JPH04224555A - 有機ジルコニウム化合物を用いるプロスタグランジン類縁化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【発明の背景】

【０００１】この発明は単一の反応容器中で、高収率で
かつプロスタグランジン類似体を適当な立体形態でつく
ることができるプロスタグランジン類似体の調製プロセ
スに関する。この発明は一般式

【化９】 の高次銅錯塩を、有機合成の反応中間体としてアルケニ
ルジルコニウム化合物から調製するプロセスに関する。

【０００２】高次銅錯塩は銅錯塩とアルケニルジルコニ
ウム化合物との反応から誘導される。高次銅錯塩はプロ
スタグランジン類似体のオメガ側鎖、より具体的には１
６−ヒドロキシプロスタグランジン類似体側鎖を調製す
るのに有用である。

【０００３】高次銅錯塩の技術の状態はＳｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ，４，ｐ．３２５，（１９８７）に要約されており
、そこには式Ｒｔ　ＲＣｕ（ＣＮ）Ｌｉ２　，Ｒｔ　Ｃ
ｕ（２−チエニル）ＣＮＬｉ２　、及びＲｔ　ＲＣｕ（
ＳＣＮ）Ｌｉ２　の高次銅錯塩及びそれらの使用が開示
されている。Ｒｔ　は有機化合物に移されて、次の、開
示される高次銅錯塩との反応において炭素−炭素結合を
形成する基を示す。

【０００４】プロスタグランジンを調製するためのジル
コニウム化合物の使用は既刊の欧州特許出願１５３，６
８９に示され、それにはプロスタグランジン中間体の調
製が記載されている。その出願は次式のジルコニウム化
合物を記載している。

【化１０】 式中Ｘはハロゲンで、Ｐ１　は加水分解し得る保護基を
示す。

【０００５】ジルコニウム化合物は次式の化合物と反応
する。

【化１１】 式中ＣＯ２　Ｐ２　は、触媒として遷移金属の塩又は錯
体を含む無水の不活性有機溶媒中で加水分解し得るエス
テル基を示す。反応混合物はプロトン付加剤で処理され
次式のプロスタグランジン類似化合物をつくる。

【化１２】 この文献は不飽和オメガ側鎖をシクロペンテノンに付加
してプロスタグランジン類似体を形成するためにジルコ
ニウム化合物を使うことを記載している。この文献はそ
の反応が、ニッケル、コバルト、鉄、マンガン及びパラ
ジウムの塩又は錯体を含む遷移金属触媒の塩又は錯体の
存在下で生じることを開示している。この文献が選好す
る錯体は、ニッケル（ＩＩ）　塩（又は錯体）及び還元
剤を用いた反応において生じるニッケル（Ｉ）の錯体又
は塩である。

【０００６】

【発明の要約】この発明は、銅含有試薬との反応に有機
ジルコニウム中間体を用いて高次銅錯塩を調製する、プ
ロスタグランジン類似体（誘導体）をつくるためのプロ
セスに関する。高次銅錯塩はシクロペンテノンと反応し
てプロスタグランジン誘導体をつくる。

【０００７】より詳しくはこの発明は高次銅錯塩を調製
するためのプロセスに関する。そのプロセスは式

【化１
３】 のアルキンと塩化ジルコノセンヒドリド、Ｃｐ２　Ｚｒ
（Ｈ）Ｃｌ、との反応により次式のＥ−アルケニルジル
コニウム中間体をつくることにより果される。

【化１４】 ここにＲ１　−ＣＨ＝ＣＨ−は天然又は合成プロスタグ
ランジンのオメガ側鎖で、そして側鎖に含まれる水酸基
のいずれも好適な“加水分解し得る保護基”により最適
に保護される。

【０００８】Ｒ１　は不飽和ビニルをもつことができる
１から２０の炭素原子を含む。Ｒ１　はシクロアルキル
又はシクロアルケニルモイエティーを含むことができそ
のシクロアルキルは３から６の炭素原子を含む。Ｒ１　
はヒドロキシ、トリ−低級−アルキルシロキシ、テトラ
ヒドロピラニロキシ、テトラヒドロフラニロキシ、ハロ
又はフェノキシで置換することができる。

【０００９】Ｅ−アルケニルジルコニウム中間体はＲ２
　Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ又はＣｕＣＮとＲ２　Ｌｉとの混合
物から選ばれるアルキルリチウム及び銅含有試薬と反応
して次式の高次銅含有中間体をつくる。

【化１５】 ここにＲ２　はアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、又は２−チエニルのような複素環式芳香族基で
あり得る。

【００１０】上記高次銅塩中間体は次式のシクロペンテ
ノンと反応することができる。

【化１６】 式中Ｒαは１から６の炭素のアルキル、アルケニル、又
はアルキニルであり得、又硫黄又は酸素のようなヘテロ
原子を含むことができ、そしてＲ３　は水素又は低級ア
ルキルであり得、Ｒ４　は加水分解し得る保護基を表し
、次の一般式をもつプロスタグランジン誘導体をつくる
。

【化１７】

【００１１】この発明は更に、アルキン、塩化ジルコノ
センヒドリド、シアン化銅のような銅（Ｉ）塩、アルキ
ルリチウム又はアルキニルリチウムと、式

【化１８】 の好適なシクロペンテノンとをＴＨＦのような溶媒中で
反応接触させて次式のプロスタグランジンをつくること
を含む。

【化１９】 ここに生成物中のビニル低級側鎖は最初にジルコニウム
に付加された。

【００１２】

【詳細な説明】

この発明は高次銅錯塩及びそのような高次銅錯塩からの
プロスタグランジン誘導体を調製するプロセスに関する
。このプロセスは、高次銅錯塩の形成に対しても立体形
態のプロスタグランジン誘導体の形成においても単一の
反応容器中で完了することができるという利点がある。

【００１３】この発明はプロスタグランジン誘導体を、
アルキンと式、Ｃｐ２　Ｚｒ（Ｈ）Ｃｌ、のジルコニウ
ム試薬とを反応接触させてＥ−アルケニルジルコニウム
中間体をつくることにより調製するプロセスに関する。 Ｅ−アルケニルジルコニウム中間体は、錯体Ｒ２　Ｃｕ
（ＣＮ）Ｌｉ又は反応混合物ＣｕＣＮ及びＲ２　Ｌｉか
ら選ぶことができるアルキルリチウム及び銅含有試薬と
反応して高次銅錯塩誘導体をつくる。高次銅錯塩誘導体
は適当に選ばれたシクロペンテノンと反応して所望のプ
ロスタグランジン誘導体をつくることができる。

【００１４】広義では、この発明は上記プロセスにより
高次銅錯塩を調製するための方法に関する。形成された
高次銅錯塩は、例えばプロスタグランジン誘導体をつく
るための銅塩試薬として知られているような更に進んだ
反応過程に使うことができる。

【００１５】このプロセスはアルキンと塩化ジルコノセ
ンヒドリド、Ｃｐ２Ｚｒ（Ｈ）Ｃｌ、とを反応させるこ
とによりＥ−アルケニルジルコニウム中間体をつくるた
めに実行される。Ｃｐはシクロペンタジエニルアニオン
基を表す。Ｅ−アルケニルジルコニウム中間体は単離さ
れる必要はないが、錯体Ｒ２　Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ又はＣ
ｕＣＮとＲ２　Ｌｉとの試薬混合物であり得るアルキル
リチウム及び銅含有試薬と反応して下式の高次銅錯塩中
間体をつくることができる。

【化２０】 式中Ｒ１　−ＣＨ＝ＣＨ−は天然又は合成プロスタグラ
ンジンのオメガ側鎖で、側鎖に含まれる水酸基はいずれ
も好適な“加水分解し得る保護基”により最適に保護さ
れる。

【００１６】Ｒ１　は不飽和ビニルをもつことができる
１から２０の炭素原子を含む。Ｒ１　はシクロアルキル
又はシクロアルケニルモイエティを含むことができ、こ
こにシクロアルキルは３から６の炭素原子を含む。Ｒ１
　はヒドロキシ、トリ−低級−アルキルシロキシ、テト
ラヒドロピラニロキシ、テトラヒドロフラニロキシ、ハ
ロ又はフェノキシで置換することができ、そしてＲ２　
はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又は２
−チエニルのような複素環式芳香族基であり得る。

【００１７】高次銅錯塩中間体は単離される必要はない
が、適当なシクロペンテノンと反応して下式のプロスタ
グランジン誘導体をつくることができる。

【化２１】 式中Ｒαは１から６の炭素のアルキル、アルケニル、ア
ルキニルであり得る。Ｒαは硫黄又は酸素のようなヘテ
ロ原子を含むことができる。

【００１８】Ｒ３　は水素又は低級アルキルで、Ｒ４　
は加水分解し得る保護基を表す。ここで使われる用語“
アルキル”は、メチル、エチル、プロピル及びブチルの
ような１から７の炭素原子をもつ直鎖又は枝分れアルキ
ル基を示す。用語“ハロゲン”又は“ハロ”はフッ素、
塩素、臭素、及びヨウ素のようなハロゲン原子を示す。

【００１９】用語“アリール”はフェニルのような単核
芳香族炭化水素基を示し、それは未置換であってもよく
又は１又はそれより多い位置を低級アルキレンジオキシ
、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル又は低級アルコキシ
基により置換されていてもよく、そしてナフチル、アン
トリル、フェナントリル、及びアズリルのような多核ア
リール基を示し、それらは１又はそれより多い上記の基
により置換され得る。好ましいアリール基は置換された
及び未置換の単核アリール基、特にフェニルである。

【００２０】用語“加水分解し得る保護基”はそれが保
護する基の形成と共に加水分解し得るいずれの保護基を
も示す。水酸基は加水分解し得るエステル、アセタール
又はエーテルを形成することにより保護することができ
る。有機酸を保護するためにエステルを形成するのに適
する基の例は低級アルキル基又はハロ低級アルキル基で
ある。

【００２１】好適なエーテル保護基は第三級ブチルエー
テル及びテトラヒドロピラニルエーテルのような加水分
解し得る低級アルキルエーテルであり得る。その他のエ
ーテル基はベンジル、ベンズヒドリル又はトリチルエー
テルのようなアリールメチルエーテル、又はメトキシメ
チルエーテル、メトキシプロピルエーテル、又はアリル
エーテルのようなα−低級−アルコキシ低級アルキルエ
ーテル、又は置換体が、トリメチルシリルエーテル、ト
リエチルシリルエーテル、又はジメチル第三級ブチルシ
リルエーテル及びジメチルフェニルシリルエーテルのよ
うな低級アルキル及び／又はアリール基である三置換シ
リルエーテルであり得る。

【００２２】ここに示す構造式において、楔形結合

【外
１】 はβ方向（分子の平面の上方）をもつ置換体を表し、破
線

【外２】 はα方向（分子の平面の下方）にある置換体を示し、そ
して波形線

【外３】 はα又はβ方向のいずれかにある置換体又はこれらの異
性体の混合体である。

【００２３】この発明は以下の反応図解Ｉ−ＩＩにより
表わされる。その２つの反応図解はこの発明におけるプ
ロセスとそのプロセスにおける変形を表し、そのいずれ
もがプロスタグランジン誘導体をつくる過程を示す。

【００２４】反応図解において示されるそれぞれの反応
過程は単一の反応容器中でおこなわれ、単一の容器中で
のプロセスの実行（“ワンポット”反応）が中間体を分
離又は単離するステップや追加の反応容器の必要性を無
くすので、このプロセスに用いてとりわけユニークな便
利さを提供する。

【００２５】２つの反応図解において、付加的不飽和を
含むことができるアルキンは塩化ジルコノセンヒドリド
と反応してジルコニウム中間体を生成し、これはアルキ
ルリチウム試薬、銅錯体（又は銅錯体をつくる試薬）及
びエノン（“エノン”はここではシクロペンテノンを示
すのに使われる）と反応してプロスタグランジン誘導体
を生成する。

【００２６】反応図解Ｉ−ＩＩにおいて、記載のプロセ
スは４−メチル、４−トリメチルシリルオキシ−１−オ
クチンで例示される。実施例２−１１に記載されるよう
なその他の末端アルキンが図解Ｉ及びＩＩに図示される
プロセスにおいても同様に良好に働くことが理解できる
。

【化２２】

【００２７】上記反応図解Ｉにおいて末端アルキンはＣ
ｐ２　Ｚｒ（Ｈ）Ｃｌとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
のような好適な溶媒中において反応し式で示されるジル
コニウム中間体を生成する。ジルコニウム中間体はつづ
いてｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）又はメチルリ
チウム（ＣＨ３　Ｌｉ）のような２等量のアルキルリチ
ウム、銅シアニド（ＣｕＣＮ）、メチルリチウム（ＣＨ
３　Ｌｉ）のようなアルキルリチウム、及び適当なエノ
ンと反応して、この図解Ｉに示されるプロスタグランジ
ン誘導体を得、それはプロスタグランジン誘導体上のヒ
ドロキシルモイエティーに対するＴＭＳ及びＩＥＳ（ト
リメチルシリル及びトリエチルシリル）保護基をもつ。

【００２８】反応は単一反応容器中において、示された
順序で加えられた反応物と共に行われる。反応は低温で
、好ましくは−５０℃から−７８℃の範囲で行われる。

【化２３】

【００２９】図解ＩＩに示される反応過程はこの発明に
よりプロスタグランジン誘導体を調製する別の方法を説
明する。反応図解ＩＩにおいて末端アルキンは塩化ジル
コノセンヒドリドと反応してジルコニウム中間体をつく
り、それは２当量のアルキルリチウムと、つづいて低次
銅錯塩、Ｒ２　Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ、及び好適なエノンと
反応してプロスタグランジン誘導体を与える。反応過程
は約−５０℃から約−７８℃の温度範囲で行われる。

【００３０】このプロセスにおいては通常の不活性有機
溶媒又は溶媒混合物のいずれをも使うことができる。ベ
ンゼン及びトルエンのような芳香族炭化水素及びテトラ
ヒドロフランのようなエーテル溶媒はとりわけ好ましい
。−５０℃から−７８℃の範囲の温度が反応の実行に好
ましく、−５０℃から−６０℃の範囲の温度は特に好ま
しい。

【００３１】実施例１ （±）−メチル（１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒ
ドロキシ−１６−メチル−９−オキソプロスト−１３−
エン−１−オアート。この実施例はここに示した方法を
用い、とりわけ反応図解Ｉに示す反応過程に従うプロス
タグランジンのワン−ポット調製を説明する。

【００３２】乾燥丸底フラスコに７７６ｍｇ（３．００
ｍｍｏｌ）の塩化ジルコノセンヒドリドと４ｍｌの乾燥
ＴＨＦが窒素雰囲気下で仕込まれた。６ｍｌのＴＨＦ中
の６０４ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）の４−メチル−４−
トリメチルシリルオキシ−１−オクチンの溶液がカニュ
ーレにより加えられた。混合物は室温で約３０分間かき
混ぜられそして−５０℃まで冷却された。混合物は３．
５６ｍｌのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、
５．７ｍｍｏｌ）で１０分間処理された。

【００３３】その容器に２５４ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ
）のシアン化銅が加えられ、混合物は１５分間−５０℃
でかき混ぜられ、ついで２．０９ｍｌのメチルリチウム
（クメン／ＴＨＦ中１．３９Ｍ，２．９ｍｍｏｌ）が加
えられた。混合物は１５分間かき混ぜられオレンジ色銅
塩溶液が生成した。４ｍｌのＴＨＦ中の５０３ｍｇ（１
．４２ｍｍｏｌ）の（±）−メチル−７−〔（３−トリ
エチルシリルオキシ）−５−オキソシクロペンテン−１
−イル〕ヘプタノアートの溶液が加えられた。

【００３４】３０分間撹拌後生成物は２５ｍｌの塩化ア
ンモニウム／水酸化アンモニウム（９：１）の飽和水溶
液と５０ｍｌのエーテルとの混合物に注がれた。冷却さ
れた混合物は３０分間室温でかき混ぜられ、セライトの
パッドを通し、分離された。セライトパッドは飽和塩化
アンモニウムとエーテルで順次洗浄された。水溶液層は
２５ｍｌのエーテルで２回抽出された。合わされた有機
層は飽和塩化アンモニウム／水酸化アンモニウム（９：
１）で洗われ、無水Ｎａ２　ＳＯ４　で乾燥されそして
シリカゲルのパッドを通してろ過された。

【００３５】溶媒が真空で除かれ淡黄色油として保護さ
れたプロスタグランジンを得た。保護の除去が、２５ｍ
ｌの２０％アセトン水溶液中で、触媒量のピリジニウム
ｐ−スルホン酸トルエン（ＰＰＴＳ）の存在下において
４時間、保護されたプロスタグランジンをかき混ぜるこ
とにより行われ、シリカゲルクロマトグラフィーにより
分離精製後（酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶離
）３８３ｍｇ（７１％）の（±）−メチル（１１α，１
３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−１６−メチル−９
−オキソプロスト−１３−エン−１−オアートを得た。

【００３６】実施例２−１１ 下記の表１に示される掲出のエノン、アルキン、及び相
当する生成物が調製されたこと以外は実施例１の手順が
すべての主要な詳細において繰返された。実施例２から
１１において、エノンは以下の構造をもち、表中の構造
におけるＰｈはフェニル基を示す。

【化２４】

【化２５】

【化２６】

【化２７】

【化２８】

【表１】

【表２】

【００３７】実施例１２ （±）−メチル（１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒ
ドロキシ−１６−メチル−９−オキソプロスト−１３−
エン−１−オアートこの実施例はプロスタグランジン誘
導体をつくる反応図解ＩＩに用いられる方法を説明する
。 アルゴンが充された火焔乾燥のフラスコに７７６ｍｇ（
７．０ｍｍｏｌ）の塩化ジルコノセンヒドリドが窒素雰
囲気下で加えられた。フラスコはホイルで光から保護さ
れた。このフラスコに４ｍｌのＴＨＦが加えられ、つい
で６ｍｌのＴＨＦ中の６０４ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）
の４−メチル−４−トリメチルシリルオキシ−１−オク
チンの溶液と２ｍｌのＴＨＦリンスが加えられた。反応
混合物は室温で約３０分間かき混ぜられ薄オレンジ色の
溶液を得た。

【００３８】第二のフラスコに２５４ｍｇ（２．８５ｍ
ｍｏｌ）のシアン化銅が窒素雰囲気下で加えられた。冷
却されたフラスコに５ｍｌのＴＨＦが加えられ反応混合
物は−７８℃まで冷却された。そのフラスコに注射器を
通して２．０９ｍｌのメチルリチウム（クメン／ＴＨＦ
中１．３９Ｍ，２．９ｍｍｏｌ）が加えられた。そのフ
ラスコは０℃に１２−２０分間温められ、そして−７８
℃まで再冷却された。

【００３９】−７８℃のジルコニウム中間体の淡オレン
ジ色溶液にｎ−ブチルリチウム（３．５６ｍｌ、５．７
ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）が注射器により滴下式で加えられ
た。温度は添加中約−７０℃に維持された。その混合物
は１５分間かけて−３０℃に徐々に温められそして１５
分間−３０℃に保持され濃いオレンジ色のジルコニウム
溶液を得た。その溶液は−７８℃に再冷却され銅溶液が
カニューレにより加えられその間温度は−７８℃に維持
された。反応混合物は少しの間−３０℃まで温められそ
して−７８℃まで再冷却された。そのフラスコに注射器
により４ｍｌのＴＨＦ中の５０３ｍｇ（１．４２ｍｍｏ
ｌ）の（±）−メチル−７−〔（３−トリエチルシリル
オキシ）−５−オキソシクロペンテン−１−イル〕−ヘ
プタノアートの溶液が加えられた。

【００４０】反応混合物は−７８℃で３０分間かき混ぜ
られそして塩化アンモニウム／水酸化アンモニウムの飽
和水溶液混合物（９：１）５０ｍｌ及び５０ｍｌのエー
テル中に投入された。その反応混合物は室温で３０分間
かき混ぜられた。水溶液層は５０ｍｌのエーテルで２回
抽出された。合わされた有機層が飽和塩化アンモニウム
／水酸化アンモニウム（９：１）で２回洗浄され、そし
て無水Ｎａ２　ＳＯ４　で乾燥されセライトを通してろ
過されそして減圧濃縮された。

【００４１】残留物は５０ｍｌの４：１アセトン水溶液
に溶かされそして５０ｍｇのＰＰＴＳで処理され室温で
４時間かき混ぜられた。残留物は２０ｍｌの飽和ＮａＣ
ｌ溶液と７５ｍｌの酢酸エチルとの間に分配された。水
性相は２５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出され合わされた
有機層は１０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄されそして
無水Ｎａ２　ＳＯ４　で乾燥された。溶媒は真空で除か
れ７５６ｍｇの粗（±）−メチル（１１α，１３Ｅ）−
１１，１６−ジヒドロキシ−１６−メチル−９−オキソ
プロスト−１３−エン−１−オアートを得た。粗生成物
はシリカゲルのクロマトグラフィーで精製され、３８８
ｍｇの精製物を得た。

【００４２】実施例１３ （±）−メチル（１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒ
ドロキシ−１６−メチル−９−オキソプロスト−１３−
エン−１−オアートこの実施例は、ここに示された方法
を用いる、とりわけ反応図解Ｉに示された反応過程に従
うプロスタグランジンのワン−ポット調製を説明する。

【００４３】乾燥丸底フラスコに７７６ｍｇ（３．００
ｍｍｏｌ）の塩化ジルコノセンヒドリド及び４ｍｌの無
水ＴＨＦが窒素雰囲気下で加えられた。６ｍｌのＴＨＦ
中の６０４ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）の４−メチル−４
−トリメチルシリルオキシ−１−オクチンの溶液がカニ
ューレにより加えられた。混合物は室温で約３０分間か
き混ぜられそして−５０℃まで冷却された。

【００４４】その混合物は６．２７ｍｌのメチルリチウ
ム（クメン／ＴＨＦ中１．３９Ｍ，８．７ｍｍｏｌ）で
１５分間処理された。その容器に２５４ｍｇ（２．８４
ｍｍｏｌ）のシアン化銅が加えられ、混合物は１時間−
５０℃でかき混ぜられオレンジ色の銅塩溶液が生成した
。４ｍｌのＴＨＦ中の５０３ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）
の（±）−メチル−７−〔（３−トリエチルシリルオキ
シ）−５−オキソシクロペンテン−１−イル〕ヘプタノ
アートの溶液が加えられた。

【００４５】３０分間撹拌後、生成物は塩化アンモニウ
ム／水酸化アンモニウム（９：１）の飽和水溶液２５ｍ
ｌと５０ｍｌのエーテルとの混合物に注がれた。冷却さ
れた混合物は３０分間室温でかき混ぜられ、セライトの
パッドを通し、分離された。セライトパッドは飽和塩化
アンモニウムとエーテルで順次に洗浄された。

【００４６】水性層は２５ｍｌのエーテルで２回抽出さ
れた。合わされた有機層は飽和塩化アンモニウム／水酸
化アンモニウム（９：１）で洗浄され、無水Ｎａ２　Ｓ
Ｏ４　で乾燥されそしてシリカゲルパッドを通してろ過
された。溶媒は真空で除かれ保護されたプロスタグラン
ジンが淡黄色油として得られた。

【００４７】保護の除去が２５ｍｌの２０％アセトン水
溶液中で触媒量のピリジニウムｐ−スルホン酸トルエン
（ＰＰＴＳ）の存在下で保護されたプロスタグランジン
を４時間かき混ぜることにより行われ、分離後に６７９
ｍｇの粗（±）−メチル（１１α，１３Ｅ）−１１，１
６−ジヒドロキシ−１６−メチル−９−オキソプロスト
−１３−エン−１−オアートを得た。定量的高性能液体
クロマトグラフィー分析は粗生成物が３０５ｍｇ（５３
％）の所望の生成物を含むことを示した。

【００４８】実施例１４ （±）−メチル（１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒ
ドロキシ−１６−メチル−９−オキソプロスト−１３−
エン−１−オアートこの実施例はここに示す方法を用い
、とりわけ反応図解（Ｉ）に示す反応過程に従うプロス
タグランジンのワン−ポット調製を説明する。

【００４９】乾燥丸底フラスコに７７６ｍｇ（３．００
ｍｍｏｌ）の塩化ジルコノセンヒドリドと４ｍｌの無水
ＴＨＦが窒素雰囲気下で加えられた。６ｍｌのＴＨＦ中
の６０４ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）の４−メチル−４−
トリメチルシリルオキシ−１−オクチンの溶液がカニュ
ーレにより加えられた。その混合物は室温で約３０分間
かき混ぜられそして−５０℃まで冷却された。

【００５０】その容器に２５４ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ
）のシアン化銅が加えられ、混合物は−５０℃で１５分
間かき混ぜられついで６．２７ｍｌのメチルリチウム（
クメン／ＴＨＦ中１．３９Ｍ，８．７ｍｍｏｌ）が加え
られた。その混合物は１５分間かき混ぜられオレンジ色
銅塩溶液が生成した。４ｍｌのＴＨＦ中の５０３ｍｇ（
１．４２ｍｍｏｌ）の（±）−メチル−７−〔（３−ト
リエチルシリルオキシ）−５−オキソシクロペンテン−
１−イル〕ヘプタノエートの溶液が加えられた。

【００５１】３０分間撹拌後、生成物は塩化アンモニウ
ム／水酸化アンモニウム（９：１）の飽和水溶液２５ｍ
ｌと５０ｍｌのエーテルとの混合物に注がれた。冷却さ
れた混合物は３０分間室温でかき混ぜられ、セライトの
パッドを通し、分離された。セライトパッドは飽和塩化
アンモニウムとエーテルにより順次洗浄された。

【００５２】水性層は２５ｍｌのエーテルにより２回抽
出された。合わされた有機層は飽和塩化アンモニウム／
水酸化アンモニウム（９：１）により洗浄され、無水Ｎ
ａ２　ＳＯ４　により乾燥されそしてシリカゲルパッド
を通してろ過された。溶媒は真空下で除かれ保護された
プロスタグランジンを淡黄色油として得た。

【００５３】保護の除去が２５ｍｌの２０％アセトン水
溶液中において触媒量のピリジニウムスルホン酸Ｐ−ト
ルエン（ＰＰＴＳ）の存在下で保護されたプロスタグラ
ンジンを４時間かき混ぜることにより行われ、シリカゲ
ルのクロマトグラフィーにより分離精製（酢酸エチル／
ヘキサン、グラジエント溶離）後に３８３ｍｇ（７１％
）の（±）−メチル（１１α，１３Ｅ）−１１，１６−
ジヒドロキシ−１６−メチル−９−オキソプロスト−１
３−エン−１−オアートを得た。

【００５４】実施例１５ （±）−メチル（１１α，４Ｚ，１３Ｅ）−１１，１６
−ジヒドロキシ−１６−メチル−９−オキソプロスタ−
４，１３−ジエン−１−オアートこの実施例はここに示
す方法を用い、とりわけ反応図解Ｉに示す反応過程に従
うプロスタグランジンのワン−ポット調製を説明する。

【００５５】乾燥丸底フラスコに７７６ｍｇ（３．００
ｍｍｏｌ）の塩化ジルコノセンヒドリド及び４ｍｌの無
水ＴＨＦがアルゴンの雰囲気下で加えられた。６ｍｌの
ＴＨＦ中の６０４ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）の４−メチ
ル−４−トリメチルシリルオキシ−１−オクチンがカニ
ューレにより加えられた。その混合物は室温で約３０分
間かき混ぜられそして−５０℃まで冷却された。

【００５６】その容器に２５４ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ
）のシアン化銅が加えられ、混合物は１５分間−５０℃
でかき混ぜられた。その混合物は注射器により加えられ
た６．２７ｍｌ（クメン中１．３９Ｍ，８．７１ｍｍｏ
ｌ）のメチルリチウムで処理されそして撹拌が−５０℃
で１５分間つづけられ淡緑色溶液が生成した。４ｍｌの
ＴＨＦ中の５０１ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の（±）−
メチル−７−〔（３−トリエチルシリルオキシ）−５−
オキソシクロペンテン−１−イル〕ヘプト−４−エン−
１−オアートが加えられた。

【００５７】−５０℃で２０分間撹拌後、生成物は塩化
アンモニウム／水酸化アンモニウム（９：１）飽和水溶
液２５ｍｌと５０ｍｌのエーテルとの混合物に注がれた
。冷却された混合物は室温で３０分間かき混ぜられセラ
イトのパッドを通された。セライトパッドは飽和塩化ア
ンモニウムとエーテルで順次洗浄された。

【００５８】水性層は２５ｍｌのエーテルで２回抽出さ
れた。合わされた有機層は飽和塩化アンモニウム／水酸
化アンモニウム（９：１）で洗浄され、無水Ｎａ２　Ｓ
Ｏ４　で乾燥されそしてシリカゲルのパッドを通してろ
過された。溶媒は真空下で除かれ保護されたプロスタグ
ランジンが淡黄色油として得られた。

【００５９】保護の除去は保護されたプロスタグランジ
ンを２５ｍｌの２０％アセトン水溶液中で触媒量のピリ
ジニウムスルホン酸Ｐ−トルエン（ＰＰＴＳ）の存在下
において４時間かき混ぜることにより行われ、５５３ｍ
ｇの粗脱保護プロスタグランジンを得た。生成物の包括
収率は対照標準の標準カーブに対する粗混合物のアリコ
ートのＨＰＬＣ定量により決定された。（４．６ｍｍ×
２５ｃｍＺｏｒｂａｘＳｉｌ，２ｍｌ／ｍｉｎ．８０／
１７／３イソオクタン／ジオキサン／アセトニトリル）
。

【００６０】この方法により（±）−メチル（１１α，
４Ｚ，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−１６−メ
チル−９−オキソプロスタ−４，１３−ジエン−１−オ
アートの５５％収率が得られた。

【００６１】実施例１６ （±）−メチル（１１α，４Ｚ，１３Ｅ）−１１，１６
−ジヒドロキシ−１６−メチル−９−オキソプロスタ−
４，１３−ジエン−１−オアート乾燥丸底フラスコに７
７６ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）の塩化ジルコノセンヒド
リド、２５４ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）のシアン化銅お
よび４ｍｌの乾燥テトロヒドロフランがアルゴンの雰囲
気下で仕込まれた。６ｍｌのＴＨＦ中の６０４ｍｇ（２
．８５ｍｍｏｌ）の４−メチル−４−トリメチルシリル
オキシ−１−オクチンがカニューレで加えられた。

【００６２】混合物は室温で約３０分間かきまぜられそ
して−５０℃まで冷却された。混合物は注射器により加
えられた６．２７ｍｌ（クメン中１．３９Ｍ，８．７１
ｍｍｏｌ）のメチルリチウムにより処理されそして−５
０℃で１５分間撹拌が続けられ、オリーブグリーンの溶
液が生成した。４．０ｍｌのＴＨＦ中の５０１ｍｇ（１
．４２ｍｍｏｌ）の（±）−メチル−７−〔（３−トリ
エチルシリルオキシ）−５−オキソシクロペンテン−１
−イル〕ヘプト−４−エン−１−オアートの溶液が加え
られた。

【００６３】−５０℃で３０分間かき混ぜた後、生成物
は２５ｍｌの塩化アンモニウム／水酸化アンモニウムの
飽和水溶液（９：１）と５０ｍｌのエーテルとの混合物
に注がれた。冷却された混合物は３０分間室温でかき混
ぜられそしてセライトのパッドを通過させられた。セラ
イトパッドは飽和塩化アンモニウムとエーテルで順次洗
われた。水性層は２回２５ｍｌのエーテルで抽出された
。

【００６４】合わされた有機層は飽和塩化アンモニウム
／水酸化アンモニウム（９：１）で洗浄され、無水Ｎａ
２　ＳＯ４　で乾燥されそしてシリカゲルのパッドを通
してろ過された。溶媒は真空で除かれ保護されたプロス
タグランジンが淡黄色油として得られた。

【００６５】保護の除去は保護されたプロスタグランジ
ンを２５ｍｌの２０％アセトン水溶液中で、触媒量のピ
リジニウムスルホネートＰ−トルエン（ＰＰＴＳ）の存
在下において４時間かき混ぜることにより行われ、６８
２ｍｇの粗脱保護プロスタグランジンを得た。生成物の
包括収率は対照標準の標準曲線に対するこのサンプルの
アリコートのＨＰＬＣ定量により決定された。（４．６
ｍｍ×２５ｃｍＺｏｒｂａｘＳｉｌ，２ｍｌ／ｍｉｎ．
８０／１７／１３イソオクタン／ジオキサン／アセトニ
トリル）

【００６６】この方法で、（±）−メチル（１
１α，４Ｚ，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−１
６−メチル−９−オキソプロスタ−４，１３−ジエン−
１−オアートの３５％の収率を得た。

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　以下を含むプロスタグランジン誘導体
   の調製プロセス。アルキンと塩化ジルコノセンヒドリド
   とを反応接触させてＥ−アルケニルジルコニウム中間体
   をつくり、そのＥ−アルケニルジルコニウム中間体と、
   Ｒ２　Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ又はＣｕＣＮ及びＲ２　Ｌｉ、
   ここにＲ２　はアルキル、置換アルキル、アルケニル、
   アルキニル、アリール又は複素環式芳香族基であり得る
   、から選ばれるアルキルリチウム及び銅試薬とを反応さ
   せて高次銅錯塩中間体をつくり、その高次銅錯塩中間体
   とシクロペンテノンとを反応させてプロスタグランジン
   誘導体をつくる。
2. 【請求項２】　　請求項１に記載のプロセスであってプ
   ロスタグランジン誘導体が 【化１】 の構造式をもつことを特徴とするプロセス。ここにＲ１
   　は、ヒドロキシ、トリ−低級−アルキルシロキシ、テ
   トラヒドロピラニロキシ、テトラヒドロフラニロキシ、
   ハロ又はフェノキシで置換し得る１から２０の炭素原子
   のアルキル又はアルケニル基であり得、そして３から６
   の炭素原子のシクロアルキル又はシクロアルケニルモイ
   エティーで末端置換されることができ、ここにＲαは１
   から６の炭素のアルキル、アルケニル、又はアルキニル
   であり得、そしてヘテロ原子硫黄又は酸素を含むことが
   でき、そしてＲ３　は水素又は低級アルキルであり得、
   そしてＲ４　は加水分解し得る保護基を表す。
3. 【請求項３】　　請求項２に記載のプロセスであって、
   シクロペンテノンが構造式 【化２】 の化合物を含むことを特徴とするプロセス。
4. 【請求項４】　　請求項２に記載のプロセスであって、
   シクロペンテノンが構造式 【化３】 の化合物を含むことを特徴とするプロセス。
5. 【請求項５】　　請求項２に記載のプロセスであって、
   シクロペンテノンが構造式 【化４】 の化合物を含むことを特徴とするプロセス。
6. 【請求項６】　　請求項２に記載のプロセスであって、
   シクロペンテノンが構造式 【化５】 の化合物を含むことを特徴とするプロセス。
7. 【請求項７】　　請求項２に記載のプロセスであって、
   シクロペンテノンが構造式 【化６】 の化合物を含むことを特徴とするプロセス。
8. 【請求項８】　　請求項１に記載のプロセスであって銅
   試薬がＲ２　　Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉを含むことを特徴とす
   るプロセス。
9. 【請求項９】　　請求項１に記載のプロセスであって、
   銅試薬がＣｕＣＮとＲ２　Ｌｉとの混合試薬を含むこと
   を特徴とするプロセス。
10. 【請求項１０】　　請求項１に記載のプロセスであって
    、第一ステップにおけるアルキルリチウムの当量が少く
    とも２であることを特徴とするプロセス。
11. 【請求項１１】　　請求項１に記載のプロセスであって
    、アルキルリチウムの当量が少くとも１であることを特
    徴とするプロセス。
12. 【請求項１２】　　請求項１に記載のプロセスであって
    、アルキンが構造式 【化７】 の末端アルキンを含むことを特徴とするプロセス。
13. 【請求項１３】　　請求項１に記載のプロセスであって
    、アルキンが構造式 【化８】 の末端アルキンを含むことを特徴とするプロセス。
14. 【請求項１４】　　請求項１に記載のプロセスであって
    アルキルリチウム試薬がメチルリチウムを含むことを特
    徴とするプロセス。
15. 【請求項１５】　　請求項１に記載のプロセスであって
    、アルキルリチウムがｎ−ブチルリチウムを含むことを
    特徴とするプロセス。
16. 【請求項１６】　　請求項１に記載のプロセスであって
    、反応が−５０℃から−７８℃までの温度範囲でおこな
    われることを特徴とするプロセス。
17. 【請求項１７】　　請求項１に記載のプロセスであって
    、反応プロセスがテトラヒドロフランを含む溶媒中でお
    こなわれることを特徴とするプロセス。
18. 【請求項１８】　　以下を含む高次銅錯塩を調製するプ
    ロセス。アルキンと塩化ジルコノセンヒドリドとを反応
    させてＥ−アルケニルジルコニウム中間体をつくり、そ
    のＥ−アルケニルジルコニウム中間体をＲ２　Ｃｕ（Ｃ
    Ｎ）Ｌｉ又はＣｕＣＮとＲ２　Ｌｉとの混合物から選ば
    れるアルキルリチウム及び低次の銅塩試薬と反応させて
    高次銅錯塩をつくる。
19. 【請求項１９】　　請求項１８に記載のプロセスであっ
    て、反応が−５０℃から−７８℃までの温度範囲でおこ
    なわれることを特徴とするプロセス。
20. 【請求項２０】　　請求項１８に記載のプロセスであっ
    て低次の銅試薬がＲ２　Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉを含むことを
    特徴とするプロセス。
21. 【請求項２１】　　請求項１８に記載のプロセスであっ
    て、低次の銅試薬がＣｕＣＮとＲ２　Ｌｉとの混合物を
    含むことを特徴とするプロセス。