JPS61183277A - （−）−エレノリン酸エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業−１−の利用分野］ この発明は（−）−エレノリン酸エステルの製造方法に
関し、さらに詳しく言うと、治療学的に重要なヘテロヨ
ヒンビン誘導体であるアジマリシン（ａｊｍａｌｉｃｉ
ｎｅ）を合成する出発物質であると共にそれ自身抗ウィ
ルス活性を有する医薬物質である（−）−エレノリン酸
エステルの製造方法に関する。

［従来の技術およびその問題点］ エレノリン酸は、オリーブから単離されたセコイリドイ
ド　モノテルペンであり、アシマリシンに共通な特別な
構造要素として四置換ジヒトロピラン環を有すると共に
セコロガニンに密接に関連して抗ウイルス性を有する。

それ故、従来がらエレノリン酸およびその誘導体、特に
エレノリン酸メチルの合成につき、大きな関心が寄せら
れているが、現状では、エレノリン酸メチルのｄｌｊ％
合物の合成が発表されているだけで［Ｋｅｌｌｙｅｔａ
ｌ、Ｊ、Ａｍ、　　Ｃｈｅｗ、、　　Ｓ、−ｏｃ、、（
１９７９）、１０１．６０２３］、ｘレノリン酸メチル
のキラル合或は知られていない。

［前記問題点を解決するための手段］ 前記問題点を解決するためにこの発明者が鋭意研究した
ところ、Ｌ−乳酸から合成することのできるジヒドロピ
ラン誘導体のビニル基を立体選択的に酸化するとエレノ
リン酸誘導体を合成することができることを見出してこ
の発明に到達した。

すなわち、この発明の概要は、第１式で示されるジヒド
ロピラン誘導体とＮ−ブロモスクシンイミドとを反応さ
せて前記ジヒドロピラン誘導体の３位炭素を臭素で保護
し、次いで、四酸化オスミウムで二重結合を酸化してジ
オール誘導体とした後、イオン化傾向として亜鉛よりも
小さく水素よりも大きい金属でジヒドロピラン環を１Ｔ
ｆ生し、その後四耐酸鉛で醇化することを特徴とする第
２式で示される（−）−エレノリン酸エステルの製造力
（前記第１式および第２式中、Ｒは低級アルキル基を示
す。） 前記第１式で示されるジヒドロピラン誘導体は、Ｌ−乳
酸から公知の方法により合成することができる。その合
成方法の一例につき図面を参照しながら簡単に説明する
と、次の通りである。

第２図に示すように、Ｌ−乳酸［第２図中（３）で示さ
れる化合物、化合物（３）と表記する。以下、第２図中
で番号を伺した化合物を同様の方法で表記する。］を、
塩化メチレン溶媒中でＰ　−１ルエンスルホン酸ピリジ
ン用の存在下゛にジヒドロピランと室温で反応させると
テトラヒドロピラニルエーテル［化合物（４）］が生成
し、これを、テトラヒドロフラン中で一５０℃に冷却し
ながら水素化リチウムアルミニウムで還元すると、アル
コール体［化合物（５）］が生成する。

、この化合物（５）は、テトラヒドロフラン中媒中でＮ
ａＨの存在下に一７８℃に冷却しながらエチル　トリエ
チルホスホノアセテートで処理するホーナーエモンズ（
Ｈｏｒｎｅｔ　−Ｅ　ＩＩｏｎｓ）反応、続いてスワー
ン（Ｓ　ｗｅｒｎ）酸化により、Ｅ−不飽和エステル体
［化合物（６）］となり、この］Ｅ−不飽和エステルを
エーテル中で一６０°Ｃに冷却しながら水素化アルミニ
ウムで還元すると、アリールアルコール体［化合物（７
）］が生成する。化合物（７）のＬ−乳酸からの収率は
８０％である。

オルソ酢酸エチルによる化合物（７）のエステル化物を
Ｐ−１ルエンスルホン酎ピリジン塩で処理してオルソ−
エステル　クライゼン転移反応を生ぜしめると、シス−
γ−ラクトン［化合物（８）］と］トランスーγ−ラク
トン化合物（８）］　との混合物（シス／トランス比；
３：１）が生じる。

前記化合物（８）を臭化アリルで立体選択的にアルキル
化してアルキルラクトン体［化合物（１０）］とし、こ
の化合物（１０）を、ラクトンからラクトールへの照光
反応およびα−メトキシメチレントリノェニルホスホラ
ンを用いるライ・ンティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応によ
り化合物（１１）とし、次いで水酸基の保護反応および
ピリジンクロロクロメートによる酸化反応により化合物
（１２）を生成し、この化合物（１２）を酸性油アルコ
ール分解することにより化合物（１３）を得る。

この化合物（１３）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジ
エチルアセタールと共に３［１間１７００Ｃに加熱し続
けると化合物（１４）が生成し、この化合物（１４）は
酸加水分解およびアシル−ラクトン転移反応により化合
物（１５）となる。この化合物（１５）を四酸化オスミ
ウムで酸化して化合物（１６）とし、この化合物（１６
）を四酢耐鉛で処理するとアルデヒド体［化合物（１７
）］が生成し、この化合物（１７）からジョーンズ（Ｊ
　ｏｎｅｓ）酸化により、化合物（１８）が生成する。

この発明の方法における原料、たとえば前記第１式中Ｒ
がメチル基であるジヒドロピラン誘導体は、前記化合物
（Ｉ８）をたとえばジアゾメタンでエステル化すること
により得ることができる。同様に、ｆｉｉｊ記第１式中
でＲがエチル基であるジヒドロビラン誘導体は、前記化
合物（１８）をジアゾエタンでエステル化することによ
り得ることができる。

この発明の方法で重要なことは、前記第１式で示される
ジヒドロビラン誘導体の第３位炭素を臭素で保護するこ
とである。前記化合物（１８）におけるビニル基をたと
えば四酸化オスミウムで立体選択的に酸化してこれをア
ルデヒド基に変換することのできない訳ではないが、四
酸化オスミウムによる酸化の初期の段階では前記ビニル
基がアルデヒド基に変換されるものの、反応時間を継続
するとジヒドロピラン骨格まで過度に酸化されてエレノ
リン酸エステルの収率が低下する。

前記ジヒドロビラン誘導体の第３位炭素の臭素による保
護は、第１式で示される前記ジヒドロビラン誘導体とＮ
−ブロモスクシンイミドとを溶媒中で反応させることに
より行なうことができる。

前記溶媒としては低級アルコールたとえばメチルアルコ
ール等を好適に使用することができる。この溶媒中で第
３位炭素を臭素で保護すると、第１図に示すように、２
位炭素にアルコキシ基が刊加すると共に第３位炭素に臭
素原子が伺加したブロモアセタール体［化合物（１９）
］が生成する。この場合の反応温度は、通常、室温で十
分である。

前記化合物（１９）に四酸化オスミウムを作用させて、
第１図に示すように中間体（２０）を形成し、これを単
離することなく、イオン化傾向として亜鉛よりも小さく
水素よりも大きい金属、たとえば亜鉛、鉄、ニッケル、
錫等、これらの中でも好適なたとえば亜鉛を作用させる
と第１図に示すようにジヒドロピラン環の再生したジオ
ール体［化合物（２１）］が生成する。

次いで前記化合物（２１）に四酢酸鉛を作用して開裂反
応を起すと、第２式で示される（−）−エレノリン酸エ
ステルが生成する。この（−）−エレノリン酸エステル
は酸で加水分解すると、（−）−エレノリン酸が生成す
る。

この発明の方法で得られる、第１式で示す（−）−エレ
ノリン酸エステル、特に（−）−エレノリン酸メチルは
、それ自身抗ウィルス作用を有するので医薬品として有
用であるばかりでなく、ケリー（Ｋｅｌｌｙ）によって
報告きれた方法［Ｋｅｌｌ’ｙ　ｅｔａ’ｌ、　　Ｊ、
　Ａｍ、　　Ｃｈｅ＋＊、Ｓｏｃ、、　（１９７３）　
、　９仝、７１５５］と基本的には同じ方法で、抗高血
圧剤およびトランキライザーとして有用なアジマリシン
に容易に合成することができる。

アジマリシンは、次のようにして合成することができる
。すなわち、（＝）−エレノリン酸メチルをトリプタミ
ンの過塩素酸塩で還元的にアミン化し、次いで芳香族溶
媒たとえばトルエン中で還流すると、第３式で示される
ラクタム化合物が生成し、 このラクタム化合物をオキシ塩化リンの存在下に芳香族
溶媒たとえばベンゼン中で還流すると、ビシュレールー
ナビーラルスキー環化反応［Ｂ１５ｃｈｌｅｒ　−Ｎａ
ｐｉｅｒａｌｓｋｉ　　ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ　］が
生起してインモニウム塩が生成し、このインモニウム塩
はすトリウムポロヒドリドで直ちに還元されて（−）−
アジマリシン［第４式参照］が生成する。

［実施例］ 次にこの発明の一実施例を示す。

（実施例１） （−）−工１／ノリン酸メチルの合成 前記第１式中Ｒがメチル基であるジヒドロピラン誘導体
（３７，２ｍｇ　、０．１４６ｍｍｏｌｅ）のメタノー
ル（５ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３９
，１ｍｇ　、　０．２１９ｍｍｏｌｅ）を、水冷下に加
え、その後２詩間撹拌して臭素化反応をした。次いで反
応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加
え、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出層を硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去して
粗ブロモアセタール体［Ｒがメチル基である化合物（１
９）］を得た。この相ブロモアセタール体は、精製する
ことなく次の合成段階に使用するのであるが、　一部量
の前記粗ブロモアセタール体をシリカゲル薄層クロマト
グラフで精製し、得られた精製ブロモアセタール体の各
種スペクトルを測定した。

このブロモアセタール体のスペクトルデータを次に示す
。

Ｉ　Ｒｖ　　　　（ｃｍ’）；　ｌ　７４０．１６４０
、ｅａｔ ａｘ １１６０．１１４０． １０８０．１０１０ ５８Ｎ　（ＣＤＣｌ２）δ： １．３５　（０，７５Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３７
（２，２５Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）　、２．０〜３
．３　（４Ｈ，ｍ）　、３．３７　（３Ｈ，ｓ）　、３
．６５　（３Ｈ。

ｓ）　、　３．６５　（３Ｈ’：　ｓ）　、　３．７５
　（３Ｈ。

ｓ）　、３．９−４．３　（１）（、ｍ）　、４．９９
　（ＬＨ。

ｓ）　、　５．０−５．８　（３Ｈ、ｍ）ＭＳ（ｍ／ｅ
） ３３３（Ｍ＋−３１）、３０４　（Ｍ＋−６０）２４１
　　（１００％） ＭＳ（ｍ／ｅ）：ｃ１３Ｈ１８ｏ５ＢＴ計算値；　３３
３．０３３６　（Ｍ　　−３１）実測値；３３３．０３
１４（Ｍ　　−３１）前記ＮＭＲスペクトルにおけるδ
１．３５とδ１．３７のピークの比較により、前記ブロ
モアセタール体は４：１の立体異性体の混合物であるこ
とが判明した。

前記粗ブロモアセタール体（８２，８ｍｇ）に、０．０
ノロ５Ｍの四酸化オスミウムのピリジン溶液（２，７２
ｍ１．０．１７６ｍｍｏｌ　）を加え、室温下に１時間
撹拌した。次いで、ＩＯＭの亜硫酸水素ナトリウム水溶
液（０，５ｍ　ｌ　、　５　ｍｅａｌ　）を加え、さら
に１時間撹拌した。得られる反応混合物から反応生成物
を塩化メチレンで抽出し、この塩化メチレン層を硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して粗ジオー
ル体［Ｒがメチル基である化合物（２１）１９１．６ｍ
ｇを得た。この粗ジオール体９１．６ｍｇの酢酸溶液（
１ｍ　ｌ　）に亜鉛末（８ｍｇ）を加え、室温下に１時
間撹拌した。

撹拌後の混合物中の無機物をセライトで濾去し、濾液を
減圧下に濃縮し、得られる濃縮物をシリカゲル薄層クロ
マトグラフ（５％メタノール−１化メチレン展開液、２
回展開）で精製すると、精製ジオール体１５．３ｍｇ（
収率４０．３％）が得られた。

この精製ジオール体のスペクトルデータを次に示す。

ＩＲνｎｅａｔ（ｃｍ−’）；３４５０．１７３０、１
８Ｘ １７１０．１６３０． １１００．１０１０ ５ＯＮ　（ＣＤＣｌ２）δ； １．５０　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）　、　１．
７〜３．５（９Ｈ、ｍ）、３−６６　　（６Ｈ、Ｓ）、
３．９−４．３（Ｉ　Ｈｙｍ）、７．５７　　（ＬＨ、
ｓ）ＭＳ（ｍ／ｅ） ２８８（Ｍ　　）、２５７（Ｍ　　−３１）２２８（Ｍ
　　　−６０）　　、　１６８（１，００％）ＭＳ（ｍ
／ｅ）二Ｃ１３Ｈ２ｏ０７ 計算値、２８８．１２０９　（Ｍ　　）実測値、　２８
８，１２１．１　（Ｍ　　）前記精製ジオール体（１３
，７ｍｇ　、　０．０４７５ｍｍｏｌ　）のテトラヒド
ロフラン（３ｍｌ）溶液に、四酢酸鉛（３０，８ｍｇ　
、　０．０６９５ｍｍｏｌ　）を、アルゴン気流下に一
３０℃で、すみやかに加えた。その後、−３０°Ｃで３
０分撹拌し、エチルエーテルで希釈してから、シリカゲ
ルカラムを通して無機物を除去した。得られた濾液を減
圧下に濃縮し、得られる濃縮物をシリカゲル薄層クロマ
トグラフで精製し、１２．２　ｍ　ｇの（−）−エレノ
リン酸メチルを得た（収率ｌＯＯ％）。

この（−）−エレノリン酸メチルの同定データを次に示
す。

［α］　　　、−１１７，０°（Ｃ＝０．８゜ＣＨＣｌ
３） ＩＲｖ””ｔ（ａｍ−１）；　１７３０．１７００ａｘ １６３０、 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　δ； １．５７　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝６．９Ｈｚ　）　、
　２．３３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．４．１６Ｈｚ）、
２．６３（ＩＨ，ｍ）、２．９３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
３．２゜１６Ｈｚ）、３．３６　（ＩＨ，ｍ）、３．６
８　（３Ｈ，ｓ）　、３．７２　（３Ｈ，ｓ）　、４．
１８　（ＩＨ。

ｄ　ｑ　、　Ｊ’＝２．４．．８．９Ｈｚ　）　　、７
．５９　（ＩＨ。

ｓ）、９．５８　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．２゜２．４
Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｅ） ２５６　　（Ｍ　　）、　　２４１　　（Ｍ　　−１５
）２２７　　（Ｍ　　　−２９）、　　２２５　　（Ｍ
　　−３１）１９６　　（Ｍ　　　−６０）、　　１５
３　　（１００％）ＭＳ　（ｍ／　ｅ）　　”　１２Ｈ
１１３０６計算値；　２５Ｂ、０９４５　（Ｍ　　）実
測値、２５６．０９１７　（Ｍ　　）［発明の効果］ この発明によると、第１式で示されるジヒドロピラン誘
導体から、簡単な合成手順で、立体選択的に、それ自身
抗ウィルス作用を有して有用な医薬物質であると共に抗
高侮圧剤およびトランキライザー等として有用なアジマ
リシンに簡単に合成可能テする（＝）−エレノリン酸エ
ステルをキラル合成する方法を提供することができる。

また、この発明の方法では、ピラン環内の二重結合を保
護しつつ、ピラン環に結合するビニル基のみを選択的に
酸化することができる。

【図面の簡単な説明】

第１図はこの発明の方法を示す合成経路図および第２図
はこの発明で使用する原料の合成手順を示す合成経路図
である。 （１）・・・ジヒドロピラン誘導体、（２）φ・・（−
）−エレノリン酸エステル。 特許出願人　　　大正製薬株式会社 第２図 （＋８）、Ｒ５門ＣＯ□Ｈ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）第１式で示されるジヒドロピラン誘導体とＮ−ブ
   ロモスクシンイミドとを反応させて前記ジヒドロピラン
   誘導体の３位炭素を臭素で保護し、次いで、四酸化オス
   ミウムで二重結合を酸化してジオール誘導体とした後、
   イオン化傾向として亜鉛よりも小さく水素より大きい金
   属でジヒドロピラン環を再生し、その後四酢酸鉛で酸化
   することを特徴とする第２式で示される（−）−エレノ
   リン酸エステルの製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （前記第１式および第２式中、Ｒは低級アルキル基を示
   す。）