DE60120752T2

DE60120752T2 - Verwendung von cyclopropancyclus enthaltenden carbonsäureverbindungen als medikament

Info

Publication number: DE60120752T2
Application number: DE60120752T
Authority: DE
Inventors: Tomoyuki Kobe-shi NISHIZAKI; Akito Tsukuba TANAKA
Original assignee: Nishizaki Tomoyuki Kobe; Tox Kk Kobe; Tox KK
Current assignee: Nishizaki Bioinformation Research Institute K Jp; Nishizaki Tomoyuki Kobe Hyogo Jp
Priority date: 2000-12-19
Filing date: 2001-12-18
Publication date: 2006-10-12
Anticipated expiration: 2021-12-19
Also published as: US7468389B2; DE60120752D1; JP2004516277A; EP1343746B1; JP4212894B2; AUPR215700A0; ATE329894T1; US20050075393A1; WO2002050013A1; EP1343746A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Carbonsäure-Verbindungen als Medikamente.
Stand der Technik
1973 klärten Bliss et al. auf, dass eine tetanische elektrische Stimulation der perforierenden Faser, welche eine Nervenendung im hippocampalen Gyrus dentatus aufweist, in der ausgedehnten Potenzierung der nachfolgenden Antwort auf eine elektrische Stimulation des Gyrus dentatus resultiert, der eine postsynoptische Zelle ist. Dieses Phänomen wird LTP (long-term potentiation, Langzeit-Potenzierung) genannt und ist als ein Zellmodell des Lernens und des Gedächtnisses anerkannt (T.V.P. Bliss und G.L. Collingridge, Nature, Band 361, Seite 31, 1993), wobei angenommen wird, dass Lernen und Gedächtnis nicht in einer spezifischen RNA oder einem spezifischen Peptid gespeichert wird, sondern auf einer Langzeit-Potenzierung der synoptischen Übertragungseffizienz basiert. Es wird angenommen, dass LTP das Ergebnis einer Langzeit-Potenzierung der Neurotransmission ist, welche ein plastizitätsbildendes Prozessmodell des zentralen Nervensystems ist, das für das Lernen und das Gedächtnis verantwortlich ist. Es wird auch angenommen, dass LTP beim Ausbruch verschiedener nervöser und mentaler Erkrankungen involviert ist, wie Epilepsie, ischämische Encephalopathie oder Alzheimer-Erkrankung. Daher hat eine Substanz, die LTP-Expression induziert, das Potenzial, ein therapeutischer oder präventiver Wirkstoff für diese nervösen und mentalen Erkrankungen, einschließlich Demenz, zu werden.
Einer der verschiedenen Faktoren, von denen angenommen wird, dass sie bei der Kontrolle der LTP-Expression involviert sind, ist Arachidonsäure (J.H. Williams, J. Lipid. Mediat. Cell Signal., Band 14, Seite 331, 1996). Arachidonsäure ist eine ungesättigte Fettsäure, die durch Hydrolyse via Phospholipase A₂ aus Phosphatidylcholin produziert wird, welches eines der Membranlipide ist, und die Wechselwirkung mit dem aktivierenden Weg der Proteinkinase C hat die Aufmerksamkeit bezüglich der Beteiligung an der Kontrolle der LTP-Expression auf sich gezogen (Y. Nishizuka, FASEB J., Band 9, Seite 484, 1995). Es wurde auch vorgeschlagen, dass Arachidonsäure bei der LTP-artigen Potenzierung der synaptischen Übertragung durch Verlängerung der Aktivierung von neuronalen nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren beteiligt ist (T. Nishizaki et al., Molecular Brain Research, Band 69, Seiten 263 bis 272, 1999).
Arachidonsäure wird im lebenden Körper gebildet und schnell metabolisiert. Daher kann eine stabile Wirkung während einer langen Zeit nicht erwartet werden.
Cyclopropan-Derivate als Antiasthmatika und Antiallergika sind aus den US-Patenten 4 562 006 und 4 442 099 bekannt.
Um dieses Problem zu lösen, wurde eine Verbindung gewünscht, die eine LTP-artige Potenzierung der synaptischen Übertragung aufweist, die einen langsamen Metabolismus im Körper ermöglicht und die in der Lage ist, eine stabile LTP-artige Potenzierung der synaptischen Übertragung aufrecht zu erhalten.
Zusammenfassung der Erfindung
Daher ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung einer Verwendung der Carbonsäure-Verbindung, welche Cyclopropanring(e) aufweist, und eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, als Mittel zur LTP-artigen Potenzierung der synaptischen Übertragung, als Kognitions-verstärkendes Medikament oder als Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Demenz, einer Lern- und Gedächtnisstörung und einer Neurotransmitter-Freisetzungsstörung.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Prophylaxe und Behandlung von Demenz, einer Lern- und Gedächtnisstörung oder einer Neurotransmitter-Freisetzungsstörung bei Menschen oder Tieren.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, dass Carbonsäure-Verbindungen der folgenden Formel (I) (im folgenden als Verbindung (I) bezeichnet), eine LTP-artige Potenzierung der synaptischen Übertragung zeigen, einen langsamen Metabolismus im lebenden Körper ermöglichen, eine stabile LTP-artige Potenzierung der synaptischen Übertragung zeigen, und als Mittel zur LTP-artigen Potenzierung der synaptischen Übertragung, als Kognitions-verstärkender Wirkstoff oder als Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Demenz, einer Lern- und Gedächtnisstörung und einer Neurotransmitter-Freisetzungsstörung nützlich sind;
wobei R Alkyl oder Alkenyl ist, das gegebenenfalls ein oder mehr 1,2-Cyclopropylen in einer Kohlenstoffkette aufweist und/oder gegebenenfalls Cyclopropyl am Ende einer Kette aufweist,
wobei 1,2-Cyclopropylen einen geeigneten Substituenten am Kohlenstoffatom in 3-Position aufweisen kann,
X eine Einfachbindung oder Alkylen ist, und
die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome abzüglich der Anzahl des Cyclopropanrings 10 bis 25 beträgt.
Bevorzugt ist in der Formel (I) R Alkyl oder Alkenyl, das gegebenenfalls ein oder mehr 1,2-Cyclopropylen in einer Kohlenstoffkette aufweist und/oder gegebenenfalls Cyclopropyl am Ende einer Kette aufweist.
Noch bevorzugter ist R R'(A-CH₂ ) _m-Y wobei R' Wasserstoff oder Alkyl ist,
Y eine Einfachbindung oder Alkylen ist,
A 1,2-Cyclopropylen oder Vinylen ist, und
m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist,
vorausgesetzt, dass wenn m 2 bis 5 ist, A gleich oder verschieden sein sollte.
Noch bevorzugter ist R eine Gruppe, die ausgewählt wird aus
H₃C-(CH₂)p-, CH₃-(CH₂)q-CH=CH-(CH₂)r
und
und X ist -(CH₂)_n-, wobei n, p, q und r jeweils eine ganze Zahl sind, wobei die Summe von p und n 6 bis 21 beträgt, und die Summe von q, r und n 4 bis 19 beträgt.
Sogar noch bevorzugter ist R eine Gruppe, die ausgewählt wird aus
H₃C-(CH₂)s-(CH₂)₃-, H₃C-(CH₂)s-CH=CH-CH₂-
und
und X ist -(CH₂)_n-, wobei s und n jeweils eine ganze Zahl sind, deren Gesamtsumme 3 bis 18 beträgt,
und besonders bevorzugt ist s 4 und n 7.
Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung der Verbindung (I) bereit, wie als Medikament (z.B. als Mittel für die LTP-artige Potenzierung der synaptischen Übertragung, Kognitions-verstärkendes Medikament oder Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Demenz, einer Lern- und Gedächtnisstörung und einer Neurotransmitter-Freisetzungsstörung).
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Figur ist ein Graph, der die LTP-artige Potenzierung der synaptischen Übertragung durch Verbindung A (Verbindung aus Beispiel 1) bei Mäusen zeigt, wobei die Abszisse den Zeitablauf (Minuten) von der Gabe der Verbindung A an gerechnet ist, und die Ordinate das Verhältnis der PS-Amplitude zu jedem Zeitpunkt zu derjenigen vor der Gabe der Verbindung A darstellt (Prozentsatz der Basal-PS-Amplitude), o zeigt einen Wert, wenn 0,1 mg/kg (i.p.) Verbindung A gegeben wurde, • zeigt einen Wert, wenn 1 mg/kg (i.p.) Verbindung A gegeben wurde, ∎ zeigt einen Wert, wenn 10 mg/kg (i.p.) Verbindung A gegeben wurden.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
In der obigen und nachfolgenden Beschreibung der vorliegenden Beschreibung werden geeignete Beispiele und Illustrationen der verschiedenen Definitionen, die die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang einschließen soll, im Detail wie folgt erläutert.
Im Kontext der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck LTP-(Langzeit-Potenzierung), dass die synaptische Übertragungseffizienz während 2 Stunden oder länger durch die tetanische Stimulation (hochfrequente Stimulation) potenziert wird.
Im Kontext der vorliegenden Erfindung bedeutet eine LTP-artige Potenzierung der synaptischen Übertragung, dass die synaptische Übertragungseffizienz durch einen bestimmten Wirkstoff während 2 Stunden oder länger ohne tetanische Stimulation (hochfrequente Stimulation) potenziert wird.
Im Kontext der vorliegenden Erfindung bedeutet Verstärkung der Kognition, dass die kognitive Funktion durch Erhöhung der synaptischen Transmissionseffizienz verbessert wird.
Im Kontext der vorliegenden Erfindung schließt eine Neurotransmitter-Freisetzungsstörung eine verminderte Synthese von Neurotransmittern wie Acetylcholin, Glutaminsäure, GABA, Noradrenalin, Dopamin, Serotonin und ähnliches oder eine verminderte Freisetzung von Neurotransmittern aus dem präsynaptischen Ende ein, die die Degeneration und das Verschwinden von Neuronen begleitet, wobei der Erkrankungsstatus Alzheimer-Demenz, senile Demenz, Parkinson-Demenz und ähnliches einschließt.
Alkyl bei R ist geradkettig oder verzweigt und schließt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Eicosanyl, Docosanyl und ähnliches ein. Alkyl kann 1,2-Cyclopropylen in einer Kohlenstoffkette und/oder Cyclopropyl am Ende einer Kette aufweisen. Das Vorhandensein von 1,2-Cyclopropylen in einer Kohlenstoffkette für den Fall, dass Alkyl n-Pentyl ist, bedeutet beispielsweise 2-(2-Propylcyclopropan-1-yl)ethyl, wobei 1,2-Cyclopropylen zwischen den Kohlenstoffatomen in 2-Position und der 3-Position von n-Pentyl vorliegt. Es können zwei oder mehr 1,2-Cyclopropylen vorliegen. Die Anwesenheit von Cyclopropylen am Ende einer Kette bedeutet für den Fall, dass Alkyl n-Pentyl ist, 5-Cyclopropylpentan-1-yl, wobei Cyclopropyl am terminalen Kohlenstoffatom (Kohlenstoffatom in 5-Position) von n-Pentyl vorliegt. Alkyl umfasst erfindungsgemäß Alkyl, welches 1,2-Cyclopropylen in einer Kohlenstoffkette und Cyclopropyl am Ende einer Kette aufweist (z.B. 2-(2-(3-Cyclopropylpropyl)cyclopropan-1-yl)ethyl). Beispiele für Ethyl bei R, welches 1,2-Cyclopropylen in einer Kohlenstoffkette und/oder Cyclopropyl am Ende einer Kette aufweist, schließen bevorzugt Octyl, (2-Pentylcyclopropan-1-yl)methyl, (2-((2-Ethyl-cyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropan-1-yl)methyl, (2-((2-((2-Pentyl-cyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropan-1-yl)methyl, und (2-((2-Pentyl-cyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropan-1-yl)methyl ein, wobei Octyl und (2-Pentylcyclopropan-1-yl)methyl besonders bevorzugt sind.
Alkenyl bei R ist geradkettig oder verzweigt und schließt Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, sec-Butenyl, tert-Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl, Undecenyl, Dodecenyl, Tridecenyl, Tetradecenyl, Pentadecenyl, Hexadecenyl, Heptadecenyl, Octadecenyl, Eicosenyl, Docosenyl, Butadienyl, Pentadienyl, Hexadienyl, Heptadienyl, Octadienyl, Nonadienyl, Decadienyl, Undecadienyl, Dodecadienyl, Tridecadienyl, Tetradecadienyl, Pentadecadienyl, Hexadecadienyl, Heptadecadienyl, Octadecadienyl, Eicosadienyl, Docosadienyl, Hexatrienyl, Heptatrienyl, Octatrienyl, Nonatrienyl, Decatrienyl, Undecatrienyl, Dodecatrienyl, Tridecatrienyl, Tetradecatrienyl, Pentadecatrienyl, Hexadecatrienyl, Heptadecatrienyl, Octadecatrienyl, Eicosatrienyl, Docosatrienyl, Octatetraenyl, Nonatetraenyl, Decatetraenyl, Undecatetraenyl, Dodecatetraenyl, Tridecatetraenyl, Tetradecatetraenyl, Pentadecatetraenyl, Hexadecatetraenyl, Heptadecatetraenyl, Octadecatetraenyl, Eicosatetraenyl, Docosatetraenyl und ähnliches ein. Alkenyl kann 1,2-Cyclopropylen in einer Kohlenstoffkette und/oder Cyclopropyl am Ende einer Kette aufweisen. Die Anwesenheit von 1,2-Cyclopropylen in einer Kohlenstoffkette bedeutet für den Fall, dass Alkenyl 1-Pentenyl ist, beispielsweise 2-(2-Propylcyclopropan-1-yl)ethenyl, wobei 1,2-Cyclopropylen zwischen den Kohlenstoffatomen in 2-Position und 3-Position von 1-Pentenyl vorliegt. Zwei oder mehr 1,2-Cyclopropylen können vorhanden sein. Die Anwesenheit von Cyclopropyl am Ende einer Kette bedeutet für den Fall, dass Alkenyl 1-Pentenyl ist, 5-Cyclopropyl-1-pentenyl, wobei Cyclopropyl am terminalen Kohlenstoffatom (Kohlenstoffatom in 5-Position) von 1-Pentenyl vorliegt. Alkenyl umfasst erfindungsgemäß Alkenyl mit 1,2-Cyclopropylen in der Kohlenstoffkette und Cyclopropyl am Ende einer Kette, was beispielhaft verdeutlicht wird durch 2-(2-(3-Cyclopropylpropyl)cyclopropan-1-yl)ethenyl. Alkenyl in R mit 1,2-Cyclopropylen in einer Kohlenstoffkette und/oder Cyclopropyl am Ende der Kohlenstoffkette ist bevorzugt Octenyl.
1,2-Cyclopropylen in R kann einen geeigneten Substituenten wie Alkyl am Kohlenstoffatom in 3-Position aufweisen.
Beispiele für Alkyl am Kohlenstoffatom in 3-Position von 1,2-Cyclopropylen in R schließen bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, tert-Pentyl oder Hexyl ein.
Alkylen in X ist gradkettig oder verzweigt und schließt Methylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen, Nonamethylen, Decamethylen, Undecamethylen, Dodecamethylen, Tridecamethylen, Tetradecamethylen, Pentadecamethylen, Hexadecamethylen, Heptadecamethylen, Octadecamethylen Nonadecamethylen oder Heicosamethylen ein. Bevorzugt sind Heptamethylen, Trimethylen, Tetramethylen.
In der erfindungsgemäßen Verbindung (I) ist die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome abzüglich der Anzahl der Cyclopropanringe 10 bis 25, bevorzugt 18 bis 22. p, q, r, m, n und s sind jeweils eine ganze Zahl, einschließlich 0.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), wobei R R'(A-CH₂ ) _m-Y ist, wobei R' Wasserstoff oder Alkyl ist,
Y eine Einfachbindung oder Alkylen ist,
A 1,2-Cyclopropylen oder Vinylen ist,
m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist,
vorausgesetzt, dass, wenn m 2 bis 5 ist, A gleich oder verschieden sein sollte,
eine bevorzugtere Ausführungsform ist eine Verbindung der Formel (I), wobei
R eine Gruppe ist, die ausgewählt wird aus
H₃C-(CH₂)p-, CH₃-(CH₂)q-CH=CH-(CH₂)r
und
und X ist -(CH₂)_n-, wobei n, p, q und r jeweils eine ganze Zahl sind, wobei die Summe von p und n 6 bis 21 beträgt, und die Summe von q, r und n 4 bis 19 beträgt.
Eine noch bevorzugtere Form ist eine Verbindung der Formel (I), wobei R eine Gruppe ist, die ausgewählt wird aus
H₃C-(CH₂)s-(CH₂)₃-, H₃C-(CH₂)s-CH=CH-CH₂-
und
und X ist -(CH₂)_n-, wobei s und n jeweils eine ganze Zahl sind, deren Gesamtsumme 3 bis 18 beträgt. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindung (I) ist eine Verbindung der Formel (I), wobei s 4 ist und n 7 ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann nach den in den Beispielen 1 bis 6 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, die im folgenden erwähnt werden.
Es ist festzuhalten, dass die Verbindung (I) ein oder mehr Stereoisomer(e) wie optische Isomer(e) und geometrische Isomer(e) aufgrund von asymmetrischen Kohlenstoffatom(en) und Doppelbindung(en) aufweisen kann, und alle solche Isomere und Gemische davon sind im Umfang dieser Erfindung enthalten.
Die Verbindungen (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon schließen Solvate ein (z.B. Einschlussverbindungen (z.B. Hydrat)].
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Zielverbindung (I) sind übliche nicht-toxische Salze und schließen beispielsweise ein Salz mit einer anorganischen Base ein, z.B. ein Alkalimetallsalz (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (z.B. Calciumsalz, Magnesiumsalz), ein Ammoniumsalz; ein Salz mit einer organischen Base, z.B. ein organisches Aminsalz (z.B. Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz); und ein Salz mit einer basischen Aminosäure (z.B. Arginin).
Die Verbindungen (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon zeigen eine LTP-artige Potenzierung der synaptischen Übertragung. Daher sind sie nützlich als Mittel zur LTP-artigen Potenzierung der synaptischen Übertragung; als Kognitions-verstärkendes Medikament; und als Mittel für die Prophylaxe und Behandlung von verschiedenen Erkrankungen, einschließlich Demenz (z.B. senile Demenz, Alzheimer-Demenz, durch verschiedene Erkrankungen verursachte Demenz wie cerebrovaskuläre Demenz; posttraumatische Demenz, durch Gehirntumor verursachte Demenz, durch chronisches subdurales Hämatom verursachte Demenz, durch Normaldruck-Hydrocephalus verursachte Demenz, postcephalomeningitische Demenz und Parkinson-Demenz), Lern- und Gedächtnisstörungen (z.B. mit einer Störung der Hirnentwicklung im Zusammenhang stehende Lern- und Gedächtnisstörung), Neurotransmitter-Freisetzungsstörung bei Säugern. Hier meint der Begriff Säuger Menschen, Hunde, Kühe, Pferde, Ratten oder Mäuse.
Um die Nützlichkeit der Verbindung (I) zu zeigen, wird das pharmakologische Testergebnis der repräsentativen Verbindung im folgenden dargestellt.
Testverbindung
Verbindung A: 8-(2-((2-Pentylcyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropyl)-octansäure (Verbindung von Beispiel 1).
Experimentelles Beispiel 1
(1) Verfahren
Zur Aufzeichnung des „population spike" (PS) wurde der Kopf einer Maus mit Ohrstäben unter Urethanbetäubung (Anfangsdosis 1,2 g/kg, i.p., gefolgt von zusätzlichen Injektionen von 0,2 bis 0,6 g/kg nach Bedarf) fixiert, und eine Glas-Aufzeichnungselektrode wurde in die Körperzellschicht der Gyrus dentatus-Zellen (dentate granule cells) platziert (Koordinaten = 2,0 bis 2,5 mm posterior zum Bregma, 1,0 bis 1,5 mm lateral zur Mittellinie, 1,5 bis 2,0 mm ventral zur Gehirnoberfläche). Anfangsantworten wurden unter Verwendung von Kathodenstimulation (7,0 bis 9,0 V, 0,1 Hz, 0,1 ms Dauer) des Perforationsweges erhalten.
Nachdem sowohl die stimulierenden als auch die aufzeichnenden Elektroden geeignet positioniert waren und der „population spike" erhalten wurde, ließ man die Basislinie sich während 30 Minuten stabilisieren, bevor die Basislinie aufgezeichnet wurde. Die Körpertemperatur wurde bei 37°C gehalten. Verbindung A wurde in 50 Polyethylenglykol, verdünnt mit Wasser, gelöst, und jeweils intraperitoneal (i.p.) in Konzentrationen von 0,1 mg/kg, 1 mg/kg und 10 mg/kg injiziert. Nach der intraperitonealen Gabe von Verbindung A wurde die PS-Amplitude alle 5 Minuten gemessen, und das Verhältnis des Prozentsatzes des erhaltenen Werts zur PS-Amplitude zum Zeitpunkt des Starts der i.p.-Gabe der Verbindung A (% der Basis-PS-Amplitude) wurde berechnet.
(2) Ergebnisse
Verbindung A (1 mg/kg, i.p.) potenzierte die PS-Amplitude auf ungefähr 200 % der Basiswerte, wobei sie sogar 120 Minuten nach der Injektion noch offensichtlich war. Eine ähnliche Potenzierung wurde mit einer geringeren Konzentration von Verbindung A (0,1 mg/kg, i.p.) erzielt, eine höhere Konzentration von Verbindung A (10 mg/kg, i.p.) verursachte dagegen eine sehr viel geringere Potenzierung (1). Diese Befunde legen nahe, dass ein Wirkstoff (Verbindung A) LTP-artige Potenzierung der synaptischen Übertragung der hippocampalen Neurotransmission induziert, ohne tetanische Stimulierung zur Induktion von LTP, vermutlich in einer glockenförmigen dosisabhängigen Weise. Dies eröffnet daher die Möglichkeit, dass Verbindung A als Kognitions-erhöhendes Medikament entwickelt werden sollte.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann in Form eines pharmazeutischen Präparates verwendet werden, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form, welches die Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem üblichen pharmazeutisch verträglichen Träger wie einem organischen oder anorganischen Träger oder Exzipienten enthält, der geeignet ist für die rektale, pulmonale (nasale oder bukale Inhalation), Okulare, externe (topische), orale oder parenterale (einschließlich subkutane, intravenöse und intramuskuläre) Gabe.
Der aktive Wirkstoff kann beispielsweise kompoundiert werden mit den üblichen nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägern in fester Form wie als Granulat, Tablette, Dragee, Pellet, Pastille, Kapsel oder Suppositorium; Creme; Salbe; Aerosol; Pulver; in flüssiger Form wie als Lösung, Emulsion oder Suspension; mit der Nahrungsaufnahme (ingestion); Augentropfen; und in jede weitere Form, die für die Anwendung geeignet ist. Falls notwendig können in dem obigen Präparat eine Hilfssubstanz wie ein stabilisierendes, verdickendes, befeuchtendes, emulgierendes und färbendes Mittel; Duftstoff oder Puffer; oder weitere üblicherweise verwendete Additive enthalten sein.
Die Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist in der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer Menge enthalten, die ausreicht, um einen erwünschten Effekt auf den Verlauf oder Erkrankungsstatus zu zeigen.
Zur Anwendung der Zusammensetzung bei einem Menschen oder einem Tier ist es bevorzugt, sie durch intravenöse, intramuskuläre, pulmonale oder orale Gabe oder Insufflation anzuwenden. Während die Dosierung der therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung (I) in Abhängigkeit vom Alter und Zustand jedes einzelnen zu behandelnden Patienten variiert, wird im allgemeinen im Fall der intravenösen Gabe eine tägliche Dosis von 0,01 bis 100 mg der Verbindung (I) pro kg Gewicht des Menschen oder Tiers, im Fall der intramuskulären Gabe eine tägliche Dosis von 0,1 bis 1 00 mg der Verbindung (I) pro kg Gewicht eines Menschen oder Tiers, und im Fall der oralen Gabe eine tägliche Dosis von 0,5 bis 100 mg der Verbindung (I) pro kg Gewicht eines Menschen oder Tiers zur Vorbeugung und/oder Behandlung der vorstehenden Erkrankungen gegeben.
Die folgenden Beispiele sind zur Illustrierung der vorliegenden Erfindung in größerem Detail angegeben.
Beispiel 1

(1) Zu einer Mischung von Linolensäuremethylester (2,5 g) und Dichlormethan (50 ml) wurde eine 0,99M Lösung von Diethylzink (103 ml) in n-Hexan unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Mischung wurde in einem Eis-Wasser-Bad (–5°C bis 0°C) gekühlt und während 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Diiodmethan (16,4 ml) wurde zu der Mischung gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde die Reaktionsmischung in einem Gemisch aus Ethylacetat (EA) und einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid gelöst. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elution mit 1 % EA in n-Hexan). Die Fraktionen, die 8-(2-((2-Pentyl-cyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropyl)octansäuremethylester enthielten, wurden gesammelt und im Vakuum konzentriert, so dass 8-(2-((2-Pentylcyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropyl)octansäuremethylester (2,81 g) als Öl erhalten wurde. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ] –0.30 (m, 2H), 0.6-1.7 (m, 34H), 2.31 (t, 2H, J = 7,5 Hz).
(2) Ein Gemisch von 8-(2-((2-Pentylcyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropyl)octansäuremethylester (4,89 g), 1N wässriger Lösung (33,4 ml) von Lithiumhydroxid und Dioxan (33 ml) wurde bei 60°C über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in ein Gemisch aus Ethylacetat (EA) und einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid gegossen. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elution mit 20 % EA in n-Hexan). Die 8-(2-((2-Pentylcyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropyl)octansäure enthaltenen Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum konzentriert und ergaben 8-(2-((2-Pentylcyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropyl)octansäure (4,01 g) als Öl. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ] –0.30 (m, 2H), 0.6-1.7 (m, 30H), 1.64 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.31 (t, 2H, J = 7.2 Hz). Massenspektrum (m/e): 307/M-H)^–, 615 (2M-H)^–.

Beispiel 2

(1) Zu einem Gemisch von Oxalyldichlorid (1 8,85 ml) und Dichlormethan (60 ml) wurde Dimethylsulfoxid (2,99 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Mischung wurde in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und darin während 15 Minuten gerührt. 9-Hydroxynonansäuremethylester (2,00 g) wurde zu dem Gemisch gegeben. Die Mischung wurde während 1 Stunde gerührt und Triethylamin (10,8 ml) wurde zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und in eine Mischung aus Ethylacetat (EA) und einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid gegossen. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elution mit 5 % EA in n-Hexan). Die 8-Formylnonansäuremethylester enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum konzentriert, so dass 8-Formylnonansäuremethylester (1,69 g) als Öl erhalten wurde. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ] 1.53 (brs, 6H), 1.82 (br.t, 4H), 2.52 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.87 (s, 3H), 9.98 (s, 1H).
(2) Zu einem Gemisch aus 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyltriphenylphosphoniumbromid (7,62 g) und Tetrahydrofuran (THF, 20 ml), wurde eine 1M wässrige Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid (16,3 ml) unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Mischung wurde in einem Trockeneis-Acetonitril-Bad gekühlt, auf Raumtemperatur aufgewärmt und während 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf –90°C in einem Bad aus flüssigen Stickstoff/Methanol gekühlt, und dann wurde eine Mischung aus 8-Formylnonansäuremethylester (1,60 g) und THF (10 ml) tropfenweise während 1 Minute zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 30 Minuten gerührt, auf Raumtemperatur aufgewärmt und während 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Eis, Ethylacetat (EA) und einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid gegossen. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Die erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elution mit 10 % EA in n-Hexan). Die 11-(1,3-Dioxolan-2-yl)-9-(Z)-undecensäuremethylester enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum konzentriert, so dass 11-(1,3-Dioxolan-2-yl)-9-(Z)-undecensäuremethylester (1,49 g) als Öl erhalten wurde. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ] 1.30 (m, 8H), 1.61 (m, 2H), 2.04 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 2.30 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.43 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.88 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 5.4 (m, 1H), 5.5 (m, 1H).
(3) Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 (1) wurde unter Verwendung von 11-(1,3-Dioxolan-2-yl)-9-(Z)-undecensäuremethylester 8-((2-((1,3-Dioxolan-2-yl)methyl)cyclopropyl)octansäuremethylester als Öl erhalten (0,44 g). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ] –0.18 (m, 1H), 0.6-0.9 (m, 3H), 1.1-1.85 (m, 14H), 2.30 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.94 (t, 1H, J = 4.8 Hz).
(4) Ein Gemisch aus 8-((2-((1,3-Dioxolan-2-yl)methyl)cyclopropyl)-octansäuremethylester (0,42 g), Essigsäure (16 ml) und Wasser (4 ml) wurde bei 60°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in ein Gemisch aus Eis, Diethylether und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elution mit 5 % Ethylacetat in n-Hexan). Die 8-(2-(Formylmethyl)cyclopropyl)octansäuremethylester enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum konzentriert und ergaben 8-(2-(Formylmethyl)cyclopropyl)octansäuremethylester (0,11 g) als Öl. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ] –0.12 (m, 1H), 0.7-1.7 (m, 15H), 2.31 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.3-2.5 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 9.82 (t, 1H, J = 2.1 Hz).
(5) Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 (2) wurde unter Verwendung von 8-(2-(Formylmethyl)cyclopropyl)octansäuremethylester 8-(2-(2-(Z)-Octenyl)cyclopropyl)octansäuremethylester als Öl erhalten (88 mg). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ] –0.12 (m, 1H), 0.62 (m, 1H), 0.70 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.15-1.45 (m, 16H), 1.6 (m, 2H), 2.0 (m, 4H), 2.31 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.67 (s, 3H), 5.39 (m, 1H), 5.45 (m, 1H).
(6) Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 (2) wurde unter Verwendung von 8-(2-(2-(Z)-Octenyl)cyclopropyl)octansäuremethylester und 0,5N Lithiumhydroxid anstelle von 1N Lithiumhydroxid 8-(2-(2-(Z)-Octenyl)cyclopropyl)octansäure als Öl erhalten (56,3 mg). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ] –0.25 (m, 1H), 0.62 (m, 1H), 0.70 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.15-1.45 (m, 16H), 1.6 (m, 2H), 2.0 (m, 4H), 2.36 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 5.40 (m, 1H), 5.43 (m, 1H). Massenspektrum (m/e): 587,5 (2M-H)^–

Beispiel 3
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 (2) wurde unter Verwendung von 8-((2-Octyl)cyclopropyl)octansäure-2-(2-(Methoxy)ethoxy)ethylester 8-((2-Octyl)cyclopropyl)octansäure als Öl erhalten (18 mg).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ] –0.35 (m, 1H), 0.5-0.7 (m, 3H), 0.88 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.05-1.7 (m, 26H), 2.35 (t, 2H, J = 7.5 Hz).
Massenspektrum (m/e): 295,2 (M-H)^–
Beispiel 4

(1) Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 (1) wurde unter Verwendung von 9,12,15-Octadecatriensäureethylester 8-(2-((2-((2-Ethylcyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropyl)octansäureethylester erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ] –0.05 (m, 3H), 0.8-2.0 (m, 33H), 2.61 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.45 (q, 2H, J = 7.2 Hz).
(2) Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 (2) wurde unter Verwendung von 8-(2-((2-((2-Ethyl-cyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropan-1-yl)methyl)-cyclopropyl)octansäureethylester 8-(2-((2-((2-ethyl-cyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropyl)octansäure erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ] –0.048 (m, 3H), 0.8-2.0 (m, 30H), 2.67 (t, 2H, J = 7.5 Hz). Massenspektrum (m/e): 639.5 (2M-H)^–, 319.2 (M-H)^–.

Beispiel 5

(1) Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 (1) wurde unter Verwendung von 5,8,11,14-Eicosatetraensäureethylester 8-(2-((2-((2-((2-Pentylcyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropan-1-yl)-methyl)cyclopropyl)butansäureethylester erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ] -0.059 (m, 4H), 0.8-2.2 (m, 36H), 2.65 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.43 (q, 2H, J = 6.9 Hz).
(2) Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 (2) wurde unter Verwendung von 8-(2-((2-((2-((2-Pentyl-cyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropyl)butansäureethylester 8-(2-((2-((2-((2-Pentyl-cyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropyl)butansäure erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ] –0.25 (m, 4H), 0.55-1.7 (m, 33H), 2.37 (t, 2H, J = 7.2 Hz). Massenspektrum (m/e): 319 (M-H)^–.

Beispiel 6

(1) Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 (1) wurde unter Verwendung von 6,9,12-Octadecatriensäureethylester 8-(2-((2-((2-Pentyl-cyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropyl)pentansäureethylester erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ] –0,25 (m, 3H), 0.55-1.7 (m, 33H), 2.31 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.12 (q, 2H, J = 7.2 Hz).
(2) Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 (2) wurde unter Verwendung von 8-(2-((2-((2-Pentyl-cyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropan-1-yl)methyl)-cyclopropyl)pentansäureethylester 8-(2-((2-((2-Pentyl-cyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropan-1-yl)methyl)cyclopropyl)pentansäure erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ] –0,21 (m, 3H), 0.55-1.85 (m, 30H), 2.41 (t, 2H, J = 7,5 Hz). Massenspektrum (m/e): 719.6 (2M-H)^–, 359.3 (M-H)^–.

Claims

Verwendung einer Carbonsäureverbindung mit einem oder mehr Cyclopropanring(en) der Formel (I):
wobei R Alkyl oder Alkenyl ist, das gegebenenfalls ein oder mehr 1,2-Cyclopropylen in einer Kohlenstoffkette und/oder gegebenenfalls Cyclopropyl am Ende einer Kette aufweist, wobei 1,2-Cyclopropylen einen geeigneten Substituenten am Kohlenstoffatom in 3-Position aufweisen kann, X eine Einfachbindung oder Alkylen ist, und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome minus der Anzahl der Cyclopropanringe 10-25 beträgt, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments für die LTP-artige Potentierung der synaptischen Übertrgung oder zur Verbesserung der Wahrnehmung.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R Alkyl oder Alkenyl ist, das gegebenenfalls ein oder mehr 1,2-Cyclopropylen in einer Kohlenstoffkette und/oder gegebenenfalls Cyclopropyl am Ende einer Kette aufweist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei R R'(A-CH₂ ) _mY- ist, wobei R' Wasserstoff oder Alkyl ist, Y eine Einfachbindung oder Alkylen ist, A 1,2-Cyclopropylen oder Vinylen ist, und m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, vorausgesetzt, dass wenn m 2-5 ist, A gleich oder verschieden sein soll.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei R eine Gruppe ist, die ausgewählt wird aus H₃C-(CH₂)_p-, CH₃-(CH₂)_q-CH=CH-(CH₂)_r- und
und X-(CH₂)_n- ist, wobei n, p, q und r jeweils eine ganze Zahl sind, die Gesamtsumme von p und n 6 bis 21 beträgt, und die Gesamtsumme von q, r und n 4 bis 19 beträgt.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei R eine Gruppe ist, die ausgewählt wird aus H₃C-(CH₂)_s-(CH₂)₃-, CH₃(CH₂)_s-CH=CH-CH₂- und
und X -(CH₂)_n- ist, wobei s und n jeweils eine ganze Zahl sind, deren Gesamtsumme 3 bis 18 beträgt.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei s 4 ist und n 7 ist.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament zur die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Demenz, einer Lern- und Gedächtnisstörung oder einer Neurotransmitter-Freisetzungsstörung vorgesehen ist.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Demenz eine Erkrankung ist, die ausgewählt wird aus der aus seniler Demenz, Alzheimer-Demenz, cerebrovasculärer Demenz, posttraumatischer Demenz, durch einen Gehirntumor verursachter Demenz, durch ein chronisches subdurales Hämatom verursachter Demenz, durch Normaldruck-Hydrocephalus verursachter Demenz, postcephalomeningitischer Demenz und Parkinson-Demenz bestehenden Gruppe.