JPS58194836A - ５，６−メタノ−ロイコトリエンａ４誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規かつ喘息の予防薬または治療薬として有用
な５，６−メタノ−゛ロイコトリエンＡ４誘導体および
その桑埋上許容される塩並びにその製造法に関するもの
である。

更に詳しくは本発明は一般式 （式中、Ｒ１４２水素原子、低級アルキル基またはハロ
ゲン原子を示し、　Ｒ２は低級アルキル基、トリフルオ
ロメチル基またはハロゲン原子な示し、　Ｒ５ｋ’Ｌ水
素原子、低級アルキル基、低ＭＪＩＷ肪族アシルオキシ
メチル基または１−低級アルコキシカルボニルオキシエ
チル基を示す。）を有する５、６−メタノ−ロイコトリ
エンＡ４　訪導体およびその薬埋上許荏される堪並びに
その製造法に関するものである。

前記一般式（Ｉ）において、好適にはＲ１が水素原子、
例えばメチル、エチル、Ω−プロピル、イソプロピル、
０−ブチル、イソブチルのような低級アルキル基または
例えば弗素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子で
あり、　Ｒ２が例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、Ｄ−ブチル、イソブチルのような低級ア
ルキル基、トリフルオロメチル基または例えば弗素、塩
素、臭素、沃素のようなハロゲン原子であり、　Ｒ３が
水素原子、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルのような低級アルキ
ル基１例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメ
チル、Ω−ブチリルオキシメチル、インブチリルオキシ
メチル、ピパロイルオキシメチルのような低級脂肪族ア
シルオキツメチル基または例えば１−メトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル
、１−Ω−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−イ
ソプロポキシカルボニルオキシエチル、１−Ω−ブトキ
シカルボニルオキシエチル、１−インブトキシカルボニ
ルオキシエチルのよりなｉ−低級アルコキシカルボニル
オキシエチル基である化合物をあげろことができろ。

前記一般式（Ｉ）において、さらに好適にはＲ１がメチ
ル基または弗素、塩素のようなノ１０ゲン原子であり、
Ｒ２がメチル基または弗素、塩素のようなハロゲン原子
であり、　Ｒ５が水素原子、メチル基、エチル基、ピバ
ロイルオキシメチル基または１−エトキシカルボニルオ
キシエチル基である化合物をあげることができる。

前記一般式（Ｉｌにおいて、特に好適には　Ｒ１および
　Ｒ２が同一まブこは異なって弗素、堪累のようなハロ
ゲン原子であり、　Ｒ３が水素原子である化合ｖｌＪを
あげることができる。

マタ、前記一般式ＣＩ）において、　ＲＢが水素原子で
あるカルボン酸化合物は必豐に応じて薬理上許容される
塩の形にすることができる。そのような塩としては、リ
チウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウムのような無機金属の塩あるいはアンモニウム、シク
ロヘキシルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム
、トリエチルアンモニウムのようなアンモニウム塩類を
あげることができるが、好適にｔコナトリウム塩および
カリウム塩である。

さらに、前記一般式（Ｉｌにおいて、不斉炭素に基づく
光学異性体が存在するが、好適には（５Ｓ。

Ｏ８）の絶対配位を有する異性体をあげることができる
。

ヒトの喘廁に於て重要な伝達物質とされるアナフィラキ
シ−の遅反応性ｖ！Ｊ質（８１ｏｗ　Ｒｅａｃｔｉｎ身
５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ　
、　５Ｒｓ−Ａ　）は３種の口イコトリエン（ＬＴ　）
類の混合物であるとされているが、これらのＬＴはアラ
キドン酸の５−リポキシゲナーゼによる酸化によって始
まる一連の生合成反応によって生成する。従って、５−
リポキシゲナーゼの生合成阻害剤を見出すことができれ
ば、これは喘息の予防薬又１ま治療薬として極めて有用
である。

本発明省等はＢｔ’ｔｓ−４の共通の生合成中間体であ
るＬＴＡ４の構造類似体にこのような阻害作用の可能性
を求めて鋭意研究の結果、前記一般式（Ｉ）を有する５
、６−メタノ−ＬＴＡ　４蒋導体が５−リポキシゲナー
ゼによるアラキドン酸の酸化反応に対し強力且選択的な
阻害作用を有することを見出して本発明を完成した。

本発明による新規化合物（Ｉ）は以下に示す方法によっ
て製造することができる。

（１１）　　　　　　　　　　　　　（Ｉ）１・０＼ハ
ｑ＼ワ （Ｉａ） （Ｉ） 上記式中、　Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は前述したものと同
意義を示ｔ７、Ｒ４また）ｊＲ５は同一または異なって
低級アルキル基な示し、　Ｒ６はｎ−ブチル、ｎ−ヘキ
シルのようなアルキル基またはフェニル、トリルのよう
なアリール基な示し、Ｍはリチウム、ナトリウム、カリ
ウムのようなアルカリ金属な示す。

第１工程は一般式（ｆｌｌｌＹ有するホルミルシクロプ
ロパン誘導体を製造する工程で、一般式ＣＩ［ｌを有す
るヒドロキシメチルシクロプロパンｆＬＪｌｋを不活性
溶剤中、酸化剤と接触させることにより達成される。

本工程に使用される酸化剤としてはヒドロキシメチル基
をホルミル基に酸化させるものなら特に限定されないが
、好適［はり臼ム酸−ビリジン錯体（コリンズ試薬）、
クロム酸−ピリジン錯体の塩酸塩（ｐａｃ　）のような
りロム酸−有機塩基錯体または無水酢酸−ジメチルスル
ホキシドをあげることができる。

本工程に使用される不活性溶剤としては本反応に関与し
ないものなら特に限定されないが。

好適には酸化剤としてクロム酸−有機塩基錯体を使用す
る場合はメチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素
のようなハロゲン化炭化水素類またはエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類なあげる
ことができ、酸化剤として無水酢酸−ジメチルスルホキ
シドケ使用する場合はジメチルスルホキシドをあげるこ
とができる。反応温度ｔ’ｚ通常、−３０℃乃至５０Ｃ
であり、好適には室温付近である。反応に要する時間は
酸化剤の種類、反応温度によって異なるが、通常１０分
間乃至３時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物（Ｉ［［１は常法に従
って反応混合物から採取される。例えば反応混合物に水
を加え、水不混和性溶剤で抽出し乾燥した後、抽出液よ
り溶剤を留去することにより得ることができる。

得られた目的化合物（ｍｌは必要に応じて常法に従って
減圧蒸留法、カラムクロマトグラフィーなどの精製手段
を用いて更に精製することができる。

第２工程は一般式（［Ｖ）を有するヒドロキシペンタジ
エニルシクロプロパン訪導体を製造する工程で、不活性
溶剤中、一般式 （式中、　Ｒ５は前述したものと同意義を示し、Ｒ７Ｆ
’Ｓ　［１−ブチルのようなアルキル基を示す。）を有
する有機スズ化合物に一般式 ％式％（） （式中、Ｍは前述したものと同意義を示し、Ｒａｆｔメ
チル、エチル、ｎ−ブチル、Ｓ−ブチルのような低級ア
ルキル基またはフェニルのような了り−ル基な示す。）
を有する有機金属化合物を作用させて、前記一般式ＣＶ
ｉ）を有するブタンジェニルアルカリ金属化合物を反応
溶液中で製造し、次いでこの化合物情）に一般式（Ｉ［
［）を有する化合物を反応させることによって達成され
る。

本工程に使用される有機金属化合物（Ｋ）において、好
適にはメチルリチウム、Ω−ブチルリチウム、フェニル
リチウム、８−プチルカリウ（１１） ムをあげることができるが、特に好適にはΩ−ブチルリ
チウムである。

本工程に使用される不活性浴剤としては、好適にはエー
テル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ヘキサ
メチルホスホリルトリアミドのようなアミド類またはそ
れらの混合浴剤をあげることができる。反応温度は前段
の化合物国）を製造する場合は通常−７８Ｃ付近であり
、後段の化合物（Ｖｌ）と化合物（ｆｆｉを反応させる
場合は通常％−１８℃乃至ｏ’ｃである。

反応終了後、本工程の目的化合物αＶ）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合物に水を加
え、水不混和性溶剤で抽出し乾燥した後、抽出液より溶
剤を留去することにより得ることができる。

得られた目的化合物（■は必要に応じて常法に従って、
減圧蒸留法、カラムクロマトグラフィーなどの積装手段
を用いて更に精製することが＋１ できる。

第３工程は一般式（ｖ）を有するオキソベンタジ（１２
） エニルシクロプロパン誘導体を製造する工程で、不活註
溶剤中、一般式［ＩＶ）を有する化合物を塩基の存在下
、一般式 ％式％］ （式中、　Ｒ９ｋＸ低級アルキル基またはアリール基な
示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）？：有するスルホニ
ルハライドと反応させた後、水、好適には　ｐＨ７付近
のリン酸緩術液と処理することによって達成される。

本工程に使用されるスルホニルノ・ライド（Ｘｌにおい
て、好適にはメタンスルホニルクロリド、エタンスルホ
ニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トル
エンスルホニルクロリドをあげろことができ、使用され
る塩基は好適にはトリエチルアミン、ピリジン、４−ジ
エチルアミノピリジン、ジメチル了ニリンのような有機
塩基なあげることができる。

本工程に使用される不活性溶剤としては本反応に関与し
なければ特に限定されないが、好適にはメチレンクロリ
ド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エー
テル、テトラヒドロフランのようなエーテル類なあげる
ことができる。反応温度は前段のスルホニルハライドと
の反応においては通常−６０℃乃至−２０℃であるが好
適にｉ’！−５０℃乃至−４０℃であり、後段の水との
反応は通常室温付近である。反応に要する時間は使用す
る塩基、溶剤、スルホニルハライドの種類または反応温
度によって異なるが前段の反応は通常３０分間乃至３時
間であり、後段の反応は通常５分間乃至３０分間である
。

反応終了後、本工程の目的化合物（ｖ）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合ｖｌＪヲ水
不混和性溶剤で抽出し乾燥した後、抽出液より溶剤を留
去することにより得ることができる。

得られた目的化合物ｍは必要に応じて常法に従って減圧
蒸留法、カラムクロマトグラフィーなどの精製手段な用
いて更に精製することができる。

第４工程は本発明の目的化合物（Ｉ）において、Ｒ，が
低級アルキル基を示す場合の一般式（Ｉａ）　’？：有
するロイコ）　ＩＪエン誘導体を製造する工程で、（式
中、　Ｒ６は前述したものと同意義を示し、Ｙはハロゲ
ン原子を示す。）を有するホスホニウムハライドを不活
性溶剤中、前記一般式（Ｋ）を有する有機金属化合物と
反応させて、前記一般式（至）を有するリン−イリド化
合物を反応溶液中に製造し、次いでこの化合物（至）に
一般式（ｖ）を有する化合物を反応させることによって
達成される。

本工程に使用されろ有機金属化合物（いは前記第２工程
に使用されるものと同様である。

本工程に使用される化合物（ＸＩ）において、好適には
Ｒ６はフェニル基であり、Ｙは臭素、沃累のようなハロ
ゲン原子である。

本工程に使用される不活性溶剤としてをま本反応に関与
しないものなら特に限定されないが、好適にはエーテル
、テトラヒドロフランのよう（１５） なエーテル類、ヘキサメチルホスホリルトリアミドのよ
うなアミド類またはそれらの流会溶剤をあげることがで
きる。反応温度は前段のリン−イリド化合物（別を製造
する場合は通常−１８℃付近であり、後段の化合物（ｖ
ｌＯと化合物（■）との反応の場合は通常−１８℃乃至
室温である。反応に要する時間は反応温度によって異な
るが通常前段の反応（ま５分間乃至３０分間であり、後
段の反応は１０分間乃至２時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物（Ｉａ）は常法に従っ
て反応混合物から採取される。例えば反応混合物に水、
好適にはｐＨＴ伺近のリン酸緩衝液を加え、水不混和性
溶剤で抽出し乾燥した後、抽出液より溶剤な留去するこ
とにより得ることができる。

得られた目的化合物（ＩａＨ’；Ｃ必要に応じて常法に
従って減圧蒸留法、カラムクロマトグラフィーなどの精
製手段を用いて更に精製することができる。

第５工程は本発明の目的化合物（Ｉ）を有する化（１６
） 金物を製造する工程で、必要に応じて一般式（Ｉａ））
ｋ有する化合物のエステル部分な常法に従って塩基で加
水分解し、加水分解により得られたカルボン酸を常法に
従ってエステル化することによって達成することができ
る。

本加水分解工程に使用される塩基としては、加水分解に
用いられる通常の塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸
化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ
金属炭酸塩をあげることができるが、好適にはアリカリ
金属水酸化物である。

本加水分解工程に使用される不活性溶剤としては、本反
応に関与しなげれば特に制限されないが、水または水と
メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、ｎ−ブタ
ノール、イソブタノールのようなアルコール類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類若しくはアセトニトリルのようなニトリル類のような
有機浴剤との混合溶剤をあげることができる。反応温度
は通常０℃乃至５０℃であり、好適には室温付近である
。反応に敦する時間は使用される原料化合物、塩基、浴
剤の種類または反応温度によって異なるが通常３０分間
乃至２４時間である。

次いで得られたカルボン酸誘導体をエステル化する工程
は相当するカルボン酸誘導体またはその反応性誘導体を
低級アルコール、一般式％式％ 若しくは一般式 級アルキル基な示す。）またはそれらの反応性誘導体と
反応させることにより達成される。

本エステル化反応において、カルボン酸誘導体またはア
ルコール誘導体の両方若しくは一方を反応に有利な反応
性誘導体として使用できる。

カルボン酸部分の反応性誘導体としては例えばナトリウ
ム、カリウムのようなアルカリ金属との塩、トリエチル
アミンのような有機塩基との塩、酸クロライド、酸ブロ
マイドのような酸ハライド、酸無水物、炭酸エチル、炭
酸イソブチルのような炭酸エステルとの混合酸無水物を
あげることができろ。

アルコール部分の反応往訪導体としては例えばメタンス
ルホニルエステル、ｐ−）ルエンスルホ二ルエステルの
ようなスルホニルエステルまたは水酸基を塩素、臭素、
沃素のようなハロゲン原子に置換した化合物をあげるこ
とができる。

本エステル化反応に使用される溶剤は例えばΩ−ヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類、エーテル
、テトラヒドロフランのようなエーテル類、アセトニト
リルのようなニトリル類、ジメチルボルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチルドリアミドホスフェー
トのようなアミド類またはジメチルスルホキシドのよう
なスルホキシド類をあげることができ（１９） ろ。

反応は通常室温乃至冷却下で行うのが好ましく、反応に
要する時間は通常数分乃至数時間である。

反応終了俊、本工程の目的化合物（１）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合物から溶剤
を減圧で留去し、希酸水浴液を加えるかまたは反応混合
物に水を加え、水不混和性浴剤で抽出し乾燥した後、抽
出液より溶剤を留去することにより得ることができる。

得られた目的化合物ｆ１１は必要に応じて常法に従って
減圧蒸留去、カラムクロマトグラフィーなどの精製手段
を用いて更え精製することができる。

本発明の原料化合物（Ｉｌｌは以下に示す２つの方法に
従って容易に製造することができる。

Ａ）カルベンによりシクロプロパン環を製造する方法 Ｂ）公知のシクロプロパン化合物から化学変換によって
製造する方法 （２０） （ＸＩ［）　　　　　　　　　　　　第１工程上記式中
、　Ｒ４は前述したものと同意義を示し、Ｒ１１は前記
Ｒ，Ｋおけ石基のうち水素原子またはハロゲン原子を示
し、Ｉ２は前記Ｒ２における基のうちトリフルオロメチ
ル基またはハロゲン原子を示し、ＲＩＯは水素原子また
は水酸基の保護基を示す。

第１工程は一般式（Ｘｌｆｆ）を有する化合物を製造す
る工程で、不活性溶剤中、一般式（Ｘｌｒ）を有するオ
レフィン化合物と一般式（ＸＩＶ）を有するカルベン化
合物と接触させることによって達成される。本反応は化
合物（Ｘｌｌ）とカルベン発生源を共存させ、後述の適
切なカルベン発生処理を行うことにより行われる。

本工程のＲ＋ｏが水素原子な示す原料化合物（Ｘｌｌａ
）は公知の方法Ｋ例えはテトラヘドロン・レターズ＃２
１巻、　４２４３頁、（Ｉｎ２年）　（Ｔｅｔｒａ−ｈ
、ｅｄｒｏｐ　ＬｅｔｔｅｒＳ　＋　Ｈ、４２４３（１
９８Ｇ）　］により製造される。

また化合物（■）において、好適にはＲｌｏ　は水酸基
の保護基を示し、その保護基としては通常用いられる水
酸基の保護基　、　　− なら特圧 限定されないが、好適にはテトラヒドロピラニル基、ア
セチル、ベンゾイルのようなアシル基またはジメチルｔ
−ブチルシリルのようなトリアルキルシリル基をあげる
ことができる。

水酸基の保護は通常の方法によって行われる。

例えば保護基がテトラヒドロピラニル基の場合には相当
する化合物（ＸＩ［ａ）を塩酸のような酸を触媒として
、ジヒドロピランと反応させることによっであるいは保
護基がアシル基またはトリアルキルシリル基の場合には
相当する化合物（Ｘｌｌａ）　ｋ　トリエチルアミン、
ピリジンのような脱酸剤の存在下、それぞれアシルハラ
イドまたはトリアルキルシリルハライドと反応させるこ
とによって保護することができる。

本工程に使用されるカルベン（ＸＩＶ）は以下に示す公
知の方法〔例えば、ウオルフガング・キームス（Ｗｏｌ
ｆｇａｎｇＫｉｒｍｓｅ）著：カルベン　ケミストリー
（Ｏｕｒｂｅｎｓ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、第２版、
第１頁乃至１５４μ、アカデミツク　プレス（Ａｃａｄ
、ｅｍｉＣＰｒｅｓｓ）、ニュヨーク（Ｎｅｗ　Ｙｏｒ
ｋ）、１９７１年〕に従って、発生させることができる
。すなわち、ジフルオロクロル酢酸ナトリウム、ジフル
オロクロロ酢酸カリウム、トリクロロ酢酸ナトリウム、
トリブロモ酢酸ナトリウムのようなトリハロ酢酸アルカ
リ金属塩若しくヲマフェニルークロロプロモメチル水銀
、フェニル−フルオロジクロロメチル水銀、フェニル−
トリブロモメチル水銀、フェニル−（２，２，２−）リ
フルオロ−１（２３） 一クロロー１−ブロモエチル）水銀のようなアリール−
ポリハロゲノアルキル水銀を熱分解する方法またシマメ
チレンクロリド、メチレンプロミド、クロロホルム、ブ
ロモホルム、四塩化炭素、四臭化炭素のようなハロゲノ
メタンをメチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ブチル
リチウムのようン“工低級アルキルリナウム化合物ｔし
くけナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシ
ド、ナトリウムｔ−ベントキシド、カリウムｔ−ベント
キシドのようなアルカリ金属ｔ−アルコキシドと処理す
る方法をあげることができる。

本工程に使用される不活性溶剤としては、本反応に関与
しないものなら特に制限されないが、好適にはΩ−ヘキ
サン、ｎ−へブタン、Ω−オクタン、シクロヘキサン、
テトラリンのような炭化水素類、エーテル、テトラヒド
ロフラン。

ジクライムのようなエーテル類をあげることが　　　シ
できる。反応温度は使用されるカルベン発生方法によっ
て著るしく異なるが、通常−１００℃乃（２４） 至２００℃であり、反応に要する時間（Ｊカルベン発生
後通常１０分間乃至１時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物（Ｘｌｌ［）は常法に
従って反応混合物から採取される。例えは反応混合物に
水を加え、水不混和性溶剤で抽出し、乾燥した後、抽出
液より浴剤を留去することによって得ろことができる。

得られた目的化合物（■）は必要に応じて常法に従って
減圧蒸留法、カラムクロマトグラフィーなどの精製手段
を用いて更に精製することができる。

第２工程は一般式（Ｘｌｌ［）を有する化合物において
Ｒ＋ｏ　が水酸基を保護基を示す場合にその保護基を除
去して化合物（Ｉｌａ）を製造する工程であり、保護基
の種類によって、処理方法は異なる。

水酸基の保護基がテトラヒドロピラニル基の場合には相
当する化合物（Ｘｍ）をエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩
化炭素、ベンゼン、トルエンのような不活性溶剤中、硝
酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸と
室温付近で、３０分間乃至３時間反応させることによっ
て保護基を除去することができる。

水酸基の保護基がアシル基の場合には相当する化合′！
！ＩＪ（Ｘｌｌｌ）をメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパツールのような低級アルコール中で、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩またはナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウ
ムｎ−クロボキシド、カリウムエトキシドのようなアル
カリ金属アルコキシドと室温付近で１時間乃至５時間反
応させることによって保護基な除去することができる。

なお本除去反応において、溶剤として使用する低級アル
コールの低級アルキル基とＲ４が異なる場合はＲ４は溶
剤の低級アルキル基に変換される。

水酸基の保護基がトリアルキルシリル基の場合には相当
する化合物（Ｘｌｌｌ）　Ｙエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのような不活性溶剤中、テトラ０−ブ
チルアンモニウムフルオライドのようなフルオライドイ
オンと室温付近で、５時間乃至２４時間反応させること
によって保膿基を除去することができる。

反応終了後、本工程の目的化合物（Ｉｌａ　）は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば反応混合物に
水を加え、水不混和性溶剤で抽出し、乾燥した後、抽出
液より浴剤を留去することによって得ることができる。

得られた目的化合物（Ｉｌａ）は必要に応じて常法に従
って減圧蒸留法、カラムクロマトグラフィーなどの補装
手段を用いて史に精製することができる。

Ｂ法 （ＸＶ）　　　　　　　　　　　（′ｎ１）０■）　　
　　　　　　　　　　　　　（光）（刈０ （ＸＸ） （ＸＸＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｉｂ
）（２７） 上記式中、　Ｒ４は前述したものと同意義ヲ示し、ｗ′
１は前記Ｒ＋ＩＣおけろ基のうちの水素原子または低級
アルキル基を示し、約は前記Ｒ２における基のうちの低
級アルキル基を示し、Ｒ１１は水素原子または低級アル
キル基な示し、Ｒ１２は水酸基の保護基を示し、ＲｌＭ
は前記Ｒ６と同様なアル咋が基またはアリール基な示し
、ゾはアルｎり金属原子を示す。

第１工程は一般式（罰）を有するヒドロキシメチルシク
ロプロパン化合物ヲ製造する工程で、一般式（ＸＶ）　
＆有する化合物のカルボン酸若しくはエステル部分を還
元することにより達成される。

本工程はカルボン酸またはそのエステルをアルコールに
還元する通常の方法に従って行われる。例えばエーテル
、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中、水素化リ
チウムアルミニウムのような還元剤と室温乃至浴剤の還
流温度で、３０分間乃至３時間反応することによって化
合物（ｘＶｌ）を得ることができる。

（２８） なお、本工程の原料化合物は以下の文献で公知な化合物
でおる。

ジャーナル・オブ・ケミカルソサエティ・パーキン・ｌ
　、　１９１３年、１３３頁（Ｊ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ。

Ｐｅｒｋｌｎ　Ｉ　、　１９７３　１３３　）　　およ
びアグリカルチャー・バイオロジー・ケミストリー、３
１巻。

１４８３頁（１９７５年）　〔Ａｇｒ、　Ｂ１１１．　
Ｏｈｅｍ、、　３ｇ　。

１４１１３　（１９７５）　） 第２工程は化合物（ＸＶＩ）の水酸基を保護する工程で
前記入法第１工程と同様にして行われる。

第３工程は化合物（罵）の二重結合は酸化して。

ホルミル基を有する化合物（麗）を製造する工程で、通
常の二重結合を酸化開裂する方法に従って行われる。例
えばメチレンクロリドのような不活性浴剤中、オゾンと
処理した後、得られたオシナイドを亜鉛−酢酸、ジメチ
ルスルフィド、亜硫酸水素す）　ＩＪウムのような還元
剤で還元することによってまたはジオキサンのような不
活性済剤中、四酸化オスミニウムの触媒下、過ヨード酸
ナトリウムで酸化することによって、化合物（麗）を得
ろことができる。

第４工程は一般式（■）を有する化合物を製造する工程
で、一般式（Ｍｌ）を有するアルデヒドと一般式（ＸＸ
ＩＩ）を有するウイチツヒ試薬ヲ反応させることによっ
て達成される。

本］二程は一般式 （式中、Ｒ１３および１１！′は前述したものと同ｔ、
叡を示し、２はハロゲン原子を示す。）を有するホスホ
ニウムハライド、塩基としてナトリウム水素、カリウム
水床、ｎ−ブチルリチウム、溶剤トしてジメチルスルホ
キシドな用いて、室温付近で前記化合物ＣＩ＋の製造法
における第４工程と同様な反応操作に従って行われる。

第５工程は一般式（豆）を有するカルボン酸なエステル
化する工程で、通常のエステル化反応に従って行われる
。例えばエーテルのような不活性溶剤中、ジアゾメタン
、ジアゾエタンのようなジアゾアルカンを化合物（ＸＸ
）と室温付近で（３１） １０分間乃至３０分間反応させることにｊ；ってまたは
化合物（豆）をチオニルクロリド、オキザリルクロリド
のようなノ＼ロゲン化剤と常法に従って処理して得られ
る化合物（版）の酸ノージイドをエーテル、テトラヒド
ロフラン、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような
不活性浴剤中、トリエチルアミン、ピリジンのような脱
酸剤の存在また（ま不存在下、メタノール、エタノール
、ｎ−プロパツール、ｎ−ブタノール、イソブタノール
のようなアルコールと室温付近で、３０分間乃至５時間
反応させることによって化合物（ＸＸ）に導くことがで
きる。

第６エ程は一般式（ＸＸ）を有する化合物を製造する工
程で、一般式（ＸＸ）　）ｋ有する化合物の二重結合部
分を還元することによって達成される。

木工８ｋｌメタノール、エタノール、エーテル、テトラ
ヒドロフランのような不活性溶剤中、酸化白金、パラジ
ウムブラック、パラジウム−炭素、ラネーニッケルのよ
うな接触還元触媒、好適には酸化白金を用いて、常圧乃
至１０気圧の水（３２） 素圧のもとに、室温付近で３０分間乃至５時間化合物（
ＸＸ）を還元することによって、化合物（ＸＸＩ）を得
ることができる。

第１工程は一般式（ＸＸＩ）に含まれる水酸基の保護基
を除去して、一般式（Ｉｌｂ）を有する化合物に導く工
程で、前記Ａ法第２工程と同様にして行われる。

反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従って反応混
合物から採取される。例えは反応混合物に水を加え、水
不混和性溶剤で抽出し、乾燥した後、抽出液より醒剤を
留去することによって得ることができる。

得られた目的化合物は必要に応じて常法に従って減圧蒸
留法、カラムクロマトグラフィーなどの精製手段を用い
て更に精製することができろ。

本発明の前記一般式（１）を有する５、６−メタノ−ロ
イコトリエンに４誘導体は、モルモットの多核白血球の
酸累系に対する阻害作用を測定したところ、５−リポキ
シゲナーゼによろアラキドン酸の酸化反応に対し強力か
つ選択的な阻害作用な有する化合物であり、喘息の予防
薬または治療薬として有用である。その目的のための投
与形態としては、例えば餌剤、カプセル剤、軸粒剤、散
剤、シロップ剤などによる経口投与あるいはエアゾール
噴霧剤による投与をあげることができる。投与量ｉ″ｉ
ｉ年令止、症状など並びに投与形態および投与回数によ
って異なるが１通常は成人に対して１日約１■乃至１１
００１Ｉケ１回または数回に分けて投与する。

次に実施例および参考例をあげて本発明なさらに具体的
に説明する。

実施例１ ルエステル ｎ トランス−４−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシメ
チルシクロプロピル）酪ｆｆメチルエステル（番考例４
の化合物：　１．ＩＯ２ｇ）　　’にメチレンクロリド
（５５ｍ／り中でピリジニウムクロロクロメ−）　（Ｆ
ｏｅ　：　１．７８７　ｇ＞と混合する。室温で３時間
攪拌した後、反応液をエーテル（１００１ｎ１．）で稀
釈し、溶液をシリカゲルの短かいカラムに通じて不純物
を除く。カラムを５０−のニー・チルで洗い、洗液を先
の通過液と合せて濃縮する。残置として粗製のトランス
−４−（２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパ
ン−１−イル）酪酸メチルエステル（ｏ、８８５１１　
）が得られる。

１−トリブチルスタニル−４−エトキシ−ブタ−１，３
−ジｚン（Ｚ、Ｆｌｃ７）混合物）　（２，０ＢＯ１ｉ
１）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ　）　（５０ｍｌ　
）溶液に−１８“でロープチルリチウムのヘキサン溶液
（１，６４Ｍ　、　３．６４　ｒＩＬｔ）を加え、１時
間攪拌する。

先に述べた粗アルデヒドｉ　、ＴＨＦにｍかして加え。

−７８°で更に１時間攪拌する。反応液を飽和１炭（３
５） 酸ナトリウム水溶液中に注ぎエーテルで２回抽出する。

抽出液を水洗、乾燥濃縮し、中性アルミナａｏｇｖ用い
たカラムクロマトグラフィーにかけて残ｔｉｔ　ｋ精製
する。酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜１：１）で溶出
される分画？：集めると頭記の化合物（０，９８７ｇ、
　７５％）が油状物として得られる。

ＮＭＲスペクトル（ｏＤｃｚＳ、　ｐｐｍ）０．２〜０
．７　（２Ｈ、ｍ　、三員環プロトン）０８〜２−８　
（６Ｈ＋　ｍ　） １．０４　、１．０７　（各３　Ｈ＊　８＃　／”（Ｏ
ＨＡ）２　）１．２８　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ　＝　７　
Ｈｚ　、　−００Ｈ，ＯＨ，）＞６８　（３Ｈｌｓ　Ｉ
　−００２０Ｈ５）３．８７　（２Ｈ＋　（Ｌ　＊　Ｊ
＝　７　Ｈｚ　、　−００Ｈ２−ＯＨｓ　）４９〜６１
１　（４Ｈ、ｍ　＃オレフィンプロトン）実施例２ （３６） 実施例１の化合物（０，９１１８Ｉｉ）　’にメチレン
クロリド（Ｓｏｄ）に溶かし、−５０°〜−４５′でト
リエチルアミン（０，６５ｄ　）とメタンスルホニルク
ロリド（０，３１１ｎｌ）を加える。３０分間その侭攪
拌した後、約５０ｆｎｔの燐酸緩衝液（ｐＨ６，８８＞
を加え、分液する。水層な再びメチレンクロリドで抽出
し、有機層を合せて乾燥、濃縮する。残流をシリカゲル
（２０，９）を用いたフラッシュ・カラムクロマトグラ
フィーにかけて精製する。

酢酸エチル−ヘキサン（１：９）で溶出される分画より
頭記の化合物（０，５４９，９、６６％）が油状物とし
て得られる。

マス・スペクトル（ｍ／／θ）　＋　２５０　（Ｍ　）
ＮＭＲスペクトル（ＯＤＯ４５、ｐｐｍ）　：０．７　
〜１．９　　　（６Ｈ、ｍ　　　）１．１３　　（８Ｈ
、ｓ　　、ン０（ＯＨ５）２　　）２．３３　（２Ｈ、
ｔ　、　Ｊ　＝　７　Ｈ２、−Ｏ−ＯＨ２−０Ｏ２）（
３Ｔ） ３．６６　　（３Ｈ、ａ　　、−００２０Ｈｓ　）６．
００　（Ｉ　Ｈ、ｄａ　、’Ｊ　＝　１５　、９　Ｈ，
、、ＯＨ’（３Ｈ−ＯＨ−ＯＨ−毀ｋ　） ６．０４　　（Ｉ　　Ｈ、ｄｄ＋　　Ｊ　＝　１５　　
、　８　Ｈｚ　　、　　０ＨＯ−憇一叩一　） ＯＨ（３ｓ。

６．４１　　（Ｉ　　Ｈ、ｔｉｄ　　、　　Ｊ　＝　１
５　　、　１０　　Ｈｚ　　、　　　　　０Ｈ−ＯＨ−
ＯＲはＯＲ−） ７．０９　　（Ｉ　　Ｈ、ｄ＋ｉ　　、　　Ｊ　＝　１
５　　、　１０　　Ｈｚ　　、　　０ＨＯ−ＯＨ−ヨー
　） ９．５５　　（Ｉ　　Ｈ、ｄ　　、　　Ｊ　＝　８　１
（Ｚ　　、　　−Ｌｌ）１０　　）実施例３ （２−ノナ−３−エン−１−イル）トリフエニルホスホ
ニウムアイオシド（６ｔ　ｗａｙ　）のＴＨＦ（３，０
ｍ１）溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶ｇ　（ｏ
、ｏａ　ａｔ　、　１０５■／−）を−７８℃で滴下す
る。生じた黄色溶液なそのま〜１５分間攪拌した後、Ｈ
ＭＰＡ　Ｃ０，２５ｍｌ　）と実施例２の化合物（２９
Ｑ　）をＴＨＦに溶かして加える。−７８℃で１０分間
攪拌した後、反応液を０〜５℃で更に３０分攪拌する。

燐酸緩衝液（ｐＨ、ｓ、ａａ　）　　を加え、エーテル
で３回抽出する。抽出液を水洗、乾燥、濃縮し、残渣ヲ
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ローバー・Ａ・
カラム）で精製する。

ヘキサン−酢酸エチル（１ｏｏ　：　１　）で溶出され
る分画まり、頭記の化合物（２（１１９、４７％　＞が
油状物として得られろ。

マス・スペクトル（ｍ／ｅ）　二３５８　（”）　１３
２７　。

３１５　　、　３０６ ＵＶスペクトル（ＯＨ５０Ｈ、ｎｍ　）　’λｍａｘ　
　２８６．６　（ε＝４９，０００　）ＮＭＲスペクト
、ｙｖ　（ｏｎｏｚ、　ｍ　ｐｐｍ　）　’０．４〜２
．５　（１９Ｈ、ｍ　） （３９） １．０６　　（６Ｈ＊　　８　　＋　）（３（ＯＨｓｈ
　　）２．９１　　（２Ｈ、ｂｒｏａｄ、ｔ、Ｊ＝６Ｈ
２，−０Ｈ−ＤＨ−ＣＨ２−ａＨ＝ａａ−） ３．６４　　（３Ｈ、ｓ　　、−ＣＯ２０Ｊ　　）５．
２〜６．４　（８Ｈ、ｍ　、オレフィンプロトン）実施
例４ 実施例３で得られるエステル（１４５Ｑ）をＴＨＦ（４
，０ｍ）に溶かし、水冷下で１Ｎ水酸化リチウム溶液（
４，１０ｍ１）を滴下する。室温で１ａ時間攪拌後、反
応液に酢酸を加えて酸性とし、エーテルで３回抽出する
。抽出液を合わせ、水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカ
ゲル（３ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにかげ
る。酢酸エチル−ヘキサンで溶出される分画より目的物
が油状（４０） 物（１３３■、　９８％）として得られる。

マススペクトル（ｍ／θ）　＋　３４４　（Ｍ”）ＵＶ
スペクトル（ＯＪＯＨ、ａｍ　）　；λｍａｘ　　２８
６．７　　（ｇ＝４８，０００　　）ＮＭＲスペクトル
（ＯＤＯｔｇ　＃　ｐｐｍ”　’０．４〜２．５　　（
１９Ｈ、ｍ　　）１．０６　（６Ｈ、ｓ磨＞０（ＣＨ４
）２　）２．８８　　（２Ｈ、ｂｒｏａｄ、　ｔ　　、
　Ｊ　＝−６Ｈ２、−０Ｈ−ＯＨ−ＯＨ２−ＯＨ＝ＯＨ
−） ５．２〜８．４　（８Ｈ＊　ｍ　＃オレフィンプロトン
）実施例５ 参考例１によって得た化合物（１２１ｍｇ）を実施例１
の如く反応させると頭記化合物（１３０Ｑｅ１４％）が
油状物として得られる。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ０１６ｍ　ｐｐｍ　）　：１．
１〜２．６　（８Ｈ、ｍ　） １．２７　（３Ｈ＃　ｔ＊　Ｊ　”　７　＋　−００Ｈ
２０Ｊ　）３．６４　（３Ｈ、ｓ　、　−００２０Ｊ　
）３．２〜４．１　（３Ｈ、ｍ　、　−００Ｈ２０Ｈ５
トー晶−〇Ｈ４、Ｂ　〜６．８　（４Ｈ、ｍ　、オレフ
ィンプロトン）実施例６ 実施例５によって得たアルコール（１ｍ１ｍｇ）を実施
例２のように反応させると頭記の化合物（６８，５１１
９、６２％）が油状物として得られる。

マス・スペクトル（ｍ／θ）　：　２Ｓ＆　（Ｍ”）Ｎ
ＭＲスペクトル（ＯＤＯｌｓ　、　Ｉ）ｐｍ　）　’１
．２５〜２．５　　（８Ｈ、ｍ　　）３．６６　　（３
Ｈ、ｓ　　、　　−００２０ＨＢ　　）５．８４　　（
Ｉ　　Ｈ、ｃｌｄｔ、　　Ｊ　＝　Ｉｓ　　、　　９　
　、　２　　Ｈ２。

６．０４（ＩＨｓｄａ、Ｊ＝１６．８’Ｈｇ、０ＨＯ−
ＯＨ，＝、ＯＨ−） ６．４４　　（Ｉ　　Ｈ、ｄａ　　＊　　Ｊ　＝　　１
５　　、　１０　　Ｈｚ　　、　　０ＨＯ−ＯＨツ０Ｈ
−ＯＨ−ＯＨ−） ７．０４　　（Ｉ　　Ｈ、ａｄ　　、　　、Ｔ　＝　１
５　　、　１０　　Ｈ２、ＯＨＯ−０Ｈ−ＯＨ−） ９．４８　　（Ｉ　　Ｈｓ　　ｔｉ　　ｓ　　Ｊ−８Ｈ
２、−０ＨＯ）実施例１ ８−テトラエン−１−イル）シクロプロピル）／４１ 実施例６によって得られるアルデヒド（６５，５ｔｎｙ
　）を実施例３と同様のウィッティッヒ反応にかけると
頭記の化合物ＣＢ２ｍｇ、ｓｒ％）が油状物として得ら
れる。

マススペクトル（ｍ／ｅ）　；　３６６　（Ｍ”）　、
　３４６　、３２６ＮＭＲスヘク）　Ａ／　（ＯＤＯ４
５、ｐｐｍ　）　：０．８〜２．５　（１９Ｈ、ｍ　） ２．９２　（２Ｈ、ｂｒｏａｄ　ｔ　、　Ｊ　＝　６　
Ｈ２，−０Ｈ−ＯＨ−ＯＨ２−ＯＨ−ＯＨ−） ３．８６　（３Ｈ、ｓ　、　−００□ＯＲ，）５．２〜
６．７　（８Ｈ、ｍ　、オレフィンプロトン）実施例８ Ｆ 実施例Ｔによって得られるエステル（５９ｌＩｇ）を実
施例４のようにして加水分解すると頭記の目的化合物（
５２１１ｇ、９２％）が油状物として得られる。

マス・スペクトル（ｍ／ｅ）　’　３５２　（Ｍ”）　
ａ　３３２ＵＶスペクトル（ＯＨ５０Ｈ、ｎｍ　）　＋
λｎｎａｚ　　２７Ｑ　（ε＝４７．０００　）ＮＭＲ
スペクトル（ＣＤＣ’５　ｓ　ｌ）ｐｍ　）　：０．８
〜２．５　（１９Ｈ、ｍ　） ２．９２　（２Ｈ、ｔ）ｒＯａｄ　ｔ　、　Ｊ　＝’８
　Ｈ２，−０Ｈ（）Ｈ−ＯＨ２−ＯＨ−ＯＨ−） ５．２〜６．７　（８Ｈ、ｍ　、オレフィンプロトン）
参考例１ ルデヒド ｄｔ−）ランス−（２，２−ジメチル−３−（１（４４
） 一イソプロペニル）シクロプロピル）メタノール（６，
７０，９）とジヒドロビラン（５，４８＃　）をメチレ
ンクロリド（１００ｍｌ）ｖｃ溶かし、ｐ−）ルエンス
ルホン酸ピリジン塩（０，５５＃　）を加えて室温で４
時間攪拌する。大部分の溶媒を留去した後酢酸エチル（
１００ｄ）を加え、水洗、乾燥、濃縮する。残虐（１０
，Ｏｇ　、　９７％）のうち９．８０９をメチレンクロ
リド（３００ｔｎｌ）に溶かし、−７８°でオゾンガス
な通じる。４５分後退剰のオゾンを窒素ガスを通じて除
き、酢ｆ！１２（ＢｍＡ）と亜鉛末（ｅ、　ｏ　ｙ　＞
　ｆ２ｒ−加える。攪拌しながら反応液を室温に戻す（
４５分を要する）。水冷下で亜鉛末（１２，９）を徐々
に加える。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍ／）
Ｙ加えてよく攪拌する。反応液をセライト層を通じて濾
過し、分液する。水層なメチレンクロリドで抽出する。

有機層を合わせ、乾燥、濃縮する。残清なシリカゲル（
１００，９）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ
る。酢酸エチル−ヘキサン（２：１００〜１：１）で溶
出される分画より、所望のアルデヒド（５，４４，９，
６２チ）が得られる。

ＩＲスヘクトＪｌ／　（ＯＨＯｔ５　、　ｃｍ−’　）
２７５０　（Ｗ）　、　１７００　（ｓ　、　−０ＨＯ
）ＮＭＲスペクトル（ＯＤ０７ａ　ｊ　ｐｐｍ　）１．
２５　、１．３１１　（６Ｈ、２ｓ　ｊ＞０（ＣＨ墨）
２）１．２０　〜２．２０　（８Ｈ，ｍ） ３．３０〜４．２５　（４Ｈ、ｍ　） ４．５９　（Ｉ　Ｈ、ｍ　、　−０−ＣＨ−０−）９．
３６　（Ｉ　Ｈ、ｄ、　、　Ｊ　＝　５　Ｈ２，−０Ｈ
Ｏ）参考例２ 水素化ナトリウム（４，３０，９）Ｙジメチルスルホキ
シドＣＤＭＳＯ）　（１５０ｍｌ　）中６５Ｃテ１時１
１Ｊｉ加熱し溶解させる。この溶液を２４°０に冷却し
、（２−カルボキシエチル）トリフェニルホスホ（４Ｔ
） ニウムクロリド（３７，９７ｇ　）ｃｒ＞　ＤＭＳＯ（
１５０ｍｔ＞　ｍ液ケ窒素気流中で３０分間に滴下する
。固体が析出する場合はＤＭＳＯ（１００ｍｌ）を加え
て均一溶液とする。１．５時間攪拌後、反応液を３．ｅ
の氷水中に注ぎ、エーテルで２回洗う。水層に冷１０％
塩酸（１０ｍ６）を加え、更に酢酸を滴下してｐＨ４と
する。酢［設工チルで２回抽出し、抽出液にジアゾメタ
ンのエーテル溶ｌｆｉ、？ｘ水冷下で加え、エステル化
を行う。硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後溶媒な溜去し、残
虐をシリカゲル（２５０ｇ）を用いたカラムクロマトグ
ラフィーにかける。

酢酸エチル−ヘキサン（２：　１００〜１：１０　）　
　で溶出される分画より頭記のエステル（６，２３９。

８６％）が無色の液体として得られる。

マス・スペクトル（ｍ／ｅ）　：　２８２　（Ｍ”）　
、　２５１ＭＭＲスヘク）　／ｌ／　（ＯＤＯ７５、ｐ
ｐｍ　）　；０．８０〜２．００　（１０Ｈ、ｍ　）１
．０７　、１．１４　（６Ｈ、２ｓ　、　〉ｃ（ＯＨ５
）２　）３．１６　（２Ｈ、ａ　、　Ｊ　＝　６　Ｈ２
、−ｔ）Ｈ２−００２Ｍ、　）３．２５〜４．２０　（
４Ｈ、ｍ　） （４ａ） ３．８８　　（３Ｈ、ａ　　、　　−００２０Ｈ４）４
．５□　（Ｉ　　Ｈ＋　　ｍ　　＊−ｏ−占ト０−）５
．１０〜６．００　（２Ｈ、ｍ　、オレフィンプロトン
）参考例３ 参考例２によって得た化合物（６，２３，９）を５０係
酢酸（４０ｍｇ）に溶かし、室温で２０時間攪拌する。

反応液を水で稀釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を
重炭酸す）　ＩＪウム溶液及び水で洗い、乾燥後溶媒を
溜去する。残虐をシリカゲル（５０，９）’＆用いたカ
ラムクロマトグラフィーにかける。ヘキサン−酢酸エチ
ル（１００：２〜１０＋１）で溶出される分画より頭記
のヒドロキシエステル（３，５？　、９　、８２　％　
）が得られる。

マス・スペクトル（ｍ／ｅ）　：　１９Ｂ　（Ｍ”）　
、　１８１　。

１８０　　、　１６８ ＮＭＲスペクトル（ＯＤＯ７Ｂ　、　ｐｐ（１）０．７
５〜１．５０　　（２Ｈ、ｍ　、シクロプロパンプロト
ン）ＬＯ９ｇ　　１．１６　（６Ｈｇ　　２　Ｓ　　、
　〉０（ＯＨ５）２　　）２．０３　（Ｉ　Ｈ、ｓ　　
、　　−０）１　）３．１７　　（２Ｈ、ｉ　、　Ｊ　
＝　６　Ｈ２，−（３Ｈ２００２Ｍθ）３．５０〜３−
８５　（’　２　Ｈ＃’　ｍ　ｓ　−０Ｈ２−ＯＨ）３
．６９　　（３Ｈ、ｓ　　、−００２０Ｈ５）５．０〜
６．０　　（２Ｈ、ｍ　、　−０Ｈ−ＯＨ−）膠考例４ チル 参考例３によって得られたエステル（２，４７ｇ）を酸
化白金（０，４５１１）の存在下メタノール（３〇−）
中で水素添加する。室温・常圧で３０分間還元した後、
反応液を１過し、溶媒を宿去した後残流ヲシリカゲル（
１００，９）カラムクロマトグラフィーにより精製する
。酢酸エチル−ヘキサン（１：５）で溶出される分画よ
り所望の飽和エステル（２，２９９，８６％）が無色の
液体として得られる。

マス・スペクトル（［１１／θ）　＋　２００　（Ｍ”
）　、　１８２ＮＭＲスペクトル（ＯＤＯｔ５　、　ｐ
ｐｃｎ　）　ｒｏ、２〜０．７（２Ｈ，ｍ、シクロプロ
パンプロトン）Ｑ、！Ｊ　〜２．１　　（４Ｈ、ｍ　）
１．０Ｂ　　、　　１．０　（６Ｈ、２ｓ　　、　Ｄｏ
（ＯＨｓｈ　）１．１１０　　（Ｉ　Ｈ、ｓ　　、　　
−ＯＨ）２．３５　　（２Ｈ、ｔ　　＃　　Ｊ−γＨ２
、−Ｏ−ＯＨ２−０Ｏ２）１６　Ｇ　　（２Ｈ＊　ＡＢ
ａｑ　Ｉ　Ｊ＝１０　＃　８　Ｈｇ５−　”Ｊ−ＯＨ）
３．６８　　（３Ｈ、ｓ　　、　　−００２０Ｈｇ　　
）参考例５ Ｂ−７−ベンゾイルオキシ−ヘプトー５−エン酸メチル
エステル （５１） Ｅ−１−ヒドロキシ−ヘプト−５−エン酸メチルエステ
ル（１，６２９＆　）をピリジン（３２ｍＪ）に餅かし
、水冷下で塩化ベンゾイル（１，５６ｍｌ　）を滴下す
る。２０分攪拌した後、反応液を水中に注ぐ。エーテル
で２回抽出し、抽出液をｊ−次１０チ塩酸、飽和亜炭酸
す）　ＩＪウム水溶液及び水で洗い、乾燥する。溶媒を
溜去して得られる粗生成物（２，６４ｏ　ｇ　、　９Ｂ
係）はそのまメ次の工程に使用できる。

ＮＭＲスペクトル（ＯＤＯ４ｓ　＊　ｐｐｍ　）　’１
−５〜２．５　（６Ｈ＋　ｍ　） ３．６４　（３Ｈｅ　ａ　ｍ　　００２０Ｊ　）４．７
２　（２Ｈｓ　ｍ　、　−００−０−ＯＨ２−）５．７
２　（２Ｈ、ｍ　、−０Ｈ−ＯＨ−）７．３〜８．１　
（５Ｈ、ｍ　、フェニルプロトン）参考例６ （５２） チルエステル 参考例５で得た粗ベンゾニー）　（０，８４５／　）を
ジグライム（１７ｍｌ）に浴かし、ジフルオルクロル酢
酸ナトリウム（２，４６＆　）を加えて加熱還流する。

分径反応液を冷却し、ジフルオルクロル酢酸ナトリウム
（２，４６１＞’ｉ加えて再び加熱還流する。この操作
を計９回繰返した後、反応液をｒ遇する。溶媒を減圧下
で溜去し、残清なシリカゲル（１０，９）のカラムに通
じる。酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出される分
画な集め乾固後残潰を再びローバーカラムを用いて精製
する。酢酸エチル−ヘキサン（１＋１０）で溶出される
分画より頭記の化合物（０，６３４＃　、　６３％）が
油状物として得られる。

マス・スペクトル（ｍ／ｅ）　：　３１２　（ｕ＋）Ｎ
ＭＲスペクトル（ＯＤＯ７Ａ　ｓ　ｐｐｍ　）　：１．
２〜２．５　　（Ｂ　　Ｈ、ｍ　　）３、ａａ　　（３
Ｈ、ｓ　　ｓ　　−００２０Ｊ　　）４．３６　　（２
Ｈ，ａｔ　、　Ｊ　＝８　、２Ｈ２，ｐｈｏｏｏ−ＯＨ
２−）７．３〜８．１　　（５Ｈｍ　　ｍ　　、　　０
４Ｈ６−）参考例１ 参考例６で得た化合物（８４０Ｑ　）の無水メタノール
（４２ｍ）溶液に炭酸カリウム（２００■）を水冷下で
加え、室温で３時間攪拌する。反応液を氷水中に注ぎ、
酢酸エチルで５回抽出する。抽出液を合わせ、水洗、乾
燥後濃縮する。

残漬をシリカゲル（１５ｇ）を用いたカラムクロマトグ
ラフィーにかける。酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で
浴出される分画より所望のヒドロキシエステル（５２１
Ｑ、９３％）が無色の液体として得られる。

ＮＭＲスペクト／ｌ／　（Ｑｎ（３ｚｓ　ｓ　ｐｐｍ　
）　’１．２〜１．９　（６Ｈ、ｍ　） Ｌ９５　（Ｉ　Ｈ＊　ｂｒｏａｄ　ｓ　、　−ＯＨ）２
．３８　　　（２Ｈ、ｔ　　　、　　　Ｊ　　＝　　７
　　Ｈｚ　　、　　ＯＨＯＨ−０Ｏ２）３．６９　（３
Ｈ、ｓ　、　−ａｏ２ａｌ（、）３．７５　（２Ｈ１ｍ
　ｓ　−０Ｈ２０Ｈ）出願人　三共株式会社 代理人　　弁理士樫山庄治 （５５） 第１頁の続き ０発　明　者　牛山茂 東京部品用区広町１丁目２番５８ 号三共株式会社生物研究所内 ０発　明　者　山崎光部 東京部品用区広町１丁目２番５８ 号三共株式会社生物研究所内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基またはハロゲ
   ン原子を示し、　Ｒ２は低級アルキル基、トリフルオロ
   メチル基またはハロゲン原子を示し、　Ｒ３は水素原子
   、低級アルキル基、低級脂肪族アシルオキシメチル基ま
   たは１−低級アルコキシカルボニルオキシエチル基を示
   す。）を有する５、６−メタノ−ロイコトリエンＡ４　
   誘導体およびその薬理上許容される塩。 ２一般式 （式中、　Ｒ１は水素原子、低級アルキル基またはハロ
   ゲン原子を示し、　Ｒ２は低級アルキル基、トリフルオ
   ロメチル基またはハロゲン原子を示し、　Ｒ４は低級ア
   ルキル基な示す。）を有する不飽和アルデヒド訪導体を
   一般式 ％式％） （式中、　Ｒ６はアルキル基またはアリール基な示す。 ）を有するリン−イリド化合物と反応（式中、　Ｒ，、
   Ｒ２およびＲ４は前述したものと同意義を示す。）を有
   する化合物を製造し、次いで得られた化合物を所望によ
   り加水分解し若しくは加水分解された化合物をエステル
   化することを特徴とする特許 Ｒ，Ｒ２’ （式中、Ｒ１およびＲ２ｋ’Ｌ前述したものと同意義を
   示し、　Ｒｓは水素原子、低級アルキル基、低級脂肪族
   アシルオキシメチル基または１−低級アルコキシ刀ルポ
   ニルオキシエチル基す示ス。）を有する５、６−メタノ
   −ロイコトリエンＡ４　ｍ導体およびその薬理上許容さ
   れる塩の製造法。