KR100208496B1 - 유기지르코늄 화합물을 사용하여 프로스타글란딘 유사체를 제조하는 방법 - Google Patents
유기지르코늄 화합물을 사용하여 프로스타글란딘 유사체를 제조하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
알칸을 지르코노센 클로라이드 하이드라이드와 반응시켜 지르코늄 중간 생성물이 생성되고 이 생성물은 R2Cu(CN)Li 또는 CuCN 과 R2Li의 혼합물로부터 선택되는 제 1 구리 시약 및 알칼리튬과 반응하여 고차 구리 착염 중간생성물을 생성하고 고차 구리착염 중간생성물은 시클로펜테논과 반응하여 프로스타글란딘 유도체를 생성한다.
Description
본 발명은 바람직한 입체구조 및 고수율로 프로스타글란딘 유사체를 단일 반응용기내에서 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한 본발명은 유기합성에서 반응 중간체로서 알켄일 지르코늄 화합물로부터 일반식
로 표시되는 고차 구리산착염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 고차 구리산착염은 알켄일 지르코늄 화합물과 구리산착염의 반응으로부터 유도된다. 고차 구리산착염은 프로스타글란딘 유사체의 오메가 측쇄, 좀더 상세히는 16-히드록시프로스타글란딘 유사체 측쇄를 제조하는데 유용하다.
고차 구리산착염의 기술수준은 Synthesis, 4, p.325 (1987)에 요약되어 있으며 식 RtRCu(CN)Li2, RtCu(2-티에닐)CNLi2및 RtRCu(SCN)Li2로 표시되는 고차 구리산착염과 이들의 이용에 대하여 밝히고 있다. 여기서 Rt는 유기화합물에 전이되어 상기 고차 구리산착염과의 후속 반응에서 탄소-탄소 이중결합을 형성하는 기를 나타낸다.
지르코늄 화합물을 사용하여 프로스타글란딘을 제조하는 방법은 프로스타글란딘 중간체의 제조방법에 대하여 기술하고 있는 유럽 특허출원 제 153,689호에 제시되어 있다. 이 출원은 식
으로 표시되는 지르코늄 화합물에 대해 기술하고 있다. 상기식에서 X는 할로겐이고 P1은 가수분해 가능한 보호기를 나타낸다. 지르코늄 화합물은 식
으로 표시되는 화합물과 반응한다. 상기식에서 CO2P2는 전이금속의 염 또는 착염을 촉매로서 함유하는 무수 불활성 유기용매에서 가수분해 가능한 에스테르기를 나타낸다. 반응혼합물은 양성자화제로 처리되어 식
으로 표시되는 프로스타글란딘 유사체 화합물을 생성한다. 지르코늄 화합물을 사용하여 시클로펜테논에 불포화 오메가 측쇄를 첨가함으로써 프로스타글란딘 유사체를 형성하는 방법이 참고문헌에 기술되어 있다. 또한 니켈, 코발트, 철, 망간 및 팔라듐의 염 또는 착염과 같은 전이금속촉매의 염 또는 착염의 존재하에서 반응이 일어난다는 사실이 참고문헌에 밝혀져 있다. 참고문헌상의 바람직한 착염은 니켈(Ⅱ)염(또는 착염) 및 환원제를 사용함으로써 반응 그 자체에서 생성되는 니켈(Ⅰ)의 염 또는 착염이다.
본 발명은 고차 구리산착염을 제조하기 위한 구리함유 시약과 반응하는 유기 지르코늄 중간체를 이용하여 프로스타글란딘 유사체(유도체)를 제조하는 방법에 관한 것이다. 고차구리산착염은 시클로펜텐온과 반응하여 프로스타글란딘 유도체를 생성한다.
좀더 상세하게는, 본발명은 고차 구리산착염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 식
로 표시되는 알킨을 지르코노센 클로라이드 하이드라이드(Cp2Zr(H)Cl)와 반응시켜 식
으로 표시되는 E-알켄일 지르코늄 중간체를 생성함으로써 실시된다. 상기식에서 R1-CH=CH-는 천연 또는 합성 프로스타글란딘의 오메가 측쇄이고, 측쇄에 포함된 히드록시기는 적당한 가수분해가능 보호기에 의해 최적으로 보호된다. R1은 비닐불포화기를 가질 수 있는 1 내지 20의 탄소원자를 포함한다. R1은 시클로알킬 또는 시클로알켄일 부분을 포함할 수 있으며, 여기서 시클로알킬은 3 내지 6의 탄소원자를 포함한다. R1은 히드록시, 트리-저급-알킬실록시, 테트라히드로피란일옥시, 테트라히드로 푸란일옥시, 할로 또는 페녹시로 치환될 수 있다.
E-알켄일 지르코늄 중간체는 R2Cu(CN)Li 또는 CuCN 과 R2Li 혼합물로부터 선택되는 구리함유-시약 및 알킬리튬과 반응하여 식
으로 표시되는 고차 구리산착염 중간체를 생성한다. 상기식에서 R2는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴 또는 헤테로방향족, 예컨대 2-티에닐기이다.
상기 고차 구리산 중간체는 식
으로 표시되는 시클로펜텐온과 반응하여 일반식
으로 표시되는 프로스타글란딘 유도체를 생성한다. 상기식에 Rα는 1 내지 6개의 탄소를 가지는 알킬, 일켄일 또는 알킨일기일 수 있고 황 또는 산소와 같은 헤테로 원자를 포함할 수 있다. R3는 수소 또는 저급알킬기일 수 있고, R4는 가수분해 가능한 보호기를 나타낸다.
또한 본 발명은 알킨, 지르코노센 클로라이드 하이드라이드, 시안화구리와 구리(Ⅰ)염, 알킬리튬 또는 알킨일리튬 및 식
으로 표시되는 적당한 시클로펜텐온을 THF와 같은 용매에서 반응접촉시켜 식
으로 표시되는 프로스타글란딘을 생성하는 것을 포함한다. 상기에서 생성물의 비닐-저급 측쇄는 처음부터 지르코늄에 부착되어 있다.
본 발명은 고차 구리산착염 및 이것으로부터 프로스타글란딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 제조방법은 고차 구리산착염의 형성 또는 입체특이 방식으로의 프로스타글란딘의 형성이 단일 반응용기내에서 완결되는 장점을 가진다.
본 발명은 E-알켄일 지르코늄 중간체를 생성하기 위한 식 Cp2Zr(H)Cl의 지르코늄 시약과 알킨을 반응 접촉시킴으로써 프로스타글란딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. E-알켄일 지르코늄 중간체는 R2Cu(CN)Li 착염 또는 CuCN 과 R2Li의 반응혼합물로부터 선택되는 구리함유 시약 및 알킬리튬과 반응하여 고차 구리산착염 중간체를 생성한다. 고차 구리산착염 중간체에는 적절히 선택된 시클로펜텐온과 반응하여 소망의 프로스타글란딘 유도체를 생성한다.
넓은 의미에서, 본 발명은 상기 언급된 과정에 따라 고차 구리산착염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 형성된 고차 구리산착염은 예컨대 프로스타글란딘 유도체를 형성하기 위한 구리산염시약으로 이후의 반응과정에 사용될 수 있다.
이 방법은 알킨 및 지르코노센 클로라이드 하이드라이드(Cp2Zr(H)Cl)를 반응시켜 E-알켄일 지르코늄 중간체를 생성함으로써 실시된다. Cp는 시클로펜타디엔일 음이온기를 나타낸다. E-알켄일 지르코늄 중간체는 분리할 필요가 없으며 R2Cu(CN)Li 착염 또는 CuCN 과 R2Li의 반응혼합물인 구리함유 시약 및 알킬리튬과 반응하여 식
으로 표시되는 고차 구리산착염 중간체를 생성한다. 상기식에서 R1-CH=CH-은 천연 또는 합성 프로스타글란딘의 오메가 측쇄이고 이 측쇄에 포함된 히드록시기는 적당한 가수분해가능 보호기에 의해 최적으로 보호된다. R1은 비닐 불포화기를 가질 수 있는 1 내지 20 탄소원자를 포함할 수 있다. R1은 시클로알킬 또는 시클로알켄일 부분을 포함할 수 있으며, 여기서 시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소원자를 가진다. R1은 히드록시, 트리-저급-알킬실록시, 테트라히드로피란일옥시, 테트라히드로푸란일옥시, 할로 또는 페녹시로 치환될 수 있다. R2는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴 또는 헤테로방향족 예컨대 2-티에닐기이다.
고차 구리산착염 중간체는 분리할 필요가 없으며 적당한 시클로펜텐온과 결합하여 식
으로 표시되는 프로스타글란딘 유도체를 생성한다. 상기식에서 Rα는 1 내지 6개의 탄소를 가지는 알킬, 알켄일, 알킨일일 수도 있고, 황 또는 산소와 같은 헤테로 원자를 포함할 수 있다. R3는 수소 또는 저급알킬기일 수 있고, R4는 가수분해가능 보호기를 나타낸다. 본 명세서에서 사용되는 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과 같은 1 내지 7개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 할로겐 또는 할로는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자를 의미한다. 아릴은 저급알킬렌디옥시, 할로겐, 니트로, 저급알킬 또는 저급알콕시기에 의해 하나 또는 그 이상의 위치에 치환될 수 있거나 치환될 수 없는 단일핵 방향족 탄화수소기, 예컨대 페닐; 및 상기 언급된 기에 의해 하나 또는 그 이상 치환될 수 있는 나프틸, 안트릴, 페난트릴 및 아줄릴과 같은 다핵 아릴기를 의미한다. 바람직한 아릴기는 치환 및 비치환단일 핵 아릴기, 특히 페닐기이다.
가수분해가능 보호기는 보호하는 기를 형성하면서 가수분해되는 보호기를 의미한다. 히드록실기는 가수분해가능 에스테르, 아세탈 또는 에테르를 형성함으로써 보호될 수 있다. 유기산을 보호하기 위한 에스테르의 형성에 적당한 기로는 저급알킬기 또는 할로 저급알킬기 등이 있다. 적당한 에테르 보호기는 tert-부틸 에테르 및 테트라히드로피란일에테르와 같은 가수분해가능 저급알킬 에테르이다. 기타 에테르기에는 벤질, 벤즈히드릴, 트리틸에테르와 같은 아릴메틸에테르 또는 메톡시메틸에테르, 메톡시프로필에테르, 알릴에테르와 같은 α-저급-알콕시-저급알킬에테르 또는 치환제가 저급 알킬 및/또는 알릴기, 예컨대 트리메틸실릴에테르, 트리에틸실릴에테르, 디메틸 tert-부틸실릴에테르 및 디메틸페닐실릴에테르인 3중-치환-실릴에테르 등이 있다.
본 명세서의 구조식에 있어서, 쐐기형 결합(▼)은β지향성(분자평면의 상방향)을 가지는 치환체를 나타내고 파단선(
)은 α지향성(분자평면의 하방향)을 가지는 치환체를 나타내며 파선(
)은 α 또는 β지향성에 있는 치환체 또는 이들 이성체의 혼합물을 표시한다.
다음의 반응식 1-2에서 본발명을 설명한다. 두 반응식는 프로스타글란딘 유도체를 생성하는 본방법 및 이의 변형에 대해 설명하고 있다. 반응식에서 나타난 각 반응순서는 단일 반응용기내에서 실행되어 본명세서의 방법을 이용하는데 특별히 잇점을 제공한다. 단일 반응용기(one-pot 반응)에서 반응과정의 실행은 중간 생성물을 분리 및 단리하는 단계를 제거시키며 부가적인 반응용기를 가질 필요가 없다.
두 반응식에서 부가적 불포화기를 포함할 수 있는 알킨은 지르코노센클로라이드 하이드라이드와 반응하여 지르코늄 중간체를 형성하고, 이 중간체는 알킬리튬시약, 구리산착염(또는 구리 착염을 생성하는 시약) 및 엔온(본명세서에서 사용되는 엔온은 시클로펜텐온을 의미한다)과 반응하여 프로스타글란딘 유도체를 생성한다. 반응식 1-2에서, 기술된 과정을 4-메틸, 4-트리메틸실릴옥시-1-옥틴으로 예시한다. 실시예 2-11에 기술된 것과 같은 기타 말단알킨은 반응식 1및 2에 도시된 과정과 동일하게 잘 적용한다.
상기 반응식 1에서 말단알킨은 테트라히드로 푸란(THF)과 같은 적당한 용매에서 Cp2Zr(H)Cl과 반응하여 도시된 식의 지르코늄 중간체를 생성한다. 지르코늄 중간체는 계속해서 2당량의 n-부틸리튬(n-BuLi)또는 메틸리튬(CH3Li)과 같은 알킬리튬, 시안화구리(CuCN), 메틸리튬(CH3Li)과 같은 알킬리튬 및 적당한 엔온과 반응하여 히드록실부분에 대한 TMS 및 TES(트리메틸실릴 및 트리에틸실릴)보호기를 가지는 반응식 1에 도시되어 있는 프로스타글란딘 유도체를 생성한다. 반응은 표시된 순서에 따라 첨가된 반응물질로 단일 반응용기에서 실시한다. 반응은 바람직하게 -50℃ 내지 -78℃범위의 저온에서 실시한다.
반응식 2에 도시된 반응순서는 본발명을 이용하여 프로스타글란딘 유도체를 제조하는 다른 방법을 설명한다. 반응식 2에서 말단알킬은 지르코노센 클로라이드 하이드라이드와 반응하여 지르코늄 중간체를 생성하고, 이 중간체는 2당량의 알킬리튬, 그 뒤에 저차 구리산착염(R2Cu(CN)Li)및 적당한 엔온과 반응하여 프로스타글란딘 유도체를 생성한다. 반응은 약 -50℃ 내지 -78℃의 온도범위에서 실시한다.
본 과정에서 종래의 불활성 유기용매 또는 용매 혼합물이 사용된다. 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소와 테트라히드로 푸란과 같은 에테르용매가 특히 바람직하다. 반응을 실행하는데 -50℃ 내지 -78℃범위의 온도가 바람직하며 -50℃ 내지 -60℃ 온도범위가 특히 바람직하다.
[실시예 1]
(±)-메틸(11α,13E)-11,16-디히드록시-16-메틸-9-옥소프로스트-13-엔-1-오에이트.
본 실시예는 본 명세서의 방법 및 특히 반응식 1에 도시된 반응순서에 따라 프로스타글란딘을 제조하는 단일용기 제조방법을 예시한다.
건조된, 둥근바닥 플라스크에 지르코노센 클로라이드 하이드라이드 776mg(3.00 mmol) 및 무수 THF 4 ml 를 질소하에서 채웠다. THF 6 ml 중의 4-메틸-4-트리메틸실릴옥시-1-옥틴 604 mg (2.85 mmol) 용액을 캐뉼러를 사용하여 첨가하였다. 실온에서 약 30분간 혼합물을 교반하고 -50℃까지 냉각하였다. 혼합물을 n-부틸리튬(헥산중의 1.6M, 5.7 mmol) 3.56 ml 로 10분간 처리하였다. 시안화구리 254 mg (2.84 mmol)을 용기에 첨가하고 혼합물을 -50℃에서 15분간 교반한 후 메틸리튬 2.09 ml (쿠멘/THF중의 1.39M, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분간 교반하여 오렌지색의 구리산염 용액을 생성하였다. THF 4ml 중의 (±)-메틸-7-[(3-트리에틸실릴옥시)-5-옥소시클로펜텐-1-일]헵타노에이트 503 mg (1.42 mmol) 용액을 첨가하였다. 30분간 교반한 후 포화 수성염화암모늄/수산화 암모늄(9:1) 25ml와 50ml 에테르혼합용액에 생성물을 주입하였다. 퀀칭된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 셀라이트 패드에 통과시켜 분리하였다. 셀라이트 패트를 포화 염화암모늄 및 에테르로 계속해서 세척하였다. 수층을 에테르 25ml로 2회 추출하였다. 결합유기층을 포화 염화암모늄/수산화암모늄(9:1)으로 세정하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 실리카겔 패드를 통하여 여과시켰다. 진공하에 용매를 제거하여 연황색 오일의 보호된 프로스타글란딘을 얻었다. 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(PPTS)의 촉매량의 존재하에 4시간 동안 20% 수성 아세톤 25 ml에서 보호된 프로스타글란딘을 교반함으로써 보호기를 제거하고 단리 후 실리카겔(에틸 아세테이트/헥산, 구배용출)상의 크로마토그래피로 정제하여 (±)-메틸(11α, 13E)-11,16-디히드록시-16-메틸-9-옥소프로스트-13-엔-1-오에이트 383mg (71%)를 얻었다.
[실시예 2-11]
실시예 1의 과정을 상세한 부분까지 반복하였다. 단, 지시된 엔온, 알킬 및 다음표 1에 제시된 대응 산물을 제조하였다. 실시예 2 내지 11에서, 엔온은 다음 구조를 가지며 표에서 구조상의 Ph는 페닐기를 나타낸다.
[실시예 12]
(±)-메틸(11α, 13E)-11,16-디히드록시-16-메틸-9-옥소프로스트-13-엔-1-오에이트.
본 실시예는 반응식 2를 이용하여 프로스타글란딘 유도체를 생성하는 방법을 예시한다. 아르곤이 충전된 불꽃건조 플라스크에 지르코노센 클로라이드 하이드라이드 776mg(7.0 mmol)를 질소하에서 첨가하였다. 플라스크를 은박으로 싸서 빛을 차단하였다. 이 플라스크에 THF 4ml를 첨가한 후 THF 6ml 및 THF 린스 2ml 중의 4-메틸-4-트리메틸실릴옥시-1-옥틴 604mg(2.85mmol) 용액을 첨가하였다. 반응혼합물을 약 30분간 실온에서 교반하여 엷은 오렌지색 용액을 얻었다.
제 2의 플라스크에 시안화구리 254mg(2.85mmol)룰 질소하에서 첨가하였다. 냉각된 플라스크에 5ml THF를 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃까지 다시 냉각하였다. 플라스크에 메틸리튬(쿠멘/THF중의 1.39M, 2.9mmol) 2.09ml 를 주사기를 통하여 첨가하였다. 플라스크를 12 내지 20분동안 0℃까지 가온하고 -78℃까지 다시 냉각하였다. -78℃의 엷은 오렌지색의 지르코늄 중간체 용액에 n-부틸리튬(3.56ml, 5.7mmol, 1.6M)을 주사기로 적가하였다. 첨가동안에 온도를 약 -70℃로 유지하였다. 혼합물을 15분 동안에 걸쳐 -30℃까지 차츰 가온하고, 15분간 -30℃에 유지하여 진한 오렌지색의 지르코늄 용액을 얻었다. 용액을 -78℃까지 재냉각하고 온도를 약 -78℃로 유지하는 동안 캐뉼러를 통하여 구리용액을 첨가하였다. 반응혼합물을 -30℃까지 잠깐 가온하고 -78℃까지 재냉각하였다. THF 4ml 중의 (±)-메틸-7-[(3-트리에틸실릴옥시)-5-옥소시클로펜텐-1-일]헵타노에이트 503 mg (1.42 mmol) 용액을 주사기를 통하여 플라스크에 첨가하였다. 반응혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하고 포화 수성염화암모늄/수산화암모늄(9:1)과 50ml 에테르의 혼합물 50ml로 퀀칭하였다. 반응혼합물을 30분간 실온에서 교반하였다. 수층을 에테르 50ml로 2회 추출하였다. 결합유기층을 포화 염화암모늄/수산화암모늄(9:1)으로 2회 세정하고, 무수 NaSO상에서 건조시키고; 셀라이트를 통과시켜 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 아세톤과 물 4:1 용액 50ml에 용해하고 50mg PPTS 로 처리하고 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔류물을 20ml 포화 NaCl 용액 및 75ml 에틸아세테이트에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 25ml로 2회 추출하고 결합유기층을 10ml 포화 NaCl 용액으로 세정하고, 무수 NaSO상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거하여 (±)-메틸(11α, 13E)-11,16-디히드록시-16-메틸-9-옥소프로스트-13-엔-1-오에이트 조생성물 765mg를 얻었다. 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 정제생성물 388mg를 얻었다.
[실시예 13]
(±)-메틸(11α, 13E)-11,16-디히드록시-16-메틸-9-옥소프로스트-13-엔-1-오에이트.
본 실시예는 본 방법 및 특히 반응식 1에 도시된 반응순서에 따라 프로스타글란딘을 제조하는 단일용기 제조방법을 예시한다.
건조된 원형바닥 플라스크에 지르코노센 클로라이드 하이드라이드 776mg(3.00mmol)및 무수 THF 4ml를 질소하에서 채웠다. THF 6 ml 중의 4-메틸-4-트리메틸실릴옥시-1-옥틴 604 mg (2.85 mmol) 용액을 캐뉼러를 통하여 첨가하였다. 혼합물을 약 30분간 실온에서 교반하고, -50℃까지 냉각하였다. 혼합물을 15분간 메틸리튬(쿠멘/THF중의 1.39M, 8.7 mmol) 6.27ml 로 처리하였다. 시안화구리 254mg (2.84mmol)을 용기에 첨가하고 혼합물을 -50℃에서 1시간동안 교반하여 오렌지색 구리산염 용액을 생성하였다. THF 4ml 중의 (±)-메틸-7-[(3-트리에틸실릴옥시)-5-옥소시클로펜텐-1-일]헵타노에이트 503 mg (1.42 mmol) 용액을 첨가하였다. 30분간 교반한 후 포화 수성염화암모늄/수산화암모늄(9:1) 25ml와 에테르 50ml 의 혼합물에 주입하였다. 퀀칭된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 셀라이트 패드를 통과시켜 분리하였다. 셀라이트 패드를 포화 염화암모늄 및 에테르로 계속 세정하였다. 수층을 에테르 25ml로 2회 추출하였다. 결합유기층을 포화 염화암모늄/수산화암모늄(9:1)으로 세정하고, 무수 NaSO상에서 건조시키고 실리카겔 패드를 통과시켜 여과하였다. 진공하에 용매를 제거하여 연황색 오일의 보호된 프로스타글란딘을 얻었다. 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트(PPTS)의 촉매량의 존재하에 4시간 동안 20% 수성 아세톤 25 ml에서 보호된 프로스타글란딘을 교반함으로써 보호를 제거하고 단리한 후 (±)-메틸(11α, 13E)-11,16-디히드록시-16-메틸-9-옥소프로스트-13-엔-1-오에이트 조생성물 679mg을 얻었다. 고성능 액체크로마토그래피의 정량분석에 의해, 조생성물은 얻고자 하는 생성물 305mg(53%)을 함유하는 것으로 밝혀졌다.
[실시예 14]
(±)-메틸(11α, 13E)-11,16-디히드록시-16-메틸-9-옥소프로스트-13-엔-1-오에이트.
본 실시예는 본 방법 및 특히 반응식 1에 도시된 반응순서에 따라 프로스타글란딘을 제조하는 단일용기 제조방법을 예시한다.
건조된 원형바닥 플라스크에 지르코노센 클로라이드 하이드라이드 776mg(3.00mmol)및 무수 THF 4ml를 질소하에서 채웠다. THF 6 ml 중의 4-메틸-4-트리메틸실릴옥시-1-옥틴 604 mg (2.85 mmol) 용액을 캐뉼러를 통하여 첨가하였다. 혼합물을 대략 30분간 실온에서 교반하고, -50℃까지 냉각하였다. 시안화구리 254mg (2.84mmol)을 용기에 첨가하고 -50℃에서 15분간 혼합물을 교반한 후 메틸리튬(쿠멘/THF중의 1.39M, 8.7 mmol) 6.27ml 를 첨가하였다. 혼합물을 15분간 교반하여 오렌지색 구리산염 용액을 얻었다. THF 4ml 중의 (±)-메틸-7-[(3-트리에틸실릴옥시)-5-옥소시클로펜텐-1-일]헵타노에이트 503 mg (1.42 mmol) 용액을 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 포화 수성염화암모늄/수산화암모늄(9:1) 25ml와 에테르 50ml의 혼합물에 생성물을 주입하였다. 퀀칭된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 셀라이트 패드를 통과시켜 분리하였다. 셀라이트 패드를 포화 염화암모늄 및 에테르로 계속 세정하였다. 수층을 에테르 25ml로 2회 추출하였다. 결합유기층을 포화 염화암모늄/수산화암모늄(9:1)으로 세정하고, 무수 NaSO상에서 건조시키고 실리카겔 패드를 통과시켜 여과하였다. 진공하에 용매를 제거하여 연황색 오일의 보호된 프로스타글란딘을 얻었다. 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(PPTS)의 촉매량의 존재하에 4시간 동안 20% 아세톤용액 25 ml에서 보호된 프로스타글란딘을 교반함으로써 보호를 제거하고 실리카겔(에틸 아세테이트/헥산, 구배용출)상의 크로마토그래피로 정제, 단리한 후 (±)-메틸(11α, 13E)-11,16-디히드록시-16-메틸-9-옥소프로스트-13-엔-1-오에이트 383mg(71%)를 얻었다.
[실시예 15]
(±)-메틸(11α, 4Z, 13E)-11,16-디히드록시-16-메틸-9-옥소프로스타-4,13-엔-1-오에이트.
본 실시예는 본방법 및 특히 반응식 1에 도시된 반응순서에 따라 프로스타글란딘을 제조하는 단일용기 제조방법을 예시한다.
건조된 원형바닥 플라스크에 지르코노센 클로라이드 하이드라이드 776mg(3.00mmol)및 무수 THF 4ml를 아르곤하에서 채웠다. THF 6 ml 중의 4-메틸-4-트리메틸실릴옥시-1-옥틴 604 mg (2.85 mmol) 용액을 캐뉼러를 통하여 첨가하였다. 혼합물을 약 30분간 실온에서 교반하고, -50℃까지 냉각하였다. 시안화구리 254mg (2.84mmol)을 용기에 첨가하고 15분간 -50℃에서 교반하였다. 혼합물을 메틸리튬(쿠멘중의 1.39M, 8.71mmol) 6.27ml로 주사기를 통하여 처리하고 -50℃에서 15분간 계속해서 교반하여 연녹색 용액을 얻었다. THF 4ml 중의 (±)-메틸-7-[(3-트리에틸실릴옥시)-5-옥소시클로펜텐-일]헵트-4-엔-1-오에트 501 mg (1.42 mmol) 용액을 첨가하였다. 20분간 -50℃에서 교반한 후 생성물을 포화 수성염화암모늄/수산화암모늄(9:1) 25ml와 에테르 50ml 의 혼합물에 주입하였다. 퀀칭된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 셀라이트 패드를 통과시켰다. 셀라이트 패드를 포화 염화암모늄 및 에테르로 계속 세정하였다. 수층을 에테르 25ml로 2회 추출하였다. 결합유기층을 포화 염화암모늄/수산화암모늄(9:1)으로 세정하고, 무수 NaSO상에서 건조시키고 실리카겔 패드를 통과시켜 여과하였다. 진공하에 용매를 제거하여 연황색 오일의 보호된 프로스타글란딘을 얻었다. 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트(PPTS)의 촉매량의 존재하에 4시간 동안 20% 수성 아세톤 25 ml에서 보호된 프로스타글란딘을 교반함으로써 보호를 제거하여 보호되지 않은 조프로스타글란딘 553mg을 얻었다. 참조표준(4.6mm × 25cm Zorbax Sil. 2ml/min. 80/17/3 이소옥탄/디옥산/아세토니트릴)의 표준커브에 대한 조혼합물의 분취량의 HPLC정량분석에 의하여 생성물의 함유수율을 측정하였다. 이 방법에서, (±)-메틸(11α,4Z,13E)-11,16-디히드록시-16-메틸-9-옥소프로스타-4,13-디엔-1-오에이트를 55% 수율로 얻었다.
[실시예 16]
(±)-메틸(11α, 4Z, 13E)-11,16-디히드록시-16-메틸-9-옥소프로스타-4,13-엔-1-오에이트.
건조된 원형바닥 플라스크에 지르코노센 클로라이드 하이드라이드 776mg(3.00mmol), 시안화구리 254mg(2.85 mmol) 및 무수 THF 4ml를 아르곤하에서 채웠다. THF 6 ml 중의 4-메틸-4-트리메틸실릴옥시-1-옥틴 604 mg (2.85 mmol) 용액을 캐뉼러를 통하여 첨가하였다. 혼합물을 약 30분간 실온에서 교반하고, -50℃까지 냉각하였다. 혼합물을 메틸리튬(쿠멘중의 1.39M, 8.71 mmol) 6.27ml로 주사기를 통하여 처리하고 15분간 -50℃에서 계속 교반하여 올리브-녹색 용액을 얻었다. THF 4ml 중의 (±)-메틸-7-[(3-트리에틸실릴옥시)-5-옥소시클로펜텐-1-일]헵트-4-엔-1-오에트 501 mg (1.42 mmol) 용액을 첨가하였다. 20분간 -50℃에서 교반한 후 생성물을 포화 수성염화암모늄/수산화암모늄(9:1) 25ml와 에테르 50ml 의 혼합물에 주입하였다. 퀀칭된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 셀라이트 패드를 통과시켰다. 셀라이트 패드를 포화 염화암모늄 및 에테르로 계속 세정하였다. 수층을 에테르 25ml로 2회 추출하였다. 결합유기층을 포화 염화암모늄/수산화암모늄(9:1)으로 세정하고, 무수 NaSO상에서 건조시키고 실리카겔 패드를 통과시켜 여과하였다. 진공하에 용매를 제거하여 연황색 오일의 보호된 프로스타글란딘을 얻었다. 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(PPTS)의 촉매량의 존재하에 4시간 동안 20% 수성 아세톤 25 ml에서 보호된 프로스타글란딘을 교반함으로써 보호를 제거하여 보호되지 않은 조프로스타글란딘 682mg을 얻었다. 참고표준(4.6mm × 25cm Zorbax Sil. 2ml/min, 80/17/3 이소옥탄/디옥산/아세토니트릴)의 표준커브에 대한 본샘플의 분취량의 HPLC 정량분석에 의하여 생성물의 함유 수율을 측정하였다. 이 방법에서 (±)-메틸(11α, 4Z, 13E)-11,16-디히드록시-16-메틸-9-옥소프로스타-4,13-디엔-1-오에이트를 35% 수율로 얻었다.
Claims (17)
- 알킨과 지르코노센 클로라이드 하이드라이드를 반응접촉시켜 E-알켄일 지르코늄 중간체를 생성하는 단계, R2Cu(CN)Li 또는 CuCN 과 R2Li 로부터 선택되는 구리시약 및 알킬리튬으로 E-알켄일 지르코늄 중간체를 반응시켜 고차 구리산착염 중간체를 형성하는 단계, 여기서 R2는 알킬, 치환알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴 또는 헤테로방향족기이며, 고차 구리산착염 중간체를 시클로펜텐온과 반응시켜 프로스타글란딘 유도체를 생성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 유도체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 프로스타글란딘 유도체가 다음과 같은 구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
상기식에서 R1은 히드록시, 트리-저급-알킬실록시, 테트라히드로피란일옥시, 테트라히드로푸란일옥시, 할로 또는 페녹시로 치환될 수 있는 1 내지 20 탄소원자 수의 알킬 또는 알켄일기일 수 있고; 3내지 6 탄소원자수의 시클로알킬 또는 시클로알켄일 부분으로 말단 치환될 수 있으며; Rα는 1 내지 6 탄소의 알킬, 알켄일 또는 알킨일일 수 있고, 황 또는 산소의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며; R3는 수소 또는 저급알킬일 수 있고; R4는 가수분해 가능 보호기를 나타낸다. - 제2항에 있어서, 시클로펜텐온이 다음과 같은 구조의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 시클로펜텐온이 다음과 같은 구조의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 시클로펜텐온이 다음과 같은 구조의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 시클로펜텐온이 다음과 같은 구조의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 시클로펜텐온이 다음과 같은 구조의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 구리시약이 R2Cu(CN)Li을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 구리시약이 CuCN 과 R2Li의 혼합시약을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, E-알렌일 지르코늄 중간체와 혼합되는 알킬리튬의 당량수가 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, R2가 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 알킨이 다음과 같은 구조식의 말단 알킬을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 알킨이 다음과 같은 구조식의 말단 알킬을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 알킬리튬 시약이 메틸리튬을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 알킬리튬이 n-부틸리튬을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 반응이 -50℃ 내지 -78℃의 온도범위에서 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 반응과정이 테트라히드로 푸란을 포함하는 용매에서 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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