JP2670545B2

JP2670545B2 - 新規な方法及び中間体類

Info

Publication number: JP2670545B2
Application number: JP1016543A
Authority: JP
Inventors: コルブミッシェル; ヴァンハイフティーラック
Original assignee: メレルダウファ―マス―ティカルズインコーポレーテッド
Priority date: 1988-01-28
Filing date: 1989-01-27
Publication date: 1997-10-29
Anticipated expiration: 2012-10-29
Also published as: EP0325869A1; ZA89551B; GR3006806T3; ES2052750T3; KR890011839A; KR0141104B1; HU200751B; HU902026D0; EP0325869B1; US5055592A; DE3876230T2; CA1308100C; ATE82748T1; DE3876230D1; HUT49120A; DK36689A; IL89048A; DK36689D0; HU203885B; JPH021471A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は16−メトキシ−16−メチルプロスタグランジ
ンE₁誘導体の新規な製造方法及びそれに有用な新規な中
間体に関するものである。

より詳しくは、本発明は以下の構造式を有する以前に
米国特許4,547,521に記載されたプロスタグランジン型
胃保護剤である（8R,11R,12R,15R,16R）11,15−ジヒド
ロキシ−16−メチル16−メトキシ−９−オキソ−プロス
ト−13−エン−１−オイックアシッドのメチルエステル
の新規のエナンチオマー選択性合成方法に関するもので
ある。

〔発明が解決しようとする課題〕式Ｉの化合物の描かれた構造を調べることによって、
化合物は五つの不斉中心を有することが明らかである。
また、この化合物の生物学的なプロフィールは、これら
の不斉中心の各々に於ける各部分の厳密な配向性に依存
していることも知られている。任意の一つの不斉中心に
於ける変更は、生じる化合物の胃保護性質に悪影響を及
ぼす。このような臨界性のためこのエンチオマーの選択
性の必要性に対し、敏感であるのみならず、また商業的
に可能である合成方法を得ることが非常に重要である。
不幸にして、これまで知られている方法はエナンチオマ
ーの特異性について考慮するけれども、それらは商業的
に実行できる方法で式Ｉの化合物の製造を容易にはしな
かった。従って本発明の目的は特異的なエナンチオマー
立体配置で式Ｉの化合物を製造し、そして程良い時間内
に程良いコストに於いて商業的な量を製造することを容
易にする必要な中間体及び合成方法を提供することであ
る。本発明は、従ってこれらの目的を達成する中間体及
び方法に関する。

〔課題を解決する手段〕

本発明の方法の一つの面に於いて本発明は、三成分又
は二成分ミカエル反応系のいずれかを使用する1,4−ミ
カエル付加反応を与え、これらの両方はエナンチオマー
的に純粋な式Ｉの化合物を生じる。これらの1,4−ミカ
エル付加反応の全体的な概略は、次の反応経路によって
描かれる。

〔式中Ｍは、そのイニシャル形態で（Bu）₃Sn−部分を
表わし（（Bu）はｎ−ブチルである）、しかしこの部分
は種々の反応段階に於いて別の反応性のメタロ部分に変
更され、Ｒはヒドロキシ保護基であり、Meはメチルであ
る〕生成物の面に於いて、本発明は前記の反応に対する必
要なエナンシオマー的に純粋な反応体に関し、そして別
の本発明の方法の面に於いてそれらの製法に関する。こ
れらのキーとなるエナンチオマー的な純粋な中間体は以
下の式の化合物である。

〔式中Ｍは（Bu）₃Sn、リチウム、又は低級又は高級オ
ーダーの混合有機銅酸塩（キュプレート）錯体（好まし
くは二成分反応のため）又は反応性の第二銅塩部分（好
ましくは三成分反応で使用するため）のいずれかの反応
性の銅であり、Ｒはヒドロキシ保護基、好ましくはTHP
（テトラヒドロピラニル）又はTBS（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）である〕。本発明の1,4−付加のために有用
な高級又は低級オーダーの銅酸塩（キュプレート）錯体
部分に対する手軽な参照は、テトラヘドロンレタース,2
8巻,No.9,945〜948頁（1987）及びビー．エイチ．リッ
プシュッツによるシンセシス（Synthesis）,1987年４
月,325〜341頁の記事がある。

式４の側鎖の所望のエナンチオマー形の製造に於いて
既知の化合物（2R,3S）2,3−エポキシ−3,7−ジメチル
−６−オクテン−１−オール（JACS,1980,102,5974を参
照）を出発物質として使用するのが都合よく、そしてこ
れを標準のエステル化手順の下に於いて低温（10℃以
下）を用いてカリウムｔ−ブトキシドの存在下に於いて
臭化ベンジルでベンジルエーテルに転換する。もちろん
このアルコールは別のエーテルに転換できるが、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル及びアルキ
ルエーテルに対し、選択的な除去に於いて官能的に均等
であることを確実にするように注意をしなければならな
い。エステル化に続いてエポキシドを酸性環境中に於い
て室温でメタノールと接触させることによって、酸アル
コリシスによって開く。このましくはダウエックス50
（Dowex50）、即ち酸性樹脂を使用して酸性環境を与え
る。エポキシドの開環は、３−位置に於ける反転及び２
−位置に於ける変化なしで実施して所望のエナンチオマ
ー的に純粋な（2R,3R）１−ベンジロキシ−３−メトキ
シ−3,7−ジメチル−６−オクテン−２−オールを生成
する。この化合物を約−50℃〜−80℃（好ましくは−60
℃）に於いて、オゾンで処理することによってオゾン分
解にかけ、生成物を標準の技術（室温無水条件）に従
って、THF中でカリウムｔ−ブトキシドの存在下に於い
てメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドのウィテ
ィッヒ反応にかけ、正しいオレフィン（2R,3R）１−ベ
ンジロキシ−３−メトキシ−３−メチル−６−ヘプテン
−３−オールを得る。この中間体を別の合成に（２−OH
保護基に依存する）かけて、生じる２−OR−３−メトキ
シ−３−メチル−６−ヘプテンを生成するが、ＲはTHP
又はTBSである（即ち、テトラヒドロピラニル又はｔ−
ブチルジメチルシリルである）。これらの反応は、標準
条件下で実施される。生じるオレフィンを化学的に還元
するが、好ましくは接触水素添加によって行ない、これ
は又、脱ベンジル化も行ない、生じるアルコールを対応
するアルデヒドに酸化し、好ましくはスウェルン酸化技
術を用いて行なう（例えば、無水媒体中で窒素雰囲気下
で塩化オキザリルの存在下でジメチルスルホキシドで行
なう）。反応は塩基、例えばトリエチルアミンの添加に
よって完了する。そのようにして得たアルデヒドを（テ
トラブロモエタン及びトリフェニルフェニルホスフィン
を用いて）ジブロモメチレン化にかけ、生じる1,1−ジ
ブロモ−４−メトキシ−４−メチル−３−OR−１−オク
テン（4b）を、修正されたフリッシュ−ブッテンベルグ
−ウィーチェル反応を経て脱ブロモ転位にかけて所望の
アセチレン化合物（4a）を製造する。この転位は、好ま
しくは、ヨウ素活性化マグネシウム屑又はｎ−ブチルリ
チウムのいずれかを用いて標準技術に従って行なわれ
る。このようにして得られた（3R,4R）−３−OR−４−
メトキシ−４−メチル−１−オクチン（ＲはTHP又はTB
S）化合物（4a）は、アゾイソブチロニトリル（AIBN）
の存在下に於いて約80℃〜150℃（好ましくは130℃）に
於いてトリ−ｎ−ブチルスタニルハイドライドと共に加
熱することによって式4aの化合物を反応させることを含
む標準の手順によって、それらのそれぞれの１−トリブ
チルスタニル誘導体（4c）に転換される。一度精製され
たこれらの錫オレフィン類は、三成分縮合反応又は二成
分ミカエル付加方法を用いる所望の式Ｉの化合物の製造
に使用する準備が出来た。エナンチオマー的に純粋な側
鎖の製造のための前記の反応は、次の反応経路によって
図示される。

本質的に三成分縮合反応は、式4cの１−リチオ誘導体
化合物をその場で生成することを含み（ここでＭはリチ
ウムである）、この誘導体はヨウ化第二銅及びｎ−トリ
ブチルホスフィンと反応し、THP又はTBSヒドロキシ保護
４（Ｒ）ヒドロキシシクロペンテノン（２）、と反応す
る反応性の第二銅部分を形成し、その後に形成されたエ
ノレートイオンイオンがその場でアルデヒド３によって
捕獲され、アルコール（14）を形成し、これが順次脱
水、1,4−還元及び脱保護反応にかけられて所望の式Ｉ
化合物を形成する。これらの反応は次の反応経路によっ
て表わされる。

前記の反応経路の反応を実施するにあたり、銅錯体の
その場での形成は、リチオ誘導体（４）を約−60℃〜−
20℃、好ましくは−35℃の温度でヨウ化第二銅及びトリ
−ブチルホルフィンと反応させることによって達成され
る。生じる錯体を含有している混合物を約−78℃に冷却
してから、保護されたシクロペンテノン（２）を加え、
生じる混合物をわずかに温め（約−40℃）、反応させて
エノレートを形成する。この混合物を約−78℃に再冷却
し、第三成分（即ち式３のアルデヒド）をエノレート含
有混合物に添加し、生じる混合物を室温に温め、期待さ
れる式14の化合物を生成する。前記の縮合は、不活性雰
囲気下で、好ましくは窒素又はアルゴンを用いて非極性
溶媒（例えばTHF）中で無水条件下で実施される。縮合
に続いて、塩化メシル（MsCl）及びジメチルアミノピリ
ジン（DMAP）を用いて不活性溶媒中（好ましくはCH₂Cl₂
中）に於いて室温で脱水を実施する。そのようにして得
られた生成物は一般に1,4−還元前にシリカゲルクロマ
トグラフィー技術を用いて精製される。還元を実施する
にあたり、水素化トリブチル錫を用いると効率的であ
り、生じる還元された化合物（16）を標準の酸加水分解
又は酸アルコリシス技術に従って脱保護する。

二成分1,4−付加は次の反応経路によって図示され
る。

エナンチオマー的に純粋なヒドロキシシクロペンテノ
ン５（式中ＲはＨであり、Meはメチルである）は市販さ
れている生成物である。

反応経路Ａの４−ヒドロキシ−保護シクロペンテン−
２−オン反応体（即ち、化合物２）は、シクロペンタジ
エンをアルコール（MeOH）及びチオウレア中のシングレ
ットの酸素と反応し、シス−ジオールを生成し、これを
そのジアセテートに転換することによって容易に得られ
る。一つのアセテート官能基は、豚肝臓エステラーゼ
（PLE）で酵素的加水分解を用いて選択的に除去され、
そしてモノアセテートの再結晶に続いてヒドロキシ官能
基をTBS又はTHPで保護する。（TBSエーテルの形成は、D
MF中でイミダゾールの存在下で室温に於いてｔ−ブチル
ジメチルシリルクロライドにより実施され、THPエーテ
ルの形成は、無水溶媒（CH₂Cl₂）中に於いて窒素雰囲気
下でジヒドロピラン及びピリジニウムｐ−トルエンスル
ホネートにより実施される）。エーテル化に続いて、エ
ーテル誘導体を（アセテートを除くために）選択的加水
分解にかけ（アセテートを除去するため）、そして生じ
る生成物を酸化して所望の反応体２を生成する。これら
の反応体は、次の反応経路によって要約される。

式中ＲはTBS又はTHPであり、PCCはピリジニウムクロ
ロクロメートであり、DMAPはジメチルアミノピリジンで
あり、Pyはピリジンである。

前記の反応は、次の実施例によって更に詳細に記され
る。

〔実施例〕

中間体の製造実施例Ｉ（3R,4R）３−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−４−メ
トキシ−４−メチル−１−オクチン（4a）の製造段階A: （2R,3S）2,3−エポキシ−3,7−ジメチル−６−オクテ
ン−１−オール（６）２リットルの三首フラスコにオーバーヘッド機械撹拌
機温度計及び圧力均等化添加漏斗を備える。活性化され
た粉砕3A分子ふるい（15g）をフラスコに入れ、組み立
てたものを真空下で加熱ガンで加熱しながら乾燥させ
る。フラスコを窒素でパージする。乾燥ジクロロメタン
（活性分子ふるい上で乾燥、600ml）を導入し、混合物
をグリコール／水:4/6混合物−ドライアイス冷却浴又は
クリオクール装置を用いて−15℃に冷却する。Ｄ−
（−）−酒石酸ジエチル（77.7ミリモル、13.3ml）、チ
タンテトライソプロピレート（58.3ミリモル、17.3ml）
及びｔ−ブチル−ヒドロパーオキシド（583ミリモル、1
94mlのトルエン中3M溶液（フルカ）を順次添加）。混合
物を20分間−15℃で撹拌し、温度を−25℃に下げる。ネ
ロール（Nerol）（389ミリモル、60g、68.5ml）を30分
かけて激しく撹拌しながら添加する。反応混合物を３時
間−20℃で保つ、冷却浴を除去し、反応混合物を０℃に
温め、そのとき水（340ml）を一度に加える。15分後
（内部温度17℃）濃NaCl中の30％NaOHの溶液（90mlの水
中の30gのNaOHの溶液に5gのNaClを加えることによって
製造、72ml）を加えた。突然、相分離が起き、撹拌を即
座に停止する。混合物を抽出漏斗に移し、CH₂Cl₂相を除
去する。水相をCH₂Cl₂で抽出（３×300ml）する。エマ
ルジョンを15mlのMeOHをガラス棒でゆっくりと撹拌しな
がら添加することによって破壊する。一緒にした有機層
を塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、真空で濃縮する。
蒸留（95〜97℃、0.03mmHg）によって所望のエポキシド
65.7g（99％）を生成する。〔α〕_Ｄ＝＋15.4℃（Ｃ＝
3.3,CHCl₃）。

段階B: （2R,3S）2,3−エポキシ−3,7−ジメチル−６−オクテ
ン−１−オール，ベンジルエーテル（７）乾燥THF（400ml）中のアルコール６（386ミリモル、6
5.7g）の氷塩浴中で冷却した溶液に臭化ベンジル（463
ミリモル、72.6g）を加え、続いて温度が10℃以下に保
たれるようにカリウムｔ−ブトキシド（463ミリモル、5
2g）を滴下する。冷却浴を除去し、混合物を一夜室温で
撹拌する。NEt₃（15リットル）を加え、混合物を更に24
時間撹拌する。THFを次に蒸発させ、残留物をエチルエ
ーテル／水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発し、油として３を生成する。粗製エーテルを
更に精製することなく次の段階に使用した。

段階C: （2R,3R）１−ベンジロキシ−３−メトキシ−3,7−ジメ
チル−６−オクテン−２−オール（８）メチルアルコール（１リットル）中の粗製エーテル７
（120g）の溶液にあらかじめ洗浄したダウエックス50
（6g）を加える。混合物を室温で一夜撹拌する。TLC
（石油エーテル／酢酸エチル:80/20）によって反応が未
完了であることが示される。ダウエックス50を加え、反
応を更に24時間室温で撹拌する。ダウエックス50を濾過
し、ジクロロメタンで洗浄する。有機溶液は、炭酸カリ
ウムの添加の後（1g）更に精製することなく次の段階の
ために取って置いた。

段階D: （2R,3R）２−ベンジロキシメチル−６−ヒドロキシ−
３−メトキシ−３−メチル−テトラヒドロピラン（９）温度計とガスバブラーを備え付けた３リットル三首フ
ラスコに750mlのMeOH/CH₃Cl₂:1/1混合物中の８の溶液
（0.098モル）を入れた。酸の無い反応混合物をドライ
アイスアセトン浴中で冷却し（内部温度−60℃）、オゾ
ンを溶液に通じて泡立てた。混合物を磁気撹拌機で撹拌
した。およそ1.5時間後溶液は青色に変化し、オゾンの
バブリングをやめた。数滴のジメチルスルフィドを青色
が消えるように加えた（過剰のオゾンの還元）。トリフ
ェニルホスフィン（0.1モル、26.3g）を一度に加え、冷
却浴を除去した。混合物をゆっくりと室温に温め、撹拌
を１時間続けた。溶媒を回転蒸発器上で除去した。最後
に痕跡量のメタノールをトルエンを添加し、蒸発させる
ことによって除去した（100mlで２回）。残留物を100ml
の無水THF中に取り出し、生成物９を次の反応にそのま
ま使用した。

段階E: （2R,3R）１−ベンジロキシ−３−メトキシ−３−メチ
ル−６−ヘプテン−２−オール（10）温度計、機械撹拌器及び添加漏斗を備えた乾燥した４
リットルの三首フラスコに80℃で真空下で一夜乾燥した
Ph₃PCH₃Br（1.5当量、0.588モル、210g）を入れた。系
を窒素でパージした。無水THF（600ml）を導入し、反応
混合物を粉砕した氷と水の浴中で冷却し、KOt−Bu（２
当量、0.754モル、88g）を加え（混合は発熱的）、明る
い黄色の溶液を得た。冷却浴を除去し、段階Ｄの９をTH
F（150ml）と共に添加漏斗を通じて1/2時間かけて滴下
した。混合物を３時間室温で撹拌した。反応物を氷水浴
中で冷却し、800mlの飽和NH₄Cl溶液を加えた。混合物を
酢酸エチルで抽出し、水相を除去し、酢酸エチルで一度
抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄した。硫酸ナトリ
ウム上で乾燥後、溶媒を回転蒸発器上で除去した。残留
物を石油エーテル中にとった（ひっかき及び混合によっ
てPh₃P＝０が沈殿した）。トリフェニルホスフィンオキ
シドを濾過し、石油エーテルで３回洗浄し、続いて有機
相の蒸発により所望のアルケンが油として得られた。ア
ルケン10をショートパスシリカゲルを通じて濾過し、連
続して95/5石油エーテル／酢酸エチル（Ph₃Pをすすぎお
とす）、続いて石油エーテル／酢酸エチル:70/30で溶離
して精製することにより反応生成物10を黄色の油として
得た。

段階F: （2R,3R）１−ベンジロキシ−２−ｔ−ブチル−ジメチ
ルシリロキシ−３−メトキシ−３−メチル−６−ヘプテ
ン（11a）無水DMF（500ml）中の10（51.37g、194.3ミリモル）
の室温に於ける窒素下の溶液にイミダゾール（２当量、
26.44g、388.5ミリモル）に続いてｔ−ブチルジメチル
シリルクロライド（1.5当量、44g、291.5ミリモル）を
加えた。混合物を２日間撹拌した。DMFを減圧下で除去
し、水（１リットル）を加え、混合物をエチルエーテル
で抽出した（２×500ml）。一緒にした有機フラクショ
ンを1N HClで洗浄し、飽和NaHCO₃で洗浄し、そして塩水
で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶液を蒸発し
た。残留物をショートパスシリカゲルを通して濾過し、
まず石油エーテルで溶離してシロキサン類を除去し、続
いて石油エーテル／酢酸エチル:90/10で溶離してシリル
エーテル11aを集めた（60.6g、82.3％）。

段階G: （2R,3R）２−ｔ−ブチルメチルシリロキシ−３−メト
キシ−３−メチル−１−ヘプタノール（12a）酢酸エチル（600ml）中の11a（60g、158.6ミリモル）
及び炭素（6g）上のPd（OH）_２の溶液を１気圧で一夜水
素添加した。反応はTLCでモニター出来る。触媒をセラ
イトのショートパスを通じて濾過することによって除去
した。濾液を蒸発させ、酸に感受性のアルコール12をシ
リカゲルのショートパスを通じて濾過し、石油エーテル
／酢酸エチル:80/20で溶離し、この段階の所望の生成物
12aを油として得た。

段階H: （2R,3R）２−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３−メ
トキシ−３−メチル−ヘプタン−アルデヒド（13a）窒素下の乾燥ジクロロメタン（750ml）中の12a（43
g、148ミリモル）及びDMSO（２当量、21.5ml）の溶液を
ドライアイスアセトン溶液中で冷却した。塩化オキザリ
ル（1.3当量、16.12ml）を滴下した。添加の間、ガス発
生が起きた。混合物を15分間撹拌し、トリエチルアミン
（4.5当量、88ml）を一度に加えた（白色固体が沈
殿）。冷却浴を除去し、混合物を室温に温めた。エチル
エーテル（２リットル）を加え、水（４リットル）を加
えて、沈殿を溶解した。有機層を1N HCl、飽和NaHCO₃及
び塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を
回転蒸発器上で除去した。残留物を少量のトルエンに入
れ、再度濃縮した。生成物13aを次の反応にそのまま使
用した。

段階I: （3R,4R）1,1−ジブロモ−３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシ−４−メトキシ−４−メチル−１−オクテン（4
a）乾燥ジクロロメタン（250ml）中の窒素下のテトラブ
ロモメタン（２当量、98.28g、296ミリモル）の溶液に
０℃で乾燥ジクロロメタン（250ml）中のPh₃P（４当
量、155g、592ミリモル）の溶液を滴下した。添加の速
度は反応の温度が20℃にとどまるように調整した。溶液
はオレンジ色−赤であった。10分後、冷却浴を除去し、
ジクロロメタン（100ml）中の溶液中のアルデヒド13aを
滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を−
20℃に冷却し、トリエチルアミン（４当量、88ml、636
ミリモル）を加え、続いて非常にゆっくりと水（300m
l）を加え、これによって発熱反応が与えられた。沈殿
が起き、水（２リットル）を加えて沈殿物を溶解し、次
に化合物をジクロロメタン（３リットル）で抽出した。
有機相を1N HCl、飽和NaHCO₃、及び塩水で洗浄した。硫
酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を蒸発させた。残留物を
石油エーテルと共にすり砕いてトリフェニルホスフィン
オキシドを沈殿させ、これを濾去した。溶媒を減圧下に
除去した。石油エーテルで２回目の処理をするとトリフ
ェニルホスフィンの第二の収穫物が沈殿し、これも再度
濾過した。最後に溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル
のショートパスを通じて濾過することにより精製し、石
油エーテル／酢酸エチル（90/10）で溶離して所望のビ
ニルジブロマイド4b（60g、91％）を生成した。

段階J: （3R,4R）３−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−４−メ
トキシ−４−メチル−１−オクチン（4a）無水THF（50ml）中のマグネシウム屑（1.3当量、4.2
g、175ミリモル）をl₂又はCH₃lの痕跡量で活性化した。
無水THF（600ml）中のビニルジブロマイド4b（60g）の
溶液を穏やかな潅流を保持する速度で加えた（いくらか
加熱が必要かもしれない）。撹拌を室温で２時間続け
た。エチルエーテル（２リットル）を加え、有機層を1N
HCl、飽和NaHCO₃及び塩水で洗浄した。溶液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発させた。油を小さなビグロー
カラムを用いて66℃で0.01mmHgで蒸留し、所望の生成物
4aを生成した（31.4g、81.7％）。GC:94％純度実施例 II （3R,4R）３−テトラヒドロピラニロキシ−４−メトキ
シ−４−メチル−１−オクチン（4a）の製造段階A: （2R,3R）１−ベンジロキシ−２−テトラヒドロピラニ
ロキシ−３−メトキシ−３−メチル−６−ヘプテン（11
b）無水ジクロロメタン（100ml）中の（2R,3R）１−ベン
ジロキシ−３−メトキシ−３−メチル−６−ヘプテン−
２−オール（10）（37.1ミリモル、9.8g）、ジヒドロピ
ラン（55.7ミリモル、5.1ml）及びピリジニウムパラト
ルエンスルホネート（3.71ミリモル、0.93g）の溶液を
窒素雰囲気下で24時間撹拌した。エーテル（400ml）を
加え、有機層を水、塩水、飽和水性NaHCO₃及び塩水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒をフラ
ッシュ蒸発させた。生成物11bを次の反応にそのまま使
用した。

段階B: （2R,3R）２−テトラヒドロピラニロキシ−３−メトキ
シ−３−メチル−１−ヘプタノール（12b）メタノール（8ml）中の（2R,3R）１−ベンジロキシ−
２−テトラヒドロピラニロキシ−３−メトキシ−３−メ
チル−６−ヘプテン（1.78ミリモル、620mg）及び炭素
（60mg）上のPb（OH）_２の混合物を水素雰囲気下で３時
間撹拌し、それによって82mlの水素が吸収された。触媒
を濾過し、メタノールで洗浄し、メタノールを真空で除
去した。アルコール12bをそのまま次の反応に使用し
た。

段階C: （2R,3R）２−テトラヒドロピラニロキシ−３−メトキ
シ−３−メチル−ヘプタンアルデヒド（13b） −78℃のN₂雰囲気下の無水ジクロロメタン（5ml）中
の（2R,3R）２−テトラヒドロピラニロキシ−３−メト
キシ−３−メチル−１−ヘプタノール（0.89ミリモル、
230mg）及びジエチルスルホキシド（1.78ミリモル、0.1
3ml）の溶液にジクロロメタン（2ml）中のオキザリルク
ロライド（1.16ミリモル、0.1ml）の溶液を滴下した。
溶液を15分撹拌し、トリエチルアミン（3.56ミリモル、
0.5ml）を加えた。混合物を−78℃で10分間保ち、次に
室温に温めた。水（10ml）及びエーテル（50ml）を加え
た。有機層を分離し、1N HCl、飽和水性NaHCO₃及び塩水
で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮す
ると無色の油が得られ、これを次の反応にそのまま使用
した。

段階D: （3R,4R）1,1−ジブロモ−３−テトラヒドロピラニロキ
シ−４−メトキシ−４−メチル−１−オクテン（4b）ジクロロメタン（3ml）中のCBr₄（1.78ミリモル、0.5
9g）の０℃の溶液にジクロロメタン（3ml）中のトリフ
ェニルホスフィン（3.56ミリモル、0.93g）を加えた。
オレンジ−赤色溶液を30分間撹拌し、ジクロロメタン中
の13bの溶液（0.89ミリモル、前の反応からの粗製物）
を加えた。１時間後トリエチルアミン（3.56ミリモル、
0.5ml）を加え、続いて水（10ml）をゆっくり加えた
（発熱的）。エーテル（50ml）を加え、水層を除去し、
有機層を塩水で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥し、真空で
濃縮した。ヘキサンを加えてトリフェニルホスフィンオ
キシドを沈殿させ、混合物をシリカゲルのショートパス
を通じて濾過し、フィルターケーキを30％のヘキサン中
エーテルで洗浄した。フラッシュ蒸発後、選られた油
（240mg、65％）を（3R,4R）３−テトラヒドロピラニロ
キシ−４−メトキシ−４−メチル−１−オクチンを方法
Ａ又は方法Ｂで製造する反応中で更に精製することなく
使用した。

段階E: （3R,4R）３−テトラヒドロピラニロキシ−４−メトキ
シ−４−メチル−１−オクチン（4a）方法Ａ THF（2ml）中の（3R,4R）1,1−ジブロモ−３−テトラ
ヒドロピラニロキシ−４−メトキシ−４−メチル−１−
オクテン（240mg、0.58ミリモル）の溶液をTHF（1ml）
中の活性化されたマグネシウム屑（l₂で活性化、183m
g、0.75ミリモル）の還流混合物に滴下した。混合物を
１時間還流し、ヘキサン（5ml）を加え、懸濁液をシリ
カゲルのショートパスを通じで濾過した。フィルターケ
ーキをエーテルで洗浄し、溶媒を真空で除去した。この
アルキン、即ち（3R,4R）３−テトラヒドロピラニロキ
シ−４−メトキシ−４−メチル−１−オクチンをシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油
エーテル中の５％EtOAcで溶離し、（3R,4R）３−テトラ
ヒドロピラニロキシ−４−メトキシ−４−メチル−１−
オクチンを得た。

方法Ｂ THF（3ml）中の（3R,4R）1,1−ジブロモ−３−テトラ
ヒドロピラニロキシ−４−メトキシ−４−メチル−１−
オクテンの溶液に窒素雰囲気下で−78℃でヘキサン中の
ｎ−ブチルリチウムの溶液（0.4ml、1.5M、0.6ミリモ
ル）を滴下した。反応物を−78℃で１時間撹拌し、反応
混合物を室温に温めた。１時間後ヘキサン及び水を加
え、有機相を分離し、塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥
し、蒸発させた。クロマトグラフィーで精製すると所望
のアルキンを得た。

二成分ミカエル付加反応実施例 III （8R,11R,12R,15R,16R）11,15−ジヒドロキシ−16−メ
チル−16−メトキシ−９−オキソ−プロスト−13−エン
−１−オイックアシッド，メチルエステル（１）の製造段階A: ｔ（3R,4R）３−テトラヒドロピラニロキシ−４−メト
キシ−４−メチル−１−トリブチルスタニル−１−オク
テン（4c）（3R,4R）３−テトラヒドロピラニロキシ−４−メト
キシ−４−メチル−１−オクチン（2.54g、10ミリモ
ル）、Bu₃SnH（3.23ml、12ミリモル）及びAlBN（10mg）
の混合物を窒素雰囲気下で130℃で30分間加熱した。AlB
N（10mg）を再度加え、加熱を30分続けた。生成物（3R,
4R）３−テトラヒドロピラニロキシ−４−メトキシ−４
−メチル−１−トリブチルスタニル−１−オクテンをシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エー
テル中の５％EtOAcで溶離することによって精製した。
4.88g（89％）のｔ（3R,4R）３−テトラヒドロピラニロ
キシ−４−メトキシ−４−メチル−１−トリブチルスタ
ニル−１−オクテン（4c）が得られた。

段階B: （Ｒ）４−テトラヒドロピラニロキシ−２−（６−カル
ボメトキシヘキシル）−シクロペンテン−２−エノン
（５）無水CH₂Cl₂（20ml）中の（Ｒ）４−ヒドロキシ−２−
（６−カルボメトキシヘキシル）−シクロペンテン−２
−エノン（2.4g、10ミリモル）、ジヒドロピラン（137m
l、15ミリモル）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホ
ネート（250mg、１ミリモル）の溶液を室温で３時間撹
拌した。エーテル（200ml）を加え、有機相を水及び塩
水で洗浄した。MgSO₄上で乾燥後、溶媒を真空で除去
し、3.18g（98％）の（Ｒ）４−テトラヒドロピラニロ
キシ−２−（６−カルボメトキシヘキシル）−シクロペ
ンテン−２−エノン（18）を得た。生成物を次の反応に
更に精製することなく使用した。

段階C: （8R,11R,12R,15R,16R）11,15−ジテトラヒドロピラニ
ロキシ−16−メチル−16−メトキシ−９−オキソ−プロ
スト−13−エン−１−オイックアシッド，メチルエステ
ル（６） THF（10ml）中の−78℃のチオフェン（13ミリモル、
1.04ml）をヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（13ミリモ
ル、1.5M、8.66ml）で処理した。溶液を15分間−78℃で
撹拌し、その後温度を−20℃に30分間上昇させた。混合
物をTHF（10ml）中のCuCN（13ミリモル、1.16g）の−78
℃のスラリーに移し、フラスコをTHF（10ml）ですすい
だ。−40℃に温めると茶色の均一溶液が得られた。第二
のフラスコ中で−78℃のTHF（10ml）中のｔ（3R,4R）３
−テトラヒドロピラニロキシ−４−メトキシ−４−メチ
ル−１−トリブチルスタニル−１−オクテン（９ミリモ
ル、4.88g）をヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（９ミ
リモル、1.5M、6.0ml）で処理した。混合物を−78℃で1
0分間撹拌し、THF中の上で調製したThCuCNLiの溶液を加
えた。溶液を−78℃で30分間撹拌し、THF（10ml）中の
（Ｒ）４−テトラヒドロピラニロキシ−２−（６−カル
ボメトキシヘキシル）−シクロペンテン−２−エノン
（3.1g、９ミリモル）の溶液を滴下した。混合物を30分
間−78℃で撹拌し、続いて15分間−50℃で撹拌し、次に
飽和NH₄Cl（50ml）中で飽和されている10％NH₄OHで停止
させた。懸濁液を室温に温め、暗い青色の水性層を得
た。有機層を石油エーテルで希釈し、水相を除去し、そ
して有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空で濃縮した。得られた物質を更に精製すること
なく段階Ｄの加水分解手順に送った。

段階D: （8R,11R,12R,15R,16R）11,15−ジヒドロキシ−16−メ
チル−16−メトキシ−９−オキソ−プロスト−13−エン
−１−オイックアシッド，メチルエステル（１）蟻酸（16ml）、H₂O（30ml）及びTHF（35ml）中の段階
Ｃの粗製ビステトラヒドロピラニルエーテルの溶液を室
温で24時間撹拌した。混合物を氷水浴中で冷却し、H₂O
（30ml）を加え、pH7に達するまで固体NaHCO₃を加え
た。水相をエーテルで抽出し、一緒にした有機相を飽和
NaHCO₃及び塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、真空で濃
縮した。AcOEt中の２％MeOHで溶離するシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィー分離によって（8R,11R,12R,1
5R,16R）−11,15−ジヒドロキシ−16−メチル−16−メ
トキシ−９−オキソ−プロスト−13−エン−１−オイッ
クアシッド，メチルエステルが得られ、これはフリーザ
ー中で固化した（融点44〜45℃）。

二成分ミカエル付加反応に対する別の手順実施例 IV （8R,11R,12R,15R,16R）11,15−ジ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ−16−メチル−16−メトキシ−９−オキソ
−プロスト−13−エン−１−オイックアシッド，メチル
エステル（６）の製造段階A: （3R,4R）３−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−４−メ
トキシ−４−メチル−１−トリブチルスタニル−１−オ
クテン（4c）（3R,4R）３−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−４−
メトキシ−４−メチル−１−オクチン（１）（5.7g、20
ミリモル）及びトリ−ｎ−ブチルスタニルハイドライド
（8.7g、30ミリモル）及び40mgのアゾイソブチロニトリ
ルの混合物を２時間約130℃（油浴温度）に加熱した。
混合物を室温に冷却させ、シリカゲルのパッドを通じて
濾過した。ｎ−ヘキサンで溶離すると不純物が除去され
た（R_f＝0.8）：（3R,4R）３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシ−４−メトキシ−４−メチル−１−トリブチルス
タニル−１−オクテンは、エーテル／ヘキサン:1/5の混
合物で溶離された。（3R,4R）３−ｔ−ブチルジメチル
シリロキシ−４−メトキシ−４−メチル−１−トリブチ
ルスタニル−１−オクテンの最終精製は、クロマトグラ
フィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン）を通じて達成
され、8.1g（70％）の錫オレフィンを得た。

段階B: （3R）３−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−５−オキソ
−１−シクロペンテンヘプタン酸，メチルエステル
（５） DMF（11.2ml）中の（3R）３−ヒドロキシ−５−オキ
ソ−１−シクロペンテンヘプタン酸，メチルエステル
（1.34g、5.6ミリモル）、ｔ−ブチルジメチルシリルク
ロライド（1.69g、11.2ミリモル）及びイミダゾール
（0.8g、11.2ミリモル）の溶液を室温で30分間N₂雰囲気
下で撹拌した。石油エーテル（100ml）を加え、有機相
をH₂O、1N HCl、塩水、濃水性NaHCO₃、で洗浄し、再度
塩水で洗浄した（各々10ml）。乾燥後（MgSO₄）、溶媒
を回転蒸発器上で除去した（20トール、30℃）定量的に
（3R）３−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−５−オキソ
−１−シクロペンテンヘプタン酸，メチルエステルが得
られた。

段階C: （8R,11R,12R,15R,16R）11,15−ジ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ−16−メチル−16−メトキシ−９−オキソ
−プロスト−13−エン−１−オイックアシッド，メチル
エステル（６） THF（1ml）中の（3R,4R）３−ｔ−ブチルジメチルシ
リロキシ−４−メトキシ−４−メチル−１−トリブチル
スタニル−１−オクテン２（0.58g、１ミリモル）の溶
液を−78℃で窒素下でｎ−ブチルリチウム（0.65ml、ヘ
キサン中の1.6M）で処理し、−78℃で10分間撹拌し、1m
lのTHF中のヨウ化銅（Ｉ）（0.19g、１ミリモル）及び
トリ−ｎ−ブチルホスフィン（0.65ml、2.6ミリモル）
の溶液を加えた。反応混合物を−40℃に温め、１時間撹
拌し、そのときTHF（1ml）中の（3R）３−ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシ−５−オキソ−１−シクロペンテンヘ
プタン酸，メチルエステル（0.35g、１ミリモル）を加
えた。混合物を−40℃で１時間撹拌してから酢酸（0.1m
l）を加えた。混合物を室温に温め、100mlのヘキサンで
希釈し、水、飽和NaHCO₃、及び塩水で洗浄し、次にMgSO
₄上で乾燥した。溶媒をフラッシュ蒸発させ（20トー
ル、30℃）、そして油状残留物をシリカゲル25g、230〜
400メッシュ上で溶離剤：石油エーテル（100ml）、次に
石油エーテル/EtOAc:95/5（200ml）、次に石油エーテル
/EtOAc:92/8を用いてクロマトグラフィーにかけること
によって精製した。生成物を含有しているフラクション
を一緒にし、溶媒を真空で除去して0.13gの純粋な（8R,
11R,12R,15R,16R）−11,15−ジ−ｔ−ブチルジメチルシ
リロキシ−16−メチル−16−メトキシ−９−オキソ−プ
ロスト−13−エン−１−オイックアシッド，メチルエス
テルを得た。

三成分縮合反応実施例Ｖ（8R,11R,12R,15R,16R）11,15−ジヒドロキシ−16−メ
チル−16−メトキシ−９−オキソ−プロスト−13−エン
−１−オイックアシッド，メチルエステル（１）の製造段階A: （8R,11R,12R,15R,16R）11,15−ジ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ−７−ヒドロキシ−16−メチル−16−メト
キシ−９−オキソ−プロスト−13−エン−１−オイック
アシッド，メチルエステル（14） 2mlのTHF中のｔ（3R,4R）３−ｔ−ブチルジメチルシ
リロキシ−４−メトキシ−１−トリブチルスタニル−４
−メチル−１−オクテン（0.50g、0.87ミリモル）の−7
8℃の窒素のブランケットをかけた溶液にｎ−ブチルリ
チウム（0.55ml、ヘキサン中の1.6M）を加え、撹拌を10
分間続けてから、あらかじめ冷却した（−78℃）THF（2
ml）中のCul（0.17g）及びnBu₃P（0.46g）の溶液を加え
た。混合物を−35℃に５分間で温め、再度−78℃に冷却
し、１時間撹拌した。1mlのTHF中の（4R）４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ−２−シクロペンテン−１−オン
（0.19g）の溶液を加え、混合物を−40℃に１時間で温
めた。−40℃で５分間撹拌後、反応混合物を再度−78℃
に冷却し、0.5mlのTHF中に溶解したメチル７−オキソ−
ヘプタノエート（0.17g）を加えた。撹拌を10分間−78
℃で続けてから、AcOH（0.08g）を加えた。混合物を室
温に温め、Et₂O（100ml）に注ぎ、水（100ml）を加え
た。相を分離し、水相を再度Et₂O（100ml）で抽出し、
一緒にした有機相を水（２×100ml）、次に塩水（100m
l）で洗浄した。有機相を乾燥し（MgSO₄）、フラッシュ
蒸留し（20トール）、粗生成物を得た。SiO₂パッドを通
す急速濾過により非極性の不純物の除去を促進し（溶離
剤Et₂O/ヘキサン:1/5）、（8R,11R,12R,15R,16R）11,15
−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−７−ヒドロキシ
−16−メチル−16−メトキシ−９−オキソ−プロスト−
13−エン−１−オイックアシッド，メチルエステル（1
4）を得た（溶離剤Et₂O/ヘキサン:2〜1/1）、これをそ
のまま次の段階に使用した。

段階B: （8R,11R,12R,15R,16R）11,15−ジ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ−16−メチル−16−メトキシ−９−オキソ
−プロスト−7,13−ジエン−１−オイックアシッド，メ
チルエステル（15） CH₂Cl₂（1.6ml）中の（8R,11R,12R,15R,16R）11,15−
ジ−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−７−ヒドロキシ−
16−メチル−16−メトキシ−９−オキソ−プロスト−13
−エン−１−オイックアシッド，メチルエステル（0.21
g、0.32ミリモル）の溶液にMsCl（0.1g）及び４−アミ
ノジメチルピリジン（0.2g）を加えた。混合物を40分間
撹拌し、CH₂Cl₂（100ml）中に注ぎ、水を加えた（100m
l）。相を分離し、水相を再度CH₂Cl₂（100ml）で抽出
し、一緒にした水性相を水（２×100ml）及び塩水（50m
l）で洗浄した。有機相を乾燥し（MgSO₄）、フラッシュ
蒸発させて粗製（8R,11R,12R,15R,16R）11,15−ジ−ｔ
−ブチルジメチルシリロキシ−16−メチル−16−メトキ
シ−９−オキソ−プロスト−7,13−ジエン−１−オイッ
クアシッド，メチルエステルをシリカゲルクロマトグラ
フィー（SiO₂30g、230〜400メッシュ、溶離剤Et₂O/ヘキ
サン1:5）により精製し、純粋な（8R,11R,12R,15R,16
R）−11,15−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−16−
メチル−メトキシ−９−オキソ−プロスト−7,13−ジエ
ン−１−オイックアシッド，メチルエステルを得た。

段階C: （8R,11R,12R,15R,16R）11,15−ジ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ−16−メチル−16−メトキシ−９−オキソ
−プロスト−13−エン−１−オイックアシッド，メチル
エステル（16）（8R,11R,12R,15R,16）11,15−ジ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ−16−メチル−16−メトキシ−９−オキソ
−プロスト−7,13−ジエン−１−オイックアシッド，メ
チルエステル（0.09g、0.14ミリモル）、0.205gのトリ
−ｎ−ブチルスタニルハイドライド及び2mgのｔ−ブチ
ルペルオキシドの混合物を15分間110℃に加熱した（油
浴温度）。反応混合物を室温に冷却し、次にシリカゲル
上でクロマトグラフィーにかけ（10g、230〜400メッシ
ュ、溶離剤:Et₂O/ヘキサン:1:5）、保護されたプロスタ
グランジン誘導体（8R,11R,12R,15R,16R）11,15−ジ−
ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−16−メチル−16−メト
キシ−９−オキソ−プロスト−13−エン−１−オイック
アシッド，メチルエステルを得た。

段階D: （8R,11R,12R,15R,16R）11,15−ジヒドロキシ−16−メ
チル−16−メトキシ−９−オキソ−プロスト−13−エン
−１−オイックアシッド，メチルエステル（１） 0.5mlのHOAc/H₂O/THF:3/1/1中の（8R,11R,12R,15R,16
R）11,15−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−16−メ
チル−16−メトキシ−９−オキソ−プロスト−13−エン
−１−オイックアシッド，メチルエステル（0.045g、0.
07ミリモル）の混合物を室温で48時間撹拌した。更に水
を加えた後（5ml）、混合物をNaHPO₄の水溶液の添加に
より中和し、Et₂O（２×10ml）で抽出した。一緒にした
有機層を水性NaHCO₃、水そして塩水で洗浄し、乾燥し
（MgSO₄）、そしてフラッシュ蒸発させ粗製（8R,11R,12
R,15R,16R）11,15−ジヒドロキシ−16−メチル−16−メ
トキシ−９−オキソ−プロスト−13−エン−１−オイッ
クアシッド，メチルエステルを得た。最終精製には10g
のシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤EtOA
c）により達成した。

二成分ミカエル付加のための別の方法実施例 VI （8R,11R,12R,15R,15R）11,15−ジヒドロキシ−16−メ
チル−16−メトキシ−９−オキソ−プロスト−13−エン
−１−オイックアシッド，メチルエステル（１）の製造段階A: （Ｒ）４−第三級ブチルジメチルシリロキシ−２−（６
−カルボメトキシヘキシル）−シクロペント−２−エノ
ン（５）ジメチルホルムアミド（11.2ml）中の（Ｒ）４−ヒド
ロキシ−２−（６−カルボメトキシヘキシル）−シクロ
ベント−２−エノン（1.34g、5.58ミリモル）、ｔ−ブ
チルジメチルシリルクロライド（1.69g、11.2ミリモ
ル）及びイミダゾール（0.8g、11.7ミリモル）の溶液を
窒素雰囲気下で30分間撹拌した。反応混合物を石油エー
テルで希釈し、有機層を1N HCl、水、飽和NaHCO₃水溶液
及び塩水で洗浄した。溶媒を真空で蒸発させた。シリカ
ゲル上での石油エーテル中の５％EtOAcで溶離するカラ
ムクロマトグラフィー精製によって1.88g（95％）の
（Ｒ）４−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−２−（６−
カルボメトキシヘキシル）−シクロペント−２−エノン
を得た。

段階B: （8R,11R,12R,15R,16R）11,15−ジ−第三級ブチルジメ
チルシリロキシ−16−メチル−16−メトキシ−９−オキ
ソ−プロスト−13−エン−１−オイックアシッド，メチ
ルエステル（６） −78℃の窒素雰囲気下のテトラヒドロフラン（1ml）
中の（3R,4R）３−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−１
−トリブチルスタニル−４−メトキシ−４−メチル−１
−オクテン（471mg、0.82ミリモル）の溶液にｎ−BuLi
（0.55ml、0.82ミリモル：ヘキサン中1.5M）を加えた。
溶液を15分間撹拌し、テトラヒドロフラン中の２−ThCu
（CN）Liの溶液（0.2M、1.05ミリモル、5.25ml、78℃で
テトラヒドロフラン中の２−チエニルリチウム及びCuCN
から製造）を加えた。混合物を−78℃で15分間保ち、テ
トラヒドロフラン（2ml）中の（Ｒ）４−ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシ−２−（６−カルボメトキシヘキシ
ル）−２−シクロペンテノン（267mg、0.75ミリモル）
の溶液を加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌し、反応
を飽和Na₄Cl溶液中の10％飽和NH₄OH10mlで停止させた。
冷却浴を除去し、混合物を室温に温めた。有機層を石油
エーテル（50ml）で希釈し、青色の水層を除去し、有機
層を塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。石油エーテル
中の５％EtOAtで溶離するカラムクロマトグラフィー精
製によって所望のビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テルが生成した。

段階C: （8R,11R,12R,15R,16R）11,15−ジヒドロキシ−16−メ
チル−16−メトキシ−９−オキソ−プロスト−13−エン
−１−オイックアシッド，メチルエステル（１） HOAc/H₂O/テトラヒドロフラン：（3/1/1）中の段階Ｂ
のビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（45mg、0.
07ミリモル）の溶液を室温で48時間撹拌した。水5mlを
加え、混合物を固体炭酸カリウムで中和した。水層をエ
ーテル抽出し、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、MgSO
₄で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲル上でのカラムク
ロマトグラフィー（EtOAc中の２％メタノール）によっ
て所望生成物が得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｆ 7/22 Ｃ０７Ｆ 7/22 Ｖ

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式〔式中Ｍは（Bu）₃Sn−、Li、第二銅（キュプリック）
錯体又は有機キュプレート（銅酸塩）錯体であり、Ｒは
THP又はTBSであり、Meはメチルである〕の化合物。
【請求項２】以下の段階（ａ）〜（ｈ）からなるＲがTB
S又はTHPである鏡像異性体として純粋な（3R,4R）−３
−OR−４−メトキシ−４−メチル−１−オクチンの製造
方法。（ａ）（2S,3R）2,3−エポキシ−3,7−ジメチル−６−
オクテン−１−オールベンジルエーテルを、酸メタノリ
シス処理して、（2R,3R）−１−ベンジロキシ−３−メ
トキシ−3,7−ジメチル−６−オクテン−２−オールを
製造し、（ｂ）段階（ａ）の生成物を、トリフェニルホスフィン
の存在下に於いて、約−50℃〜−80℃でオゾンと反応さ
せることによってオゾン化して、（2R,3R）−２−ベン
ジロキシメチル−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−
メチル−テトラヒドロピランを製造し、（ｃ）段階（ｂ）の生成物を、無水条件下で約室温に於
いて、塩基の存在下で、メチルトリフェニルホスホニウ
ムブロマイドとウィティッヒ反応させて（2R,3R）１−
ベンジロキシ−３−メトキシ−３−メチル−６−ヘプテ
ン−２−オールを製造し、（ｄ）段階（ｃ）の生成物の２−OH官能基をテトラヒド
ロピラニル又はｔ−ブチルジメチルシリル保護基でのエ
ステル化によって保護し、（2R,3R）１−ベンジロキシ
−２−OR−３−メトキシ−３−メチル−６−ヘプテンを
製造し、（ｅ）段階（ｄ）の生成物を接触水素添加によって化学
還元及び脱ベンジル化にかけて（2R,3R）２−OR−３−
メトキシ−３−メチル−１−ヘプタノールを製造し、（ｆ）段階（ｅ）のアルコールを約−80℃〜−40℃に於
いて塩化オキザリルの存在下で不活性雰囲気下で無水媒
体中に於いてジメチルスルホキシドと反応させ、続いて
トリエチルアミンで処理することによってその対応する
アルデヒドに転換して（2R,3R）２−OR−３−メトキシ
−３−メチル−ヘプタンアルデヒドを製造し、（ｇ）段階（ｆ）の生成物を約−20℃〜−10℃の温度に
於いてテトラブロモメタン及びトリフェニルホスフィン
を用いてジブロモメチレン化反応にかけて（3R,4R）1,1
−ジブロモ−３−OR−４−メトキシ−４−メチル−１−
オクテンを製造し、そして（ｈ）段階（ｇ）の生成物を不活性溶媒との還流条件下
でヨウ素活性化マグネシウムと反応させることにより、
又は不活性溶媒中でｎ−ブチルリチウムと反応させるこ
とによって脱ブロモ転位にかけて、この反応経路の所望
生成物を製造することからなる方法。
【請求項３】（3R,4R）1,1−ジブロモ−３−OR−４−メ
トキシ−４−メチル−１−オクテンを不活性溶媒中で還
流条件下にヨウ素活性化マグネシウムと反応させること
によって脱ブロモ段階にかけることからなるＲがTHP又
はTBSである鏡像異性体として純粋な（3R,4R）−３−OR
−４−メトキシ−４−メチル−１−オクチンの製造方
法。
【請求項４】約−80℃〜−60℃の温度範囲内で不活性雰
囲気下で非極性無水溶媒中で、（Ｒ）４−OR−２−（６
−カルボメトキシヘキシル）−２−シクロペンテノン
を、（3R,4R）−３−OR−４−メトキシ−４−メチル−
１−オクテンの１−リチオ誘導体をThCuCNLiと反応させ
ることによって形成されたオルガノキュプレート錯体と
反応させ、続いて任意付加的に酸アルコリシス又は加水
分解によってTHP又はTBS保護基を除去しても良いことか
らなるＲがTHP又はTBSであるエナンチオマー的に純粋な
（8R,11R,12R,15R,16R）11,15−ジ−OR−16−メチル−1
6−メトキシ−９−オキソ−ブロスト−13−エン−１−
酸メチルエステルの製造方法。
【請求項５】（ａ）（3R,4R）−３−OR−４−メトキシ
−４−メチル−１−オクテンの１−リチオ誘導体をCul
及びトリ−ｎ−ブチルホスフィンと約−80℃〜−30℃に
於いて不活性雰囲気下で不活性非極性溶媒中で反応体を
一緒に接触させることによって反応を実施して反応させ
ることによって有機銅錯体を形成し、（ｂ）上記有機銅錯体を（4R）４−OR−２−シクロペン
テン−１−オンと段階（ａ）の反応混合物中で反応を行
なうことによって反応させてエノレート陰イオンを形成
し、（ｃ）上記陰イオンをメチル−７−オキソ−ヘプタノエ
ートと段階（ｂ）の反応混合物中で反応を実施すること
によって反応させて（8R,11R,12R,15R,16R）11,15−ジ
−OR−７−ヒドロキシ−16−メトキシ−16−メチル−９
−オキソ−13−エン−１−酸メチルエステルを形成し、（ｄ）塩化メシル及び４−ジメチルアミノピリジンとの
反応により約室温に於いて不活性非極性溶媒中で段階
（ｃ）の生成物を脱水して（8R,11R,12R,15R,16R）11,1
5−ジ−OR−16−メトキシ−16−メチル−９−オキソ−
7,13−ジエン−１−酸メチルエステルを生成し、そして（ｅ）不活性溶媒中で約80℃〜120℃の温度に於いてｔ
−ブチルパーオキシドの存在下に於いてトリ−ｎ−ブチ
ルスタニルハイドライドと反応させることによって段階
（ｄ）の生成物を還元し、そして（ｆ）任意付加的に酸加水分解又はアルコシリスによっ
てTHP及び／又はTBS−ヒドロキシ保護基を除去してもよ
いことからなる鏡像異性体として純粋な（8R,11R,12R,15R,16R）11,15
−ジ−OR−16−メトキシ−16−メチル−９−オキソ−ブ
ロスト−13−エン−１−酸メチルエステルを製造する方
法。