CN1112186C - 含有葡萄糖酯衍生物的脑代谢改善剂 - Google Patents

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Abstract

含有用通式，式I[式中的异构体取代基是α或β其中任一种，R～R4各个相同或不同。表示氢原子或碳数2～8的直链、支链的酰基、或含有环状的酰基，且R～R4中至少一个以上是酰基。]表示的葡萄糖酯衍生物1种或2种以上作为有效成分的脑代谢改善剂，对于由低血糖引起的休克性脑功能障碍、由于血脑屏障的葡萄糖功能输送能力低下引起的脑功能障碍、伴随中老年性痴呆或老年性运动功能障碍的脑功能障碍的治疗是有效的。

Description

含有葡萄糖酯衍生物的脑代谢改善剂
本发明是提供含有极易通过血脑屏障的葡萄糖酯衍生物(吡喃型葡萄糖酯衍生物)的脑代谢改善剂。
维持脑功能所必要的物质，从血液送到脑组织，明显地受到血脑屏障的限制，即使可以称为脑组织唯一重要的能源的葡萄糖也不例外，如在Scientific American、第254卷、第74-83页、1986年的Gold Stein等的报告中所述。从血液，向脑内供给葡萄糖是由于血脑屏障的特异的载体蛋白等的控制从屏障外向脑组织选择性并且能动地输送。
送入脑组织的葡萄糖，然后通过己糖激酶转化成糖的异化代谢的重要物质6-磷酸-葡萄糖而进入代谢经路，通过氧化，脱羧及其他反应，通过共轭的磷酸化反应，一边生成ATP等高能磷酸化合物，一边分解成产生能量的最终物质。
仅仅在脑就使用身体总氧的20％，与此相应在脑组织中消耗着大量的葡萄糖。但是在脑组织中，由于没有糖源等糖的储备，当由于血液中的葡萄糖浓度下降，和血脑屏障的输送能下降时，使葡萄糖的供给一旦发生障碍时，就发生与呼吸障碍或者血流障碍一样地障碍，在短时间内即陷入能量代谢不全的状态。
急性发作时，糖消耗量多的代谢，从活跃部分顺次发生障碍，血糖值在60mg/dl以下，发生大脑功能障碍，在20mg/dl以下，陷入低血糖性昏睡状态，5分钟之内，如不改善脑组织能量代谢不全，约半数会死亡，而且即使保住生命，根据其程度，会留有痴呆、植物状态等的后遗症。另外，业已知道在长时间持续深度昏睡时和反复发作时，即使恢复后，也和低氧脑症相同。由于诱发谷氨酸过量放出、神经细胞中的钙浓度增高，迟发性细胞坏死等的衰退性的变性给海马部位等的脑组织带来的障碍，进而出现不可逆性的神经症状。
历来对于低血糖性休克症状以及糖尿病低血糖意识障碍等脑代谢障碍，最佳的办法是口服或静脉注射葡萄糖，这样可以马上提高血糖值，但是由于葡萄糖本身不能直接通过血脑屏障，要先经过与载体蛋白结合后，通过载体蛋白，再接受血脑屏障选择的能动地输送向脑组织。因此，从给药到使脑组织得到充分量的葡萄糖，产生以分为单位的延时，所以应尽快紧急地向脑组织补给充分量的代谢能源。目前此类疾患的处治上还存在着问题。
另外，由于老化和脑疾患使血脑屏障的葡萄糖输送能下降，同样地影响到脑组织代谢功能降低、脑组织坏死，但对于这些血脑屏障的葡萄糖输送不良的患者，如上所述，在给予葡萄糖时，只是提高血糖值而难以向脑组织补给代谢能源，对于改善或维持这些患者的脑代谢方面，不能说是有效的方法。
本发明者们使用1，3，4，6-四-O-乙酰基-N-(间-碘苯甲酰)-葡萄糖胺及1，3，4，6-四-O-戊酰基-N-(间-碘苯甲酰)-葡葡糖胺，进行的研究，对于氨基葡萄糖酯衍生物能提高血脑屏障的通过性，1991年已发表在Journal of Labelled Compodsand Radiopharmaceuticals、第30卷、第300～303页上，进而期待研究出对血脑屏障通过性大，不太受血脑屏障选择地输送能的控制，迅速地达到脑组织，变成6-磷酸-葡萄糖，对于低血糖性休克症、糖尿病低血糖性意识障碍等患者的脑代谢改善，具有特别优良效果的葡萄糖衍生物产生。
本发明是为解决这个课题而进行的。
本发明者们发现将特定的葡萄糖酯衍生物给药于机体时，具有与葡萄糖通过血脑屏障机理不同，没有葡萄糖那样的延时，能容易地通过血脑屏障，达到脑组织，而且达到脑组织中的葡萄糖酯衍生物，比起存在于血脑屏障外的体组织中的葡萄糖酯衍生物，以更快的速度成为上述异化代谢中间体6-磷酸-葡萄糖，从而完成本发明。即，在本发明中，使用式I表示葡萄糖酯衍生物作为脑代谢改善剂的主成分。
Figure C9419082000051
式I
[式中的异构体取代基是α或β其中任一种，R～R4各个相同或不同。表示氢原子或碳数2～8的直链、支链的酰基、或含有环状的酰基，而R～R4中至少一个以上是酰基。]
用上述的通式表示的葡萄糖酯衍生物的任何一个都是在给药后，迅速能变成6-磷酸-葡萄糖。因此，对于需要紧急向脑组织补给糖能源的低血糖性休克症、糖尿病低血糖性意识障碍等的患者的脑代谢改善或在葡萄糖给药下没能得到改善的，由于血脑屏障输送能的障碍的糖源不足，引起的痴呆或运动功能异常等患者脑代谢改善是极其有用的。
作为本发明特别优选的葡萄糖酯，可举出如下化合物。1，3，4，6，-四-O-乙酰基-D-葡萄糖、1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-D-葡萄糖、1，2，-二-O-乙酰基-3，4，6，-三-O-(二甲基丁酰基)-D-葡萄糖、1，3，-二-O-乙酰基-6-O-丁酰基-D-葡萄糖、1，3，4-三-O-乙酰基-6-O-烟酰基-D-葡萄糖、1，2，-二-O-苯甲酰-D-葡萄糖、1-O-桂皮酰-D-葡萄糖等。其中，特别有效而且优选的是1，2，-二-O-乙酰基-D-葡萄糖、3，4，6-三-O-乙酰基-D-葡萄糖、1，3，4，6，-四-O-乙酰基-D-葡萄糖、1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-D-葡萄糖等。
本发明的葡萄糖酯衍生物可与赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、乙醇溶液、促溶剂、缓冲剂、水溶性基质、乳化剂、悬浮剂等，用一般的制备方法，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆制剂、糖锭剂、丹酏剂、注射剂、乳剂等形态，可以经口或非经口给药。
本发明的代谢改善剂以脑代谢障碍为对象是指由于对脑组织供应能源不足引起的脑代谢障碍或伴随脑功能障碍而来的意识、记忆或运动功能障碍等，如：低血糖性休克症，糖尿病低血糖性意识障碍、由于老年性血脑屏障功能低下引起的痴呆或运动功能障碍等。
以下，就参考例及实施例二者详细地说明本发明的效果，但本发明并不限于这些具体例子及作用效果。
参考例1
用亲电子反应试剂18F标记了的1，3，4，6，-四-O-乙酰基-2-18F-D-葡萄糖(以下称为18F-AFDG)，按照Journal ofNuclear Medicine、第23卷、第889-903页(1982)的Shiue等的标记合成方法，把18.2mg的18F2通过填充了醋酸钠的柱而得到醋酸18F，使它和3，4，6，-三-O-乙酰基-葡萄糖，在氟利昂-11溶媒中，于0℃下进行反应，得到60mg的18F-AFDG。
参考例2
对照物质2-18F-D-葡萄糖(以下简称18F-FDG)，是在参考例1得到的18F-AFDG30mg中加入5ml的1N盐酸，在130℃下加热15分钟，得到10mg的18F-FDG。
实施例1
于6周龄的ddY系正常的雄小白鼠的尾静脉内注射0.5mM18F-AFDG的0.5mM DMSO溶液0.05ml，测定其血中浓度及脑组织的18F的放射能。结果如图1所示，给药后立刻在脑组织中出现放射活性，到第30分钟，其放射活性显示上升趋势。血液中的放射活性在给药后连续地减少，给药约10分钟以后，脑组织中的放射活性显示更高值。
实施例2
在不添加葡萄糖及分别含有20mM的葡萄糖和含有80mM的葡萄糖时，各自在大白鼠的颈静脉内注射18F-FDG或18F-AFDG的50％MDSO溶液0.2ml，测定向脑组织的二者的放射活性的迁移率，其结果表明，18F-FDG随着葡萄糖的浓度变高而与葡萄糖拮抗，向脑组织的迁移率下降。另一方面，酯性体的18F-AFDG几乎不与葡萄糖拮抗，即使在葡萄糖浓度最高达80mM时，也以大约90％以上的高迁移率到达脑组织。
另外，葡萄糖浓度与向脑组织迁移的关系如图2所示。
在改变葡萄糖浓度时，葡萄糖的酯衍生物几乎不受影响的原因是葡萄糖酯衍生物具有与葡萄糖不同的血脑屏障通过机理。
实施例3
将0.05ml的0.5mM 18F-AFDG的DMSO溶液静脉注射于小白鼠，于静脉注射后的第0.5分钟、2分钟、5分钟、60分钟及180分钟时，采取脑组织，用乙醇溶液匀浆1分钟后，用700×g离心分离10分钟。分别取出上清液，测定18F-AFDG和其脑内代谢物18F-FDG及18F-FDG-6-磷酸。
给药后0.5分钟到达脑组织中的18F-AFDG已达到约40％，另外，其脑内代谢物18F-FDG及18F-FDG-6-磷酸也出现了。其后，18F-AFDG急速地代谢为18F-FDG-6-磷酸，18F-FDG-6-磷酸显著地上升。(参照图3)
18F-AFDG给药后，对于5分钟、60分钟及180分钟的脑组织和血液中含量进行比较结果，在脑组织中，在各测定时间内，18F-FDG-6-磷酸的比例最高，并在第180分钟时全部代谢成18F-FDG-6-磷酸，从葡萄糖酯衍生物向葡萄糖-6-磷酸代谢的速度方面，脑组织代谢的速度特别快。(参照图4，图5)
另外，在图4及图5中横轴的0、0.25及0.75位置的峰，分别相当于18F-FDG-6-磷酸、18F-FDG及18F-AFDG的峰，在其测定时，以最多的作为100％，其余2个以其相对比率来表示。
附图的简单说明
图1表示对小白鼠给药18F-AFDG时，血液中及脑组织内的放射活性时效变化图。
图2表示改变葡萄糖浓度，对大白鼠给约18F-AFDG或18F-FDG时的化合物向脑组织的迁移率。
图3表示对小白鼠给药18F-AFDG时，在脑组织内，各化合物的时效变化图。
图4表示对小白鼠给药18F-AFDG时，在脑组织内，各化合物比例的时效变化图。
图5表示对小白鼠给药18F-AFDG时，在血液中，各化合物比例的时效变化图。

Claims (3)

1.含有用式I表示的葡萄糖酯衍生物的脑代谢改善剂式I
式中的异构体取代基是α或β其中一种，R～R4各个相同或不同，表示氢原子或碳数2～8的直链、支链的酰基、或含有环状的酰基，且R～R4中至少一个以上是酰基。
2.按权利要求1所述的脑代谢改善剂，其中所述的葡萄糖酯衍生物是从1，3，4，6，-四-O-乙酰基-D-葡萄糖、1，2，3，4，6，-五-O-乙酰基-D-葡萄糖、1，2，-二-O-乙酰基-3，4，6-三-O-(2-甲基丁酰基)-D-葡萄糖、1，3，-二-O-乙酰基-6-O-丁酰基-D-葡萄糖、1，3，4，-三-O-乙酰基-6-O-烟酰基-D-葡萄糖、1，2，-二-O-苯甲酰-D-葡萄糖、1-O-桂皮酰-D-葡萄糖、1，2，-二-O-乙酰基-D-葡萄糖、3，4，6-三-O-乙酰基-D-葡萄糖选出的1种或2种以上进行组合的。
3.按权利要求1所述的脑代谢改善剂，其中所述的葡萄糖酯衍生物是1，3，4，6，-四-O-乙酰基-D-葡萄糖。
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Address after: Japan's Osaka West of the city of Songyuan in the big 1 chome 3 No. 40

Applicant after: Tomoyishi Motopulazez Corp.

Address before: Japan's Osaka West of the city of Songyuan in the big 1 chome 3 No. 40

Applicant before: Fujimoto Pharmaceutical Corporation

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee