化合物を放射性誘動体として合成するた めに微小の規模（コｏｒｎ９）で使用された。

ｔ−ＢＯＣ−ＧＡＢＡ（７）対称無水物（ｒ　ｇ　’ｙＩｎｇ、仁４ＡｔｍＭ） および弘−ジメチルアミノピリジン／７ｆｒｎ９（／、！ｔｍＭ）が、乾燥ヘン ゼｙ　ｊ　ＯｍＡ！中のｌ−リルノイルグリセリド（２タＡｍ９−７３０μＭ） の溶液に添加された。混合物は、窒素雰囲気下で６時間攪拌された。ベンゼン中 の溶液としての反応生成物は、順次０．／ＮＨＣｌ　（，２Ｘ２ｏｍｊ）、ｊ’ ３６（ｗ／ｖ　）ＮａＨＣＯ３溶液（２Ｘ　２０　ｔＪ　）−ブライン（２×２ ０　ｉｔ／　）で抽出された。有機層は一分離され−そして無水Ｍｇ５Ｏ，上で 乾燥され、真空下で濃縮されて粗生成物（化合物２１１）／、２３９を生成した 。次いで、この物質は、シリカゲルカラムに通過された。石油エーテル：酢酸エ チル（ｌｒＯ：２０）での溶離は、純生成物３ｒＡｍ９、ｏ、ｐりｍＭを生成し た（収率Ａｆｔ）。

化合物の特性は１次の通シである。

ＴＬＣ：酢酸エチル：石油エーテルｌ二ｌ中でのＲｆｏ、６７ ＩＲ（ニー））：３Ｊ−００，／７２に、／ＡＹ！ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δｊ 、Ｊｔ（ｂｍ、４Ｈ。

ＣＨ，＝ＣＨ）　Ｊ　、りｊ−４Ａ、７　ｊ　（ｍ、　！ＨグリセロールーＣ旦 ２．　ＣＨ）　３．　’　（”ｅ＃Ｈ）、コ、　７ｔ（ｍ、　４ＬＥ）ｕ、／− ２゜ｊ（ｂｍ、　６Ｂ）、／、ｊ−２，Ｉ（ｍ。

ｒ［）／、　４Ａｔ（ｓ、／！ｒＨ）、／、Ｊ（ｂｓ、１２Ｉ（）０．Ｐ７（ｔ 、Ｊ＝ｒＨｚ。

／、２−シリ／＋ｚ／（ルー３−（Ｎ−ｙ−ｔ−ＢＯＣ′乾燥へｙ　９７１０ｍ 中の塩化リルノイル（／　／　＋１１９−３ｒｏｙｉ）の溶液が、０℃において Ｎ２下で均圧化漏斗かう乾燥ベンゼンＩｊｘｒｌ中のｌ−リノンノイル−３−（ Ｎ−ｆ−ｔ−ＢＯＣアミノブチロイル）グリセロール（化合物２Ｊ）（／７３〜 ．３１．１）ｔＭ）および≠−ジメチルアミノピリジン（１１■、０．≠７　ｍ 　Ｍ）の溶液に滴下された。混合物は、約／　０　”Ｃ［おいて１時間攪拌され 、その後ベンゼン溶液は一〇−／ＮＵＣ１で洗浄され−１４（ｖ　／　ｖ　）　 ＮａＨＣＯ３で洗浄され、最後に飽和ＮａＣ１溶液で洗浄された。有機層は５分 離され、無水ＭｆＳＯ＋！　上で乾燥され、そして真空下で濃縮されて組物質２ ２３．７ダを生成した。これは、シリカゲルカラム上に吸着され、そして石油エ ーテル中＋７）／ｊ４酢酸、ｚチルで溶離されて、ｉｒ５　≠ｒｎ９（収率６ｊ ４）の精製化合物２ｊを生成した。

Ｔ　Ｌ　Ｃ：　ＲｆＯ０μ０　酢酸エチル：石油エーテルｌ：り ＩＲ（ニー））　：！ＩＩ！０．　／７３０．　１７１ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ：δｊ、３４（りＨ，ｍ、ビニルＨ）≠　２／（ｍ、ｊＨグリセロールＣＨ，Ｃ Ｈ２）Ｊ、／　ｊ”　（ｍ、２Ｈ）、　２．　ｒＯＣｍ、　ＡＨ）／、Ｑｊ＋２ ．ＫＯ（、、。

ＩＡＨ）−／、≠３（８，りＨ）／、３／−ｔ、　、２ｔ（ｂｓ、　２ｏＨ）、 ０、り７（ｍ、ＡＨ） 分析：　（Ｃ，ｇＢ７ｏＮＯ８）　Ｃ，Ｉ（、Ｎトリフルオロ酢酸１．２ｉを含 有する乾燥塩化メチレンｒＯｒｎｌ中の／　−ＩＪルノイルーλ、　３−ジ（Ｎ −７−ｔ−ＢＯＣアミノブチロイルエステル）（化合物２ｇ）（２００ｍ９１． ２７７μＭ）が、０℃においてＮ２下で６時間攪拌された。溶液は、真空下で濃 縮され、そして酢酸エチル／！ｒｎｌ中に吸収された。酢酸エチル溶液は、Ｎａ ＨＣＯ３でｐＨ１，ｊに調整された飽和ＮａＣ１溶液で２分間処理された。有機 層は、分離され、無水Ｎａ２　Ｓ　０４上で乾燥され、そして真空下で濃縮され てジアミン（化合物２６）りｒｍｙ＜ｔｔｒｙｉ）を得た（収率ＡＪ’４）。化 合物の他の特性は、次の通りであった。

ＴＬＣ：容量　ｓ：ｔ：３：３：ｐのＢｕＯＨ：ＡｃＯＨ：ピリジン：水中のＲ ｆｏ、７７ ＩＲ（ニー））：３０００−３！ｔ００（広い）。

／７２０．／Ａｔθ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　７．？ｊ　（ｂｍ、’ＡＨ）。

！、　３！（ｒｏ、　！Ｈ）／、ｌｌ−２，Ａ　（ｍ。

／４ｔＨ）、／、／−／、７（ｍ、ＩＯＨ）０．０４　（ｔ　（Ｊ＝７Ｈ）、Ｊ Ｈ）遊離アミンは、不安定であったので、ジ−Ｎ−アセチル誘導体（コア）が分 析用に使用され、そしてそれはピリジン中の無水酢酸でのアセチル化によって得 られた。

分析：　（Ｃ３３Ｈ５１１Ｎ２０１１）　Ｃ，Ｈ，Ｎ化合物ＪＡは、前記方法に よって放射性誘導体として微小な規模（１０Ｉｎ９）で合成された。化合物中の すべての放射能は、化合物のＧＡＢＡ部分内１ｃｃとして存在した。生成物は、 比放射能／３ＦＣｉ／ｍＭを有し、セしてＴＬＣプレート上でＲｆＯ，７７（Ｂ ｕＯＨｌＡｃＯＨ、ピリジン、Ｎ２０　ｔ　：　／　：　３　：　３　：　＃　 ）で移行トリフルオロ酢酸Ｏ，コｊｄを含有する塩化メチレンｌｊｍｌ中の！、 コージリルノイルーＪ−（Ｎ−７−ｔ−ＢＯＣアミノブチロイル）ブロノくン一 ７，２゜３−トリオール（化合物２ｔ）（ａｏｍｇｔ−ｏ、ｏｒｍＭ〕の０℃の 溶液が、Ｎ２下で一夜攪拌された。次いで、溶液は、真空下で濃縮された。粘稠 残流は、シリカゲル（ｒｙ）カラムに通過された〔先ず酢酸エチル：石油エーテ ル（容量ｌ：ｌ）で溶離し、次いでクロロホルム：メタノール（容量ＪｒＯ：２ ０）で溶離〕。

クロロホルム／メタノール溶離液のニンヒドリン陽性（ＴＬＣ）画分が１合流さ れ、そして濃縮されて物質６コ、７〜を得た。これは、クロロホルムｌｊｍｌに 溶解され、そして塩化ナトリウムを含有するＮａＨＣＯ３溶液１０ｗ溶液１埋 無水ＮａｚＳＯｘ上で乾燥されーそして濃縮されて純粋な生成物（化合物２Ｊ’ ）、２り，ｒｍｇ（ａｊｐＭ）（ｒｙ４）を生成した。生成物の特性は、次の通 りであった。

’ｒｔｃ：容ｚ　タ：３のクロロホルム：メタノール中でのＲｆＯ，ｊｒ ＩＲ（　二　−　ト　）　＝　３１００，　１７３０，　／Ａ７ｊＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ２）：ｔ．３ｊＣｍｐ　１２Ｈｅ　ビニルＨ）≠，２２（ｍ，ｊＨ，グリセ ロールＨ）、２．７０（Ｍ，ＪＨ）、２．グ／−／。

Ｊ７（ｂｍ，／！Ｈ）／，　２ｊ（１１ｇ，／、２Ｈ）、　０ｙｒ７（ｔ（Ｊ＝ ７，ｊＨｚ）。

ＡＨ） 遊離アミンは，安定ではないので、Ｎ−アセチル誘導体（化合物２り）は、遊離 アミンを無水酢酸およびμｍジメチルアミノピリジンと反応させることによって 分析用に生成された。

化合物２りは一前記方法を微小な規模で使用して放射性誘導体としても合成され た。生成物は、分子のＧＡＨＡ置換基内に１″Ｃとしてのそのすべての標識を有 していた。それは、ＴＬＣ上でＣＨＣｌ３　−　ＣＨ３０Ｈ　（り：３）中にＲ １　＝　０　、　ｊ　ｌｒで移行し，そして比放射能ＩＩ　／　ｐ　Ｃ　１　／ 　ｍＭを有していた。

／−（Ｉ−カルボベンゾキシアミノブチロイルオキシ）、ｔ，３−０−イソプロ ピリデンジオキシプロパン（化合物３０） インプロピリデングリセロール（化合物ｊｏ）（Ｊ７　ｏｗ−　ｘ，ｒｐＭ　） 、Ｉ−カルボベンゾキシアミノ酪酸無水物（／，コｒｐ−　２，ｒｐＭ）および 弘−ジメチルアミノピリジン（３６θ’？　−　３　ｍ　Ｍ　）　カ、乾燥ベン ゼン−２０ｒｄＶＣ溶解され、溶液は、室温において無水条件下で一夜攪拌され た。溶液は、ｊ４炭酸ナトリウム溶液で洗浄され、０，ＩＮＨｃＩ溶液で洗浄さ れ、そして水洗された。有機層は、無水Ｍｇ５ｏｌＩ　上で乾燥され、真空下で 濃縮されて生成物（化合物３０）ｖ４ｔタダ（２．４ｔ，ｇＭ）（収率ｊｒ６憾 ）を生成した。化合物３０の特性は、次の通シであった。

ＴＬＣ：Ｒ４（７，ｊ７　酢酸エチル：ヘキサン／：ＩＲ（　二　−　））：Ｊ ．？　夕　０，　１７１０，　／７　θ　ＯＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２）：δ７，　 ３ｔ（ｓ，！Ｂ，芳香族■）ｊ．／４Ｌ（ｓ，２Ｈ，ベンジルＣＨ２）ａ．７− ｊ，Ｏｒ（ｂｍ，ＩＨ，ＮＨ）３、６Ｏ−４Ａ，！０　（ｍ，ｊＨ，グリセロー ルＣＨ，ＣＨ２）ｊ，、２ｊ（ｍ，２Ｔｌ）。

！，　４ｔｉ７（ｔ（Ｊ＝／／Ｈｚ）２Ｂ）／。

１６　（ｍ，、２Ｈ）、／，！ｔ（　ｓ，ＪＨ）。

／，　３１　（ｓ，　ＪＲ） 分析：　（Ｃ１．１Ｈ２５ＮＯ６）　Ｃ，　Ｈ，　Ｎエタノール１０−中のカル ボベンゾキシル誘導体（化合物３０−、２００ダ，タフθμＭ）および木炭（３ ｏｘｕｉ）上のｌθ優パラジウムの溶液が、Ｎ２下で一夜攪拌された。溶液は， 濾過されて触媒を除去し、真空下で濃縮されて生成物（化合物Ｊ／）を粘稠液体 として得た（ＩＯ≠ダ、≠３２μＭ）（収率７６憾）。この生成物は１分析的薄 層クロマトグラフィー上に単一のニンヒンドリン陽性スポットを有していた。化 合物の特性は１次の通りであった。

ＴＬＣ：Ｊ：５’のクロロホルム：メタノール中でのＲｆＯ．３夕 ＩＲ　（　ニ　ー　ト　）　：３ｊ００，　１７２ＯＮＭＲ　（ＣＤＣ１３）　 ：　６．Ｉ　（　ｂ　ｓ　３Ｈ　）、　４’。

≠ー３，！ｊ（ｍ，ｊＨ） （酢酸塩）　２、Ｉ！（ｔ，３Ｈ）−２，ｇＪ（ｍ，２ｆｌ）１．りｊ（ｓ，Ｊ Ｈ）、１．ａ（　ｓ，ＪＨ）／，３ｊ　（　ｓ，ＪＨ）、／。

−２（ｍ，２Ｈ） 水素添加分解後得られた生成物（ｌｊｏη、６２□μＭ）が、塩化メチレン２　 ０　ＭＬ／　Ｋ溶解され、そしてトリフルオロ酢酸０，２ｄが添加され，そして 混合物は、室温において３時間攪拌された。溶媒は、真空下で除去され、そして 残渣は、シリカゲルカラムに通過されて（ｆ　ａ　ａホルム：メタノールで溶離 ）トリフルオロアセテート７７．７η（２６７μＭ）を得た（収率３り４）。化 合物の特性は、次の通シであった。

ＴＬＣ：４ｔ：／：／のＢｕ　ＯＨ：　Ａｅ　ＯＨ：　Ｈｚ　０中でのＲｆＯ０ ≠！ ＩＲ（二　−））　＝　３３００．　１６７ＯＮＭＲδＦ／−Ｊ、θｊ（ｍｇ、 ７Ｈ）。

（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ３）　２．ｓ３　（ｔ　（Ｊ＝７　Ｈｚ、２Ｂ）２．／１（ｔ Ｂ、アセトンビークと合同） ／　、ｊ　ｊ　−／　−ＯＪＦ　（ｍ　、コＨ）放射性誘導体（比放射能６弘ｊ μＣｉ　７ｍＭ　）は、前記手順を使用してＣＢＺ　−１１Ｃ（Ｕ）−ＧＡＢＡ ｉ水物で合成された。

最終生成物の若干が得られる全収率、並びにＧＡＢＡ基内に標識された対応の１ １Ｃ化合物の比放射能は。

以下の表ＩＫ示される。化合物２１−２３．２１Ｌ−２ｔ−３０，２７およびコ タの化合物の元素分析の結果は、以下の表Ｉ［Ｋ示される。

融点は、ホット・ステージ・フィッシャー−ジＭ−ンズ装置で測定され、未補正 である。ＩＲスペクトルは、パーキン−エルマー赤外分光光度計で記録され。

（ｍ””で報告される。ＮＭＲスペクトルは一〇ＦＲλＯ分光計で記録された。

化学シフトは、内部参照としてテトラメチルシランを使用してｐｐｍで報告され る。

多重度は次の通り表示される。３−一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重 項１ｍ−多重項、ｂ−広い・元素分析は、インディアナ州インディアナポリスの ミツドウェスト・マイクロラブ・リミテッドによって行われ、提案された構造と 一致した（±Ｏ７≠鴫以内）。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、１１００ｐ厚の予被覆シリカゲルクロマ トグラムシート（イーストマン）上で行われた。

試験マウスの脳血液関門を浸透する例３の化合物の若干の能力は−それらの脳浸 透指数を測定することによって評価された。表■は、得られた結果を表示する。

ＧＡＢＡのＢＰＩ値は、／、０４である。これは−化合物２Ａ−２１および３／ の場合にはそれぞれり０倍、／２７倍および３倍だけ増大される。このように、 脂質誘導体に対する脳血液関門は存在しないらしい。事実、化合物２ｒの場合の 脳内へのとりこみは、肝臓内よシも高く、このことはＣＮＳ内での優先的蓄積が あることを示唆する。とりこみの時間経過の研究は、脳が皮下注射してから３時 間後およびμ時間後においてさえ化合物コｔおよびコｌを蓄積し続け、一方肝臓 内の量は一４Ｌｓ−ｔｏ分で最大に達し、次いで減少することを示す。このパタ ーンは、多分リポイド組織貯蔵体から血流への高不溶性分子の遅い二次放出また は注射部位からの遅い吸収のためである。膜脂質の天然成分との試験化合物（特 に化合物、２ｒ）の類似性のため。

化合物をま、脳膜脂質二層と関連するよ５になって、Ｃ８Ｆおよび脳膜内に存在 できるエステラーゼ類による加水分解によるＧＡＢＡの放出用貯蔵所を提供する らしい。組織ホモジネート類の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、最初 の化合物コロのＡ０４が注射してからμ時間後にそのままの分子として脳内に存 在し、一方同一動物の肝臓および腎臓が２６として存在する放射能わずか３０４ および１０４を有していたことを示した。各組織と関連した標識の残部は、肝臓 および腎臓内に低分子量揮発性生成物（多分、酢酸）として主として存在した。

ＢＰＩは前に定義の通りの脳浸透指数である。各化合物は、水中２　ｊ　４　（ ｖ　／　ｖ　）プロピレングリフール０．１ｗｔｌ中の浴液としてＢａ１ｂ／ｃ マウス（２０−に２ｇ〕において試験された。すべてのｊ分のＢＰＩｉは。

３回の測定値の平均上Ｓ、Ｅ、　Ｍである。

脳浸透指数の測定 １１１Ｃ標識化合物、２Ａ、２１およ’Ｑ：３０（Ｄ各ｋｆｌ、水で０．！ｄま で希釈されたプロピレングリコール！２！μ）中にあり１次いで試験Ｂａ１ｂ／ ｃマウス（体重コ０±λ、９）に皮下注射された。５分後、動物は、犠牲にされ 、そして脳および肝臓は、取り出され、秤量され、それぞれ脳タンパク質溶媒ｒ −および１Ｏｒｒｒｌ中で均質化された。次いで、ｏ−ｒ一部分が、Ａｑｕａ＋ ＋ｏｌ　２（マサチー−セッツ州ボストンのニュー・イングランド・ニューフレ アーのコーポレーション〕１Ｏ１ｎ！！ト混合され、そしてベックマン液体シン チレーシコン計数装置内で計数された。各組織内の標識の場合のデータは一組織 １ｇ当たり脳および肝臓内に存在する化合物の全量を計算するのに使用された。

ｊ分に肝臓内圧存在する量の憾としての脳内の量の比率を脳浸透指数（ＢＰＩ） とした。より長いとりこみ時間における測定値も、脳内での化合物の蓄積を評価 するために得られた。これらの試験の結果は、前記の表■に示される。

薬理学的性質 ＧＡＢＡの脂質エステル類の薬理学的性質は、コつの方法によって評価された。

（１）全身運動活性 マウスの全身運動活性は、試験化合物の腹腔内（１゜ｐ、）注射後６０分の間Ｓ ｔａｌｔｌｎｇ　活性モニター装置ｆおいて測定された。投与量一応答曲線が得 られ、挙動活性がＪ′０４だけ減少された投与量（Ｅ　Ｉ）５ｏ　）を各化合物 の有効性の尺度とした。ＧＡＢＡそれ自体は、投与量り、　７　ｍ　Ｍ　／　Ｋ ９（／　Ｉ　／　Ｋ５＋　）　ニおいてさえ著シイ効果を有しておらず、−力比 合物λｔおよび２ｒは。

かなり少ない投与量（それぞれＥ　Ｉ）５ｏ　＝　Ａりおよび１３　Ｍ　／　Ｋ ２）において活性であった。結果は、表■に示ＥＤ５０デーメは、投与量当たり ざ匹の動物を使用しての投与量一応答測定値から得られた。変化は、ビヒクル注 射および非注射コントロールに比較しての６０分の全身運動活性値である。

ａ）ＧＡＢＡの場合の値は、注射後ｉｏ分の時間で得られた。コントロールとの 有意差は、６０分の時間では観察されなかった。

これらの投与量で５分後に脳内に存在する分子の実際濃度のＴＬＣ測定値は、化 合物２Ａおよび２ｒがそれぞれ脳組織／、ｇ当たシコ、／および／、７ｎＭの量 （ＥＤ５０において）で存在することを示した。ジＧＡＢＡ脂質類似体、化合物 ２６も、第２図に示されるように／　０１１　／　Ｋｇ未満の投与量で運動活性 を高め、かつこのような挙動を高投与量（ＥＤ５ｏ　＝３６Ｌｖ／に９）におい て抑える奇妙な性質を有していた。この結果は。

バクロフェン（ｐ−クロロフェニルＧＡＢＡ）の報告された効果と同様である。

グリセロールのモノＧＡＢＡエステル（化合物Ｊ／）は、水溶性であり、取るに 足らない薬理活性を示した。

（２）　ビククリン誘発発作に対する効果ビククリン誘発発作の開始を遅延する 化合物の効果が一評価された。ここで、化合物２ｔおよびコどの両方は、投与量 ３０ノダ／に９（！０μＭ／に９）で投与されたときに、わずかの弱い抗痙電性 を有していた。これらの結果は、ＧＡＢＡの天然脂質エステル類が若干の鎮静性 を有するが実質的抗痙蛾効果を欠いていることを示唆する。

（３）雷同症挙動に対する効果 常開症試験は−Ａ、キャンベル等−等経神経薬理学ｅｕｒｏｐｂａｒｍａｃｏｌ 、）　２　／　、！ｉ’　ｊ　３　（ｌりｆ、２）の方法によって実施された。

試験マウスは、化合物、２６で前処理され（腹腔内注射）、次いで／！分後後ア ポモルヒネたは硫酸Ｄ−アンプェタミンが腹腔内注射された。

動物は、１０分毎に観察され、そしてコントロールに比較しての雷同症挙動につ いて評価された。

評価スケール：Ｏ−雷同症なし ｌ＝不連続臭鳴らし ニ一連紐的鼻鳴らし ３一連続的鼻鳴らしおよびあごの動 き 動物当たりの平均合計スコアは、６０分の期間にわたって得られた（最大の正ス コアー／ｒ〕。このスコアを下げる化合物は、抗精神病剤として使用するための 潜在力を有する神経弛緩性を有すると考えられる。

結果（表■参照）は−コントロールの最小ハＩまで雷同症の顕著な減少を示す。

ビヒクルコントロール　／！；、３±３　／３ｊ±ｉ、ｓ化合物２　Ａ　（１７ ０）ｔＭ／に９　）　ｆ　±３Ｊ　３．３±０．２常同症（コントロールの４） 　ｔコ　−２４′試験群当たりの動物数二≠ 例２および３からの化合物の若干の月行質／水分布並びにＧＡＢＡそれ自体の場 合のものは、ｎ−オクタツールと水との混合物中での化合物の分布を測定するこ とによってめられた。

ローオクタツール／水分配係数の測定 ｎ−オクメノール／水分配係数は、ｎ−オクタツールｊｄと水ｊｍｌとの混合物 中への／、３．Ｊ′および６μＭ量の各１′Ｃ標識化合物の分布の測定値から得 られた。各濃度において、水相およびｎ−オクタツール相中の標識化合物の量は 、ｉｔ時間攪拌後に存在する放射性物質の量から計算された。ｎ−オクタツール 中の景ｖ１水相中の量のプロットは、勾配に即ち分配係数を有する直線を与えた 。

（式中、Ａは化合物のモル濃度である）ＧＡＢＡの誘導体の場合の脂質／水分配 係数を示すデータは１表■に示される。例ン、λおよび３に記載のＧＡＢＡの同 一エステル誘導体での実験からの結果も、そこに示される。ビククリン誘発発作 の開始の生体内時間に対する化合物の効果および全身運動活性の生体内抑制に対 する化合物の効果の測定に従う手順は、前記の例に記載の通シである。表Ｉに不 される脳浸透指数（ＢＰＩ）の値も、比較の目的で表■に示される。

表■：脂質／水分配係数 ｆ　ｂ 化　合　物　ＢＰＩ　Ｋｏｗ　生体内　生体内０′。

ＧＡＢＡ　／　０．θｏｐ　ｏ　。

グリセリル−ＧＡＢＡ　３　θ、０／　０　θイノシトールートリＧＡＢＡ　３ ６　ｎ、ｄ、ｇｎ、ｄ、　’１デキサメタソンー〇ＡＢＡ　Ｉ／　へ７　０　０ イノシトール−ＧＡＢＡ　／／　ｎ、ｄ、　ｎ、ｄ、Ｏ３−グルコシル−ＧＡＢ Ａ　ｔａ弘　久、２／　０　０ブチル−ＧＡＢＡ　７ｕ　ｎ、ｄ、　／　ｎ、ｄ 。

リルノイル−ＧＡＢＡ　２　ｎ−ｄ、Ｏｎ、ｄ。

コレステリル−ＧＡＢＡ　２３　１１０．　ｊ　ｔａ）　ＫＯＷ　：オクタノー ル／水分配係数ｂ）ビククリン誘発発作の開始時間の生体内遅延Ｃ）全身運動活 性の生体内抑制 ｄ）１位の水酸基は、それと異性体との混合物である。

ｅ〕　活性ｔ−ｒ；ｊは最も活性−〇は不活性ｆ）ＢＰＩ：前に定義の通りの血 液浸透指数ｇ）ｎ、ｄ、：なされず 表■の結果は、２群の化合物を明らかに区別する。

第一群は、脳血液関門を浸透しかつ本試験において生物活性表示−ｊＧＡＢＡの コレステリルエステルなどの化合物によって構成される。第二群は一脳血液関門 を横断するが試験において表示された投与量で投与されたときに生物活性を示さ ないＧＡＢＡのグリセリルエステルなどの化合物からなる。

マウスにおけるビククリン誘発てんかん発作の開始を遅延させる物質の能力が一 測定された（表Ｘ）。１時間または６時間においては著しい効果はなかった。

投与量３０ダ／　Ｋｐ　（Ａ　’Ａ　Ｐ　Ｍ　／　Ｋｙ　）のコレステリル誘導 体（６）を腹腔内注射してから２≠時間後に１発作の開始は、０．３η／　Ｋｐ のビククリンの急な腹腔内注射後３０４だけ（生理食塩水コント２一ルと比較し て）遅延された。対照的に−ＧＡＢＡのリルニルエステルは、マウスの全身運動 活性に対して著しい効果を有していないとしても投与量！θ〜／　Ｋｐで発作の 開始時間なｔ０４だけ促進するという驚異的性質を有していた。デキサメタノン エステルおよびブチルエステルは、マウスにおける発作に対して効果を有してい なかった。

ビククリン誘発発作が、２種のＧＡＢＡエステル（ｊおよび６）を投与してから 、２≠時間後に影響されたがそれ以前には影響されなかったとい５事実は、著し い直接の鋭い抗痙肇活性が化合物にあるとは云えないこ生理食塩水　１０θ　ｉ ｏθ ビ　ヒ　り　ル　ｌＯり±　７　／＋ｌＪ±１０コレステａ−ルｒ４Ａ　Ｉ／７ ：Ｉ：Ａ　／１０土７乙　３　１．２０：ｌ：　６☆　タ！±ｌｔ＆　＃　７． ２／士グ☆☆　１０／−に：２０Ａ　３０　／３０±　ｒ☆☆　１０１７±ｉｔ ６　ｇ≠　／３７±　７☆☆☆　１０り士　タｊ　／２　１０２±！　１ｌＪｒ ＋１０ｊ　／７　７３±ｌｊ☆☆　／ＩＩ±ｌｌｊ　コｊ　７に土　タ”Ａに士 　タ☆”☆ｊ　３４　夕０±ｊ☆☆☆　ｔ１±ｔ☆☆☆Ｊ−ｔｏ　≠Ｏ，ｌＩ： ｌｌ☆☆☆　６３±ｇ☆☆☆息）試験化合物で前処理してｐ・ら２４／一時間後 における抗痙単作用。発作開始時間は、ビククリン（０，３η／に２）の注射後 秒単位で測定された。生理食塩水コントロールの場合のデータは、化合物オに関 してそれぞれ発作および死の開始に対して１ｒＩＡ：Ｉ：ｌりおよび２ｊ３±、 ２ｒ秒であった。データは、各群において平均上Ｓ　Ｅ　Ｍ　（ｎ≧６）である 。☆＝　ｐ　（０，よ；☆☆−＝ｐ　＜１７　、０夕；☆☆☆＝ｐ（０，００よ （薬物と生理食塩水コントロールとの間の差のｔ−試験による）。

前記結果は、脳血液関門を容易に通過するコレステロールなどの化合物沁共有結 合ＧＡＢＡを関門を横切って輸送できることを実証する。このような化合物が一 旦ＣＮＳに入ると−その薬理活性は、そのままの分子の性質または加水分解後Ｇ ＡＢ　Ａを放出する能力に基づくものと思われる。そのままの分子が活性である かも知れない可能性について試験するために、ラット小脳の膜製剤を使用して（ ５Ｈ，）　Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａの　ＧＡＢＡ　「受容体」への結合を抑制する化合物 ！および乙の能力が測定された。Ｉ　ｃ５ｏ値は、ＩＣ５ｏの上下の少なくとも １つの濃度の拮抗薬（濃度当たり少なくとも３回反復）を包含することに基づく 線変換にデータを調整することによってめられた。結果（表■参照）は、結合の ！θ壬抑制（ＩＣ５ｏ）に必要な化合物ｊおよび乙の濃度がＧＡＢＡの場合より もかなり高かったことを示す。化合物６および７の両方は、低ナノモル濃度で〔 ３Ｈ〕ＧＡＢＡ　を置換できる効能のあるＧＡＢＡ作用薬に比較１−て受容体に 対して低い結合親和力を有していた。これらの結果は、ＧＡＢＡのコレステリル エステル（６）の薬理活性が多分ＧＡＢＡ−受容体結合部位における直接の相互 作用のためではないことを示唆する。しかしながら、その活性は−「前駆薬物」 としてのエステルの加水分解によるＧＡＢＡの放出に関係するかも知れない。

Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ　７０ ａ）　ＩＣ５０値は、受容体−結合検定においてシナプス膜製剤（ラット小脳か ら）への（３Ｈ：ＩＧＡＢＡ（／ｒ　ｎ　Ｍ）の結合のｓｏ４抑制に必要な各化 合物の投与量を表わす。

コレステロール加水分解酵素およびエステラーゼは、哺乳動物の脳組織内に存在 する。このような酵素がＧＡＢＡを化合物ｔから放出できることは、加水分解酵 素源としてのラット脳ホモジネートの組上澄液（ｌｏ。

ｏｏｏｙ、ｓｌ）画分で実証された（表■参照）。

表■　ラット脳ホモジネートによるコレステリル（”Ｃ）ＧＡＢＡエステルの酵 素加水分解ＩＱ　３３．０±７．Ｏ ａ）コレステリン−（”Ｃ）ＧＡＢＡエステル（６）（３〜／ｗｒｌ）は、ラッ ト脳ホモジネートの８１　両分（タンパク質Ｏ１ｒ■／１ｔｒｌ）の存在下にお いて３７℃で培養された。各種の時間間隔で除去された≠θμｍ部分の分析は、 エタノール０．ｊｗｒｌを有する反応混合物の急冷後、ＣＨＣｌ５／ＭｅＯＨ／ ＨＯＡｃ　（／　Ｊ’　：　Ａ　：　／〕中でシリカゲル上での薄層クロマトグ ラフィー（ＴＬＣ）ＶＣよって実施された。

ｂ）コントロール、即ち基質の初期使用量は、３７’ＣＩＣおいて１時間後変化 しな力）つた。

Ｉ−アミタ酪酸コレステリル（Ｃ−Ｇ）は、ＣＡ／錐体細胞の順方向喚起分泌の 投与量依存性抑制を生ずる。この抑制期間は、ＧＡＢＡの同様の投与量によって 生ずる抑制期間よりも一桁長い。Ｃ−Ｇの抑制効果は、ビクロトキシンにより、 低クロリド培地により、そしてエステラーゼ抑制剤により拮抗される。これらの 観察は、Ｃ−ＧがＣＮＳにおいてＧＡＢＡ模擬作用を有すること、およびこの性 質が組織内に存在するエステラーゼによる加水分解による化合物からのＧＡＢＡ の放出に依存することとい５知見と一致する。このように−Ｃ−Ｇは−ＣＮＳへ のＧＡＢＡの配送用の１前駆薬物」である。

方法 海馬の横方向薄片（３！Ｏ〜３７ｔμｍ厚）が、スプレィクードーリ−（Ｓｐｒ ａｇｎｅ　−Ｄａｗｌｅｙ　）　ラット（２００〜３００ｇ）から作られ、そし て／、！ｘＪの過融解室上に固定されたナイロンネット上に移された。

薄片は、０２／ＣＯ２タ１４／ｊ４の加湿雰囲気中で３．２〜３３℃に維持され た。標準培地は、単位ｍＭでＮａＣ１／　２　ｊ　−ＫＣＩ　３、ｊ　−ＣａＣ ｌ２２　、　Ｍｇ５Ｏｑ　／　。

ｊ　−ＮａＨ２ＰＯ４／　−ＮａＨＣＯ３−２４’およびグルコースＩＯからな っていた。低クロリド培地は、塩化ナトリウムの代わりにイセチオン酸ナトリウ ムを使用すること罠よって作られた。

細胞外電位は、ＮａＣ１充填微量ピペットで記録され、刺激パルスは、双極白金 ワイヤ電極を通して印加された。各種の薬物は、新鮮な培地（グルコースおよび ホスフェートなし）に溶解され一微量ピペットからの圧力駆出によって組織の表 面に適用された。サカイ、ス各種の化合物の抑制有効性は、海馬ＣＡＩ　錐体層 に記録されかつ放線状体釉層の刺激によって引き出される細胞外集団スパイクを 抑える能力を測定・することによって調べられた。この単シナプス集団スパイク の大きさは、本質上刺激斉射に応答して分泌する錐体細胞分再回帰性でありかつ 錐体細胞体上で外延的に（しかし排他的にではなく）終る回路を通してのＧＡＢ Ａ介在ニューロンによって抑制される。このように、ＧＡＢＡ様活性を有する化 合物をＣＡＩ　錐体層に適用することは、通常の抑制プロセスを模擬し、錐体細 胞分泌を抑える傾向があり、喚起された集団スパイクの太きｙ（ｔりｒ／）；シ ュバルッコリンおよびノールズ（ｌ　タＪｒ　３　）。

各種の化合物は、錐体層に記録電極から約７ｊμｍのところで小滴として適用さ れた。−回の薬物適用の容量は、約３００ピコリツトルであった。この小滴の大 きさは、刺激電極に対する人為効果を回避するのに十分な程小さかった。ラング モーン、セーガルおよびアンダーソン（１９にｌ）。各ピペットから駆出される 容量は、使用前圧、駆出小滴の直径を測定し、そして標準直径に達するまで圧力 パルスの期間（通常、１００−３００ｍｓｅｃ）を調節することによって校正さ れた。一定の小滴容量が、実験全体にわたって使用された。投与量一応答情報が 必要である場合には、異なる薬物濃度を有する数種のピペットが使用された。こ の方法は、同一の薬物濃度を有する異なるピペットが同様の結果を生じたとい５ ．事実によって示されるように再現可能な結果を与えた。

結果 ＣＡＩ　錐体層に適用されたＧＡＢＡの小滴は、喚起された集団スパイクの迅速 な投与量依存性抑制を生じた。最大抑制効果は、小滴適用の数秒以内で明らかで あり、そして回復は、通常約−２〜３分以内で完全であった。効果は一！〜１０ 分の間隔でほとんどまたは何の変更もなしに繰り返すことができた。ムシモルの 適用も、ＣＡＩ　集団スパイクの投与量依存性抑制を生じた。必要な投与量（即 ち、薬物ピペット内の濃度）は、匹敵し得る大きさの効果のためにはＧＡＢＡの 投与量のほとんど／／１０００であった。更に、ムシモル効果の期間は、ＧＡＢ Ａの匹敵可能な有効投与量の期間よりも大体ｉｏｏ倍長かった。

若干の実験においては、細胞外シナプス電位は、放線状層から記録され、そして 集団スーζイクが喚起されなくなるまで刺激強度は調節された。これらの条件下 において、錐体層に適用されたＧＡＢＡおよびムシモルの両者共、この電位の大 きさを減少させた。この結果は、細胞体におけるＧＡＢＡシナプス作用に関連す る錐体細胞内のコンダクタンスの大増加と一致する。

ディングレゾイン、およびラングモーン（ｌりＪ’　０　）−アルガー等（１９ ｒｌ）、アンダーソン等（１９♂Ｏ）。

ビクａトキシン（ＩＯＰＭ）を培地に添加すること−または標準培地を低クロリ ド培地に代替することは、海馬薄片におけるＧ　Ａ、　Ｂ　Ａ媒介抑制を著しく 減衰し、そして１回の刺激パルスは一多数の集団スーくインを主条件下において は、Ｇ　Ａ、　Ｂ　Ａおよびムシモルは、喚起された集団スパイクの大きさまた は数に対してほとんど効果を有していなかった。

海馬薄片のＣＡＩ　錐体領域−のｒ−アミノ酪酸コレステリル（Ｃ−Ｇ）の適用 は、喚起された集団スーくインの投与量依存性抑制も生じた。Ｃ−Ｇ効果の最大 の大きさは、ＧＡＢＡの同様の投与量のものよりも小さかった。しかしながら、 効果の期間は、大体−桁長かった。実験においては、Ｃ−Ｇの大体半一最大投与 後にプレドロップレットコントロール値のりｏ４への集団スパイクの大きさの回 復は、約１４Ｌ分を必要とし、一方ＧＡＢＡ小滴適用後の回復時間は、わずか／ 　−２分であった。

Ｃ−Ｇは、明らかに海馬錐体細胞が分泌を喚起するのを長期間抑えるが１機構は 、ＧＡＢＡ媒介抑制とは関係ない。Ｃ−Ｇが、ＧＡＢＡ機構によって作用するな らば−ビクロトキシンにより、そして低クロリド培地により拮抗されるべきであ る。培地に添加されたビクロトキシン（１０２Ｍ）は、本質上Ｃ−Ｇ効果を排除 した。この拮抗作用は、可逆的であった。ピクロトキシンの洗浄除去後、Ｃ−Ｇ は一初期の適用におけるのと同様に有効であった。標準培地の代わりに低クロリ ド培地を使用することは、同様の結果を生じ、この結果は、また標準培地が再導 入されたときには逆にされた。低り０１Ｊド条件の場合の結果は、低クロリド培 地に溶解されたＣ−Ｇを使用して得られた。Ｃ−Ｇが、標準培地に溶解され、か つ低りｎ　＋）ド培地内で薄片に適用されたときＫ、約１分以下持続する小さい 抑制効果があった。この効果は、多分−ＣＧと一緒に組織に適用された塩化物の ためであった。この観察は、Ｃ−Ｇ抑制効果のクロリド依存性を強調する。

Ｃ−Ｃ０ＧＡＢＡ様作用が化合物のその場の酵素加水分解に依存するという可能 性を試験するために、実験は、薄片培養培地に添加されたフェニルメチルスルホ ニルフルオリド（ＰＭＳＦ）を１史用して実施された。

ＰＭＳ　Ｆは、各種のエステラーゼの高効能不可逆抑制剤であり（ゴールド（ｌ り＆７））、そして脳ホモジネートでの生体外実験は、ＰＭＳ　ＦがＣ−Ｇのデ グラデーシ芦ンを著しく遅くすることを示す（シャショウア郷（ｔｙｔｔｔ−） ）。ＰＭＳＦは有毒であるが、海馬薄片は、生理活性の著しい損失を示す前に２ 時間にわたってｏ、ｒｗｘ濃度で培養でき、ＰＭＳＦが培養約１時間後に除去さ れるならば、薄片は、少なくとも更にコ時間生理学的に安定であるらしい。薄片 がＦＭＳ　Ｆ（Ｏ９！ｍＭ）中で約ｌＡ！分間培養されたときには、Ｃ−Ｈの抑 制効果は、著しく低下された。ＰＭＳ　Ｆを約１時間洗浄除去することは、この 効果を逆にしなかった。ＧＡＢＡの有効性は、ＦＭＳ　Ｆでの変化を示さなかっ たが、回復時間は、若干遅くなるらしかった。

このように−若干のエステラーゼ活性は、Ｃ−Ｇの生理作用に必須であるが、Ｇ ＡＢＡの生理作用には必須ではないらしい。

０．２よりも大きいｎ−オクタツール／水分配係数を有するすべての化合物は、 脳薄片に対する抑制効果の生体外電気生理学的測定と、全身運動活性の生体内抑 制との両方において活性であることが示された。この種の結果は、若干の脂質溶 解性が化合物を細胞膜内に入れかつＧＡＢＡ受容体と相互作用させるためＫは存 在しなければならないという仮説と一致する。

例ｔ：塩酸ｒ−ビニルーｒ−アミノ酪酸コレステリル塩化メチレン２０　ｒｒｔ ｌ　中のコレステロール（ｚ　□　ｎｌｙ。

ｏ、２０ＡｍＭ）、１−ビニル−Ｎ−ｔ−ＢＯＣＧＡＢＡ（４ＡＯＩ９．０．／ り７　ｍ　Ｍ　）−ジシクロへキシルカルボジイミド（ｌＯη）および≠−ジメ チルアミノピリジン（３ｍ９）の溶液が、室温において一夜攪拌された。沈殿し たジシクロヘキシル尿素は、を過によって除去された。Ｆ液は、０．ｌＮＨＣｌ で洗浄され、１４ＮａＨｃＯ３溶液で洗浄され、そしてブラインで洗浄された。

有機層は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濃縮され、そして残液は、シリカゲル上 でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルおよび石油エーテルで溶離）によっ て精製された。

収量二ｒ≠η（７を壬）の化合物３−２融点二ｌｌ弘〜／　／　ｊ℃ 分析：　Ｃ３ｇＨ６３ＮＯ４としての計算値：Ｃ，７Ａ、３１Ｈ，１０，夕、！ ｔ　；Ｎ、２−３夕 実測値：Ｃ，７６、ｊ７；Ｈ，１０，／コ；Ｎ、　／、ｌ６ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ　）　＝３３ＡＯ，ｔ７ｘｊ、／Ａりθ。

１／７ｊα−１ Ｂ、塩ｍｒ−ビニルーｒ−アミノ酪酸コレステリル（ジオキサンＩｊｗｌおよび ｌＡｍＨｃｌ−ジオキサン２Ｍ中のｒ−ビニル−Ｎ　−７−ｔ　−Ｂ　ＯＣアミ ノ酪酸コレステリル（化合物３２）（０，３り／ｌ−０，６ｊｍＭ）の溶液が一 室温において３時間攪拌された。生成物は、白色固体として沈殿され−この固体 は濾過され、そして酢酸エチルで洗浄されて塩酸塩２μμ、ｊ■（Ｏ１≠Ａ　ｍ 　Ｍ　）を得た。

塩化メチレン１Ｏｙｄ中の１，２：ｒ、、Ａ−ジイソグロビリデンーＤ−グルコ ース（２／ｊｍ９．０，１３ｍＭ）、／−ビニル−Ｎ−７−ｔ−ＢＯＣ−アミノ 酪酸（ｒ−ビニルＢＯＣＧＡＢＡ）（／ＡＡＩｌ’ｌ＆−０，７７ｍ　Ｍ　）　 、ジシクロへキシルカルボジイミド（１７０ｍ９）および≠−ジメチルアミノピ リジン（／　２Ｉｖ）の浴液が、室温において弘時間攪拌された。反応混合物は 、濾過されて、反応時に沈殿したシンクロヘキシル尿素（／４’Ａｍ９）を除去 した。Ｐ液は、濃縮されて粗生成物３≠μηを得−この粗生成物は、酢酸エチル および石油エーテルを使用する小さいシリカゲルカラムに通過することによって 精製された。

収量：ｚ＜ｚｃダ（７１４）の化合物３弘ＩＲ（ニー））　＝３４４３０．／７ ３θ、／４りθ。

１６≠０，１ｒｌＯ，１３６θα−１ 分析：　Ｃ２３Ｈ３７ＮＯ９としての計算値：Ｃ，３１，４０Ｈ，ｊ　ｒ６　； Ｎ、−２，９７ 実測値：Ｃ，、！ｒｌ、　夕３　；Ｈ，ｔ、０２　；エタノール１Ａｔａｐ中の （／、２：よ、６−ジアセドンーＤ−グルコース−３）ｒ−ビ＝　ｎ、　−Ｎ　 −７−ｔ　−ＢＯＣアミノプチンート（化合物３）（７０η、θ」ｌｕ　Ｉ　ｍ 　Ｍ　）と２ＮＨＣ１（ｒｍ）との混合物が、最初室温で！時間、次いでｊ℃で 一夜攪拌された。混合物は濃縮された。残渣は、水に入れられ、そして濾過され た。これは、濃縮され、そしてエタノールと共蒸発されて水の最終痕跡を除去し た。

収量：＜４５ｍ９（ｏ、ｉＪｍＭ−１１４）の化合物３ｊＴＬＣ：ＲｆＯ，Ｊｒ （グロバノール、酢酸、水ｒ：ｌ：ｌ〕（シリカゲル） ＩＲ（＝　−ト　）　：３ｕ００．　１７２！、　ｌＡ２３ｃｍ−’例？二二塩 ［１７−リルノイルーλ、３−ジ（ｒ−ビ塩化メチレンｌ０ｍ１中のリルノイル グリセロール（３７ｍｇ）、７−ビニルＢＯＣＧＡＢＡ（７／ＩＷ）１、′シク ロヘキシルカルボジイミド（３６η）およヒｌ−ジメチルアミノピリジン（／ｒ ｍ９）の溶液が、室温において窒素雰囲気下で一夜攪拌された。混合物は、濾過 され、そしてｒ液は一〇、／ＮＨＣｌで洗浄され、１４Ｎ＊ＨｃＯ５溶液で洗浄 され、そしてブラインで洗浄された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され 、濃縮されて残液を得る。これは、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー （酢酸エチルおよび石油エーテルで溶離）によって精製されて生成物、即ち化合 物３ｔ、（ｓ３ダ）を生成した。

塩化メチレン３ゴ中のジオキサン（３Ｍ）中のジーＢＯＣ誘導体（化合物３６） （／６１ｖ）およびＨＣｌ０，２ｗｔ１の溶液が、窒素雰囲気下で室温において ３〜≠時間攪拌された。生成物は、クロロホルムおよびメ　□タノールを使用し てシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製された。

収量ニア２、ｔダの化合物３７ 塩化メチレンｊｄ中のモノリルノイルグリセロール３１ｍ？（０，０１ｒｍＭ） 、７−ビニルＢＯＣＧｋＢｋｌＩＩｋｇ（０，０７りＭ）、ジシクＫｆｆヘキシ ルカルボジイミドＩＩＱおよびｌ−ジメチルアミノピリジン３ηの溶液が、室温 において窒素雰囲気下で一夜攪拌された。反応混合物は濾過され−Ｆ液は、ｏ、 １ＮＨＣＩ　（水冷）で洗浄され、ｔ４重炭酸ナトリウム溶液で洗浄され、そし てプラインで洗浄された。溶液はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、濃縮されて粗生成 物≠７１ｎ９（０，０１７ｍＭ、タタ鴫〕を得、この粗生成物はシリカゲル上で のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル。

石油エーテルで溶離）によって精製されて化合物３ｊを得た。

ＴＬＣ：Ｒｆθ、６（酢酸エチル、石油エーテルｌ：１０１ ｒ　；Ｈ，９’、ＯＦ　；Ｎ、３．７４Ｌ実測値：　Ｃｐ　Ａ　ｊ　、　Ｉ　２ ｐ　Ｈ＃　？　、”　；　Ｎｐベンゼン、２０　ａｌ　中のグリセロールジエス テルｒＰ９ＣＤ、／ＡｌｎＭ）−ＢＯＣ−ＧＡＢＡ無水物り９ｍ９およびφ−ジ メチルアミノピリジン２２ηの溶液が、室温において窒素雰囲気下で一夜攪拌さ れた。混合物ハ、前記のよ５に処理されて生成物ｉｔｔη（Ｏ，／ｊりＭ）を得 た。収率り６４゜ ＴＬＣ：Ｒ４０，Ａ（酢酸エチル、石油エーテルｌ：ｌ）（シリカゲル） 分析二〇ｌｌｌＨ６８Ｎ２０１ｏ　としての計算値：Ｃ，Ａｊ、７ｒ　；Ｈ，タ 、ＯＦ　；Ｎ、３．７＋ 実測値：ｃ、　６ｒ、ｒ２；Ｈ，ｙ、ｔｏ　；Ｎ。

塩化メチレン（グー）中のジオキサン（Ｏ，Ｊｍ）中のジーＢＯＣ〜アミノ誘導 体（２ｆ　ｍ９　）およびμＮＨＣｌ　の溶液が、室温において３時間攪拌され た。混合物は、真空下で濃縮され、そして残渣は、シリカゲ１０λ ルカラム（クロロホルム、メタノールで溶離）上で精製されて二塩酸塩化合物ｌ Ｏ（りｍ９）を生成した。

ＴＬＣ：Ｒ４０，＃ｔ（クロロホルム、メタノール、酢酸り：Ｊ：１７−　夕） （シリカゲル）例１Ｏ〜ｌり ｒ−メチル−〇ＡＢＡ−１−ヒドロキシメチル−ＧＡＢＡ、７−グロパルギルー ＧＡＢＡ、７−フエナントリルーＧＡＢＡ−１−ヒドロキシ−ＧＡＢＡ、７−フ ェニル−ＧＡＢＡ−７−（／−クロロフェニル）−ＧＡＢＡ、β−オキソ−ＧＡ ＢＡ、α−プロポキシ−ＧＡＢＡおよびＮ−アセチル−ＧＡＢＡのコレステリル エステル類が１例６に従って生成されて、それぞれ化合物４Ｌ／　−ｊ　Ｏを生 ずる。

例２０〜λり β−ブチル−ＧＡＢＡ−β−ヒドロキシ−メチル−ＧＡＢＡ、β−アセチニル− ＧＡＢＡ、β−ヒドロキシ−Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ　＋　７−７　ｘ　＝　ｋ　−Ｇ　 Ａ　Ｂ　Ａ　−７−（／　−メトキシ−フェニル）−ＧＡＢＡ、β−オキソ−Ｇ ＡＢＡ、α−グロボキシーＧＡＢＡ−Ｎ−ビバリルーＧＡＢＡおよびＮ−ピバリ ルーα−メトキシ−ＧＡＢＡのグルコース−３エステル類が、例７に従って生成 されて、それぞれ化合物！／−１，０を生ずる。

例３０〜３り ＧＡＢＡ類似体がそれぞれｒ−メチル−ＧＡＢＡ−β−メトキシ−ＧＡＢＡ−α −メトキシ−β−メトキｌＯ３ シーＧｋＢｋ、α−（３−ヒドロキシフェニル）−ＧＡＢＡ、　ｒ−メチルービ ＝／’−ＧＡＢＡ−ｆ　−ｉ−プロピル−〇ＡＢＡ−７−フルオロメチル−ＧＡ ＢＡ、ｒ−ジフルオロ−メチルＧＡＢＡ、β−アントラシル−ＧＡＢＡおよびＮ −アセチル−ＧＡＢＡであるグリセロールの／−リルノイルーコ、３−ジＧＡＢ Ａａ似体トリエステル類が、例ｒと同様の方法で生成されて、それぞれ化合物６ １〜７０を生ずる。

例ＪＯ：自己刺激応報試験 手順は、ラットが脳（外側の視床下部）内圧植え込まれた電極によって与えられ る刺激電流を受け取るのを抑制する所定の薬理剤の能力を測定した。ステラ−等 −Ｐｂａｒｍｍｅｏｌ　、　Ｂｉｏｅｂｅｍ、　＆　Ｂｅｂａｖ　、、　／　Ｉ 　、　４Ｌ　Ｊ３−弘４Ａｘ（ｔ９１３）。動物は一肝臓をプレスしてすべての 他のものに優先して植込電極からの電流を受け散るであろ５゜それらが肝臓をプ レスする速度は、電極によって生ずべきである電流（応報）の悄度に依存する。

電流の強度は１．２ｊθＡパルス（０，１ｍ３・Ｃの期間）が肝臓プレスに応答 して０．５秒間与えられる周波数を上げることによって変化される。与えられた パルスの周波数マＳ動物の肝臓プレス速度のｌＯｙのプロットは、自己刺激応報 曲線を与える。精神安定効果を有する薬物の注射は、このよ５な曲線をより高い 周波数にシフトする。この曲線のシフト（中間点で測定）は−「自己刺激応報の 低下」またはＤＳ８１０ＩＡ　特表昭ＧＯ−５０２０５６（３１）Ｒとして表わ されるパラメーターを与える。今までに試験された最大の強力な神経弛緩薬およ び精神安定化合物の場合に得られた最大ＤＳＳＲ値は、めったに０゜３を超えな い。これは、１００４と表わされる。実際の試験においては、所定投与量の薬物 および０４（コントロール状態）への返送の半減期時間［半減期期間（ＤＨＬ） ］の場合に得られる最大ＤＳ　ＳＲが、測定Ｉ　（ＬＧＶＧ）”　ｌＡ　９０　 ３０分Ｉ　Ｉ　（ＧＶＧ　）　”　１１０　１３　２４Ａ　−４１Ｊｒ時間☆　 リルノイルーｒ−アミノブチリル−ｒ−ビニル−ｒ−アミノブチリルグリセロー ル 顛　ｒ−ビニル−ｒ−アミノ酪酸コレステリル本発明を今や十分に説明したが、 同様のことは一広＜ｐ・つ等価の範囲の組成物、投与法−治療法等を使用して、 本発明の精神または範囲またはその具体例に影響を及ぼさずに実施できることが 当業者によって認識されるであろう。

浄書（内容に宝更なし） ！１−運動ｊよす生（〕Ｊｏ４の％） 手　わｔ　ネ山　−１ト　書　（ブラ式）昭ｆｌ’ｌ　６　Ｑ年ミ→Ｊ］、、） ｚ日ｌｒ　Ｉｌ′ｌ　ｊ’ｉ’　Ｉ父　′自゛ｊ−：　Ｘ、％＋ｊ　ｊ、ご１１ １１ζ　Ｉ＋：’、ｉ１、：Ｉイ′１の人示 １″Ｏｒ　’ＵＳ　３３／Ｉ、　０１２（−１Ｇ、２．５イ：明イハ名７１〕、 Ｇ　／’＼［３△−１−スｊル井１お、１、ひＧハ、１３）へ類イミノＨ本］− スｊ−ルツ〔１：′Ｉ　；：ｊｊ　ｉｆ′を・する７１Ｊｉ　ｆｌ　と（１）　 １Ｘ′：　ｉｒ：　ｉ’ｌ　；’Ｉ出！、！’！　人１ノ、ンクリーン、ホスピ タル、］−ボレーシ」ン昭　氾ｌ　６０（、ｆ　８　月　２２（」（発送［１昭 ４１’ｌ　６０　′ｆｔ　８３月２７目）６　、　ン１１ｉｉ１−　の対つら ４７ｉｉ：’ｌ法第１８４条の；〕第１項のＪ、Ｑ定による書面の出願人（υ１ ’：１　％委任状、図面１゜ ７　補正の内容 別（４（の通り。

図面の翻訳文の３弓！１（内容（ご変りｊ　２’ｒ　Ｌ、　）国　際　裾　査　 碧　失 Ｉｎ＋ｅ＋ｎａｌｌａｎｓｌ＾Ｂ１１ｃｍ＋１ｏｎＮ２．ｐｃニジ６；Ｓεム１ ０’２０６第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ｒ１％　Ｒ２、およびＲ５は、同一または異種であ（ｂ）　炭素数ｌ− 弘を有する低級アルキル基、（ｃ）　炭素数ｌ−弘を有する置換低級アルキル基 、（ｄ）　炭素数ｌ−ダを有する低級アルケニル基、（、）　炭素数ｌ−Ｖを有 する置換低級アルケニル基、（ｆ）　炭素数／〜≠を有する低級アルキニル基、 （ｇ）　炭素数／−４’を有する置換低級アルキニル基、（ｈ）　アリール基、 （１）　置換アリール基、 （ｊ）　ヒドロキシ基、または低級アシルまたはアロイル基で保護されたヒドロ キシ基、 （ｋ）　低級アシル基、 （１１オキソ基（この場合には、水素は炭素原子上には存在しない） （ｍ）　アミノ基、 （ｎ）　置（Ａアミノ基、 （ｏ）　ＪおよびＲ５が一緒になって炭素環を形成する、１０乙 （ｐ）　Ｒ２およびＲ５が−緒になって炭素環を形成する、から選択され、 Ｒ１は、水素またはアシルであり、 Ａは、少なくとも７つのエステル化可能のＯＨ基を有し、炭水化物類、ｌよりも 多いＯＨ置換基を有する飽和脂肪族アルコール類、不飽和脂肪族アルコール類、 環式アルコール類、芳香族アルコール類、少なくともｌりのへテロ原子を含有す るアルコール類および脂肪酸類のグリセリルエステル類から選択され、そして動 物の脳血液関門を横断できる化合物の基を表わし、ｎは１からＡ内に含まれるエ ステル化可能なＯＨ基の総数までで変化できる） を有し、約２チよりも犬き１脳浸透指数を有する化合物またはその製薬上許容可 能な酸付加塩頑。 ユ、約３チよりも大きい脳浸透指数を有する、請求の範囲ｌの化合物。 ３、約、２ｊ％よりも犬き層成浸透指数を有する、請求のＪ範囲コの化合物。 グ、約／よりも大きいｎ−オクタツール／水分配係数を有する、請求の範囲／の 化合物。 左、約２よりも犬き込ｎ−オクタツール／水分配係数を有する、請求の範囲≠の 化合物。 乱　約６よりも大きいｎ−オクタツール／水分配係数を有する、請求の範囲ｊの 化合物。 ７、Ａが、炭素数３〜．２０の炭素鎖を有する炭水化１０７ 物の基を表わす、請求の範囲ｌの化合物。 ｇ、炭素鎖が、炭素数３〜７を有する、請求の範囲７の化合物。 ７、炭水化物が、一般式 〔式中、 （１）　ｐは１〜／ｒであシ、 （２）　Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ば、同一または異種である（ｂ）ｏＨ（但し、Ｒ ７およびＲ，はＯＨであることはできな−） （ｃ）　式（ＣＨ２）ｎＮＨｚ　（式中、ｎは／　−７！である）の分枝または 非分枝アミノ、 （ｄ）　式（ＣＲ２）ｎ　Ｎ　ＨＮ　Ｒ２（式中、ｎは前に定義の通、ｐである ）の分校または非分枝ヒドラジノ、（、）　式（ＣＲ２）ｎ　ＣＸｍ　Ｈ＜　３ −ｍ）　（式中、ｎは前に定義の通りであシ、そしてｍは１〜３である）のハロ アルキル、 （ｆ）　炭素ｅ／〜／ｊのアルキル、 （ｇ）　炭素数／−／　ｊのアルケニル、１０ｇ　１寺！（日Ｕ６０−５０２０ ５６　（２）（ｈ）　炭素数ｌ〜１５のアルキニル、または（ｉ）　（ＣＨ２） ｎ０Ｐｏ３Ｈｚ（式中、ｎは前に定義の通りである） を表わし、そして更に （３）　Ｒ７およびＲｇは、同一または異種であることができ、そして式ＣＸ　 ｒｎ　Ｈ（３−ｒｎ）　（式中、ｍおよびＸは前に定義の通りである）のハロア ルキルを表わし、そして （４）　Ｒ６はアセチルを表わす〕 を有する、請求の範囲７の化合物。 ＩＯ１炭水化物が、Ｄ−グルコース、Ｄ−グリセルアルデヒド、Ｄ−エリトロー ス、Ｄ−トレオース、Ｄ−リボース１、Ｄ−アラビノース、Ｄ−キシロース、Ｄ −ブロース、Ｄ−マンノース、Ｄ−グロース、Ｄ　−−（ドース、Ｄ−ガラクト ース、Ｄ−グロース、ンヒドロキシアセトン、Ｄ−エリトルロース、Ｄ−’）ブ ロース、Ｄ−キシルロース、Ｄ−プシコース、Ｄ−フルクトース、Ｄ−ソルボー ス、それらの０−アセチル誘４φ体、それらの０−メチル誘導体、それらのデオ キシ−Ｄ−誘導体、それらのアミノ−Ｄ−誘導体、およびそれらの酸−ｏ−Ｈ導 体からなる群から選択される、請求のＩ記聞ｊの化合物。 ／／、Ａが、！よりも多１ＡＯＨ置換基および炭素数λ〜≠Ｏの炭糸鎖を有する 分枝または非分枝」和脂肪族アルコールの基を表わす、請求の範囲／の化合物。 ｌＯり ／２．Ａが、少なくとも１つの不飽和点を有する分枝または非分枝脂肪族アルコ ールの基を表わす、請求の範囲ｌの化合物。 ／３−　炭素鎖が、炭素数３〜４ｔｏを有する、請求の範囲／２の化合物。 ｌ弘、炭素鎖が、炭素数ｌ／−〜３０を有する、請求の範囲１３の化合物。 １５、炭素鎖が、炭素数ｇ−コＯを有する、請求の範囲ｌ≠の化合物。 １６−　アルコールが、アルケニルである、請求の範囲／λの化合物。 ／７．アルコールが、アルキニルである、請求の範囲１３の化合物。 １１ 〔式中、 （１）ｑは１〜３ｒであり、 （２）　Ｒ９＼　Ｒ１０％　Ｒ１１ＳＲ１２＼　ＲＩＢ　およびＲ１１ｌをま同 一または異種であることができ、そして（ＡＳＨ（但し、少なくとも７つはＨと は異なる）（ｂ）ｏＨ（但し、Ｒ１５およびＲ１１１はＯＨであるこ／／θ とができな１．−、） （ｃ）　式（ＣＨ２）ＩＩＮＨ２（式中、ｎは／　−／　！である）の分枝また は非分枝アミン、 （ｄ）　炭素数／〜／ｊの分校または非分枝アルキル、（θ）式（ＣＲ２）ｎ　 ＮＥ（−ＮＲ２（式中、ｎは前に定義の通りである）の分校または非分枝ヒドラ ジノ、（ｆ）　式（ＣＨｚ）ｎＣＸ！ＩＩ　Ｈ（５−１１１）　（式中、ＸはＦ 、　ＣＩ、Ｂｒ、またはＩを表わし、ｎは前に定義の通りであり、そしてｍは７ 〜３である）の分枝または非分枝／・ロア（ｇ）　炭素数／〜ｉｓの分枝または 非分枝アルケニル、 （ｈ）　炭素数／〜ｌ−ｔの分枝または非分枝アルキニル、 （１）　アセチル、 （ｊ）　それらの０−アセチル誘導体、および（ｋ）　それらのＯ−メチル誘導 体 を表わす〕 を有する、請求の範囲ｊの化合物。 ｌり、アルコールが、７以上の炭素環を有し、そしてＲＩＯおよびＲ１２が、１ 以上の炭素環を何する環式描造であることができる、請求の範囲／ｇの化合物。 １ψｈ範囲／りの化合物。 コム　芳香族アルコールが、ポリアルコールである、請求の範囲２０の化合物。 ／／／ 、２Ｑ　Ａが、最大／Ｉの環炭素原子を有する分枝または非分枝、飽和または不 飽和環式アルコールの基を表わす、請求の範囲ｌの化合物。 、２３．炭素環原子ｊ〜／４Ｌを有する、請求の範囲一λの化合物。 コグ、炭素球原子Ｊ−１０を有する、請求の範囲１２の化合物。 、２ｓ−ｆＲ式アルコールカ、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、シク ロペンタノール、シクロオクタツール、シクロデカノール、シクロドデカノール 、シクロテトラデカノール、シクロヘキサデカノール、シクロオクタデカノール 、イノシトール、多数のヒドロキシル置換基を有するそれらの誘導体、それらの 〇−アセチル誘導体、それらのＯ−メチル誘導体、それらのアミン誘導体、およ びそれらのハロゲン化誘導体からなる群から選択される、請求の範囲２．２の化 合物。 λ６．環式アルコールが、７以上の芳香環を有することができる、請求の範囲２ ２の化合物。 ２７、Ａが、１以上のへテロ原子を有する炭素数λ〜≠Ｏの分枝または非分枝ア ルコールの基を表わす、請求の範囲ｌの化合物。 、２Ｌ　Ａが、１〜３個の酸素原子、窒素原子または硫黄原子、またはそれらの 組み合わせを有する、請求の範囲コアの化合物。 コア、Ａが、炭素数λ〜ｔｏの炭素鎖を有するアルキ／／２　特表昭Ｇｏ−５０ ２０５６（３）ルアルコール、アルケニルアルコールおよびアルキニルアルコー ルの群から選択される、請求の範囲２にの化合物。 ３０、アルコールが、炭素環原子ｊ〜／Ｉの環式アルコールである、請求の範囲 ２ｇの化合物。 ３／、炭素環原子２〜１０を有する、請求の範囲３０の化合物。 ３よ　アルコールが、７以上の芳香環を有する、請求の範囲２７の化合物。 ３３、ヘテロアルコールが、エタノールアミン、コリン、セリン、０−アミノア シルグリセロール、ソれらのアルキル誘導体、およびそれらの０−アシル誘導体 からなる群から選択される、請求の範囲２７の化合物。 ３μ、Ａが、同一または異種であることができる炭素数Ｃ２〜ＣＧＯを有するカ ルボン酸類の−までの基でエステル化されたグリセロールの基を表わす、請求の 範囲ｌの化合物。 ３上　カルボン酸類が、鎖炭素数６〜ｌｌ−０を有する分枝または非分枝脂肪族 酸類である、請求の範囲３ｔの化合物。 ３６−　鎖炭素数１０〜３０を有する、請求の範囲３ｊの化合物。 ３７、カルボン酸類が、偶数の炭素数を有する、請求の範囲３−ｆの化合物。 ３ｔ、カルボン酸類が、少なくとも１つの不飽和点を特徴と する請求の範囲３≠の化合物。 ！？−カルボン酸類が、ｌよりも多込不飽和点を有するアルク１ニル基またはア ルキニル基から由来する、請求の範囲３ｒの化合物。 １１０、グリセロール基が、ｌっの脂肪酸およびｌっのＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ 類似体によってエステル化されている、請求の範囲３グの化合物。 侵、グリセロール基が、７つの脂肪酸および一つのＧＡＢＡまたはλつのＧＡＢ Ａ類似体によってエステル化されて込る、請求の範囲弘０の化合物。 ≠２　グリセロール基が、一つの脂肪酸および／っのＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ類 似体によりてエステル化されている、請求の範囲＜１０の化合物。 ４Ｌ３．カルボン酸類が、ラウリン酸、ミリスチン物、バルミチン酸、ステアリ ン酸、アラキン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、ジルン酸、ア ラキドン酸、セレブロン酸、カルシオリビン、それら（７）Ｏ−ｙセチル誘導体 、それらの０−メチル誘得体、および、それらのアミノ誘導体からなる群から選 択される、請求の範囲３！の化合物。 ４ｔ４ｔ、Ａが、イノシトール、コレステロール、デキサメタソン、シリルノイ ルグリセロール、およびジルノイルグリセロールからなるなる群から選択される 化合物から由来する基である、請求の範囲ｌの化合物。 ≠ｊ、有効量の請求の範囲／の化合物、またはそれら／／≠ の組み合わせ、および 製薬上許容可能な賦形剤 からなるＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ類似体含有化合物の脳とりこみを促進するのに 有用な製薬組成物。 ４！６．賦形剤が、化合物の経口投与に好適である、請求の範囲≠ｊの組成物。 ≠７．前記組成物が、糖剤、錠剤、シロップ剤およびアンプル剤の形態である、 請求の範囲弘乙の組成物。 ４Ｌｒ−一単位の列形である、請求の範囲弘７の組成物。 ≠２．賦形剤が、化合物の直腸投与に好適である、請求の範囲４ｔｊの組成物。 ｊ（ｌ前記組成物が、生薬の形態である、請求の範囲弘りの組成物。 ｊ／、一単位の列形である、請求のｉ７　囲ｒ　Ｏの組成・ｌ＜Ｊ。 ｊよ賦形剤が、組成物の皮下投与、筋肉内投与または静脈内投与に好適である、 請求の範囲＋ｊの組成物。 ！３、一単位の列形である、請求の硅ｉ！ｔＪ　ｒ　、２の７伍成物。 ｊ４’、賦形剤が、化合物の局所適用に好適である、請求の範囲ｌＬｊの組成物 。 ｊ夕１組成物が、ポマードまたはゲルの形態である、請求の範囲よ≠の組成物。 ｊＡ、一単位の列形である、請求の範囲夕ｊの組成物。 ｊ７．ＧＡＢＡのとりこみの必要な患者に、化合物による６１）記患者の脳血液 関門の構断を促進するのに十分な量の請求の範囲ｌの化合物を投与することから なる、／／６ 脳によるＧＡＢＡのとりこみを促進する方法。 ！１１′、脳内の異常ＧＡＢＡ量に関連する状態にかがりやす−患者に、有効量 の請求の範囲ｌの化合物またはそれらの組み合わせを投与することからなる、脳 内の異常ＧＡＢＡ量に関連する状態の治療法。 よター状態が、てんかん、ノーンチントン舞踏病、繰うつ病、一般のうつ病、精 神分裂病および神経精神障害からなる群から選択される、請求の７ｉ　１，３４ ６　ｇの方法。 １０−異常運動活性Ｚ受けやす騒患者に、有効量の請求の範囲／の１以上の化合 物を投与することからなる、全身運動活性を調節する方法。 ＆／Ｌ発作にかがシやすい患者に、有効量の請求の範囲ｌの化合物またはそれら のｍ＋合わせを投与することからなる、発作に関連する状態を予防または治療す る方法。 ｔ、ｚ　（凰）　ＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ類似体を２−〔（ｔ−ブトキシカルボ ニル）オキシイミノシー２−フェニルアセトニトリルと反応させてｔ−ブトキシ カルボ＝　ルー　Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ　ｆ：、たはｔ−ブトキシカルボニル−ＧＡＢ Ａ類似体を得、 （ｂ）　ｔ−ブトキシカルボニル−ＧＡＢＡまたはｔ−ブトキシカルボニル−Ｇ ＡＢＡ＠似体を脱水剤の存在下て脱水してｔ−ブトキシカルボニル−ＧＡＢＡ無 水物またはｔ−ブトキシカルボニル−ＧＡＢＡｒ似体無水物体無水 物ｃ）　’ｔ−ブトキシカルボニルＧＡＢＡ無水９勿またはｔ−ブトキシカルボ ニル−ＧＡＢＡ類似体無水物を式 の化合物でエステル化してｔ−ブトキシカルボニル−ＧＡＢＡ−Ａまたばｔ−ブ トキシカルボニル−ＧＡＢＡ類似体−Ａエステルを得、そして （ｄ）　ｔ−ブトキシカルボニル−ＧＡＢＡまたはｔ−ブトキシカルボニル−Ｇ ＡＢＡ類似体エステルを脱アミド化して、脱アミド化ＧＡＢＡ−ＡまたはＧＡＢ Ａ類似体−Ａエステルを得る ことからなる、請求の範囲／の化合物の製造。 ６３、工程（ｂ）の脱水剤が、ジシクロへキシルカルボジイミドである、請求の 碩囲ｚ２の方法。 ｔ≠、脱アミド化工程（ｄ）が、トリフルオロ酢酸の存在下で実施される、請求 の範囲Ａ２の方法。 のグリセリルア省トートを生成することによってグリセリル化合物に含まれるＯ Ｈ基のλつを保護し、（ｂ）　グリセリルアセトニドを式 （式中、Ｒは前に定義の通うのカルボン酸の基である） の無水物と乾燥有機溶媒中に２−て≠−ジメチルアミノピリジンの存在下で反応 させることによって遊剛トＯＨ基をエステル化し、それによってグリセリルアセ トニドのモジエステルヲ得、 （ｃ）　シｆ’）セリルアセトニドのモジエステルヲｍと反応させることによっ て、以前保膿された一つの。 Ｈ基を遊離化してジグリセリル−Ｒモノエステルを得、（ｄ）　ｔ−ブトキシカ ルボニルＧＡＢＡ無水物またはｔ−ブトキシカルボニルＧＡＢＡ類似体無水物を ジグリセリル−Ｒモノエステルで約１８７以上のモル比におりて≠−ジメチルア ミノピリジンの存在下でベンゼン中においてエステル化し、それによってジ−ｔ −ブトキシカルボニルーＧＡＢＡ−Ｒ−グリセリルエステルまたはジ−ｔ−ブト キシカルボニル−ＧＡＢＡ類似体−Ｒ−グリセリルエステルを優、そして（、） 　ソーｔ−ブトキシカルボニル−ＧＡＢＡ−Ｒ−グリセリルエステルまたはジ− ｔ−ブトキシカルボ二／’−ＧＡＢＡ類似体−Ｒ−グリセリルエステルヲ脱アミ ド化し、それによって脱アミド化ジＧＡＢＡ−Ｒ−グリセリルエステルまたはジ ーＧＡＢＡ頑似体−Ｒ−グリセジルエステルヲ得る ことからなる、請求の範囲３４Ｌの化合物の製法。 １ｆ 島、工程（Ｃ）の酸が、トリフルオロ酢酸である、請求の範囲６ｊの方法。 Ａ７．工程（、）が、以下の工程 （、）　このようにして得られたグリセリルエステルをトリフルオロ酢酸の存在 下でＮ２ガスの雰囲気中において対応のグリセリルエステル−トリフルオロ酢酸 塩に転化する工程、および （ｂ）　ジーＧＡＢＡまたはジーＧＡＢ’Ａ類似体−Ｒグリセリルトリエステル −トリフルオロ酢酸塩を水性ＮａＨＣＯ３と有機溶媒との混合物で抽出し、それ によって遊離ジーＧＡＢＡまたはジーＧＡＢＡ類似体−Ｒ−グリセリルトリエス テルを得る工程に代替される、請求の範囲６ｊの方法。 Ａｆ、工程（ｄ）におけるｔ−ブトキシカルボニルＧＡＢＡｔたはＧＡＢＡ類似 体無水物対ジグリセリル−Ｒモノエステルのモル比が、／：／よりも低く、そし て工程（ｄ）後に以下の追加工程 （ｅ）　１−ブトキシカルボニルｃ　Ａ　Ｂ　Ａ　ｆ：、タハＧ　ＡＢＡ類似体 −Ｒ−モノグリセリルエステルをＲＣＯＣ１または（ＲＣＯ）２０から選択され る化合物でエステル化し、それによってｔ−ブトキシカルボニルＧＡＢＡまたは ＧＡＢＡ類似体−ジＲグリセリルエステルを得る工程 を更に施す、請求の範囲６タの方法。 ｔり、工程（ｂ）の無水物が、Ｎ−カルボベンゾキシ−〇／／９ ＡＢＡまたはＧＡＢＡ類似体無水物であｐｌそしてそれで得られる生成物が、グ リセリルアセトニドのＮ−カルポベンゾキシーＧＡＢＡまたは−ａｐ、Ｂｈ類似 体エステルであり、そして更にその後に以下の工程（ｃ）　とのよ５にして得ら ｎたクリセリルアセトニドのＮ−カルボベンゾキシ−ＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ類 似体エステルを水素ガスでＰｄ−Ｃの存在下で水素添加してＮ−カルボベンゾキ シ−ＧＡＢＡｔたは−ＧＡＢＡ類似体のジグリセリルエステルを得る工程、（ｄ ）　このようにして得られたＮ−カルボベンゾキシ−ＧＡＢＡまたは−ＧＡＢＡ 類似体のジグリセリルエステルをトリフルオロ酢酸と反応させてＧＡＢＡまたは ＧＡＢＡ類似体のジグリセリルエステルのトリフルオロ酢酸塩を得る工程、およ び （、）　工程（ｄ）の生成物をＨＣｌと反応させることによってＧＡＢＡまたは ＧＡＢＡ類似体のジグリセリルエステルのＨＣＩ　付加塩を生成する工程を施す 、請求の範囲６３の方法。 ７０−　Ｒ２、Ｒ５およびＲ１１が、水素であジ、そしてＲ１がビニルである、 請求の範囲ｌの化合物。 ７／、Ａが、グルコシルである、請求の範囲７０の化合物。 ７Ｑ　Ａが、コレステリルである、請求の範囲７０の化合物。 ７３−γ−ビニルＧＡＢＡ−ジージルノイルーグリセリルトリエステルである、 請求の範囲／の化合’ｈｌ・７４Ｌ、ジー（γ−ビニルＧＡＢＡ）−ジルノイル −グリセリルトリエステルである、請求の範囲／の化合物。 ７！、Ａが、ジヒドロキシアセトンの基を表わす、請求の範囲／の化合物。