JPH021471A - 新規な方法及び中間体類 - Google Patents

新規な方法及び中間体類

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JPH021471A
JPH021471A JP1016543A JP1654389A JPH021471A JP H021471 A JPH021471 A JP H021471A JP 1016543 A JP1016543 A JP 1016543A JP 1654389 A JP1654389 A JP 1654389A JP H021471 A JPH021471 A JP H021471A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は１６−メトキシ−１６−メチルプロスタグラン
ジンＥ、誘導体の新規な製造方法及びそれに有用な新規
な中間体に間するものである。
より詳しくは、本発明は以下の構造式を有する以前に米
国特許４，５４７，５２１に記載されたプロスタグラン
ジン型胃保護剤である（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，！５Ｒ
，１６Ｒ）Ｉ＋、１５−ジヒドロキシ−１６−メチル１
６−メトキシ−９−オキソ−プロスト−１３−エン−１
−オイックアシッドのメチルエステルの新規なエナンチ
オマー選択性合成方法に関するものである。
〔発明が解決しようとする課題〕
式■の化合物の描かれた構造を調べることによって、化
合物は五つの不斉中心を有することが明らかである。ま
た、この化合物の生物学的なプロフィールは、これらの
不斉中心の各々に於ける各部分の厳密な配向性に依存し
ていることも知られている。任意の一つの不斉中心に於
ける変更は、生しる化合物の胃保護性質に悪影響を及ぼ
す。このような臨界性のためこのエンチオマーの選択性
の必要性に対し、敏感であるのみならず、また商業的に
可能である合成方法を得ることが非常に重要である。不
幸にして、これまで知られている方法はエナンチオマー
の特異性について考慮するけれども、それらは商業的に
実行できる方法で式■の１ヒ合物の製造を容易にはしな
かった。従って本発明の目的は特異的なエナンチオマー
立体配置て式Ｉの化合物を製造し、モして程良い時間内
に程良いコストに於いて商業的な量を製造することを容
易にする必要な中間体及び合成方法を提供することであ
る。本発明は、従ってこれらの目的を達成する中間体及
び方法に関ずろ。
〔課題を解決する手段〕
本発明の方法の一つの面に於いて本発明は、三成分又は
二成分ミカエル反応系のいずれかを使用する１、４−ミ
カエル付加反応を与え、これらの両方はエナンチオマー
的に純粋な式Ｉの化合物を生じる。これらの１，４−ミ
カエル付加反応の全体的な概略は、次の反応経路によっ
て描かれる。
反応経路　Ａ： （式中間は、そのイニシャル形態で（Ｂｕ）３Ｓｎ一部
分を表わしく（Ｂｕ）はｎ−ブチルである）、シかしこ
の部分は種々の反応段階に於いて別の反応性のメタロ部
分に変更され、Ｒはヒドロキシ保護基であり、Ｍｅはメ
チルである〕 生成物の面に於いて、本発明は前記の反応に対する必要
なエナンチオマー的に純粋な反応体に間し、そして別の
本発明の方法の面に於いてそれらの製法に関する。これ
らのキーとなるエナンチオマー的に純粋な中間体は以下
の式の化合物である。
４ａ　　　　　　　　　　　　　４ｂ 〔式中１１ｖ１は（Ｂｕ）３Ｓｎ、リチウム、又は低級
又は高級オーダーの混合有ｎ銅酸塩（キュプレート）錯
体く好ましくは二成分反応のため）又は反応性の第二銅
塩部分（好ましくは三成分反応で使用するため）のいず
れかの反応性の銅であり、Ｒはヒドロキシ保護基、好ま
しくはＴＨＰ（テトラヒドロピラニル）又はＴＢＳ（ｔ
−ブチルジメチルシリル）である〕。
本発明の１．４−付加のために有用な高級又は低級オー
ダーの銅酸塩（キュプレート）錯体部分に対する手軽な
参照は、テトラヘドロン　レタース、２８巻。
Ｎｏ、９．９４５〜９４８頁（＋９８７）及びビー、エ
イチ、リップシュッツによるシンセシス（Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）、　１９８７年４月、３２５〜３４１頁の記事
がある。
式４の側鎖の所望のエナンチオマー形の製造に於いて既
知の化合物（２Ｒ，３Ｓ）２．３−エポキシ−３，７−
ジメチル−６−オクテン−ｌ−オール（ＪＡＣ５，１９
８０，１０２゜５９７４を参照）を出発物質として使用
するのが都合よく、そしてこれを標準のエステル化手順
の下に於いて低温（１０℃以下）を用いてカリウムｔ−
ブトキシドの存在下に於いて臭化ベンジルでベンジルエ
ーテルに転換する。もちろんこのアルコールは別のエー
テルに転換できるが、ｔ−ブチルジメチルシリル、テト
ラヒドロピラニル及びアルキルエーテルに対し、選択的
な除去に於いて官能的に均等であることを確実にするよ
うに注意をしなければならない。エステル化に続いてエ
ポキシドを酸性環境中に於いて室温でメタノールと接触
させることによって、酸アルコリシスによって開く。こ
のましくはダウエックス５０（Ｄｏνｅｘ５０）、即ち
酸性樹脂を使用して酸性環境を与える。エポキシドの開
環は、３−位置に於ける反転及び２−位置に於ける変化
なして実施して所望のエナンチオマー的に純粋な（２Ｒ
，３Ｒ）ｌ−ベンジロキシ−３−メトキシ−３，７−ジ
メチル−６−オクテン−２−オールを生成する。この化
合物を約−５０′Ｃ〜−８０℃（好ましくは一６０℃）
に於いて、オゾンで処理することによってオゾン分解に
かけ、生成物を標準の技術（室温　無水条件）に従って
、ＴＨＦ中でカリウムｔ−ブトキシドの存在下に於いて
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドのウィティ
ッヒ反応にかけ、正しいオレフィン（２Ｒ，３Ｒ）ｌ−
ベンジロキシ−３−メトキシ−３−メチル−６−ヘブテ
ンー２−オールを得る。この中間体を別の合成に（２−
ＯＨ保護基に依存する）かけて、生じる２−０Ｒ−３−
メトキシ−３−メチル−６−ヘプテンを生成するが、Ｒ
はＴＨＰ又はＴＢＳである（即ち、テトラヒドロピラニ
ル又はを−ブチルジメチルシリルである）。
これらの反応は、標準条件下で実施される。生じろオレ
フィンを化学的に還元するが、好ましくは接触水素添加
によって行ない、これは又、脱ベンジル化も行ない、生
しるアルコールを対応するアルデヒドに酸化し、好まし
くはスウエルン酸化技術を用いて行なう（例えは、無水
媒体中で窒素雰囲気下で塩化オキザリルの存在下でジメ
チルスルホキシドで行なう）。反応は塩基、例えばトリ
エチルアミンの添加によって完了する。そのようにして
得たアルデヒドを（テトラブロモエタン及びトリフェニ
ルフェニルホスフィンを用いて）ジブロモメチレン化に
かけ、生しる１、１−ジブロモ−４＝メトキシ−４−メ
チル−３−ＯＲ−１−オクテン（４ｂ）を、１１！正さ
れたフリツシューブツテンベルグーウイーチェル反応を
経て脱ブロモ転位にかけて所望のアセチレン化合物（４
ａ）を製造する。この転位は、好ましくは、ヨウ素活性
化マグネシウム屑又はｎ−ブチルリチウムのいずれかを
用いて標準技術に従って行なわれる。このようにして得
られた（３Ｒ，４Ｒ）−３−ＯＲ−４−メトキシ−４−
メチル−１−オクチン（ＲはＴ１１Ｐ又はＴＢＳ）化合
物（４ａ）は、アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の
存在下に於いて約８０℃〜１５０℃（好ましくは１３０
℃）に於いてトリ−〇−ブチルスタニルハイドライドと
共に加熱することによって式４ａの化合物を反応させる
ことを含む標準の手順によって、それらのそれぞれの１
−トリブチルスタニル誘導体（４ｃ）に転換される。−
度精製されたこれらの錫オレフィン類は、三成分縮合反
応又は二成分ミカエル付加方法を用いる所望の式■の化
合物の製造に使用する準備が出来た。エナンチオマー的
に純粋な側鎖の製造のための前記の反応は、次の反応経
路によって図示される。
反応経路 反応経路 Ｃ： 木質的に三成分縮合反応は、式４Ｃの１−リチオ誘導体
化合物をその場で生成することを含み（ここてＭはリチ
ウムである）、この誘導体はヨウ化第二鋼及びｎ−１リ
ブチルボスフインと反応し、ＴＨＰ又はＴＢＳヒドロキ
シ保護４（Ｒ）ヒドロキシシクロベンテノン（２）、と
反応する反応性の第二銅部分を形成し、その後に形成さ
れたエル−トイオンイオンがその場でアルデヒド３によ
ってｒｍ　ＳＨされ、アルコール（１４）を形成し、こ
れが順次脱水、１．４−還元及び脱保護反応にかけられ
て所望の式■化合物を形成する。これらの反応は次の反
応経路によって表わされる。
前記の反応経路の反応を実施するにあたり、銅錯体のそ
の場での形成は、リチオ誘導体く４）を約−６０℃〜−
２０℃、好ましくは一３５℃の温度でヨウ化第二鋼及び
トリ−ブチルホルフインと反応させることによって達成
される。生じる錯体を含有している混合物を約−７８℃
に冷却してから、１呆護されたシクロベンテノン（２）
を加え、生じる混合物をわずかに温め（約−・′ｌＯ℃
）、反応させてエノレートを形成する。この混合物を約
−７８℃に再冷却し、第三成分（Ｉ！ｉ］ち式３のアル
デヒド）をエノレート含有混合物に添加し、生しる混合
物を室温に温め、期待される式１４の化合物を生成する
。
前記の縮合は、不活性雰囲気下で、好ましくは窒素又は
アルゴンを用いて非極性溶媒（例えばＴ１１Ｆ）中で無
水条件下で実施される。縮合に続いて、塩化メシル（Ｍ
ｓＣり及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用い
て不活性溶媒中（好ましくはＣＨ２Ｃｌ２中）に於いて
室温で脱水を実施する。そのようにして得られた生成物
は一般に１，４−還元前にシリカゲルクロマトグラフィ
ー技術を用いて精製されろ。還元を実施するにあたり、
水素化トリブチル錫を用いると効率的であり、生じる還
元された化合物（１６）を標準の酸加水分解又は酸アル
コリシス技術に従って脱保護する。
二成分１．４−付加は次の反応経路によって図示される
。
反応経路　Ｄ： ４　（Ｍ＝Ｌ　ｉ　） エナンチオマー的に純粋なヒドロキシシクロベンテノン
５（式中Ｒは■であり、Ｍｅはメチルである）は市販さ
れている生成物である。
反応経路Ａの４−ヒドロキシ−保護シクロペンテン−２
−オン反応体く即ち、化合物２）は、シクロペンタジェ
ンをアルコール（ＭｅＯ）１）及びチオウレア中のシン
グレットの酸素と反応し、シス−ジオールを生成し、こ
れをそのジアセテートに転換することによって容易に得
られる。一つのアセテート官能基は、豚肝臓エステラー
ゼ（ＰＬＥ）で酵素的加水分解を用いて選択的に除去さ
れ、そしてモノアセテートの再結晶に続いてヒドロキシ
官能基をＴＢＳ又はＴＨＰで保護する。（ＴＢＳエーテ
ルの形成は、ＤＭＦ中でイミダゾールの存在下で室温に
於いてｔ−ブチルジメチルシリルクロライドにより実施
され、ＴＨＰエーテルの形成は、無水溶媒（ｃ１１゜Ｃ
ｌ２）中に於いて窒素雰囲気下でジヒドロビラン及びピ
リジニウムｐ・トルエンスルホネートにより実施される
）。
エーテル化に続いて、エーテル誘導体を（アセテートを
除くために）選択的加水分解にかけ（アセテートを除去
するため）、そして生じる生成物を酸化して所望の反応
体２を生成する。これらの反応体は、次の反応経路によ
って要約される。
反応経路 Ｅ　： ノビリジンであり、Ｐｙはピリジンである。
前記の反応は、次の実施例によって更に詳細に記される
。
〔実施例〕
中間体の製造 実施例　■ 式中ＲはＴＢＳ又はＴＨＰであり、ＰＣＣはピリジニウ
ムクロロクロメートであり、ＤＭＡＰはジメチルアミ段
階Ａ： （２Ｒ，３Ｓ）２．３−エポキシ−３，７−ジメチル−
６−オクテン−１−オール（６） ２リツトルの三首フラスコにオーバーヘッド機械撹拌機
温度計及び圧力均等化添加漏斗を備える。活性化された
粉砕３Ａ分子ふるい（１５ｇ）をフラスコに入れ、組み
立てたものを真空下で加熱ガンで加熱しながら乾燥させ
る。フラスコを窒素でパージする。乾燥ジクロロメタン
（活性分子ふるい上で乾燥、６００ｍ１）を導入し、混
合物をグリコール／水：４１６混合物−ドライアイス冷
却浴又はクリオク−小装置を用いて−１５℃に冷却する
。Ｄ−（−）−酒石酸ジエチル（７７，７ミリモル、１
３．３ｍ１）　、チタンテトライソプロピレート（５８
，３ミリモル、１７．３ｍ１）及びｔ−ブチル−ヒトコ
バーオキシト　（５８３ミリＥｌ、１９４ｍ１のトルエ
ン中３Ｍ溶液（フル力）を順次添加）。混合物を２０分
間−１５℃で攪拌し、温度を一２５℃に下げる。
ネロール（Ｎｅｒｏｌ）　（３８９ミリ〔ル、６０ｇ、
６８．５ｍ１）を３０分かけて激しく攪拌しながら添加
する。反応混合物を３時間−２０℃で保つ。冷却浴を除
去し、反応混合物を０℃に温め、そのとき水（３４０ｍ
１　）を−度に加える。１５分後（内部温度１７℃）Ｊ
ＮａＣＩ中の３０％Ｎａ０）１の溶？ｆｆ１（９０，ｍ
ｌの水中の３０ｇのＮａＯＨの溶液に５８のＮａＣｌを
加えることによって製造、７２１）を加えた。突然、相
分離が起き、攪拌を即座に停止する。混合物を抽出漏斗
に移し、ＣＨ２Ｃｌ。相を除去する。水相をＣＨ２Ｃ１
２で抽出（３Ｘ３００ｍｌ）する。エマルジョンを１５
ｍ１のＭｅＯＨをガラス棒でゆっくりと攪拌しながら添
加することによって破壊する。−緒にした有機層を塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮する。蒸
留（９５〜９７℃、０．０３ｍｍ）Ｉｇ）によって所望
のエポキシＩ”　６５．７ｇ　（９９％）を生成する。
Ｃｒｔ　）Ｄ＝＋　１５．４℃（ｃ＝３．３．　ＣＨＣ
ｌ３）。
段階Ｂ： 乾燥ＴＨＦ　（４００ｍ１）中のアルコール６（３８６
ミリモル、６５．７ｇ）の水塩浴中で冷却した？ｊＩ液
に臭化ベンジル（４６３ミリ（ル、７２．６ｇ）を加え
、続いて温度が１０℃以下に保たれるように力１／ウム
ｔ−アトキシド（４６３ミ１７　ｔ　１１、５２ｇ）を
滴下する。冷却浴を除去し、混合物を一夜室温で攪拌す
る。ＮＥｔ３　（１５＋１ツト１１）を加え、混合物を
更に２４時間攪拌する。ＴＨＦを次に蒸発させ、残留物
をエチルエーテル／水で抽出する。有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発し、油として３を生成する。粗製
エーテルを更に精製することなく次の段階に使用した。
段階Ｃ： メチルアルコール（１１Ｉッ）　１１　）中の粗製エー
テル７　（１２０ｇ）の溶液にあらかじめ洗浄したダウ
エックス５０（６ｇ）を加゛える。混合物を室温で一夜
攪拌する。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル：　８０
／２０）によって反応が未完了であることが示される。
ダウエックス５０を加え、反応を更に２４時間室温で攪
拌する。ダウエックス５０を濾過し、ジクロロメタンで
洗浄する。有機溶液は、炭酸カリウムの添加の後（１ｇ
）更に精製することなく次の段階のために取フて置いた
。
段階Ｄ： 消えるように加えた（過剰のオゾンの還元）。トリフェ
ニルホスフィン（０，１モル、２６．３ｇ）を−度に加
え、冷却浴を除去した。混合物をゆっくりと室温に温め
、攪拌を１時間続けた。溶媒を回転蒸発器上で除去した
。最後に痕跡竜のメタノールをトルエンを添加し、蒸発
させることによって除去した＜１００巾１で２回）。残
留物を１００信１の無水Ｔｉ１ｌ”中に取り出し、生成
物９を次の反応にそのまま使用した。
段階Ｅ： 温度計とカスバブラーを備え付けた３リツトルの三筒フ
ラスコに７５０ｍ１のＭｅＯｆ（／ＣＨ２Ｃｌ。：　Ｉ
／Ｉ混合物中の８の溶液（０，０９８モル）を入れた。
酸の無い反応混合物をトライアイスアセトン浴中て冷却
しく内部温度−６０℃）、オゾンを溶液に通じて泡立て
た。混合物を磁気攪拌機で攪拌した。およそ１゜５時間
後溶液は青色に変化し、オゾンのバブリングをやめた。
数滴のジメチルスルフィドを青色が温度計、機械攪拌器
及び添加漏斗を備えた乾燥した４リッＭｌの三筒フラス
コに８０℃で真空下で一夜乾燥したＰｈ、ＰＣＨ３Ｂｒ
　（１，５当竜、０．５８８モル、２１０ｇ）を入れた
。系を窒素でパージした。無水Ｔ１１Ｆ（６００ｍｌ）
を導入し、反応混合物を粉砕した氷と水の浴中て冷却し
、ＫＯｔ−Ｂｕ　（２当竜、０．７５４モル、８８ｇ）
を加え（混合は発熱的）、明るい黄色の溶液を得た。冷
＃Ｉ浴を除去し、段階りの９をＴＨＦ　（１５０ｍｌ）
と共に添加漏斗を通じて１Ｘ２時間かけて滴下した。
混合物を３時間室温で攪拌した。反応物を氷水浴内て冷
却し、８００１の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。混合物
を酢酸エチルで抽出し、水相を除去し、酢酸エチルで一
度抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄した。硫酸ナト
リウム上で乾燥後、溶媒を回転蒸発器上で除去した。残
留物を石油エーテル中にとった（ひっかき及び混合によ
ってｐｈ３ｐ＝ｏが沈殿した）。トリフェニルホスフィ
ンオキシトを濾過し、石油エーテルで３回洗浄し、続い
て有機相の蒸発により所望のアルケンが油として得られ
た。
アルケン１０をショートバスシリカゲルを通じて１過し
、連続して９５７５石油エーテル／酢酸エチル（ｐｈ３
ｐをすすぎおとす）、続いて石油エーテル／酢酸エチル
：　７０／３０で溶離して精製することにより反応生成
物ｌＯを黄色の油として得た。
段階Ｆ： 無水ＤＭＦ　（５００ｍ１）中の１０　（５１，３７ｇ
、　１９４．３ミリモル）の室温に於ける窒素下の溶液
にイミダゾール（２当量、２６．４４ｇ、３８８．５ミ
リも１１）に続いてｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ド（１，５当世、４４ｇ、２９１゜５ミリモ１１）を加
えた。混合物を２日間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去
し、水（１リツトル）を加え、混合物をエチルエーテル
で抽出した（　２Ｘ　５００＋ｗｌ）。−緒にした有機
フラクションをＩＮ　ＩＣ＋で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ
３でｆｃ浄し、そして塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶液を蒸発した。残留物をショートパスシ
リカゲルを通して濾過し、まず石油エーテルで溶離して
シロキサン類を除去し、続いて石油エーテル／酢酸エチ
ル：　９０／１０て溶離してシリルエーテルｌｌａを集
めた（　６０．６ｇ、８２．３％）。
段階Ｇ： （ｌｌａ） 酢酸エチル（６００ミリ）中の１１　ａ　（６０ｇ％１
５８．６ミリ【ル）及び炭素（６ｇ）上のＰｄ（０）１
　）２の溶液を１気圧で一夜水索添加した。反応はＴＬ
Ｃでモニター出来る。触媒をセライトのショートパスを
通じて濾過することによって除去した。濾液を蒸発させ
、酸に感受性のアルコール１２をシリカゲルのショート
バスを通して濾過し、石油エーテル／酢酸エチル：　８
０／２０で溶離し、この段階の所望の生成物１２ａを油
として得た。
段階Ｈ： 窒素下の乾燥ジクロロメタン（７５０ミリ）中の１２　
　ａ　　（４３ｇ、　　１４８ミリｔル）　及びＤＭＳ
Ｏ（２当量、　２１．５ｍ１）の溶液をドライアイスア
セトン溶液中で冷却した。
塩化オキザリル（１，３当量、１６．１２ｍ１）を滴下
した。
添加の間、ガス発生が起きた。混合物を１５分間攪拌し
、トリエチルアミン（４，５当量、８８１）を−度に加
えた（白色固体が沈殿）。冷却浴を除去し、混合物を室
温に温めた。エチルエーテル（２リツトル）を加え、永
く４リツトル）を加えて、沈殿を溶解した。
有機ＮをＩＮ　１１ｃＩ、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で
洗浄した。
硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を回転蒸発器上で除去
した。残留物を少量のトルエンに入れ、再度濃縮した。
生成物１３ａを次の反応にそのまま使用した。
段階■： （４ｂ） 乾燥ジクロロメタン（２５０ミリ）中の窒素下のテトラ
ブロモメタン（２当竜、９８．２８ｇ、２９６ミリモル
）の溶液に０℃で乾燥ジクロロメタン（２５０ミリ）中
のｐｈ３Ｐ（４当量、１５５ｇ、５９２ミリモル）のｉ
４液を滴下した。
添加の速度は反応の温度が２０℃にととまるように調整
した。溶液はオレンジ色−赤であった。１０分後、冷却
浴を除去し、ジクロロメタン（１００ミリ）中の溶液中
のアルデヒＦ１３ａを滴下した。混合物を室温で３時間
攪拌した。反応物を一２０℃に冷却し、トリエチルアミ
ン（４当量、８８ｍ１．６３６ミリモル）を加え、続い
て非常にゆっくりと水（３００ミリ）を加え、これによ
って発熱反応が与えられた。沈殿が起き、水（２リツト
ル）を加えて沈殿物を溶解し、次に化合物をジクロロメ
タン（３リツトル）で抽出した。有傭相をＤＩ　）ｌＣ
ｌ、飽和Ｎ　ａ　Ｉｆ　Ｃ０３、及び塩水で洗浄した。
硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を蒸発させた。残留物
を石油エーテルと共にすり砕いてトリフェニルホスフィ
ンオキシトを沈殿させ、これを濾去した。溶媒を減圧下
に除去した。石油エーテルで２回目の処理をするとトリ
フェニルホスフィンの第二の収穫物が沈殿し、これも再
度濾過した。最後に溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲ
ルのショートパスを通して濾過することにより精製し、
石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０）で溶離して所
望のヒニルジ７０マイト４　ｂ　（６０ｇ、９１％）を
生成した。
段階５■： 無水ＴＨＦ　（５０ｍ１）中のマグネシウム屑（１，３
当量、４．２ｇ、１７５ミリモ１１）を１゜又はＣ１１
　、　ｌの痕跡量で活性化した。無水ＴＨＦ　（６００
ｍ１）中のビニルジブロマイド４ｂ（６０ｇ）の溶液を
穏やかな潅流を保持する速度で加えた（いくらか加熱が
必要かもしれない）。
攪拌を室温で２時間続けた。エチルエーテル（２リヴト
ル）を加え、有機層をＩＮ　１１ｃ＋、飽和ＮａＨＣＯ
３及び塩水で洗浄した。ｉｉ７液をｆａＨマグネシウム
上で乾燥し、蒸発させた。油を小さなビグローカラムを
用いて６６℃て０．ＯＩｍｍＨｇて蒸留し、所望の生成
物４ａを生成した（　３１．４ｇ、８１．７％）。ＧＣ
：９４％純度実施例　■ （３Ｒ，４Ｒ）３−テトラヒトロビラニロキシー４−メ
トキシ−４−メチル−１−オクチン（４ａ）の製造段階
Ａ： （ｌｌｂ） 無水ジクロロメタン（１００ｍ１）中の（２Ｒ，３Ｒ）
Ｉ−ベンジロキシ−３−メトキシ−３−メチル−６−へ
ブテン−２−オール（１０）（３７，１ミリモル、９．
８ｇ）　、ジヒドロビラン（５５，７ミリモル、５．１
ｍ１）及びピリジニウムバラトルエンスルホネート（３
，７１ミリモル、０．９３ｇ）の溶液を窒素雰１７ｉ１
気下で２４時間攪拌した。エーテル（４００ｍｇ）を加
え、有機層を水、塩水、飽和水性Ｎａ　ＨＣＯ３及び塩
水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒
をフラッシュ蒸発させた。生成物１１１）を次の反応に
そのまま使用した。
Ｕ上： メタノール（８ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）ｌ−ベンジロ
キシ−２−テトラヒドロビラニロキシー３−メトキシ−
３−メチル−６−ヘプテン（１，７８ミリモル、６２０
ｍｇ）及び炭素（６０ｍｇ）上のＰｄ（０１１）２の混
合物を水素雰囲気下で３時間攪拌し、それによって８２
ｍ１の水素が吸収された。
触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、メタノールを真空
で除去した。アルコール１２ｂをそのまま次の反応に使
用した。
段階Ｃニ ー７８℃のＮ２雰閤χ下の笹水ジクロロメタン（５ｍ）
中の（２Ｒ，３Ｒ）２−テトラヒドロビラニロキシー３
−メトキシ−３−メチル−１−ヘプタノール（０，８９
ミリモ１１゜２３０ｍｇ）及びジメチルスルホキシド（
１，７８ミリモル、０゜１３ｍ１）の溶液にジクロロメ
タン（２ｍｌ）中のオキザリルクロライド（１，１６ミ
リ＋Ｉｔ、Ｏ，１ｍ１）の溶液を滴下した。溶液を１５
分攪拌し、トリエチルアミン（３，５６ミリモル、０．
５ｍｌ　）を加えた。混合物を一７８℃で１０分間保ち
、次に室温に温めた。水（ｌｏｍｌ）及びエーテル（５
０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、ＩＮ　ｌ−ｌＣｌ
、飽和ｙ’＜性ＮａＨ’ＣＯ３及び塩水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると無色の油が
得られ、これを次の反応にそのまま使用した。
段階Ｄ＝ ジクロロメタン（３ｍｌ）中のＣＢｒ４　（１，７８ミ
リモル、０゜５９ｇ）の０℃のｆ８ｊαにジクロロメタ
ン（３１）中のトリフェニルホスフィン（３，５６ミリ
モル、０．９３ｇ）を加えた。オレンジ赤色溶液を３０
分間攪拌し、ジクロロメタン中の１３ｂの？ｊｊｉｆｆ
（０，８９ミリモル、前の反応からの粗製物）を加えた
。１時間後トリエチルアミン（３，５８ミｌＪモｎ、ｏ
、５．１）を加え、続いて水（１０ｍｌ）をゆっくり加
えたく発熱的）。エーテル（５ｃｍ＋）を加え、水層を
除去し、有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾
燥し、真空で濃縮した。
ヘキサンを加えてトリフェニルホスフィンオキシトを沈
殿させ、混合物をシリカゲルのショートバスを通じて濾
過し、フィルターケーキを３０％のヘキサン中エーテル
で洗浄した。フラッシュ蒸発後、得られた油（２４０ｍ
ｇ、６５％）を（３Ｒ，４Ｒ）３−テトラヒドロビラコ
ロキシ−４−メトキシ−４−メチル−１−オクチンを方
法Ａ又は方法Ｂで製造する反応中で更に精製することな
く使用した。
段階Ｅ： 方法Ａ ＴＨＦ　（２ｍ１）中の（３Ｒ，４Ｒ）１．１−ジブロ
モ−３−テトラヒドロビラコロキシ−４−メトキシ−４
−メチル−１−オクチン（２４０ｍｇ、０．５８ミリモ
ル）の溶液なＴＨＦ　（１ｍ１）中の活性化されたマグ
ネシウム屑（１２て活性化、１８３ｍｇ、０．７５ミｌ
Ｉモル）の還流混合物に滴下した。混合物を１時間還流
し、ヘキサン（５１）を加え、懸Ｒｉ（ｌをシリカゲル
のショートパスを通じて濾過した。フィルターケーキを
エーテルで洗浄し、溶媒を真空で除去した。このアルキ
ン、即ち（３Ｒ，４Ｒ）３−テトラヒトロビラニロキシ
ー４−メトキシ−４−メチルートオクチンをシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エー
テル中の５％ＥｔＯＡｃで溶離し、（３Ｒ，４Ｒ）３−
テトラヒドロビラコロキシ−４−メトキシ−４−メチル
−１−オクチンを得た。
方法Ｂ ＴＨＦ　（３ｍ１）中の（３Ｒ，４Ｒ）１．１−ジブロ
モ−３−テトラヒドロビラニロキシー４−メトキシ−４
−メチル−１−オクテンの溶液に窒素雰囲気下で一７８
℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（０，４ｍ
ｌ、１．５Ｍ、０．６ミリモル）を滴下した。反応物を
一７８℃で１時間攪拌し、反応混合物を室温に温めた。
１時間後ヘキサン及び水を加え、有機相を分離し、塩水
で洗浄し、Ｍｇ５０４上で乾燥し、蒸発させた。クロマ
トグラフィーで精製すると所望のアルキンを得た。
り石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃｔ’溶離することに
よって精製した。４．８８ｇ（８９％）のｔ（３Ｒ，４
Ｒ）３−テトラヒドロビラコロキシ−４−メトキシ−４
−メチル−１−トリブチルスタニル−１−オクテン（４
ｃ）が得られた。
段階Ｂ： の製造 段階Ａ： テン（４ｃ） （３Ｒ，４Ｒ）３−テトラヒトロビラニロキシートメト
キシ−４−メチル−１−オクチン（２，５４ｇ、　１０
ミリモル）　、Ｂｕ３ＳｎＨ（３，２３ｍ１．１２ミリ
Ｅ１１）及びＡＩＢＮ　（ｌｏｍｇ）の混合物を窒素雰
囲気下で１３０℃で３０分間加熱した。ＡＩｅＮ　（ｌ
ｏｍｇ）を再度加え、加熱を３０分続けた。生成物（３
Ｒ，４Ｒ）３−テトラヒドロビラコロキシ−４−メトキ
シ−４−メチル−１）リブチルスタニル−トオクテンを
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ無水ＣＨ
２Ｃｌ２　（２０ｍ１）中の（Ｒ）４−ヒドロキシ−２
−（６−カルボメトキシヘキシル）−シクロペンテン−
２−エノン（２，４ｇ、　１０ミリｔル）、ジヒドロビ
ラン（１３７ｍｌ、１５ミリモ１１）及びピリジニウム
ｐ−トルエンスルホネー）　（２５０ｍｇ、１ミリＥ　
Ｉ＋　）の溶液を室温で３時間攪拌した。エーテル（２
００ｍｌ）を加え、有機相を水及び塩水で洗浄した。Ｍ
ｇ５Ｏｄ上で乾燥後、溶媒を真空で除去し、３．１８ｇ
　（９８％）の（Ｒ）４−テトラヒＦロビラニロキシ−
２−（６−カルボメトキシヘキシル）−シクロペンテン
−２−エノン（１８）を得た。生成物を次の反応に更に
精製することなく使用した。
段階Ｃニ ルエステル（６） Ｔ１１Ｆ　（ｌ０ｍ１）中の一７８℃のチオフェン（１
３ミリモル、１．０４ｍ１）をヘキサン中のｎ−ブチル
リチウム（１３ミリＥｌｌ、１．５Ｍ、　８．６６ｍ１
）で処理した。溶液を１５分間−７８℃で攪拌し、その
後温度を一２０℃に３０分間上昇させた。混合物をＴＨ
Ｆ　（１０ｍ１）中のＣｕＣＮ　（１３ミリモ１１．１
．１６ｇ）の−７８℃のスラリーに移し、フラスコをＴ
１１Ｆ（１０ｍｌ）ですすいだ。−４０℃に温めると茶
色の均一溶液が得られた。第二のフラスコ中で一７８℃
のＴＨＦ　（ｌ０ｍ１）中のｔ（３Ｒ，４Ｒ）３−テト
ラヒドロビラニロキシー４−メトキシ−４−メチル−１
−トリブチルスタニル−１−オクテン（９ミリモ１１．
４．８８ｇ）をヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（９ミ
リモ１１、１．５Ｍ、　６．０ｍ１）で処理Ｌ・た。混
合物を一７８℃で１０分間攪拌し、ＴＨＦ中の上で調製
したＴｈＣｕＣＮＬｉの溶液を加えた。溶液を一７８℃
で３０分間攪拌し、Ｔｌ＋Ｆ　（１０ｍ１）中の（Ｒ）
４−テトラヒドロピラニロキシ−２−（６−カルボメト
キシヘキシル）−シクロペンテン−２−エノン（３，１
ｇ、９ミリモル）の溶液を滴下した。混合物を３０分間
−７８℃で攪拌し、続いて１５分間−５０℃で攪拌し、
次に飽和Ｎ）１４ｃｌ　（５０ｍ１）中で飽和されてい
る１０％Ｎ）１．ＯＨで停止させた。！！！濁液を室温
に温め、暗い青色の水性層を得た。有機相を石油エーテ
ルで希釈し、水相を除去し、そして有機相を塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。得
られた物質を更に精製することなく段階りの加水分解手
順に送った。
段階Ｄ： 蟻酸（１６ｍ１）　、Ｏ２０（３０ｍ１）及びＴＨＦ　
（３５ｍ１）中の段階Ｃの粗製ビステトラヒドロビラニ
ルエーテルの溶液を室温で２４時間攪拌した。混合物を
氷水浴中で冷却し、Ｏ２０（３０ｍ１）を加え、ｐＨ７
に達するまで固体Ｎａ）ＩＣＯ３を加えた。水相をエー
テルで抽出し、−緒にした有１相を飽和Ｎ　ａ　１１　
ＣＯ、、及び塩水で洗浄し、ＪＳＯ４上で乾燥し、真空
で濃縮した。Ａｃ０Ｅｔ中の２％ＭｅＯＨてｆ？７５’
ｉｌｔするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー分
離によって（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，＋５Ｒ。
１６Ｒ）−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−メチル−
１６−メトキシ−９−オキソ−プロスト−１３−エン−
１−オイックアシッド、メチルエステルが得られ、これ
はフリーザー中で同化した（融点４４〜４５℃）。
二成分ミカエル付加反応に対する別の手順実施例　■ 段階Ａ： 及びトリ−〇−ブチルスタニルハイドライド（８，７ｇ
。
３０ミリ（ル）及び４０ｍｇのア゛シイツブチロニトリ
ルのン毘合物を２時間約１３０℃（油浴温度）に加熱し
た。混合物を室温に冷却させ、シリカゲルのパッドを通
じて濾過した。ｎ−ヘキサンで溶離すると不純物が除去
された（Ｒｒ＝０．８）　　；　（３Ｒ，４Ｒ）３−ｔ
−ブチルジメチルシリロキシ−４−メトキシ−４−メチ
ル−１）リブチルスタニル−１−オクテンは、エーテル
／ヘキサン：１７５の混合物で溶離された。（３Ｒ，４
Ｒ）３−ｆ、−ブチルジメチルシリロキシ−４−メトキ
シ−４−メチル−１−トリブチルスタニル−１−オクテ
ンの最終精製は、クロマトグラフィー（シリカゲル、溶
離剤：ヘキサン）を通じて達成され、８−１ｇ（７０％
）の錫オレフィンを得た。
段階Ｂ： テン（４Ｃ） （３Ｒ，４Ｒ）３−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−４
−メトＤＭＦ　（Ｉｌ、２ｍ１）中の（３Ｒ）３−ヒド
ロキシ−５−オキソ−キシ−４−メチル−１−オクチン
（１）（５゜７ｇ、２０ミリモル）！−シクロペンテン
へブタン酸、メチルエステル（１，３４ｇ、５．６ミリ
モル）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１，６
９ｇ％１１．２ミリモル）及びイミダゾール（０，８ｇ
、　１１．２ミリモル）の溶液を室温で３０分間Ｎ２雰
囲気下で攪拌した。石油エーテル（ｌｏｏｍｌ）を加え
、有機相を８２０、ＩＮ　）ＩＣＩ、塩水、温水性Ｎａ
ＨＣＯｉ、で洗浄し、再度塩水で洗浄した（各々ｌ０ｍ
１）。乾燥後（ＭｇＳ０４）、溶媒を回転蒸発器上で除
去した（２０トール、３０℃）定量的に（３Ｒ）３−ｔ
−ブチルジメチルシリロキシ−５−オキソ−１−シクロ
ペンテンへブタン酸、メチルエステルが得られた。
段ＰＩＣ二 ＴＨＦ　（１ｍ１）中の（３Ｒ，４Ｒ）３−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシ−４−メトキシ−４−メチル−１−
トリブチルスタニル−１−オクテン２　（ｏ、ｓｓｇ、
　１ミリも１１）の溶液を一７８℃で窒素下でｎ−ブチ
ルリチウム（０，６５ｍ１、ヘキサン中の１．６Ｍ）で
処理し、−７８℃で１０分間攪拌し、１ｍｌのＴＨＦ中
のヨウ化４１１　（Ｉ　）　（０，１９ｇ、１５９モル
）及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０，６５ｍ１．２
．６ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を一４０℃
に温め、１時間攪拌し、そのときＴＨＦ　（１ｍ１）中
の（３Ｒ）３−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−５−オ
キソ−１−シクロペンテンへブタン酸、メチルエステル
（０，３５ｇ、　ＩミＩＨル）を加えた。混合物を一４
０℃で１時間撹拌してから酢ｒｍ　（０，１ｍ１）を加
えた。混合物を室温に温め、１００１のヘキサンで希釈
し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で洗浄し、次にＭ
ｇ５ｆ）４上で乾燥した。溶媒をフラッシュ蒸発させり
２０トール、３０℃）、そして油状残留物をシリカゲル
２５ｇ、　２３０〜４００メツシユ上て溶離剤二石油エ
ーテル（１００ｍｌ）　、次に石油エーテル／　ＥｔＯ
Ａｃ　：　９５１５　（２００ｍ１）　、次に石油エー
テル／　ＥｔＯＡｃ　：　９２／８を用いてクロマトグ
ラフィーにかけることによって精製した。生成物を含有
しているフラクションを一緒にし、溶媒を真空で除去し
て０．１３ｇの純粋な（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ
，＋０Ｒ）−１１，１５−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシ−１６−メチル−１６−メトキシ−９−オキソ−
プロスト−１３−エン−１−オイックアシッド、メチル
エステルを得た。
の製造 段階Ａ： ２１のＴＨＦ中のｔ（３Ｒ，４Ｒ）３−ｔ−アチルジメ
チルシリａキシー４−メトキシ−１−トリブチルスタニ
ル−４−メチル−１−オクテン（０，５０ｇ、　０．８
７ミリモ１１）の−７８℃の窒素のブランケットをかけ
た溶液にｎ−ブチルリチウム（０，５５ｍ１、ヘキサン
中の１．６Ｍ）を加え、攪拌を１０分間続けてから、あ
らかじめ冷却した（−７８℃）　ＴＨＦ　（２ｍ１）中
の（：ｔ＋ｌ　（０，１７ｇ）　’Ｆ及びｎＢｕ、、　
Ｐ　（０，４６ｇ）の溶液を加えた。混合物を一３５℃
に５分間て温め、再度−７８℃に冷却し、１時間攪拌し
た。１ｍのＴＨＦ中の（４Ｒ）４−　ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ−２シクロペンテン−１−オン（０，１９
ｇ）の溶液を加え、混合物を一４０℃に１時間で温めた
。−４０℃で５分間攪拌後、反応混合物を再度−７８℃
に冷却し、０．５ｍ１のＴ１１Ｆ中に溶解したメチル７
−オキツーヘプタノニー　）　（０，１７ｇ）を加えた
。攪拌を１０分間−７８℃で続けてから、ＡｃＯＨ（０
，０８ｇ）を加えた。混°合物を室温に温め、Ｅｔ２０
　（１００ｍ１）に注ぎ、水（１００ｍｌ）を加えた。
相を分離し、水相を再度Ｅｔ２０　（１００ｍ１）で抽
出し、−緒にした有機相を水（２Ｘ　１００ｍ１）、次
に塩水（ｌｏｏｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥しく　
Ｍｇ５Ｏ４）　、フラッシュ蒸留しく２０トール）、粗
生成物を得た。５ｉ０２パツドを通す急速濾過により非
極性の不純物の除去を促進しく溶離剤Ｅｔ２０／ヘキサ
ン：　ｌ１５）　、（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，＋５Ｒ，
１６Ｒ）１１．＋５−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリロキ
シ−７−ヒトロキシー１６−メチル−１６−メトキシ−
９−オキソ−プロスト−１３−エン−１−オイックアシ
ッド、メチルエステル（１４）を得た（溶離剤Ｅｔ２０
／ヘキサン：２〜Ｉ／ｌ）　、これをそのまま次の段階
に使用した。
段階Ｂ： Ｃ１１２ＣＩ２　（１，６ｍ１）中の（８Ｒ，１１Ｒ，
１２Ｒ，１５Ｒ，１６Ｒ）１１゜１５−ジ−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシ−７−ヒドロキシ−１６−メチル−
１６−メトキシ−９−オキソ−プロスト−１３−エン−
１−オイックアシッド、メチルエステル（０゜２１ｇ、
０．３２ミリ１１１）の溶液にＭｓＣＩ　（０，１ｇ）
及び４−アミノジメチルピリ“ジン（０，２ｇ）を加え
た。混合物を４０分間攪拌し、ＣＨ，２ＣＩ。（１００
ｍ１）中に注ぎ、水を加えた（１００ｍｌ）。相を分離
し、水相を再度ＣＩＬ２Ｃ１゜（１００ｍ１）で抽出し
、−緒にした水性相を水（２Ｘ　１００ｍ１）及び塩水
（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ
ａ）　、フラッシュ蒸発させて粗製（８Ｒ，！ＩＲ，１
２Ｒ，＋５Ｒ，１６Ｒ）１１．１５−ジ−ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシ−１６−メチル−１６−メトキシ−９
−オキソ−プロスト−７，１３−ジエン−１−オイック
アシッド−メチルエステルをシリカゲルクロマトグラフ
ィー（Ｓｉｎ２３０ｇ、　２３０〜４００メツシユ、溶
離剤Ｅｔ２０／ヘキサン　１：５）により精製し、純粋
な（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ。
１５Ｒ，１６Ｒ）−１１，１５−ジ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ−１６−メチル−メトキシ−９−オキソ−
プロスト−７，１３−ジエン−１−オイックアシッド、
メチルエステルを得た。
段階Ｃ： （８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１６Ｒ）１１，１５
−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−１６−メチル−
１６−メトキシ−９−オキソ−プロスト−７，１３−ジ
エン−１−オイックアシッド。
メチルエステル（０，０９ｇ、　０．１４ミリＥｌ＋）
　、０．２０５ｇのトリ−〇−ブチルスタニルハイドラ
イド及び２ｍｇのｔ−プチルペルオキシドの混合物を１
５分間１１０℃に加熱した（油浴温度）。反応混合物を
室温に冷却し、次にシリカゲル上でクロマトグラフィー
にかけ（１０ｇ、　２３０〜４００メツシユ、溶離剤：
Ｅｔ２０／ヘキサン：Ｉ：５）、保護されたプロスタグ
ランジン誘導体（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，＋５Ｒ，１６
Ｒ）１１．１５−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−
１６−メチル−１６−メトキシ−９−オキソ−プロスト
−１３−エン−１−オイックアシッド、メチルエステル
を得た。
段階Ｄ： １５−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−メトキシ−
９−オキソ−プロスト・１３−エン−１−オイックアシ
ッド、メチルエステルを得た。最終精製には１０ｇのシ
リカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤ＥｔＯＡＣ
）により達成した。
二成分ミカエル付加のための別の方法 実施例　■ ０．５ｍｌのＨＯＡｃ／１１２０／ＴＨＦ　：　３／Ｉ
／１中の（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ。
１５Ｒ，１６Ｒ）Ｉ＋、１５−ジ−ｔ−ブチルジメチル
シリロキシ−１６−メチル−１６−メトキシ−９−オキ
ソ−プロスト−１３−エン−１−オイックアシッド、メ
チルエステル（０，０４５ｇ、０　、０７　ミ１１　ｔ
　１１　）の混合物を室温で４８時間攪拌した。更に水
を加えた後（５ｍｌ）　、混合物をＮａＨＰＯａの水溶
液の添加により中和し、Ｅｔ２０　（２Ｘ　１０ｍ１）
で抽出した。−緒にした有機層を水性ＮａＨＣＯ３、水
そして塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４）、そしてフ
ラッシュ蒸発させ粗製（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，＋５Ｒ
，１６Ｒ）＋１゜の製造 段階Ａ： ノン（５） ジメチルホルムアミド ドロキシ−２−（６−カルポメ ベントー２−エノン（１，３４ｇ、 ジメチルシリルクロライド 及びイミダソール（０，８ｇ、 （１１，２ｍ１）中の（Ｒ）４−ヒ ドキシヘキシル）−シクロ ５．５８ミリモル）　、　ｔ−ブチル （１，６９ｇ、　１１．２ミリモ１１）１１．７ミリｔ
ル）の溶液を窒 素雰囲気下で３０分間攪拌した。反応混合物を石油エー
テルで希釈し、有機層をＩＮ　ＨＣＩ、水、飽和ＮａＨ
ＣＯ，水溶液及び塩水で洗浄した。溶媒を真空で蒸発さ
せた。シリカゲル上での石油エーテル中の５％ｌ：ｔＯ
Ａｃで溶離するカラムクロマトグラフィー精製によって
１．８８ｇ（９５％）の（Ｒ）４−ｔ−ブチルジメチル
シリロキシ−２−（６−カルボメトキシヘキシル）−シ
クロベント−２−エノンを得た。
段階Ｂニ ー７８℃の窒素雰囲気下の千トラヒドロフラン（１ｍ１
）中の（３Ｒ，４Ｒ）３−ｔ−ブチルジメチルシリロキ
シ−１−トーリアチルスタニルー４−メトキシ−４−メ
チル−１−オクテン（４７１ｍｇ、　０．８２ミリモル
）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０，５５ｍ１．０．８２ミリ
）１１：ヘキサン中１．５Ｍ）を加えた。
溶液を１５分間攪拌し、テトラヒドロフラン中の２−Ｔ
ｈＣｕ（ｃＮ）Ｌｉの溶液　（０，２Ｍ、　１．０５ミ
リモル、　５．２５ｍ１、７８℃でテトラヒドロフラン
中の２−チエニルリチウム及びＣｕＣＮから製造）を加
えた。混合物を一７８℃で１５分間保ち、テトラヒドロ
フラン（２ｍｌ）中の（Ｒ）４−ｔ−ブチルジメチルシ
リコキシ−２−（６−カルボメトキシヘキシル）−２−
シクロペンテノン（２６７ｍｇ、　０．７５ミリモｌＩ
）の溶液を加えた。混合物を一７８℃で３０分間攪拌し
、反応を飽和Ｎａ、ＣＩ溶液中のｌＯ％飽和ＮＩ４０Ｈ
１０ｍｌで停止させた。冷却浴を除去し、混合物を室温
に温めた。有機層を石油エーテル（５０ｍｌ）で希釈し
、青色の水層を除去し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させた。石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃで
溶離するカラムクロマトグラフィー精製によって所望の
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルが生成した。
段階Ｃ： ）１０ＡＣ／　）１２０／テトラヒドロフラン：　（３
／Ｉ／１）中の段階Ｂのビス−１−ブチルジメチルシリ
ルエーテル（４５ｍｇ、０．０７ミ１ＪＥｆｌ）の溶液
を室温で４８時間攪拌した。水５ｍｌを加え、混合物を
固体炭酸カリウムで中和した。水層をエーテル抽出し、
−緒にした有機層を塩水で洗浄し、Ｍ３ｓｏ、て乾燥し
、真空濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラ
フィー　（ＥｔＯＡｃ中の２％メタノール）によって所
望生成物が得られた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｍは（Ｂｕ）＿３Ｓｎ−、Ｌｉ、第二銅（キュプ
    リック）錯体又は有機キュプレート（銅酸塩）錯体であ
    り、ＲはＴＨＰ又はＴＢＳであり、Ｍｅはメチルである
    〕の化合物。 ２、以下の段階（ａ）〜（ｈ）からなるＲがＴＢＳ又は
    ＴＩＰであるエナンチオマーとして純粋な（３Ｒ，４Ｒ
    ）−３−ＯＲ−４−メトキシ−４−メチル−１−オクチ
    ンの製造方法。 （ａ）（２Ｓ，３Ｒ）２，３−エポキシ−３，７−ジメ
    チル−６−オクテン−１−オールベンジルエーテルを酸
    メタノリシスにかけて（２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジロキ
    シ−３−メトキシ−３，７−ジメチル−６−オクテン−
    ２−オールを製造し、 （ｂ）段階（ａ）の生成物をトリフェニルホスフィンの
    存在下に於いて約−５０℃〜−８０℃でオゾンと反応さ
    せることによってオゾン分解にかけて（２Ｒ，３Ｒ）−
    ２−ベンジロキシメチル−６−ヒドロキシ−３−メトキ
    シ−３−メチル−テトラヒドロピランを製造し、 （ｃ）段階（ｂ）の生成物を無水条件下で約室温に於い
    て塩基の存在下でメチルトリフェニルホスホニウムブロ
    マイドとのウィティッヒ反応にかけて（２Ｒ，３Ｒ）１
    −ベンジロキシ−３−メトキシ−３−メチル−６−ヘプ
    テン−２−オールを製造し、 （ｄ）段階（ｃ）の生成物の２−ＯＨ官能基をテトラヒ
    ドロピラニル又はを−ブチルジメチルシリル保護基での
    エステル化によって保護し、（２Ｒ，３Ｒ）１−ベンジ
    ロキシ−２−ＯＲ−３−メトキシ−３−メチル−６−ヘ
    プテンを製造し、 （ｅ）段階（ｄ）の生成物を接触水素添加によって化学
    還元及び脱ベンジル化にかけて（２Ｒ，３Ｒ）２−ＯＲ
    −３−メトキシ−３−メチル−１−ヘプタノールを製造
    し、 （ｆ）段階（ｅ）のアルコールを約−８０℃〜−４０℃
    に於いて塩化オキザリルの存在下で不活性雰囲気下で無
    水媒体中に於いてジメチルスルホキシドと反応させ、続
    いてトリエチルアミンで処理することによってその対応
    するアルデヒドに転換して（２Ｒ，３Ｒ）２−ＯＲ−３
    −メトキシ−３−メチル−ヘプタンアルデヒドを製造し
    、 （ｇ）段階（ｆ）の生成物を約−２０℃〜−１０℃の温
    度に於いてテトラブロモメタン及びトリフェニルホスフ
    ィンを用いてジブロモメチレン化反応にかけて（３Ｒ，
    ４Ｒ）１，１−ジブロモ−３−ＯＲ−４−メトキシ−４
    −メチル−１−オクテンを製造し、そして（ｈ）段階（
    ｇ）の生成物を不活性溶媒との還流条件下でヨウ素活性
    化マグネシウムと反応させることにより、又は不活性溶
    媒中でｎ−ブチルリチウムと反応させることによって脱
    ブロモ転位にかけて、この反応経路の所望生成物を製造
    することからなる方法。 ３、（３Ｒ，４Ｒ）１，１−ジブロモ−３−ＯＲ−４−
    メトキシ−４−メチル−１−オクテンを不活性溶媒中で
    還流条件下にヨウ素活性化マグネシウムと反応させるこ
    とによって脱ブロモ段階にかけることからなるＲがＴＨ
    Ｐ又はＴＢＳであるエナンチオマー的に純粋な（３Ｒ，
    ４Ｒ）−３−ＯＲ−４−メトキシ−４−メチル−１−オ
    クチンの製造方法。 ４、約−８０℃〜−６０℃の温度範囲内で不活性雰囲気
    下で非極性無水溶媒中で、（Ｒ）４−ＯＲ−２−（６−
    カルボメトキシヘキシル）−２−シクロペンテノンを、
    （３Ｒ，４Ｒ）−３−ＯＲ−４−メトキシ−４−メチル
    −１−オクテンの１−リチオ誘導体をＴｈＣｕＣＮＬｉ
    と反応させることによって形成されたオルガノキブレー
    ト錯体と反応させ、続いて任意付加的に酸アルコリシス
    又は加水分解によってＴＨＰ又はＴＢＳ保護基を除去し
    ても良いことからなるＲがＴＨＰ又はＴＢＳであるエナ
    ンチオマー的に純粋な（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ
    ，１６Ｒ）１１，１５−ジ−ＯＲ−１６−メチル−１６
    −メトキシ−９−オキソ−プロスト−１３−エン−１−
    オイックアシッドメチルエステルの製造方法。 ５、（ａ）（３Ｒ，４Ｒ）−３−ＯＲ−４−メトキシ−
    ４−メチル−１−オクテンの１−リチオ誘導体をＣｕｌ
    及びトリ−ｎ−ブチルホスフィンと約−８０℃〜−３０
    ℃に於いて不活性雰囲気下で不活性非極性溶媒中で反応
    体を一緒に接触させることによつて反応を実施して反応
    させることによって有機銅錯体を形成し、 （ｂ）上記有機銅錯体を（４Ｒ）４−ＯＲ−２−シクロ
    ペンテン−１−オンと段階（ａ）の反応混合物中で反応
    を行なうことによって反応させてエノレート陰イオンを
    形成し、 （ｃ）上記陰イオンをメチル−７−オキソ−ヘプタノエ
    ートと段階（ｂ）の反応混合物中で反応を実施すること
    によって反応させて（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，
    １６Ｒ）１１，１５−ジ−ＯＲ−７−ヒドロキシ−１６
    −メトキシ−１６−メチル−９−オキソ−１３−エン−
    １−オイックアシッドメチルエステルを形成し、 （ｄ）塩化メシル及び４−ジメチルアミノピリジンとの
    反応により約室温に於いて不活性極性溶媒中で段階（ｃ
    ）の生成物を脱水して（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ
    ，１６Ｒ）１１，１５−ジ−ＯＲ−１６−メトキシ−１
    ６−メチル−９−オキソ−７，１３−ジエン−１−オイ
    ックアシッドメチルエステルを生成し、そして （ｅ）不活性溶媒中で約８０℃〜１２０℃の温度に於い
    てｔ−ブチルパーオキシドの存在下に於いてトリ−ｎ−
    ブチルスタニルハイドライドと反応させることによって
    段階（ｄ）の生成物を還元し、そして （ｆ）任意付加的に酸加水分解又はアルコシリスによっ
    てＴＨＰ及び／又はＴＢＳ−ヒドロキシ保護基を除去し
    てもよいことからなる エナンシオマー的に純粋な（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１
    ５Ｒ，１６Ｒ）１１，１５−ジ−ＯＲ−１６−メトキシ
    −１６−メチル−９−オキソ−プロスト−１３−エン−
    １−オイックアシッドメチルエステルを製造する方法。
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