JPH021471A - 新規な方法及び中間体類 - Google Patents

新規な方法及び中間体類

Info

Publication number
JPH021471A
JPH021471A JP1016543A JP1654389A JPH021471A JP H021471 A JPH021471 A JP H021471A JP 1016543 A JP1016543 A JP 1016543A JP 1654389 A JP1654389 A JP 1654389A JP H021471 A JPH021471 A JP H021471A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
methoxy
reaction
product
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP1016543A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2670545B2 (ja
Inventor
Michael Kolb
ミッシェル　コルブ
Hijfte Luc Van
ラック　ヴァン　ハイフティー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Inc filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Publication of JPH021471A publication Critical patent/JPH021471A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2670545B2 publication Critical patent/JP2670545B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/02—Lithium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/08—Copper compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は１６−メトキシ−１６−メチルプロスタグラン
ジンＥ、誘導体の新規な製造方法及びそれに有用な新規
な中間体に間するものである。
より詳しくは、本発明は以下の構造式を有する以前に米
国特許４，５４７，５２１に記載されたプロスタグラン
ジン型胃保護剤である（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，！５Ｒ
，１６Ｒ）Ｉ＋、１５−ジヒドロキシ−１６−メチル１
６−メトキシ−９−オキソ−プロスト−１３−エン−１
−オイックアシッドのメチルエステルの新規なエナンチ
オマー選択性合成方法に関するものである。
〔発明が解決しようとする課題〕
式■の化合物の描かれた構造を調べることによって、化
合物は五つの不斉中心を有することが明らかである。ま
た、この化合物の生物学的なプロフィールは、これらの
不斉中心の各々に於ける各部分の厳密な配向性に依存し
ていることも知られている。任意の一つの不斉中心に於
ける変更は、生しる化合物の胃保護性質に悪影響を及ぼ
す。このような臨界性のためこのエンチオマーの選択性
の必要性に対し、敏感であるのみならず、また商業的に
可能である合成方法を得ることが非常に重要である。不
幸にして、これまで知られている方法はエナンチオマー
の特異性について考慮するけれども、それらは商業的に
実行できる方法で式■の１ヒ合物の製造を容易にはしな
かった。従って本発明の目的は特異的なエナンチオマー
立体配置て式Ｉの化合物を製造し、モして程良い時間内
に程良いコストに於いて商業的な量を製造することを容
易にする必要な中間体及び合成方法を提供することであ
る。本発明は、従ってこれらの目的を達成する中間体及
び方法に関ずろ。
〔課題を解決する手段〕
本発明の方法の一つの面に於いて本発明は、三成分又は
二成分ミカエル反応系のいずれかを使用する１、４−ミ
カエル付加反応を与え、これらの両方はエナンチオマー
的に純粋な式Ｉの化合物を生じる。これらの１，４−ミ
カエル付加反応の全体的な概略は、次の反応経路によっ
て描かれる。
反応経路　Ａ： （式中間は、そのイニシャル形態で（Ｂｕ）３Ｓｎ一部
分を表わしく（Ｂｕ）はｎ−ブチルである）、シかしこ
の部分は種々の反応段階に於いて別の反応性のメタロ部
分に変更され、Ｒはヒドロキシ保護基であり、Ｍｅはメ
チルである〕 生成物の面に於いて、本発明は前記の反応に対する必要
なエナンチオマー的に純粋な反応体に間し、そして別の
本発明の方法の面に於いてそれらの製法に関する。これ
らのキーとなるエナンチオマー的に純粋な中間体は以下
の式の化合物である。
４ａ　　　　　　　　　　　　　４ｂ 〔式中１１ｖ１は（Ｂｕ）３Ｓｎ、リチウム、又は低級
又は高級オーダーの混合有ｎ銅酸塩（キュプレート）錯
体く好ましくは二成分反応のため）又は反応性の第二銅
塩部分（好ましくは三成分反応で使用するため）のいず
れかの反応性の銅であり、Ｒはヒドロキシ保護基、好ま
しくはＴＨＰ（テトラヒドロピラニル）又はＴＢＳ（ｔ
−ブチルジメチルシリル）である〕。
本発明の１．４−付加のために有用な高級又は低級オー
ダーの銅酸塩（キュプレート）錯体部分に対する手軽な
参照は、テトラヘドロン　レタース、２８巻。
Ｎｏ、９．９４５〜９４８頁（＋９８７）及びビー、エ
イチ、リップシュッツによるシンセシス（Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）、　１９８７年４月、３２５〜３４１頁の記事
がある。
式４の側鎖の所望のエナンチオマー形の製造に於いて既
知の化合物（２Ｒ，３Ｓ）２．３−エポキシ−３，７−
ジメチル−６−オクテン−ｌ−オール（ＪＡＣ５，１９
８０，１０２゜５９７４を参照）を出発物質として使用
するのが都合よく、そしてこれを標準のエステル化手順
の下に於いて低温（１０℃以下）を用いてカリウムｔ−
ブトキシドの存在下に於いて臭化ベンジルでベンジルエ
ーテルに転換する。もちろんこのアルコールは別のエー
テルに転換できるが、ｔ−ブチルジメチルシリル、テト
ラヒドロピラニル及びアルキルエーテルに対し、選択的
な除去に於いて官能的に均等であることを確実にするよ
うに注意をしなければならない。エステル化に続いてエ
ポキシドを酸性環境中に於いて室温でメタノールと接触
させることによって、酸アルコリシスによって開く。こ
のましくはダウエックス５０（Ｄｏνｅｘ５０）、即ち
酸性樹脂を使用して酸性環境を与える。エポキシドの開
環は、３−位置に於ける反転及び２−位置に於ける変化
なして実施して所望のエナンチオマー的に純粋な（２Ｒ
，３Ｒ）ｌ−ベンジロキシ−３−メトキシ−３，７−ジ
メチル−６−オクテン−２−オールを生成する。この化
合物を約−５０′Ｃ〜−８０℃（好ましくは一６０℃）
に於いて、オゾンで処理することによってオゾン分解に
かけ、生成物を標準の技術（室温　無水条件）に従って
、ＴＨＦ中でカリウムｔ−ブトキシドの存在下に於いて
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドのウィティ
ッヒ反応にかけ、正しいオレフィン（２Ｒ，３Ｒ）ｌ−
ベンジロキシ−３−メトキシ−３−メチル−６−ヘブテ
ンー２−オールを得る。この中間体を別の合成に（２−
ＯＨ保護基に依存する）かけて、生じる２−０Ｒ−３−
メトキシ−３−メチル−６−ヘプテンを生成するが、Ｒ
はＴＨＰ又はＴＢＳである（即ち、テトラヒドロピラニ
ル又はを−ブチルジメチルシリルである）。
これらの反応は、標準条件下で実施される。生じろオレ
フィンを化学的に還元するが、好ましくは接触水素添加
によって行ない、これは又、脱ベンジル化も行ない、生
しるアルコールを対応するアルデヒドに酸化し、好まし
くはスウエルン酸化技術を用いて行なう（例えは、無水
媒体中で窒素雰囲気下で塩化オキザリルの存在下でジメ
チルスルホキシドで行なう）。反応は塩基、例えばトリ
エチルアミンの添加によって完了する。そのようにして
得たアルデヒドを（テトラブロモエタン及びトリフェニ
ルフェニルホスフィンを用いて）ジブロモメチレン化に
かけ、生しる１、１−ジブロモ−４＝メトキシ−４−メ
チル−３−ＯＲ−１−オクテン（４ｂ）を、１１！正さ
れたフリツシューブツテンベルグーウイーチェル反応を
経て脱ブロモ転位にかけて所望のアセチレン化合物（４
ａ）を製造する。この転位は、好ましくは、ヨウ素活性
化マグネシウム屑又はｎ−ブチルリチウムのいずれかを
用いて標準技術に従って行なわれる。このようにして得
られた（３Ｒ，４Ｒ）−３−ＯＲ−４−メトキシ−４−
メチル−１−オクチン（ＲはＴ１１Ｐ又はＴＢＳ）化合
物（４ａ）は、アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の
存在下に於いて約８０℃〜１５０℃（好ましくは１３０
℃）に於いてトリ−〇−ブチルスタニルハイドライドと
共に加熱することによって式４ａの化合物を反応させる
ことを含む標準の手順によって、それらのそれぞれの１
−トリブチルスタニル誘導体（４ｃ）に転換される。−
度精製されたこれらの錫オレフィン類は、三成分縮合反
応又は二成分ミカエル付加方法を用いる所望の式■の化
合物の製造に使用する準備が出来た。エナンチオマー的
に純粋な側鎖の製造のための前記の反応は、次の反応経
路によって図示される。
反応経路 反応経路 Ｃ： 木質的に三成分縮合反応は、式４Ｃの１−リチオ誘導体
化合物をその場で生成することを含み（ここてＭはリチ
ウムである）、この誘導体はヨウ化第二鋼及びｎ−１リ
ブチルボスフインと反応し、ＴＨＰ又はＴＢＳヒドロキ
シ保護４（Ｒ）ヒドロキシシクロベンテノン（２）、と
反応する反応性の第二銅部分を形成し、その後に形成さ
れたエル−トイオンイオンがその場でアルデヒド３によ
ってｒｍ　ＳＨされ、アルコール（１４）を形成し、こ
れが順次脱水、１．４−還元及び脱保護反応にかけられ
て所望の式■化合物を形成する。これらの反応は次の反
応経路によって表わされる。
前記の反応経路の反応を実施するにあたり、銅錯体のそ
の場での形成は、リチオ誘導体く４）を約−６０℃〜−
２０℃、好ましくは一３５℃の温度でヨウ化第二鋼及び
トリ−ブチルホルフインと反応させることによって達成
される。生じる錯体を含有している混合物を約−７８℃
に冷却してから、１呆護されたシクロベンテノン（２）
を加え、生じる混合物をわずかに温め（約−・′ｌＯ℃
）、反応させてエノレートを形成する。この混合物を約
−７８℃に再冷却し、第三成分（Ｉ！ｉ］ち式３のアル
デヒド）をエノレート含有混合物に添加し、生しる混合
物を室温に温め、期待される式１４の化合物を生成する
。
前記の縮合は、不活性雰囲気下で、好ましくは窒素又は
アルゴンを用いて非極性溶媒（例えばＴ１１Ｆ）中で無
水条件下で実施される。縮合に続いて、塩化メシル（Ｍ
ｓＣり及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用い
て不活性溶媒中（好ましくはＣＨ２Ｃｌ２中）に於いて
室温で脱水を実施する。そのようにして得られた生成物
は一般に１，４−還元前にシリカゲルクロマトグラフィ
ー技術を用いて精製されろ。還元を実施するにあたり、
水素化トリブチル錫を用いると効率的であり、生じる還
元された化合物（１６）を標準の酸加水分解又は酸アル
コリシス技術に従って脱保護する。
二成分１．４−付加は次の反応経路によって図示される
。
反応経路　Ｄ： ４　（Ｍ＝Ｌ　ｉ　） エナンチオマー的に純粋なヒドロキシシクロベンテノン
５（式中Ｒは■であり、Ｍｅはメチルである）は市販さ
れている生成物である。
反応経路Ａの４−ヒドロキシ−保護シクロペンテン−２
−オン反応体く即ち、化合物２）は、シクロペンタジェ
ンをアルコール（ＭｅＯ）１）及びチオウレア中のシン
グレットの酸素と反応し、シス−ジオールを生成し、こ
れをそのジアセテートに転換することによって容易に得
られる。一つのアセテート官能基は、豚肝臓エステラー
ゼ（ＰＬＥ）で酵素的加水分解を用いて選択的に除去さ
れ、そしてモノアセテートの再結晶に続いてヒドロキシ
官能基をＴＢＳ又はＴＨＰで保護する。（ＴＢＳエーテ
ルの形成は、ＤＭＦ中でイミダゾールの存在下で室温に
於いてｔ−ブチルジメチルシリルクロライドにより実施
され、ＴＨＰエーテルの形成は、無水溶媒（ｃ１１゜Ｃ
ｌ２）中に於いて窒素雰囲気下でジヒドロビラン及びピ
リジニウムｐ・トルエンスルホネートにより実施される
）。
エーテル化に続いて、エーテル誘導体を（アセテートを
除くために）選択的加水分解にかけ（アセテートを除去
するため）、そして生じる生成物を酸化して所望の反応
体２を生成する。これらの反応体は、次の反応経路によ
って要約される。
反応経路 Ｅ　： ノビリジンであり、Ｐｙはピリジンである。
前記の反応は、次の実施例によって更に詳細に記される
。
〔実施例〕
中間体の製造 実施例　■ 式中ＲはＴＢＳ又はＴＨＰであり、ＰＣＣはピリジニウ
ムクロロクロメートであり、ＤＭＡＰはジメチルアミ段
階Ａ： （２Ｒ，３Ｓ）２．３−エポキシ−３，７−ジメチル−
６−オクテン−１−オール（６） ２リツトルの三首フラスコにオーバーヘッド機械撹拌機
温度計及び圧力均等化添加漏斗を備える。活性化された
粉砕３Ａ分子ふるい（１５ｇ）をフラスコに入れ、組み
立てたものを真空下で加熱ガンで加熱しながら乾燥させ
る。フラスコを窒素でパージする。乾燥ジクロロメタン
（活性分子ふるい上で乾燥、６００ｍ１）を導入し、混
合物をグリコール／水：４１６混合物−ドライアイス冷
却浴又はクリオク−小装置を用いて−１５℃に冷却する
。Ｄ−（−）−酒石酸ジエチル（７７，７ミリモル、１
３．３ｍ１）　、チタンテトライソプロピレート（５８
，３ミリモル、１７．３ｍ１）及びｔ−ブチル−ヒトコ
バーオキシト　（５８３ミリＥｌ、１９４ｍ１のトルエ
ン中３Ｍ溶液（フル力）を順次添加）。混合物を２０分
間−１５℃で攪拌し、温度を一２５℃に下げる。
ネロール（Ｎｅｒｏｌ）　（３８９ミリ〔ル、６０ｇ、
６８．５ｍ１）を３０分かけて激しく攪拌しながら添加
する。反応混合物を３時間−２０℃で保つ。冷却浴を除
去し、反応混合物を０℃に温め、そのとき水（３４０ｍ
１　）を−度に加える。１５分後（内部温度１７℃）Ｊ
ＮａＣＩ中の３０％Ｎａ０）１の溶？ｆｆ１（９０，ｍ
ｌの水中の３０ｇのＮａＯＨの溶液に５８のＮａＣｌを
加えることによって製造、７２１）を加えた。突然、相
分離が起き、攪拌を即座に停止する。混合物を抽出漏斗
に移し、ＣＨ２Ｃｌ。相を除去する。水相をＣＨ２Ｃ１
２で抽出（３Ｘ３００ｍｌ）する。エマルジョンを１５
ｍ１のＭｅＯＨをガラス棒でゆっくりと攪拌しながら添
加することによって破壊する。−緒にした有機層を塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮する。蒸
留（９５〜９７℃、０．０３ｍｍ）Ｉｇ）によって所望
のエポキシＩ”　６５．７ｇ　（９９％）を生成する。
Ｃｒｔ　）Ｄ＝＋　１５．４℃（ｃ＝３．３．　ＣＨＣ
ｌ３）。
段階Ｂ： 乾燥ＴＨＦ　（４００ｍ１）中のアルコール６（３８６
ミリモル、６５．７ｇ）の水塩浴中で冷却した？ｊＩ液
に臭化ベンジル（４６３ミリ（ル、７２．６ｇ）を加え
、続いて温度が１０℃以下に保たれるように力１／ウム
ｔ−アトキシド（４６３ミ１７　ｔ　１１、５２ｇ）を
滴下する。冷却浴を除去し、混合物を一夜室温で攪拌す
る。ＮＥｔ３　（１５＋１ツト１１）を加え、混合物を
更に２４時間攪拌する。ＴＨＦを次に蒸発させ、残留物
をエチルエーテル／水で抽出する。有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発し、油として３を生成する。粗製
エーテルを更に精製することなく次の段階に使用した。
段階Ｃ： メチルアルコール（１１Ｉッ）　１１　）中の粗製エー
テル７　（１２０ｇ）の溶液にあらかじめ洗浄したダウ
エックス５０（６ｇ）を加゛える。混合物を室温で一夜
攪拌する。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル：　８０
／２０）によって反応が未完了であることが示される。
ダウエックス５０を加え、反応を更に２４時間室温で攪
拌する。ダウエックス５０を濾過し、ジクロロメタンで
洗浄する。有機溶液は、炭酸カリウムの添加の後（１ｇ
）更に精製することなく次の段階のために取フて置いた
。
段階Ｄ： 消えるように加えた（過剰のオゾンの還元）。トリフェ
ニルホスフィン（０，１モル、２６．３ｇ）を−度に加
え、冷却浴を除去した。混合物をゆっくりと室温に温め
、攪拌を１時間続けた。溶媒を回転蒸発器上で除去した
。最後に痕跡竜のメタノールをトルエンを添加し、蒸発
させることによって除去した＜１００巾１で２回）。残
留物を１００信１の無水Ｔｉ１ｌ”中に取り出し、生成
物９を次の反応にそのまま使用した。
段階Ｅ： 温度計とカスバブラーを備え付けた３リツトルの三筒フ
ラスコに７５０ｍ１のＭｅＯｆ（／ＣＨ２Ｃｌ。：　Ｉ
／Ｉ混合物中の８の溶液（０，０９８モル）を入れた。
酸の無い反応混合物をトライアイスアセトン浴中て冷却
しく内部温度−６０℃）、オゾンを溶液に通じて泡立て
た。混合物を磁気攪拌機で攪拌した。およそ１゜５時間
後溶液は青色に変化し、オゾンのバブリングをやめた。
数滴のジメチルスルフィドを青色が温度計、機械攪拌器
及び添加漏斗を備えた乾燥した４リッＭｌの三筒フラス
コに８０℃で真空下で一夜乾燥したＰｈ、ＰＣＨ３Ｂｒ
　（１，５当竜、０．５８８モル、２１０ｇ）を入れた
。系を窒素でパージした。無水Ｔ１１Ｆ（６００ｍｌ）
を導入し、反応混合物を粉砕した氷と水の浴中て冷却し
、ＫＯｔ−Ｂｕ　（２当竜、０．７５４モル、８８ｇ）
を加え（混合は発熱的）、明るい黄色の溶液を得た。冷
＃Ｉ浴を除去し、段階りの９をＴＨＦ　（１５０ｍｌ）
と共に添加漏斗を通じて１Ｘ２時間かけて滴下した。
混合物を３時間室温で攪拌した。反応物を氷水浴内て冷
却し、８００１の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。混合物
を酢酸エチルで抽出し、水相を除去し、酢酸エチルで一
度抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄した。硫酸ナト
リウム上で乾燥後、溶媒を回転蒸発器上で除去した。残
留物を石油エーテル中にとった（ひっかき及び混合によ
ってｐｈ３ｐ＝ｏが沈殿した）。トリフェニルホスフィ
ンオキシトを濾過し、石油エーテルで３回洗浄し、続い
て有機相の蒸発により所望のアルケンが油として得られ
た。
アルケン１０をショートバスシリカゲルを通じて１過し
、連続して９５７５石油エーテル／酢酸エチル（ｐｈ３
ｐをすすぎおとす）、続いて石油エーテル／酢酸エチル
：　７０／３０で溶離して精製することにより反応生成
物ｌＯを黄色の油として得た。
段階Ｆ： 無水ＤＭＦ　（５００ｍ１）中の１０　（５１，３７ｇ
、　１９４．３ミリモル）の室温に於ける窒素下の溶液
にイミダゾール（２当量、２６．４４ｇ、３８８．５ミ
リも１１）に続いてｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ド（１，５当世、４４ｇ、２９１゜５ミリモ１１）を加
えた。混合物を２日間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去
し、水（１リツトル）を加え、混合物をエチルエーテル
で抽出した（　２Ｘ　５００＋ｗｌ）。−緒にした有機
フラクションをＩＮ　ＩＣ＋で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ
３でｆｃ浄し、そして塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶液を蒸発した。残留物をショートパスシ
リカゲルを通して濾過し、まず石油エーテルで溶離して
シロキサン類を除去し、続いて石油エーテル／酢酸エチ
ル：　９０／１０て溶離してシリルエーテルｌｌａを集
めた（　６０．６ｇ、８２．３％）。
段階Ｇ： （ｌｌａ） 酢酸エチル（６００ミリ）中の１１　ａ　（６０ｇ％１
５８．６ミリ【ル）及び炭素（６ｇ）上のＰｄ（０）１
　）２の溶液を１気圧で一夜水索添加した。反応はＴＬ
Ｃでモニター出来る。触媒をセライトのショートパスを
通じて濾過することによって除去した。濾液を蒸発させ
、酸に感受性のアルコール１２をシリカゲルのショート
バスを通して濾過し、石油エーテル／酢酸エチル：　８
０／２０で溶離し、この段階の所望の生成物１２ａを油
として得た。
段階Ｈ： 窒素下の乾燥ジクロロメタン（７５０ミリ）中の１２　
　ａ　　（４３ｇ、　　１４８ミリｔル）　及びＤＭＳ
Ｏ（２当量、　２１．５ｍ１）の溶液をドライアイスア
セトン溶液中で冷却した。
塩化オキザリル（１，３当量、１６．１２ｍ１）を滴下
した。
添加の間、ガス発生が起きた。混合物を１５分間攪拌し
、トリエチルアミン（４，５当量、８８１）を−度に加
えた（白色固体が沈殿）。冷却浴を除去し、混合物を室
温に温めた。エチルエーテル（２リツトル）を加え、永
く４リツトル）を加えて、沈殿を溶解した。
有機ＮをＩＮ　１１ｃＩ、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で
洗浄した。
硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を回転蒸発器上で除去
した。残留物を少量のトルエンに入れ、再度濃縮した。
生成物１３ａを次の反応にそのまま使用した。
段階■： （４ｂ） 乾燥ジクロロメタン（２５０ミリ）中の窒素下のテトラ
ブロモメタン（２当竜、９８．２８ｇ、２９６ミリモル
）の溶液に０℃で乾燥ジクロロメタン（２５０ミリ）中
のｐｈ３Ｐ（４当量、１５５ｇ、５９２ミリモル）のｉ
４液を滴下した。
添加の速度は反応の温度が２０℃にととまるように調整
した。溶液はオレンジ色−赤であった。１０分後、冷却
浴を除去し、ジクロロメタン（１００ミリ）中の溶液中
のアルデヒＦ１３ａを滴下した。混合物を室温で３時間
攪拌した。反応物を一２０℃に冷却し、トリエチルアミ
ン（４当量、８８ｍ１．６３６ミリモル）を加え、続い
て非常にゆっくりと水（３００ミリ）を加え、これによ
って発熱反応が与えられた。沈殿が起き、水（２リツト
ル）を加えて沈殿物を溶解し、次に化合物をジクロロメ
タン（３リツトル）で抽出した。有傭相をＤＩ　）ｌＣ
ｌ、飽和Ｎ　ａ　Ｉｆ　Ｃ０３、及び塩水で洗浄した。
硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を蒸発させた。残留物
を石油エーテルと共にすり砕いてトリフェニルホスフィ
ンオキシトを沈殿させ、これを濾去した。溶媒を減圧下
に除去した。石油エーテルで２回目の処理をするとトリ
フェニルホスフィンの第二の収穫物が沈殿し、これも再
度濾過した。最後に溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲ
ルのショートパスを通して濾過することにより精製し、
石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０）で溶離して所
望のヒニルジ７０マイト４　ｂ　（６０ｇ、９１％）を
生成した。
段階５■： 無水ＴＨＦ　（５０ｍ１）中のマグネシウム屑（１，３
当量、４．２ｇ、１７５ミリモ１１）を１゜又はＣ１１
　、　ｌの痕跡量で活性化した。無水ＴＨＦ　（６００
ｍ１）中のビニルジブロマイド４ｂ（６０ｇ）の溶液を
穏やかな潅流を保持する速度で加えた（いくらか加熱が
必要かもしれない）。
攪拌を室温で２時間続けた。エチルエーテル（２リヴト
ル）を加え、有機層をＩＮ　１１ｃ＋、飽和ＮａＨＣＯ
３及び塩水で洗浄した。ｉｉ７液をｆａＨマグネシウム
上で乾燥し、蒸発させた。油を小さなビグローカラムを
用いて６６℃て０．ＯＩｍｍＨｇて蒸留し、所望の生成
物４ａを生成した（　３１．４ｇ、８１．７％）。ＧＣ
：９４％純度実施例　■ （３Ｒ，４Ｒ）３−テトラヒトロビラニロキシー４−メ
トキシ−４−メチル−１−オクチン（４ａ）の製造段階
Ａ： （ｌｌｂ） 無水ジクロロメタン（１００ｍ１）中の（２Ｒ，３Ｒ）
Ｉ−ベンジロキシ−３−メトキシ−３−メチル−６−へ
ブテン−２−オール（１０）（３７，１ミリモル、９．
８ｇ）　、ジヒドロビラン（５５，７ミリモル、５．１
ｍ１）及びピリジニウムバラトルエンスルホネート（３
，７１ミリモル、０．９３ｇ）の溶液を窒素雰１７ｉ１
気下で２４時間攪拌した。エーテル（４００ｍｇ）を加
え、有機層を水、塩水、飽和水性Ｎａ　ＨＣＯ３及び塩
水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒
をフラッシュ蒸発させた。生成物１１１）を次の反応に
そのまま使用した。
Ｕ上： メタノール（８ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）ｌ−ベンジロ
キシ−２−テトラヒドロビラニロキシー３−メトキシ−
３−メチル−６−ヘプテン（１，７８ミリモル、６２０
ｍｇ）及び炭素（６０ｍｇ）上のＰｄ（０１１）２の混
合物を水素雰囲気下で３時間攪拌し、それによって８２
ｍ１の水素が吸収された。
触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、メタノールを真空
で除去した。アルコール１２ｂをそのまま次の反応に使
用した。
段階Ｃニ ー７８℃のＮ２雰閤χ下の笹水ジクロロメタン（５ｍ）
中の（２Ｒ，３Ｒ）２−テトラヒドロビラニロキシー３
−メトキシ−３−メチル−１−ヘプタノール（０，８９
ミリモ１１゜２３０ｍｇ）及びジメチルスルホキシド（
１，７８ミリモル、０゜１３ｍ１）の溶液にジクロロメ
タン（２ｍｌ）中のオキザリルクロライド（１，１６ミ
リ＋Ｉｔ、Ｏ，１ｍ１）の溶液を滴下した。溶液を１５
分攪拌し、トリエチルアミン（３，５６ミリモル、０．
５ｍｌ　）を加えた。混合物を一７８℃で１０分間保ち
、次に室温に温めた。水（ｌｏｍｌ）及びエーテル（５
０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、ＩＮ　ｌ−ｌＣｌ
、飽和ｙ’＜性ＮａＨ’ＣＯ３及び塩水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると無色の油が
得られ、これを次の反応にそのまま使用した。
段階Ｄ＝ ジクロロメタン（３ｍｌ）中のＣＢｒ４　（１，７８ミ
リモル、０゜５９ｇ）の０℃のｆ８ｊαにジクロロメタ
ン（３１）中のトリフェニルホスフィン（３，５６ミリ
モル、０．９３ｇ）を加えた。オレンジ赤色溶液を３０
分間攪拌し、ジクロロメタン中の１３ｂの？ｊｊｉｆｆ
（０，８９ミリモル、前の反応からの粗製物）を加えた
。１時間後トリエチルアミン（３，５８ミｌＪモｎ、ｏ
、５．１）を加え、続いて水（１０ｍｌ）をゆっくり加
えたく発熱的）。エーテル（５ｃｍ＋）を加え、水層を
除去し、有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾
燥し、真空で濃縮した。
ヘキサンを加えてトリフェニルホスフィンオキシトを沈
殿させ、混合物をシリカゲルのショートバスを通じて濾
過し、フィルターケーキを３０％のヘキサン中エーテル
で洗浄した。フラッシュ蒸発後、得られた油（２４０ｍ
ｇ、６５％）を（３Ｒ，４Ｒ）３−テトラヒドロビラコ
ロキシ−４−メトキシ−４−メチル−１−オクチンを方
法Ａ又は方法Ｂで製造する反応中で更に精製することな
く使用した。
段階Ｅ： 方法Ａ ＴＨＦ　（２ｍ１）中の（３Ｒ，４Ｒ）１．１−ジブロ
モ−３−テトラヒドロビラコロキシ−４−メトキシ−４
−メチル−１−オクチン（２４０ｍｇ、０．５８ミリモ
ル）の溶液なＴＨＦ　（１ｍ１）中の活性化されたマグ
ネシウム屑（１２て活性化、１８３ｍｇ、０．７５ミｌ
Ｉモル）の還流混合物に滴下した。混合物を１時間還流
し、ヘキサン（５１）を加え、懸Ｒｉ（ｌをシリカゲル
のショートパスを通じて濾過した。フィルターケーキを
エーテルで洗浄し、溶媒を真空で除去した。このアルキ
ン、即ち（３Ｒ，４Ｒ）３−テトラヒトロビラニロキシ
ー４−メトキシ−４−メチルートオクチンをシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エー
テル中の５％ＥｔＯＡｃで溶離し、（３Ｒ，４Ｒ）３−
テトラヒドロビラコロキシ−４−メトキシ−４−メチル
−１−オクチンを得た。
方法Ｂ ＴＨＦ　（３ｍ１）中の（３Ｒ，４Ｒ）１．１−ジブロ
モ−３−テトラヒドロビラニロキシー４−メトキシ−４
−メチル−１−オクテンの溶液に窒素雰囲気下で一７８
℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（０，４ｍ
ｌ、１．５Ｍ、０．６ミリモル）を滴下した。反応物を
一７８℃で１時間攪拌し、反応混合物を室温に温めた。
１時間後ヘキサン及び水を加え、有機相を分離し、塩水
で洗浄し、Ｍｇ５０４上で乾燥し、蒸発させた。クロマ
トグラフィーで精製すると所望のアルキンを得た。
り石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃｔ’溶離することに
よって精製した。４．８８ｇ（８９％）のｔ（３Ｒ，４
Ｒ）３−テトラヒドロビラコロキシ−４−メトキシ−４
−メチル−１−トリブチルスタニル−１−オクテン（４
ｃ）が得られた。
段階Ｂ： の製造 段階Ａ： テン（４ｃ） （３Ｒ，４Ｒ）３−テトラヒトロビラニロキシートメト
キシ−４−メチル−１−オクチン（２，５４ｇ、　１０
ミリモル）　、Ｂｕ３ＳｎＨ（３，２３ｍ１．１２ミリ
Ｅ１１）及びＡＩＢＮ　（ｌｏｍｇ）の混合物を窒素雰
囲気下で１３０℃で３０分間加熱した。ＡＩｅＮ　（ｌ
ｏｍｇ）を再度加え、加熱を３０分続けた。生成物（３
Ｒ，４Ｒ）３−テトラヒドロビラコロキシ−４−メトキ
シ−４−メチル−１）リブチルスタニル−トオクテンを
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ無水ＣＨ
２Ｃｌ２　（２０ｍ１）中の（Ｒ）４−ヒドロキシ−２
−（６−カルボメトキシヘキシル）−シクロペンテン−
２−エノン（２，４ｇ、　１０ミリｔル）、ジヒドロビ
ラン（１３７ｍｌ、１５ミリモ１１）及びピリジニウム
ｐ−トルエンスルホネー）　（２５０ｍｇ、１ミリＥ　
Ｉ＋　）の溶液を室温で３時間攪拌した。エーテル（２
００ｍｌ）を加え、有機相を水及び塩水で洗浄した。Ｍ
ｇ５Ｏｄ上で乾燥後、溶媒を真空で除去し、３．１８ｇ
　（９８％）の（Ｒ）４−テトラヒＦロビラニロキシ−
２−（６−カルボメトキシヘキシル）−シクロペンテン
−２−エノン（１８）を得た。生成物を次の反応に更に
精製することなく使用した。
段階Ｃニ ルエステル（６） Ｔ１１Ｆ　（ｌ０ｍ１）中の一７８℃のチオフェン（１
３ミリモル、１．０４ｍ１）をヘキサン中のｎ−ブチル
リチウム（１３ミリＥｌｌ、１．５Ｍ、　８．６６ｍ１
）で処理した。溶液を１５分間−７８℃で攪拌し、その
後温度を一２０℃に３０分間上昇させた。混合物をＴＨ
Ｆ　（１０ｍ１）中のＣｕＣＮ　（１３ミリモ１１．１
．１６ｇ）の−７８℃のスラリーに移し、フラスコをＴ
１１Ｆ（１０ｍｌ）ですすいだ。−４０℃に温めると茶
色の均一溶液が得られた。第二のフラスコ中で一７８℃
のＴＨＦ　（ｌ０ｍ１）中のｔ（３Ｒ，４Ｒ）３−テト
ラヒドロビラニロキシー４−メトキシ−４−メチル−１
−トリブチルスタニル−１−オクテン（９ミリモ１１．
４．８８ｇ）をヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（９ミ
リモ１１、１．５Ｍ、　６．０ｍ１）で処理Ｌ・た。混
合物を一７８℃で１０分間攪拌し、ＴＨＦ中の上で調製
したＴｈＣｕＣＮＬｉの溶液を加えた。溶液を一７８℃
で３０分間攪拌し、Ｔｌ＋Ｆ　（１０ｍ１）中の（Ｒ）
４−テトラヒドロピラニロキシ−２−（６−カルボメト
キシヘキシル）−シクロペンテン−２−エノン（３，１
ｇ、９ミリモル）の溶液を滴下した。混合物を３０分間
−７８℃で攪拌し、続いて１５分間−５０℃で攪拌し、
次に飽和Ｎ）１４ｃｌ　（５０ｍ１）中で飽和されてい
る１０％Ｎ）１．ＯＨで停止させた。！！！濁液を室温
に温め、暗い青色の水性層を得た。有機相を石油エーテ
ルで希釈し、水相を除去し、そして有機相を塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。得
られた物質を更に精製することなく段階りの加水分解手
順に送った。
段階Ｄ： 蟻酸（１６ｍ１）　、Ｏ２０（３０ｍ１）及びＴＨＦ　
（３５ｍ１）中の段階Ｃの粗製ビステトラヒドロビラニ
ルエーテルの溶液を室温で２４時間攪拌した。混合物を
氷水浴中で冷却し、Ｏ２０（３０ｍ１）を加え、ｐＨ７
に達するまで固体Ｎａ）ＩＣＯ３を加えた。水相をエー
テルで抽出し、−緒にした有１相を飽和Ｎ　ａ　１１　
ＣＯ、、及び塩水で洗浄し、ＪＳＯ４上で乾燥し、真空
で濃縮した。Ａｃ０Ｅｔ中の２％ＭｅＯＨてｆ？７５’
ｉｌｔするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー分
離によって（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，＋５Ｒ。
１６Ｒ）−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−メチル−
１６−メトキシ−９−オキソ−プロスト−１３−エン−
１−オイックアシッド、メチルエステルが得られ、これ
はフリーザー中で同化した（融点４４〜４５℃）。
二成分ミカエル付加反応に対する別の手順実施例　■ 段階Ａ： 及びトリ−〇−ブチルスタニルハイドライド（８，７ｇ
。
３０ミリ（ル）及び４０ｍｇのア゛シイツブチロニトリ
ルのン毘合物を２時間約１３０℃（油浴温度）に加熱し
た。混合物を室温に冷却させ、シリカゲルのパッドを通
じて濾過した。ｎ−ヘキサンで溶離すると不純物が除去
された（Ｒｒ＝０．８）　　；　（３Ｒ，４Ｒ）３−ｔ
−ブチルジメチルシリロキシ−４−メトキシ−４−メチ
ル−１）リブチルスタニル−１−オクテンは、エーテル
／ヘキサン：１７５の混合物で溶離された。（３Ｒ，４
Ｒ）３−ｆ、−ブチルジメチルシリロキシ−４−メトキ
シ−４−メチル−１−トリブチルスタニル−１−オクテ
ンの最終精製は、クロマトグラフィー（シリカゲル、溶
離剤：ヘキサン）を通じて達成され、８−１ｇ（７０％
）の錫オレフィンを得た。
段階Ｂ： テン（４Ｃ） （３Ｒ，４Ｒ）３−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−４
−メトＤＭＦ　（Ｉｌ、２ｍ１）中の（３Ｒ）３−ヒド
ロキシ−５−オキソ−キシ−４−メチル−１−オクチン
（１）（５゜７ｇ、２０ミリモル）！−シクロペンテン
へブタン酸、メチルエステル（１，３４ｇ、５．６ミリ
モル）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１，６
９ｇ％１１．２ミリモル）及びイミダゾール（０，８ｇ
、　１１．２ミリモル）の溶液を室温で３０分間Ｎ２雰
囲気下で攪拌した。石油エーテル（ｌｏｏｍｌ）を加え
、有機相を８２０、ＩＮ　）ＩＣＩ、塩水、温水性Ｎａ
ＨＣＯｉ、で洗浄し、再度塩水で洗浄した（各々ｌ０ｍ
１）。乾燥後（ＭｇＳ０４）、溶媒を回転蒸発器上で除
去した（２０トール、３０℃）定量的に（３Ｒ）３−ｔ
−ブチルジメチルシリロキシ−５−オキソ−１−シクロ
ペンテンへブタン酸、メチルエステルが得られた。
段ＰＩＣ二 ＴＨＦ　（１ｍ１）中の（３Ｒ，４Ｒ）３−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシ−４−メトキシ−４−メチル−１−
トリブチルスタニル−１−オクテン２　（ｏ、ｓｓｇ、
　１ミリも１１）の溶液を一７８℃で窒素下でｎ−ブチ
ルリチウム（０，６５ｍ１、ヘキサン中の１．６Ｍ）で
処理し、−７８℃で１０分間攪拌し、１ｍｌのＴＨＦ中
のヨウ化４１１　（Ｉ　）　（０，１９ｇ、１５９モル
）及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０，６５ｍ１．２
．６ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を一４０℃
に温め、１時間攪拌し、そのときＴＨＦ　（１ｍ１）中
の（３Ｒ）３−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−５−オ
キソ−１−シクロペンテンへブタン酸、メチルエステル
（０，３５ｇ、　ＩミＩＨル）を加えた。混合物を一４
０℃で１時間撹拌してから酢ｒｍ　（０，１ｍ１）を加
えた。混合物を室温に温め、１００１のヘキサンで希釈
し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で洗浄し、次にＭ
ｇ５ｆ）４上で乾燥した。溶媒をフラッシュ蒸発させり
２０トール、３０℃）、そして油状残留物をシリカゲル
２５ｇ、　２３０〜４００メツシユ上て溶離剤二石油エ
ーテル（１００ｍｌ）　、次に石油エーテル／　ＥｔＯ
Ａｃ　：　９５１５　（２００ｍ１）　、次に石油エー
テル／　ＥｔＯＡｃ　：　９２／８を用いてクロマトグ
ラフィーにかけることによって精製した。生成物を含有
しているフラクションを一緒にし、溶媒を真空で除去し
て０．１３ｇの純粋な（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ
，＋０Ｒ）−１１，１５−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシ−１６−メチル−１６−メトキシ−９−オキソ−
プロスト−１３−エン−１−オイックアシッド、メチル
エステルを得た。
の製造 段階Ａ： ２１のＴＨＦ中のｔ（３Ｒ，４Ｒ）３−ｔ−アチルジメ
チルシリａキシー４−メトキシ−１−トリブチルスタニ
ル−４−メチル−１−オクテン（０，５０ｇ、　０．８
７ミリモ１１）の−７８℃の窒素のブランケットをかけ
た溶液にｎ−ブチルリチウム（０，５５ｍ１、ヘキサン
中の１．６Ｍ）を加え、攪拌を１０分間続けてから、あ
らかじめ冷却した（−７８℃）　ＴＨＦ　（２ｍ１）中
の（：ｔ＋ｌ　（０，１７ｇ）　’Ｆ及びｎＢｕ、、　
Ｐ　（０，４６ｇ）の溶液を加えた。混合物を一３５℃
に５分間て温め、再度−７８℃に冷却し、１時間攪拌し
た。１ｍのＴＨＦ中の（４Ｒ）４−　ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ−２シクロペンテン−１−オン（０，１９
ｇ）の溶液を加え、混合物を一４０℃に１時間で温めた
。−４０℃で５分間攪拌後、反応混合物を再度−７８℃
に冷却し、０．５ｍ１のＴ１１Ｆ中に溶解したメチル７
−オキツーヘプタノニー　）　（０，１７ｇ）を加えた
。攪拌を１０分間−７８℃で続けてから、ＡｃＯＨ（０
，０８ｇ）を加えた。混°合物を室温に温め、Ｅｔ２０
　（１００ｍ１）に注ぎ、水（１００ｍｌ）を加えた。
相を分離し、水相を再度Ｅｔ２０　（１００ｍ１）で抽
出し、−緒にした有機相を水（２Ｘ　１００ｍ１）、次
に塩水（ｌｏｏｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥しく　
Ｍｇ５Ｏ４）　、フラッシュ蒸留しく２０トール）、粗
生成物を得た。５ｉ０２パツドを通す急速濾過により非
極性の不純物の除去を促進しく溶離剤Ｅｔ２０／ヘキサ
ン：　ｌ１５）　、（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，＋５Ｒ，
１６Ｒ）１１．＋５−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリロキ
シ−７−ヒトロキシー１６−メチル−１６−メトキシ−
９−オキソ−プロスト−１３−エン−１−オイックアシ
ッド、メチルエステル（１４）を得た（溶離剤Ｅｔ２０
／ヘキサン：２〜Ｉ／ｌ）　、これをそのまま次の段階
に使用した。
段階Ｂ： Ｃ１１２ＣＩ２　（１，６ｍ１）中の（８Ｒ，１１Ｒ，
１２Ｒ，１５Ｒ，１６Ｒ）１１゜１５−ジ−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシ−７−ヒドロキシ−１６−メチル−
１６−メトキシ−９−オキソ−プロスト−１３−エン−
１−オイックアシッド、メチルエステル（０゜２１ｇ、
０．３２ミリ１１１）の溶液にＭｓＣＩ　（０，１ｇ）
及び４−アミノジメチルピリ“ジン（０，２ｇ）を加え
た。混合物を４０分間攪拌し、ＣＨ，２ＣＩ。（１００
ｍ１）中に注ぎ、水を加えた（１００ｍｌ）。相を分離
し、水相を再度ＣＩＬ２Ｃ１゜（１００ｍ１）で抽出し
、−緒にした水性相を水（２Ｘ　１００ｍ１）及び塩水
（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ
ａ）　、フラッシュ蒸発させて粗製（８Ｒ，！ＩＲ，１
２Ｒ，＋５Ｒ，１６Ｒ）１１．１５−ジ−ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシ−１６−メチル−１６−メトキシ−９
−オキソ−プロスト−７，１３−ジエン−１−オイック
アシッド−メチルエステルをシリカゲルクロマトグラフ
ィー（Ｓｉｎ２３０ｇ、　２３０〜４００メツシユ、溶
離剤Ｅｔ２０／ヘキサン　１：５）により精製し、純粋
な（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ。
１５Ｒ，１６Ｒ）−１１，１５−ジ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ−１６−メチル−メトキシ−９−オキソ−
プロスト−７，１３−ジエン−１−オイックアシッド、
メチルエステルを得た。
段階Ｃ： （８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１６Ｒ）１１，１５
−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−１６−メチル−
１６−メトキシ−９−オキソ−プロスト−７，１３−ジ
エン−１−オイックアシッド。
メチルエステル（０，０９ｇ、　０．１４ミリＥｌ＋）
　、０．２０５ｇのトリ−〇−ブチルスタニルハイドラ
イド及び２ｍｇのｔ−プチルペルオキシドの混合物を１
５分間１１０℃に加熱した（油浴温度）。反応混合物を
室温に冷却し、次にシリカゲル上でクロマトグラフィー
にかけ（１０ｇ、　２３０〜４００メツシユ、溶離剤：
Ｅｔ２０／ヘキサン：Ｉ：５）、保護されたプロスタグ
ランジン誘導体（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，＋５Ｒ，１６
Ｒ）１１．１５−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−
１６−メチル−１６−メトキシ−９−オキソ−プロスト
−１３−エン−１−オイックアシッド、メチルエステル
を得た。
段階Ｄ： １５−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−メトキシ−
９−オキソ−プロスト・１３−エン−１−オイックアシ
ッド、メチルエステルを得た。最終精製には１０ｇのシ
リカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤ＥｔＯＡＣ
）により達成した。
二成分ミカエル付加のための別の方法 実施例　■ ０．５ｍｌのＨＯＡｃ／１１２０／ＴＨＦ　：　３／Ｉ
／１中の（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ。
１５Ｒ，１６Ｒ）Ｉ＋、１５−ジ−ｔ−ブチルジメチル
シリロキシ−１６−メチル−１６−メトキシ−９−オキ
ソ−プロスト−１３−エン−１−オイックアシッド、メ
チルエステル（０，０４５ｇ、０　、０７　ミ１１　ｔ
　１１　）の混合物を室温で４８時間攪拌した。更に水
を加えた後（５ｍｌ）　、混合物をＮａＨＰＯａの水溶
液の添加により中和し、Ｅｔ２０　（２Ｘ　１０ｍ１）
で抽出した。−緒にした有機層を水性ＮａＨＣＯ３、水
そして塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４）、そしてフ
ラッシュ蒸発させ粗製（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，＋５Ｒ
，１６Ｒ）＋１゜の製造 段階Ａ： ノン（５） ジメチルホルムアミド ドロキシ−２−（６−カルポメ ベントー２−エノン（１，３４ｇ、 ジメチルシリルクロライド 及びイミダソール（０，８ｇ、 （１１，２ｍ１）中の（Ｒ）４−ヒ ドキシヘキシル）−シクロ ５．５８ミリモル）　、　ｔ−ブチル （１，６９ｇ、　１１．２ミリモ１１）１１．７ミリｔ
ル）の溶液を窒 素雰囲気下で３０分間攪拌した。反応混合物を石油エー
テルで希釈し、有機層をＩＮ　ＨＣＩ、水、飽和ＮａＨ
ＣＯ，水溶液及び塩水で洗浄した。溶媒を真空で蒸発さ
せた。シリカゲル上での石油エーテル中の５％ｌ：ｔＯ
Ａｃで溶離するカラムクロマトグラフィー精製によって
１．８８ｇ（９５％）の（Ｒ）４−ｔ−ブチルジメチル
シリロキシ−２−（６−カルボメトキシヘキシル）−シ
クロベント−２−エノンを得た。
段階Ｂニ ー７８℃の窒素雰囲気下の千トラヒドロフラン（１ｍ１
）中の（３Ｒ，４Ｒ）３−ｔ−ブチルジメチルシリロキ
シ−１−トーリアチルスタニルー４−メトキシ−４−メ
チル−１−オクテン（４７１ｍｇ、　０．８２ミリモル
）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０，５５ｍ１．０．８２ミリ
）１１：ヘキサン中１．５Ｍ）を加えた。
溶液を１５分間攪拌し、テトラヒドロフラン中の２−Ｔ
ｈＣｕ（ｃＮ）Ｌｉの溶液　（０，２Ｍ、　１．０５ミ
リモル、　５．２５ｍ１、７８℃でテトラヒドロフラン
中の２−チエニルリチウム及びＣｕＣＮから製造）を加
えた。混合物を一７８℃で１５分間保ち、テトラヒドロ
フラン（２ｍｌ）中の（Ｒ）４−ｔ−ブチルジメチルシ
リコキシ−２−（６−カルボメトキシヘキシル）−２−
シクロペンテノン（２６７ｍｇ、　０．７５ミリモｌＩ
）の溶液を加えた。混合物を一７８℃で３０分間攪拌し
、反応を飽和Ｎａ、ＣＩ溶液中のｌＯ％飽和ＮＩ４０Ｈ
１０ｍｌで停止させた。冷却浴を除去し、混合物を室温
に温めた。有機層を石油エーテル（５０ｍｌ）で希釈し
、青色の水層を除去し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させた。石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃで
溶離するカラムクロマトグラフィー精製によって所望の
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルが生成した。
段階Ｃ： ）１０ＡＣ／　）１２０／テトラヒドロフラン：　（３
／Ｉ／１）中の段階Ｂのビス−１−ブチルジメチルシリ
ルエーテル（４５ｍｇ、０．０７ミ１ＪＥｆｌ）の溶液
を室温で４８時間攪拌した。水５ｍｌを加え、混合物を
固体炭酸カリウムで中和した。水層をエーテル抽出し、
−緒にした有機層を塩水で洗浄し、Ｍ３ｓｏ、て乾燥し
、真空濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラ
フィー　（ＥｔＯＡｃ中の２％メタノール）によって所
望生成物が得られた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｍは（Ｂｕ）＿３Ｓｎ−、Ｌｉ、第二銅（キュプ
    リック）錯体又は有機キュプレート（銅酸塩）錯体であ
    り、ＲはＴＨＰ又はＴＢＳであり、Ｍｅはメチルである
    〕の化合物。 ２、以下の段階（ａ）〜（ｈ）からなるＲがＴＢＳ又は
    ＴＩＰであるエナンチオマーとして純粋な（３Ｒ，４Ｒ
    ）−３−ＯＲ−４−メトキシ−４−メチル−１−オクチ
    ンの製造方法。 （ａ）（２Ｓ，３Ｒ）２，３−エポキシ−３，７−ジメ
    チル−６−オクテン−１−オールベンジルエーテルを酸
    メタノリシスにかけて（２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジロキ
    シ−３−メトキシ−３，７−ジメチル−６−オクテン−
    ２−オールを製造し、 （ｂ）段階（ａ）の生成物をトリフェニルホスフィンの
    存在下に於いて約−５０℃〜−８０℃でオゾンと反応さ
    せることによってオゾン分解にかけて（２Ｒ，３Ｒ）−
    ２−ベンジロキシメチル−６−ヒドロキシ−３−メトキ
    シ−３−メチル−テトラヒドロピランを製造し、 （ｃ）段階（ｂ）の生成物を無水条件下で約室温に於い
    て塩基の存在下でメチルトリフェニルホスホニウムブロ
    マイドとのウィティッヒ反応にかけて（２Ｒ，３Ｒ）１
    −ベンジロキシ−３−メトキシ−３−メチル−６−ヘプ
    テン−２−オールを製造し、 （ｄ）段階（ｃ）の生成物の２−ＯＨ官能基をテトラヒ
    ドロピラニル又はを−ブチルジメチルシリル保護基での
    エステル化によって保護し、（２Ｒ，３Ｒ）１−ベンジ
    ロキシ−２−ＯＲ−３−メトキシ−３−メチル−６−ヘ
    プテンを製造し、 （ｅ）段階（ｄ）の生成物を接触水素添加によって化学
    還元及び脱ベンジル化にかけて（２Ｒ，３Ｒ）２−ＯＲ
    −３−メトキシ−３−メチル−１−ヘプタノールを製造
    し、 （ｆ）段階（ｅ）のアルコールを約−８０℃〜−４０℃
    に於いて塩化オキザリルの存在下で不活性雰囲気下で無
    水媒体中に於いてジメチルスルホキシドと反応させ、続
    いてトリエチルアミンで処理することによってその対応
    するアルデヒドに転換して（２Ｒ，３Ｒ）２−ＯＲ−３
    −メトキシ−３−メチル−ヘプタンアルデヒドを製造し
    、 （ｇ）段階（ｆ）の生成物を約−２０℃〜−１０℃の温
    度に於いてテトラブロモメタン及びトリフェニルホスフ
    ィンを用いてジブロモメチレン化反応にかけて（３Ｒ，
    ４Ｒ）１，１−ジブロモ−３−ＯＲ−４−メトキシ−４
    −メチル−１−オクテンを製造し、そして（ｈ）段階（
    ｇ）の生成物を不活性溶媒との還流条件下でヨウ素活性
    化マグネシウムと反応させることにより、又は不活性溶
    媒中でｎ−ブチルリチウムと反応させることによって脱
    ブロモ転位にかけて、この反応経路の所望生成物を製造
    することからなる方法。 ３、（３Ｒ，４Ｒ）１，１−ジブロモ−３−ＯＲ−４−
    メトキシ−４−メチル−１−オクテンを不活性溶媒中で
    還流条件下にヨウ素活性化マグネシウムと反応させるこ
    とによって脱ブロモ段階にかけることからなるＲがＴＨ
    Ｐ又はＴＢＳであるエナンチオマー的に純粋な（３Ｒ，
    ４Ｒ）−３−ＯＲ−４−メトキシ−４−メチル−１−オ
    クチンの製造方法。 ４、約−８０℃〜−６０℃の温度範囲内で不活性雰囲気
    下で非極性無水溶媒中で、（Ｒ）４−ＯＲ−２−（６−
    カルボメトキシヘキシル）−２−シクロペンテノンを、
    （３Ｒ，４Ｒ）−３−ＯＲ−４−メトキシ−４−メチル
    −１−オクテンの１−リチオ誘導体をＴｈＣｕＣＮＬｉ
    と反応させることによって形成されたオルガノキブレー
    ト錯体と反応させ、続いて任意付加的に酸アルコリシス
    又は加水分解によってＴＨＰ又はＴＢＳ保護基を除去し
    ても良いことからなるＲがＴＨＰ又はＴＢＳであるエナ
    ンチオマー的に純粋な（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ
    ，１６Ｒ）１１，１５−ジ−ＯＲ−１６−メチル−１６
    −メトキシ−９−オキソ−プロスト−１３−エン−１−
    オイックアシッドメチルエステルの製造方法。 ５、（ａ）（３Ｒ，４Ｒ）−３−ＯＲ−４−メトキシ−
    ４−メチル−１−オクテンの１−リチオ誘導体をＣｕｌ
    及びトリ−ｎ−ブチルホスフィンと約−８０℃〜−３０
    ℃に於いて不活性雰囲気下で不活性非極性溶媒中で反応
    体を一緒に接触させることによつて反応を実施して反応
    させることによって有機銅錯体を形成し、 （ｂ）上記有機銅錯体を（４Ｒ）４−ＯＲ−２−シクロ
    ペンテン−１−オンと段階（ａ）の反応混合物中で反応
    を行なうことによって反応させてエノレート陰イオンを
    形成し、 （ｃ）上記陰イオンをメチル−７−オキソ−ヘプタノエ
    ートと段階（ｂ）の反応混合物中で反応を実施すること
    によって反応させて（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，
    １６Ｒ）１１，１５−ジ−ＯＲ−７−ヒドロキシ−１６
    −メトキシ−１６−メチル−９−オキソ−１３−エン−
    １−オイックアシッドメチルエステルを形成し、 （ｄ）塩化メシル及び４−ジメチルアミノピリジンとの
    反応により約室温に於いて不活性極性溶媒中で段階（ｃ
    ）の生成物を脱水して（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ
    ，１６Ｒ）１１，１５−ジ−ＯＲ−１６−メトキシ−１
    ６−メチル−９−オキソ−７，１３−ジエン−１−オイ
    ックアシッドメチルエステルを生成し、そして （ｅ）不活性溶媒中で約８０℃〜１２０℃の温度に於い
    てｔ−ブチルパーオキシドの存在下に於いてトリ−ｎ−
    ブチルスタニルハイドライドと反応させることによって
    段階（ｄ）の生成物を還元し、そして （ｆ）任意付加的に酸加水分解又はアルコシリスによっ
    てＴＨＰ及び／又はＴＢＳ−ヒドロキシ保護基を除去し
    てもよいことからなる エナンシオマー的に純粋な（８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１
    ５Ｒ，１６Ｒ）１１，１５−ジ−ＯＲ−１６−メトキシ
    −１６−メチル−９−オキソ−プロスト−１３−エン−
    １−オイックアシッドメチルエステルを製造する方法。
JP1016543A 1988-01-28 1989-01-27 新規な方法及び中間体類 Expired - Lifetime JP2670545B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP88400199,1 1988-01-28
EP88400199A EP0325869B1 (en) 1988-01-28 1988-01-28 Novel processes and intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH021471A true JPH021471A (ja) 1990-01-05
JP2670545B2 JP2670545B2 (ja) 1997-10-29

Family

ID=8200346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1016543A Expired - Lifetime JP2670545B2 (ja) 1988-01-28 1989-01-27 新規な方法及び中間体類

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5055592A (ja)
EP (1) EP0325869B1 (ja)
JP (1) JP2670545B2 (ja)
KR (1) KR0141104B1 (ja)
AT (1) ATE82748T1 (ja)
CA (1) CA1308100C (ja)
DE (1) DE3876230T2 (ja)
DK (1) DK36689A (ja)
ES (1) ES2052750T3 (ja)
GR (1) GR3006806T3 (ja)
HU (2) HU200751B (ja)
IL (1) IL89048A (ja)
ZA (1) ZA89551B (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2917552B2 (ja) * 1991-02-26 1999-07-12 史衛 佐藤 α−メチレンシクロペンタノン誘導体の製造法
IT1402047B1 (it) * 2010-10-19 2013-08-28 Cross Pharma Sa Uso del mexiprostil nel trattamento delle malattie infiammatorie intestinali

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1162731B (it) * 1979-04-10 1987-04-01 Lepetit Spa 16-metil-16-metossi-5,6-diidro-prosta-glandine della serie e1 ad attivita'antisecretoria
EP0079733B1 (en) * 1981-11-13 1987-03-04 Teijin Limited Process for prostaglandin e1, production and novel delta 7-prostaglandines e and 7-hydroxyprostaglandins e
EP0215949B1 (en) * 1985-01-29 1990-07-04 Teijin Limited Process for preparing 16-substituted prostaglandin e's

Also Published As

Publication number Publication date
KR0141104B1 (ko) 1998-07-01
DE3876230T2 (de) 1993-05-06
US5055592A (en) 1991-10-08
IL89048A (en) 1993-06-10
EP0325869B1 (en) 1992-11-25
CA1308100C (en) 1992-09-29
HUT49120A (en) 1989-08-28
JP2670545B2 (ja) 1997-10-29
GR3006806T3 (ja) 1993-06-30
HU902026D0 (en) 1990-08-28
KR890011839A (ko) 1989-08-22
DK36689A (da) 1989-07-29
DE3876230D1 (de) 1993-01-07
ATE82748T1 (de) 1992-12-15
HU203885B (en) 1991-10-28
EP0325869A1 (en) 1989-08-02
DK36689D0 (da) 1989-01-27
HU200751B (en) 1990-08-28
ZA89551B (en) 1990-01-31
ES2052750T3 (es) 1994-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109180615A (zh) 用于制备软海绵素b的类似物的中间体
CN111116530A (zh) 一种贝前列素的合成方法
JPH021471A (ja) 新規な方法及び中間体類
WO2004026224A2 (en) Process for preparing prostaglandin derivatives and starting materials for the same
US4788319A (en) Novel isocarbacyclins and processes for production thereof
JPS60169459A (ja) フエノキシプロスタトリエン酸誘導体の製造法
JPH05178875A (ja) フコピラノース類縁体の製造方法およびその合成中間化合物
EP1688409B1 (en) Vitamin d-derived monohalogenovinyl compounds
JPH02145532A (ja) シクロペンテンヘプテン酸誘導体およびその製造方法
JPS63146892A (ja) １６−フエノキシ−および１６−置換フエノキシ−９−ケト−プロスタトリエン酸誘導体製造用新規中間体化合物
US3886185A (en) Novel prostaglandin intermediates and process for the production thereof
JP3446225B2 (ja) シクロペンタン誘導体及びその製造方法
US4535179A (en) Synthesis of bicyclic and tricyclic 7-oxa prostaglandin endoperoxide analogs via oxypalladation of norbornadiene
JP2002505321A (ja) 新規製造法
US5206416A (en) Isocarbacyclin derivative
JPH05229975A (ja) シクロペンテノール誘導体
JPH059184A (ja) 新規なプロスタグランジン誘導体
JP2975705B2 (ja) ステロイド誘導体
JPS58194836A (ja) ５，６−メタノ−ロイコトリエンａ４誘導体
JPS62205040A (ja) イソカルバサイクリン類の製造法
JPS6032718A (ja) フツ素化方法
JPS5944336A (ja) ２−アリルシクロペンタノン類の新規製造法
JPS63145276A (ja) 新規なプロスタサイクリン類
JPS6377885A (ja) イソカルバサイクリン類の製法
JPS61233664A (ja) ５−チアプロスタグランジンｅ↓１類およびその製造法