JPS6344743B2 - - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
Description
E.J.コリー（Corey）等は一つの共役付加反応
を発表しており〔J.Am.Chem.Soc.94、7210
（1972）〕、該反応はポール（Paul）W.コリンズ
（Collins）等〔J.Med.Chem.，20、1152（1977）〕
及びH.C.クルエンダー（Kluender）等
〔Chemistry，Biochemistry and
Pharmacological Activity of Prostanoids，S.
M.Roberts and F.Scheinman編、370頁、
Pergamon Press，Oxford and New York
（1979）〕により或る種のプロスタグランジンの合
成に用いられている。銅（）ペンチンを調製
し、ヘキサメチル燐トリアミドと共にエーテル中
に溶解し、得られた溶液を−60゜乃至−78℃にて
アルキルリチウムと反応させそして最後に置換シ
クロペント―２―エン―１―オンを極めて低温で
添加する操作を含むこの方法は実験室での製造法
には適しているが、工業的規模の製造においては
望ましくない或る種の薬品及び条件を必要とす
る。これらの方法はヘキサメチル燐トリアミド
（HMPA）と共に溶解した銅（）ペンチン、エ
チルエーテル（Et2O）及び極めて低温（−78℃）
を用いることを含む。クルエンダーの文献ではま
たアルキルリチウム試薬の生成のために極めて発
火性の高いtert―ブチルリチウムを用いている。 治療に有用なプロスタグランジンの工業規模の
製造には、代わりの試薬、及び条件、並びに生成
物の合成に含まれる段数の減少が望まれる。 (a) ２当量のR1Li 式中、R1はブチルまたは
を発表しており〔J.Am.Chem.Soc.94、7210
（1972）〕、該反応はポール（Paul）W.コリンズ
（Collins）等〔J.Med.Chem.，20、1152（1977）〕
及びH.C.クルエンダー（Kluender）等
〔Chemistry，Biochemistry and
Pharmacological Activity of Prostanoids，S.
M.Roberts and F.Scheinman編、370頁、
Pergamon Press，Oxford and New York
（1979）〕により或る種のプロスタグランジンの合
成に用いられている。銅（）ペンチンを調製
し、ヘキサメチル燐トリアミドと共にエーテル中
に溶解し、得られた溶液を−60゜乃至−78℃にて
アルキルリチウムと反応させそして最後に置換シ
クロペント―２―エン―１―オンを極めて低温で
添加する操作を含むこの方法は実験室での製造法
には適しているが、工業的規模の製造においては
望ましくない或る種の薬品及び条件を必要とす
る。これらの方法はヘキサメチル燐トリアミド
（HMPA）と共に溶解した銅（）ペンチン、エ
チルエーテル（Et2O）及び極めて低温（−78℃）
を用いることを含む。クルエンダーの文献ではま
たアルキルリチウム試薬の生成のために極めて発
火性の高いtert―ブチルリチウムを用いている。 治療に有用なプロスタグランジンの工業規模の
製造には、代わりの試薬、及び条件、並びに生成
物の合成に含まれる段数の減少が望まれる。 (a) ２当量のR1Li 式中、R1はブチルまたは
【式】であ
り、R4はヘキシルまたは
【式】または
【式】であり、R5はメチルまたはＨ
であり、R6はアルキル、分枝鎖アルキルまた
は５乃至７個の炭素原子のシクロアルキルであ
り、R7はメチル、ビニルまたはＨでありそし
てR8はｎ―アルキル、分枝鎖アルキルまたは
５乃至７個の炭素原子のアルキル化シクロアル
キルであり、Ｅは酸に不安定な保護基である、 を１当量のCuCNと、ペンタン及び／又はヘキ
サンとテトラヒドロフランとの混合溶媒中で、
不活性雰囲気下にて−78℃乃至25℃の温度にて
反応させて下記式 Li2（R1）2CuCN ここで、R1の定義は上記に同じであるで表
わされる反応生成物を生成し、 (b) 段階(a)にて生成した反応生成物を下記式 式中、Ａはエチレンまたはシス―ビニレンで
あり、ＸはCH2OEまたはCO2R3であり、R3は
１乃至３個の炭素原子のアルキル、ＥまたはＨ
であり、そしてＥの定義は上記に同じである、 で表わされる置換シクロペンテノン１当量と反
応させて下記式 ここで、R1、Ｅ，ＡおよびＸの定義は上記
に同じである、 で表わされる反応生成物を生成し、 (c) 水性溶媒を用いてクエンチングし、そして (d) 場合により段階(c)の生成物を希酸を用いて加
水分解して酸に不安定な保護基を除去する、 の諸段階から成ることを特徴とする、下記式 ここで、ＡおよびR1の定義は上記に同じで
あり、X′はCH2OE′又はCO2R3であり、E′はＨ
又は酸に不安定な保護基である、 のプロスタグランジン同族体の製造方法である。
本発明の方法は一般式｛LiCu（R1）2｝なる有機銅
試薬（cuprate reagent、ここでR1は前記定義の
とおりであり、CuCN1当量とアルキルまたはビ
ニルリチウム２当量とからTHFまたはTHF／ア
ルカン中で生成する）を用いることを含み、この
試薬を適当に官能基をつけたシクロペンテノンと
温和な条件で反応させて、共役付加反応により高
収率にてプロスタグランジン同族体を得る方法に
より生成される。ビニルリチウム種は１当量のｎ
―ブチルリチウムを作用させることにより得られ
る対応するビニル錫化合物（vinyl stannane）か
らまたは対応するヨウ化ビニルから生成される。 従来の銅ペンチンの代りにCuCNを用いること
により、可溶化剤を必要とせず、そして銅ペンチ
ンが特別に製造されねばならないのに対し、
CvCNは市販されているので、一つの反応段階が
省略される。またビニル錫化合物から直接ビニル
リチウムが生成されることにより、一つの反応段
階が省略される。リチウム化はｎ―ブチルリチウ
ムを用いて行うことが出来るので、クルエンダー
の従来の反応において用いられるtert・ブチルリ
チウムを必要としない。本発明の反応において生
成される有機銅試薬はTHFの存在のもとで反応
性がありそして−20℃乃至０℃にて安定であるの
で、生成物収率に影響することなく非常な低温及
びEt2Oを避けることが出来る。 本発明は用いられる有機銅試薬中の銅源として
CuCNが用いられることが主として従来の方法と
異る点である。銅ペンチンは、恐らく小規模の銅
付加において選ばれる試薬として、実験室での調
製に最もよく利用された銅源であつた。それはエ
ーテル性溶媒中で不溶であり、従つてHMPAま
たは或る種の他の錯化剤を用いて可溶化されねば
ならない。CuBrまたはCulのごとき簡単な銅化合
物は共役付加反応に用いられる有機銅試薬のよく
知られた先駆物質である。それらは硫化物、アミ
ンまたはホスフインのごとき可溶化剤を用いてま
たは用いずに用いられる。両者とも光感応性であ
り、CuBrは特にそうである。ある意味では、
CuCNはCuBrまたはCuIと類似している。これら
はどれも２当量のアルキルリチウム（RLi）と反
応してLiCuR2―LiX（Ｘ＝Br、Ｉ、CN）なる形
のホモ有機銅化合物を生成するが、これらの有機
銅化合物の正確な構造は未知である。従つて、こ
の型の化学におけるCuCNの価値はやつと最近脚
光を浴びて来た。リツプシユルツ（Lipshultz）
等はＲがアルキルであるLiCuR・LiCNの型の試
薬及びそれをアルキルハロゲン化物とのカツプリ
ング反応に用いることをJ.Am.Chem.Soc.，103、
7672（1981）において論義している。彼等はこの
試薬を共役付加反応に用いず、またＲがビニル基
である同族銅化合物の生成を示していない。「シ
アノ―銅化合物」として文献公知の密接に関連し
た有機銅試薬はCuCN及びアルキルリチウム
（RLi）１当量からLiCu（Ｒ）CNなる形の試薬を
生成させることにより製造される。この種の試薬
はしばらく以前から知られている。アルブレツツ
（Alverez）等はビス（トリメチルホスフアイト）
―銅（）シアン化物とビニルリチウムからこの
種の錯体シアノ銅化合物を製造し、そのあと該試
薬をプロスタグランジン合成の一部としてα，β
―不飽和シクロペンテノンとの共役付加反応にお
いて用いることをJ.Am.Chem.Soc.94、7823
（1972）に報告している。すべての他の文献の例
ではこの種のCuCN「錯体」は用いられていない。
ゴルリアー（Gorlier）等はCuCNとLRi（Ｒ＝
Me、Bu）とを反応させそして得られたシアノ―
銅化合物をシクロヘキセノンに共役付加するのに
用いることをJ.C.S.Chem.Comm.，88，（1973）
に報告している。マンデビル（Mandeville）等
は同様のシアノ―銅化合物（Ｒ＝Bu）の生成を
J.Org.Chem.，39，400（1974）に報告している
が、それが僅かに８％収率にて酸化メシチルに対
して１，４―付加をうけることを見出した。 アツカー（Acker）はTet.Letters，3407
（1977）に簡単なシアノ―銅化合物がエポキシド
とよく反応して開環生成物を生成することを報告
しており、他方マリノ（Marino）及びそのグル
ープはシアノ―銅化合物がα，β―不飽和エポキ
シド及びとりわけJ.Org.Chem.，46、4389（1981）
に報告されている酸塩化物とよく反応することを
見出した。然しながら、本出願人の研究において
は、CuCN及び置換ビニルリチウムから生成され
たシアノ―銅化合物試薬は数多く試みたにも拘ら
ず置換シクロペンテノンシントン（synthon）へ
の共役付加は受けなかつた。 本発明の特許請求の範囲に記載された方法と従
来の方法との間の第二の差異は溶媒及び温度にあ
る。反応は典型的には低温（−78℃）にてEt2O
中で進行する。安全の理由により、Et2Oの代り
にTHFを用いることが好ましいが、ハウス
（House）等によりJ.Org.Chem.31、3128（1966）
に、THFが１，２―付加の量を増加させそして
１，４―付加が遅すぎて実際的ではない状態にす
るようであることが報告されている。本発明の方
法においては、THFはEt2Oと同様に作用して
Et2Oを用いて得られる収率に等しいかまたはそ
れ以上の収率を与える。更に、従来の方法の反応
において通常用いられる極めて低い温度を必要と
するのでなく０℃程度の温度を用いて反応を行う
ことが出来、そして室温の反応温度を用いること
が出来る。 本発明の方法においては、１当量のCuCNと２
当量のアルキルまたはビニルリチウムからTHF
またはTHF／アルカン中で生成された｛LiCu
（R1）2｝または｛LiCu（R1）2・LiCN｝なる一般式
の有機銅試薬は温和な条件下で適当に官能基を付
けたシクロペンテノンと反応して共役付加反応に
より高収率にてプロスタグランジン同族体を与え
ることが出来る。ビニルリチウム種は１当量のｎ
―ブチルリチウムの反応により得られる対応する
ビニル錫化合物からまたは対応するヨウ化ビニル
から生成される。 従来から引用されているE.J.コリー（Corey）
等により報告されている従来の方法においては、
HMPAにより可溶化された銅ペンチン１当量と
ビニルリチウム１当量からEt2O中で低温にて製
造された｛LiCu（１―ペンチン）（３―tert―ブチ
ルメチルシリルオクト―1E―エン―１―イル
Ｒ）・LiI｝なる形の同様の反応性の有機銅試薬が
用いられる。ビニルリチウムは対応するヨウ化ビ
ニルからtert―ブチルリチウム２当量の作用によ
り生成される。この方法は下記のごときいくつか
の問題点または欠点を有する。 銅ペンチンは一段の工程で製造されねばなら
ず、空気酸化に不安定であり、精製が困難であ
りそして可溶化剤なしではエーテル性溶媒に不
溶である。 HMPAは高価であり且つ吸湿性である。他
の公知の可溶化剤は同様に望ましくない。 製造にEt2Oを用いることは極めて危険であ
る。 製造にｔ―ブチルリチウムを用いることは極
めて危険である。 極めて低い温度（−78℃）は製造において容
易に取扱えない。 ヨウ化ビニルは一段工程でビニル錫化合物か
ら製造される。 ヨウ化ビニル及び加水分解されたビニルリチ
ウム化合物は同様のクロマトグラフ挙動を有す
るので、ヨウ化ビニルのリチウム化の後に薄層
クロマトグラフ法で処理することが出来ない。 従来の方法を簡単化しそしてその問題をなくす
る本発明の方法は下記の利点を有する。 CuCNは安価、安定且つ市販入手可能であ
る。 可溶化剤を必要としない。 THFまたはTHF／アルカン混合物は満足す
べき溶媒である。 ビニル錫化合物はビニルリチウム種に対する
適当な前駆物質である。それは１当量のｎ―ブ
チルリチウムを用いて０℃にて容易に金属化す
ることが出来そしてリチウム化の完結を薄層ク
ロマトグラフ法により測定することが出来る。 中庸の温度（−78℃乃至室温、好ましくは−
40℃乃至０℃）が適している。 本発明の特許請求の範囲に記載された上記の特
徴の結果、三つの合成段階、即ち銅ペンチンの製
造、ビニル錫化合物のヨウ化物への転化及び銅化
合物の可溶化が省略される。更に、危険性のより
少ない試薬が用いられ、即ちエーテル及びｔ―ブ
チルリチウムの代りにTHF及びｎ―ブチルリチ
ウムが用いられそしてより適切な製造温度が適し
ている。本新規の方法は、CuCNの経費が比較的
低いこと、高価なHMPAが必要でなくなること
及び工程が全般的に簡素化されることのために、
従来用いられている方法より廉価である。 本発明の実施例に用いられる試薬の製造は式
及びに示されるごとく行われる。それらの試薬
の製造の大部分はプロスタグランジンの分野に精
通した人々にとつて明かである。 即ち、またはが製造され、エトキシエチル
エーテルまたはトリメチルシリルエーテルとして
保護され、そして次にトリブチル錫水素化物
（tributyltinhydride）及び触媒量の２，2′―アゾ
ビス（２―メチル―プロピオニトリル）（AIBN）
と高温にて反応させて式―、―または
―により示されるビニル錫化合物，または
を生成させる。出発物質の製造及びそのトリ
アルキルシランにより保護されたヨウ化ビニルへ
の転化は例えばソウ・メイ（SowMei）L.チエン
（Chen）等J.Org.Chem.43、3450（1978）及びP.
W.コリンズ（Collins）の上記に引用された文献
により記載されている。 とトリブチル錫水素化物及びAIBNとを高温
にて反応させて水酸基の保護を行わずにを得る
反応は全く明かではない。従来当業者は、から
プロトンがとれて著しく水素ガスが発生しそして
加水分解として示された反応は未変化のまたは
トリブチルスタニルエーテルとしての化合物をほ
とんど与えないことを予想するだろう。次には
本発明の実施に直接用いることが出来るか、また
は式―に示されるごとくヨードビニル化合物
に転化することが出来る。エチルビニルエー
テルを用いてを用いてを保護してを
生成させる反応は明かである。 すべての場合において、ビニル錫化合物または
ビニルヨウ化物は10％乃至20％のシス異性体を不
純物として含んでいた。 シクロペンテノン及びの製造及び式―
及び―に示されたそれらの保護はクルエンダ
ーの上記引用の文献及びそこに引用された文献に
報告されている。TMSで保護されたXIIの製造方
法は、上記に引用されたソウ・メイL.チエンの文
献においての酸の形をそのビスTMSエーテル
として保護するために用いられた方法をそのまま
延長した方法である。 本発明の例は式において示されている。すべ
ての場合において、トリブチル錫化ビニル
（tribvtylstannyl vinyl）またはヨードビニル化
合物がテトラヒドロフラン中で適当量のｎ―ブチ
ルリチウム試薬を用いてリチウム化され、次に適
当量のシアン化第一銅を乾燥粉末として加えるこ
とにより活性銅試薬に転化される。次に適当量の
保護されたシクロペンテノン，XIまたはXIを
加え、そして次にこの反応の生成物を場合により
酸水溶液を用いる処理により保護基をはずす。 保護されたトリブチル錫化ビニル化合物，
またはを用いる場合、錫化合物１当量当り少
くとも１当量のｎ―ブチルリチウム試薬が必要で
ある。この１：１の比、または僅かに過剰量のｎ
―ブチルリチウムが例2a，2c，2d，2f，2g及び2i
に対して用いられた。例2bはｎ―ブチルリチウ
ム対錫化合物の比を２：１とした時の結果を例示
する。この場合、シクロペンテノンに過剰量のｎ
―ブチル試薬を添加した結果生成する事実上の副
生成物が所望のプロスタグランジンXIIと共に
生成する。例2dは本発明に対してのごとき保
護されてないトリブチル錫化合物の利用を例示す
る。この場合、錫の位置のリチウム化が起る前に
１当量のｎ―ブチルリチウムを用いて遊離の水酸
基と反応させる。従つて、トリブチル錫化合物１
当量当り２当量のｎ―ブチルリチウムが必要であ
る。段階３の後の反応生成物は保護基を有しない
かまたは一つの水酸基を有するが、酸水溶液処理
後、最終生成物は最も簡単な場合2aで得られる
ものと同じである。例2hはヨードビニル化合物
を用いることを例示する。この変形においては、
及び第１の当量のｎ―ブチルリチウムの反応
から生成する副生成物ｎ―ブチルヨウ化物と反応
させるために第２の当量のｎ―ブチルリチウムが
必要である。実際には、第３の当量が用いられ、
その結果過剰のｎ―ブチルリチウムが存在する場
合例2bの場合と同様に著しい量のが生成し
た。 理想的には、シアン化第一銅を加える場合、２
当量またはそれ以上のアルケニルリチウム試薬が
存在しなければならない。例2cはシアン化第一銅
対アルケニルリチウム中間体のモル比を１：１と
する効果を例示する。１：１錯体はシクロペンテ
ノンと反応せず、シクロペンテノンは一部分解し
たもの以外完全に回収される。例2b及び2hにお
いては、第二の当量のリチウム試薬は過剰のｎ―
ブチルリチウムであり、それは顕著な量のプロス
タグランジンを生成するとともに上記のごとく副
ブチル化生成物をともなう。 すべての場合において、用いられるシクロペン
テノン，XIまたはXIの量は銅の添加前に存在
する活性リチウム試薬の全量の1/2以下または1/2
に等しい。所望のプロスタグランジンのパーセン
ト収率は限定試薬としてのシクロペンテノンの量
を基準とする。一般に、シクロペンテノン試薬は
この種のプロスタグランジン合成に用いられる最
も価値ある化合物である。最適条件の2iについて
報告された76％の収率は最終生成物の極めて良好
な収率を表わす。上記に引用された文献は典型的
には錯体プロスタグランジンを与えるこの種の共
役付加反応から50％またはそれ以下の収率を報告
している。塩化ベンゾイル、無水酢酸等のごとき
活性アシル化合物と共に共役付加反応のクエンチ
（quench）により有用な同族体として△8.9エノー
ルアシレートプロスタグランジンが生成された。
W.G.ビドレコム（Biddlecom）、アメリカ合衆国
特許第4363817号参照。本明細書の例２ｇはこの
種のエノールアシレート同族体の製造に対してシ
アン化第一銅誘導中間体の利用を例示している。
この場合、塩化ベンゾイルが用いられそしてエノ
ールベンゾエートが得られる。ビドレコムの文献
の如何なる例も適当なビニルリチウム、適当なシ
クロペンテノン及び適当な活性アシル化合物を用
いることにより製造することが出来た。 最終の酸加水分解段階は場合により最終生成物
が保護のない物質が望まれる場合は用いられまた
は保護された物質が望まれる場合は省略される。 本発明の実施方法を下記の実施例により更に例
示し、実施例中の数字記号は上記の式に対応して
いる。 実施例 ビニル錫化合物の製造 ａ 一般的なもの一対応するアセチレンからのビ
ニル錫化合物の製造及びアルキルリチウムによ
るリチウム化はセイフアース（Seyferth）等に
より報告された文献J.Am.Chem.Soc.83、3584
（1961）から知られておりそしてコリン等Tet.
Letters3187（1978）に報告されているごとくプ
ロスタグランジン合成に用いられている。 ｂ 特定のビニルアルキル錫− アメリカ合衆国特許第4132738にH.C.クルエ
ンダー等により報告されたごとく製造された化
合物114.4ｇ（120.9ミリモル）及び（ｎ―
Bu）3SnH33ｇ（113.1ミリモル）及びアゾビス
イソブチロニトリル（AIBN）114mgを80℃の
浴中で不活性雰囲気下で23時間加熱し、次に冷
却した。高真空蒸留（約１トール）によりが
bp＝156〜168℃の水白色の液体として得られ
た。HPLC分析により約20％のシス異性体を不
純物として含むことがわかつた；赤外分析（薄
層フイルム）cm-13350（OH）、2940、2910、
1458、1370、1060、985；NMR分析（CDCl3）
δ0.89（br.t、Ｊ＝７、12H）、1.16（ｓ、3H）、
1.08―1.72（ｍ、25H）、2.25―2.42（ｍ、2H）、
6.0―6.15（m.2H）。 分析、C21H44OSnに対しての 計算値：C58.48、H10.28、 実験値：C58.55、H10.31。 12.18ｇ（86.7ミリモル）及び蒸留した
エチルビニルエーテル15ml（157ミリモル）の
溶液を不活性雰囲気下に保ち、氷浴中で冷却し
そして触媒量のｐ―トルエンスルホン酸１水和
物を用いて処理した。の生成は薄層クロマト
グラフ分析により追跡し、〔シリカゲル板、
EtOAc／ヘキサン（１：４）により溶離；Rf
（）＝0.28、Rf（）＝0.46〕その生成に２〜５
時間かかつた。が完全に生成した後、過剰量
のK2CO3を加えそして1/4時間撹拌した。次
に、該混合物をセライト（Celite）床を通して
過し、真空中で溶媒を除去しそして更に精製
することなく用いた。粗製のを（ｎ―
Bu）3SnH24ml（91ミリモル）と不活性雰囲気
下で混合し、AIBN（0.5％）73mgを用いて処理
し、80℃浴中で17時間加熱し、次に冷却した。
粗製のをクロマトグラフにかけ、アルミナカ
ラム〔フイツシヤー（Fisher）cat.No.A―
540〕を用いCH2Cl2／ヘキサン（１：９）によ
り溶離した。薄層クロマトグラフ法（tlc）に
より検出された生成物帯域を捕集しそして減圧
下で溶媒を除去して、を対応するシス異性体
約20％を含む無色の油状物として得た；tlc Rf
＝0.23（シリカゲル板、CH2Cl2／ヘキサン
（１：２）により溶離；赤外分析（薄層フイル
ム）cm-12940、2910、2850、1590、1460、
1371、1080、956；NMR（CDCl3）δ0.75―1.05
（ｍ、18H）、1.17（ｓ、3H）、1.05―1.70（ｍ、
24H）、2.25―2.45（ｍ、2H）、3.53（ｑ、Ｊ＝
７、2H）、4.83―5.16（ｍ、1H）、5.90―6.10
（ｍ、2H）。 分析、C25H52O2Snに対する 計算値：C59.65、H10.41、 実験値：C59.42、H10.58。 2.1ｇ（16.7ミリモル）及び蒸留したエチ
ルビニルエーテル3.2ml（33.5ミリモル）の溶
液を不活性雰囲気下に保ち、氷浴中で冷却しそ
して触媒量のｐ―トルエンスルホン酸１水和物
を用いて処理した。の生成は、tlc（シリカゲ
ル板、CH2Cl2を用いて溶離：Rf（）＝0.35、
Rf（）＝0.54）により追跡し、そして２〜５時
間かかつた。が完全に生成したとき、過剰の
K2CO3を加えそして1/4時間撹拌した。次に該
混合物をセライト床を通して過し、真空中で
溶媒を除去しそして精製することなく用いた。
粗製のを不活性雰囲気下で（ｎ―
Bu）3SnH4.6ml（17.6ミリモル）と混合し、
AIBN30mgを用いて処理し、80℃浴中で151/2
時間加熱し、次に冷却した。 粗製のを１1/2インチ×181/2インチアルミ
ナ〔フイツシヤー（Fisher）Ａ―540〕カラム
を用いてクロマトグラフにかけCH2Cl2／ヘキ
サン（１：９）で溶離した。tlcにより検出さ
れたシス型を含まない生成物帯を捕集しそして
真空中で溶媒を除去して無色の油状物として
を得た。tlc Rf＝0.46（シリカゲル板、CH2Cl2
にて溶離）；赤外分析（薄層フイルム）cm
-12940、2920、1455、1372、1124、1080、982、
950；NMR（CDCl3）δ0.70―1.12（ｍ、18H）、
1.06―1.80（ｍ、26H）、3.25―4.20（ｍ、3H）、
4.51―4.90（ｍ、1H）、5.80―6.12（ｍ、2H）。 分析、C24H50O2Snに対する 計算値：C58.91、H10.30、 実験値：C59.23、H10.50。 この化合物は、粗製の未蒸留の850ｇを
乾燥エーテル1.5リツトルに溶解することによ
りから２段の工程を経て製造された。この溶
液を氷中で冷却し、ヨウ素527ｇを徐々に加え
た。得られた溶液を、フツ化カリウム２水和物
175ｇを水800mlに溶かした溶液と混合し、次に
過した。液の有機相（上層）をチオ硫酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、次に塩水で洗浄し
た。次にそれを硫酸マグネシウム上で乾燥しそ
して真空蒸留して純粋の445ｇを得た。乾
燥エーテル200mlにこの134ｇを加えたもの
をアルゴン雰囲気中で氷浴冷却しつつ撹拌し、
エチルビニルエーテル96ml及びトルエンスルホ
ン酸200mgを加えた。２時間後、反応混合物を
重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄しそして
真空中で蒸発させてRf＝0.43〔シリカゲル板、
Et2O／ヘキサン（９：１）により溶離〕を有
するを得た。HPLC分析は不純物として約
10％のシス異性体を示した。 はから２段の工程で製造され、中間
体が単離されそして特性づけられた。 56.0ｇ（400ミリモル）を乾燥ジメチ
ルホルムアミド（DMF、４Å分子篩上で数日
間乾燥）200mlに溶解した。得られた溶液をア
ルゴン下で氷浴冷却しつつ撹拌し、イミダゾー
ル（試薬級）83ｇ（1.22ミリモル）を一度に加
え、そのあとクロロトリメチルシラン76.1ml
（600ミリモル）をシリンジを用いて滴下して添
加した。得られた混合物を一夜放置し、その間
に氷浴は融解し（２時間と推定）、次に室温に
暖めた。得られた２液相混合物を撹拌された氷
500ｇとヘキサン750mlの混合物に徐々に注入し
た。生成した相は分離されそして下の水溶液相
は更にある量のヘキサンを用いて抽出された。
合した有機抽出液を乾燥し（Na2SO4）そして
回転蒸発器（rotoevaporator）により真空
（20トール）中で蒸発させた。残渣を水流ポン
プ（14〜20トール）及び10cm真空ジヤケツト付
ビグロー（Vigreaux）カラムを用いて３留分、
即ち2.58ｇ（bp.80℃まで、３％）、10.25ｇ
（bp.80〜83℃、12.1％）及び67.08ｇ（bp.83〜
84℃、78.9％）を得た。粗製物及び蒸留留分の
GLC（６フイート×1/8インチ―２％SE―30、8
０／１００chrom.G、110℃）分析の結果、主な所望
の生成物が5.4分でピークを示し、それは該生
成物のピークの直前に不純物の肩を伴つた空気
のピークが表われた後であつた。これらの条件
下では、出発物質アルコール（）は2.10分に
ピークを示した。不純物の％含量は蒸留により
著しく変化しなかつた。 主留分のスペクトル分析特性は次の通りであ
る。：赤外分析（CHCl3）cm-1830、1005、1085、
1150、1245、1372、1453、2100（弱）、2850、
2940、3290：NMR（CDCl3）δ0.12（ｓ、9H）、
0.91（br.t、3H）、1.31（ｓ、3H）、1.1―1.7（ｍ、
6H）、1.97（ｔ、Ｊ＝2.7、1H）、2.34（ｄ、Ｊ＝
2.7、2H）；C13NMR（CDCl3）δ2.536、14.046、
23.216、26.142、27.378、32.840、41.619、69、
908、75.436（CDCl3の信号と重複）、81.939；更
に、不純物がδ1.820、23.216、26.987、31.344、
45.261において弱い信号を示した。 42.5ｇ（200ミリモル）、トリ―ｎ―ブ
チル錫水素化物60.4ｇ（207.5ミリモル）及び
２，2′―アゾビス（２―メチルプロピオンニト
リル）（AIBN）2.3mgの混合物を20時間撹拌し
ながら80℃にてアルゴン下でフラスコ中で加熱
し、次に冷却した。得られた粗製のを10cm
の真空ジヤケツト付ビグローカラムを通して真
空中（0.04トール）で蒸留した。３留分が捕集
された：10.77ｇ（bp39―67℃）、8.41ｇ（bp67
―146℃）及び81.61ｇ（bp146―158℃、81.1％
収率）。HPLC〔２個のワツトマン・パーチシル
（Whatman Partisil）PXS5／25カラム、0.5
ml／分にてヘプタン使用、屈折率検出〕を用い
て、出発物質成分及び生成物留分を分析した。
ヘプタンに溶解した５％（Ｖ／Ｖ）溶液10μ
を注入した結果、出発物質アセチレンは60分に
て、その不純物（15〜20％）は82.5分にて、ト
リ―ｎ―ブチル錫水素化物は16.0分にて、所望
の1E生成物は28.0分にて、そして望ましくない
1Z生成物は26.8分にて流出した。最後の81.61
ｇ留分は1E及び1Z生成物の純粋の82.1：17.9混
合物であつた。早期の留分は過剰のトリ―ｎ―
ブチル錫水素化物及び変化しない出発物質の不
純物と共にこれら生成物の一部を同様の比率で
含有した。不幸にして、後日において、この同
じHPLC分析系を行つた結果、分析中に著しい
分解が起つた。81ｇ留分のTLC（ヘキサン）分
析の結果、Rf＝0.38において一つのスポツトが
現われ、異性体の分離は顕著でなかつた。この
物質のRfは、恐らくTLC板の活性度に依存す
るが、日によつて0.31から0.38まで幾分変化し
たが、HPLC分析の場合に示された分解物のス
ポツトは室温にてアルゴン下で２週間貯蔵して
も検出されなかつた。蒸留物質のスペクトル分
析特性は次の通りであつた。即ち赤外分析
（CHCl3）cm-1830、990、1060、1145、1245、
1370、1455、1595（弱）、2860、2920、2945；
NMR（CDCl3）δ0.10（ｓ、9H）、0.88（br、t.J＝
5.9、12H）、1.17（ｓ、3H）、1.1―1.7（ｍ、
24H）、2.3（ｍ、2H）、5.97（ｍ、2H）；
C13NMR（CDCl3）δ2.666、9.624、10.339（不純
物）、13.656、14.111、16.843（不純物）、17.168
（不純物）、23.346、26.272、27.313、27.573、
28.483（不純物）、28.808（不純物）、29.263、
29.719（不純物）、42.270、42.660（不純物）、
49.748（不純物）、51.244、76.021、129.802（不
純物）、130.517、145.604（不純物）、146、124。
不純物の信号はＺ異性体から来るものであつ
た。129.802（Ｚ）及び130.517(E)または145.604
（Ｚ）及び146.124(E)の信号を相対的に積分した
結果、Ｚ異性体の18〜21％含量が示され、それ
はHPLC分析により得られる17.9％の値に極め
て近いものである。 Ｃ シクロペンテノン 及び これらの化合物の製法はアメリカ合衆
国特許第4159998号に記載されている。 C.J.シー（Sih）等、J.Am.Chem.Soc.，97、
865（1975）に記載されている。 XI アメリカ合衆国特許第4159998号に記載され
た方法で保護された。 XI （アメリカ合衆国特許第4132738号にお
いて製造されたもの）17.0ｇ（80ミリモル）を
乾燥DMF（４Å分子篩上に貯蔵したもの）50ml
に溶かした溶液を氷浴で冷却しながら撹拌し、
イミダゾール20.4ｇ（300ミリモル）を加え、
そのあとクロロトリメチルシラン32mlを10分間
にわたつて滴下しながら添加した。最初、混合
物は均一な液体であつたが、約20分後に、混合
物が固化したことが認められた。それを氷浴か
ら取り出し、殆んど融解させ、次に冷却するこ
となく1.5時間撹拌した。得られた２液相混合
物を氷200ｇとヘキサン300mlのはげしく撹拌し
た混合物中に徐々に注入した。得られた水溶液
相を分離しそしてヘキサン250mlずつを用いて
２回逆抽出した。合したヘキサン抽出物を
Na2SO4上で一夜乾燥し、次に過しそして回
転蒸発器を用いて真空（20トール）中で蒸発さ
せ、次に高真空（＜１トール）中に３時間置い
て残留溶媒を除去した。表題の化合物の収量は
27.1ｇ（95.1％）であり、微黄色の油状物であ
つた。この物質の３つの溶媒系―EtOAc／ヘ
キサン（１：１、Rf＝0.48）、EtOAc／ヘキサ
ン（１：３、ある範囲のNEt3を用いる場合ま
たは用いない場合あり、Rf＝0.62）におけるtlc
分析は主生成物が常に原点に向つて条を伴うこ
とを示した。この物質の新鮮なCHCl3溶液の赤
外スペクトルは3200乃至3700cm-1において遊離
の水酸基の信号を示さなかつた。この物質のス
ペクトル特性は、赤外分析（CHCl3）cm-1710、
840、900、1075、1250、1350、1705、2840、
2920；NMR（CDCl3）δ0.106（ｓ、9H）、0.177
（ｓ、9H）、1.1―2.7（ｍ、10H）、2.0―3.0（ｍ、
4H）、3.56（ｔ、Ｊ＝6.3、2H）、4.9（ｍ、1H）、
7.1（ｍ、1H）；C13NMR（CDCl3）δ0.390、
0.520、24.906、26.207、27.898、29.589、
29.849、33.165、45.846、63.015、69.062、
147.880（弱）、156.529、205.953。 ｄ 本発明の方法に用いられる実験方法。 無水THF2mlに1.011ｇ（2.01ミリモル）を
溶かした溶液及びペンタン２mlを不活性雰囲気
中で−40℃の浴中で冷却しそして1.55Mn―ブ
チル―リチウムヘキサン溶液1.4ml（2.2ミリモ
ル）を用いて処理した。５分後、反応物質を０
℃（氷浴）に暖めそしてそのあとtlcにかけた
（CH2Cl2で溶離されたシリカゲル板：Rf（）＝
0.55、リチウム付加されたのクエンチからの
ビニル生成物｛4RS―メチル―４―（１―エト
キシ―エトキシ）オクト―１―エン｝はRf＝
0.40を有した）。必要ならば、通常1/4時間で行
われるリチウム化を完了するためにある量のｎ
―ブチルリチウムを更に加えることが出来る。
リチウム化を完了した後、その透明な溶液を−
40℃浴中で冷却した。この溶液を、1.5mlの
THFと共にゆすぎ込まれたCuCN98.5mg（1.1
ミリモル）で処理し、５分以内でCuCNが溶解
し、均一な溶液が残り、それをCuCN添加後1/
４時間―40℃に保つた。次にこの溶液をペンタ
ン３mlに0.356ｇ（1.0ミリモル）を溶かした
予め冷却した（―40℃）溶液を用いて処理しそ
して10分間撹拌した。 クエンチ（quench）：反応混合物をTHF5mlと
共に、濃NH4OHを用いてPH＝８〜９まで塩基
性にしたNH4Cl飽和水溶液25mlを含む分液
斗に移しそして有機層が殆んど無色となりそし
て水溶液層が青色になるまではげしく振盪し
た。相を分離しそして有機相を少量の新鮮な
NH4Cl・NH4OHで抽出した。合した水溶液層
をEtOAc10mlを用いて２回洗浄し、次に合し
た有機層を塩水10mlを用いて１回洗浄し、そし
て次に減圧下で溶媒を除去した。 保護基の加水分解：残渣をHOAc／H2O／
THF（65：35：10）50ml中に入れそして１〜２
時間周囲温度で撹拌した。該溶液を次に真空中
で溶媒除去しそして残渣をペンタン５〜10mlず
つを用いて３回すりつぶして（ｎ―Bu）4Sn副
生成物を除去した。 精製：粗生成物混合物をEtOH／EtOAc（0.3：
99.7）を用いて溶離した1/2インチ×131/2イン
チシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフ処
理にかけた。tlcにより検出されたXIIのみを含
むフラクシヨンを合し、過しそして真空中で
溶媒を除去した。生成物を高真空下（約１トー
ル）に一夜（18時間）置いて、淡黄色シロツプ
として0.214ｇのXII（60％）が得られ、それは
アメリカ合衆国特許第4275224号に前記に記載
された方法で製造されたTR―4698に一致する
tlc移動度及びNMRスペクトルを有する：
tlcRf（Sys）＝0.29、「Sys（システム）」は
11：２：５：10の比の酢酸エチル、酢酸、イソ
オクタン及び水の混合物からの有機相として定
義される。この混合物を分液斗中で十分振盪
し、次に相を分離しそして有機相を用いる前に
数時間静置した；NMR（CDCl3）δ0.92（br.t、
Ｊ＝６、3H）、1.18（ｓ、3H）、1.08―1.80（ｍ、
18H）、1.80―2.95（ｍ、9H）、3.65（br.t、Ｊ＝
６、2H）、4.08（br.q、Ｊ＝７、1H）、5.28―
6.00（ｍ、2H）。 1.0ミリモルのみ及びEtOAcによるカラム
クロマトグラフ法を用い、他はすべて同一条件
にて反応(i)を反復した。NMRスペクトルによ
り同定されたXII（45％）及び（36％）を分
離した；tlc（）Rf（EtOAc）＝0.408；NMR
（）（CDCl3）δ0.93（br.t、3H）、1.10―2.05
（ｍ、22H）、2.08―2.90（ｄのｑ、2H）、3.64
（ｔ、Ｊ＝６、2H）、4.20（br、ｑ、1H）。 1.0ミリモルのみ及びｎ―ブチルリチウム
1.0ミリモルを用いて反応(i)を反復し、他の条
件はすべて同一とした。XIIまたはは分離さ
れず、加水分解から生ずるかなりの量のが唯
一の分離生成物であつた。 の代りにを2.0ミリモル及びｎ―ブチル
―リチウム4.0ミリモルを用い、他の条件はす
べて同じままにして、反応(i)を反復した。精製
に先立つtlc分析の結果、この反応において存
在するシス―XII（約15％シス―錫化合物のため
に典型的に存在する）の量が著しく減少するこ
とがわかつた。XII（44％）を精製後に分離し
た。 の代りに1.0ミリモルのXI及びEtOAcによ
るカラムクロマトグラフ法を用いて反応(i)を反
復し、他のすべての条件は同一とした。アメリ
カ合衆国特許第4275224号に記載のごとく前に
製造されたTR―4704と同一のtlc移動度及び
NMRスペクトルを有する（48％）を精製
後分離した：NMR（CDCl3）δ0.92（br.t、Ｊ＝
６、3H）、1.18（ｓ、3H）、1.05―1.80（ｍ、
16H）、1.80―2.95（ｍ、10H）、3.66（ｓ、3H）、
4.05（br.q、Ｊ＝８、1H）、5.25―5.95（ｍ、
2H）。 の代りに2.0ミリモルの、の代りに1.0
ミリモルのXI及びEtOAc／ヘキサン（３：１）
を用いるカラムクロマトグラフ法を用い、すべ
ての他の条件を同じにして、反応(i)を反復し
た。（61％）は29％PGE1―メチルエステ
ル及び32％epi―PGE1―メチルエステルから成
る２つのクロマトグラフ的に分離可能な生成物
に分離された。両異性体は同一のプロトン
NMRスペクトルを有し、NMRスペクトルは
C.J.シ―（Sih）等J.Am.Chem.Soc.97、865
（1975）に報告されているごとくPGE1―メチル
エステルに対して従前報告されているスペクト
ルと同じであつた：NMR（CDCl3）δ0.89（br.t、
Ｊ＝６、3H）、1.10―1.80（ｍ、18H）、1.80―
2.95（ｍ、8H）、3.69（ｓ、3H）、3.95―4.27（ｍ、
2H）、5.55―5.73（ｍ、2H）。 クエンチの前に、2.0ミリモルの塩化ベンゾ
イルを加えそして1/4時間撹拌したこと以外、
反応(i)を反復した。EtOAc／ヘキサン（２：
１）を用いるカラムクロマトグラフ処理の後、
エノールベンゾエート（38％）が無色のシ
ロツプとして分離された：NMR（CDCl3）
δ0.91（br.t、Ｊ＝７、3H）、1.17（ｓ、3H）、
1.05―1.75（ｍ、18H）、1.75―2.10（ｍ、2H）、
2.10―2.36（ｄ、Ｊ＝6.5、2H）、2.36―2.80（br.
s、2H）、2.80―3.00（ｍ、1H）、3.00―3.30（ｍ、
1H）、3.45―3.75（ｍ、2H）、4.10―4.30（ｍ、
1H）、5.20―5.90（ｍ、2H）、7.35―8.20（ｍ、
5H）；赤外分析（CHCl3）cm-13400（OH）、
2920、2840、1720（Ｃ＝Ｏ）、1445、1260、
1060、965、690；〔α〕D＝―71.4℃（ｃ＝1.0、
CHCl3）；Rf（システム）＝0.46。 無水THF2mlに0.343ｇ（1.01ミリモル）
を溶かした溶液及びペンタン２mlを不活性雰囲
気下で―40℃浴中で冷却しそして1.55Mn―ブ
チルリチウム1.95ml（3.02ミリモル）を３回に
分けて５分間処理した。２回目の部分を加えた
後濃厚な白色の沈殿が生成した。３回目の部分
を添加した後該混合物を1/4時間撹拌した。次
に、CuCN98.5mg（1.1ミリモル）を固体として
加え、1/4時間撹拌し、次に0.356ｇ（1.0ミ
リモル）を３mlペンタンに溶かした予め冷却し
た（―40℃）溶液を用いて処理した。反応混合
物を10分間撹拌し、次にクエンチし、加水分解
しそして(i)と同様にしてクロマトグラフにか
け、但しクロマトグラフ処理においてEtOAc
を用いた。（41％）及び（18％）を分
離しそしてNMRスペクトルにより同定した
〔(i)及び(ii)参照〕。 磁気撹拌棒、アルゴン導入口、隔膜で密封さ
れた側管及び低温温度計を備え、通常の方法で
―20℃浴で冷却された１リツトル丸底フラスコ
中でアルゴン下にて、70.4ｇ（140ミリモ
ル）を乾燥THF800mlに溶かした溶液として撹
拌した。ｎ―ブチルリチウムの1.80Mヘキサン
溶液を50mlシリンジによりシリンジ駆動を用い
て8.0ml／分にて添加した。40.0mlを添加した
結果、―18.5℃から―8.7℃まで反応器内容物
の円滑な発熱が起つた。次に、シリンジに再び
充填した後、ｎ―ブチルリチウム溶液38.0ml
（合計78.0ml、140.4ミリモル）を同様の方法で
添加した。全添加操作は約13分を要し、そのう
ち３分間は再充填時間であり、そして最終の内
部温度は―９℃であつた。更に17分経過後、少
量の試料をガラス毛細管で取り、tlc板上に出
発物質（）の斑点に並べて斑点状につけ、
そしてヘキサンで溶離した。硫酸第二セリウム
噴霧を用いる通常の可視化処理の後、主生成物
はRf＝0.32に現われ、一部の出発物質は褐色の
斑点としてRf＝0.40に現われそして副生成物テ
トラブチル錫は白色の斑点としてRf＝0.70に現
われた。tlc分析を操作しながら、―20℃（現
時点で―18℃）浴を再び用いる前に―20℃浴を
13分間０℃浴に置換えた。tlc分析を反復しそ
して出発物質対生成物の比に極めて僅かな変化
が示された。０℃処理が必要であつたかどうか
明確ではない。オーガー（auger）駆動の固体
添加斗を用いて、乾燥シアン化第一銅6.27ｇ
（70ミリモル）を反応混合物に５分間にわたつ
て加え、その際該乾燥粉末が湿つた温度計上に
落下しないように注意した。その理由は小規模
試験反応において暗色の塊状の反応混合物が生
ずることが見出されたからである。乾燥THF6
mlを用いて、最後の痕跡量のCuCNを添加斗
から反応混合物にゆすぎ込んだ。11分後、XI
21.5ｇ（60.4ミリモル）を滴下斗から滴下し
つつ19分間にわたつて添加し、そのあと乾燥
THF10mlでゆすいだ。この添加の結果発熱を
伴い、―17℃浴中で―16℃から―８℃になつ
た。更に10分後、更に８ml（14.4ミリモル）の
ｎ―ブチル―リチウム溶液をシリンジにより添
加し、その結果発熱により―13℃から―11.5℃
になつた。得られた溶液を冷却を続けながら15
分間撹拌した。その間に、磁気撹拌器を備えた
１リツトル丸底フラスコ中で氷200ｇ及びヘキ
サン200mlに濃硫酸（98％）6.6mlを加えること
によりクエンチ混合物を調製した。氷浴中で冷
却しつつ速かに撹拌しながら、該クエンチ混合
物に反応容器の内容物を僅かにアルゴン加圧下
でテフロン管を通して吹き込んだ。得られた混
合物をはげしく撹拌しそしてセライトを通して
過した。クエンチフラスコ及びセライトをヘ
キサンを少量ずつ数回用いてゆすぎそして合し
た液相を分離した。有機相（上相）を塩水２
〜125mlを用いて数回洗浄し、次に飽和
NaHCO3水溶液200mlを用いて洗浄した。この
洗浄操作中に更に暗色の沈殿が生成しそして相
分離を困難にした。全混合物をNaHCO3洗浄
中に再びセライトを通して過した。最終の暗
赤／橙黄色の上の有機相をナツカー（Nuchar）
Ｃ―190―N2.5ｇ及び無水Na2SO4を用いて処
理した。これを過し、次に真空（20トール）
中で蒸発させた。ブロツクされたTR―4698の
最終収量は橙黄色油状物101.7ｇであつた。こ
の状態での理論的残渣はブロツクされたTR―
4698 34.4ｇとそれに伴う副生成物４―メチル
―4RS―（トリメチルシリロキシ）オクト―１
―エン17.0ｇ及び副生成物テトラブチル錫48.6
ｇ或いは全理論的残渣100.0ｇであつた。生成
物のtlc分析（EtOAc／ヘキサン１：３）はRf
＝0.78に予想された副生成物、Rf＝0.64の少量
の紫外活性副生成物、Rf＝0.72の所望の生成物
及びRf＝0.50、0.39及び0.17の更に３つの不紫
外活性生成物を示した。これら３種類の余分の
生成物は部分的に脱保護された所望の生成物で
ありそして収率に損失のないことを表わしてい
る。 ブロツクされた残渣をエタノール200ml、水100
ml及び酢酸5.5mlと共に2.3時間撹拌し、次に真空
（20トール）中で蒸発させた。得られた残渣を
EtOAc200mlと混合しそしてNaHCO3飽和水溶液
200mlを用いて洗浄した。洗浄溶液をEtOAc200
mlを用いて２回逆抽出した。合した有機層を乾燥
し（MgSO4）そして真空中で蒸発させた（20ト
ール、そのあと＜１トール）。得られた二つの相
残渣をヘキサンと共にすりつぶしてテトラブチル
錫相を除去しそして残留した黄色残渣を短時間ポ
ンプで引いて（＜１トール）、粗製物XII23.5ｇ
（理論値21.4ｇ）の残渣を得た。該粗生成物を精
製して、適切な純度のTR―4698 16.3ｇ（76.3
％）及び少量の不純物フラクシヨンを得た。
は５乃至７個の炭素原子のシクロアルキルであ
り、R7はメチル、ビニルまたはＨでありそし
てR8はｎ―アルキル、分枝鎖アルキルまたは
５乃至７個の炭素原子のアルキル化シクロアル
キルであり、Ｅは酸に不安定な保護基である、 を１当量のCuCNと、ペンタン及び／又はヘキ
サンとテトラヒドロフランとの混合溶媒中で、
不活性雰囲気下にて−78℃乃至25℃の温度にて
反応させて下記式 Li2（R1）2CuCN ここで、R1の定義は上記に同じであるで表
わされる反応生成物を生成し、 (b) 段階(a)にて生成した反応生成物を下記式 式中、Ａはエチレンまたはシス―ビニレンで
あり、ＸはCH2OEまたはCO2R3であり、R3は
１乃至３個の炭素原子のアルキル、ＥまたはＨ
であり、そしてＥの定義は上記に同じである、 で表わされる置換シクロペンテノン１当量と反
応させて下記式 ここで、R1、Ｅ，ＡおよびＸの定義は上記
に同じである、 で表わされる反応生成物を生成し、 (c) 水性溶媒を用いてクエンチングし、そして (d) 場合により段階(c)の生成物を希酸を用いて加
水分解して酸に不安定な保護基を除去する、 の諸段階から成ることを特徴とする、下記式 ここで、ＡおよびR1の定義は上記に同じで
あり、X′はCH2OE′又はCO2R3であり、E′はＨ
又は酸に不安定な保護基である、 のプロスタグランジン同族体の製造方法である。
本発明の方法は一般式｛LiCu（R1）2｝なる有機銅
試薬（cuprate reagent、ここでR1は前記定義の
とおりであり、CuCN1当量とアルキルまたはビ
ニルリチウム２当量とからTHFまたはTHF／ア
ルカン中で生成する）を用いることを含み、この
試薬を適当に官能基をつけたシクロペンテノンと
温和な条件で反応させて、共役付加反応により高
収率にてプロスタグランジン同族体を得る方法に
より生成される。ビニルリチウム種は１当量のｎ
―ブチルリチウムを作用させることにより得られ
る対応するビニル錫化合物（vinyl stannane）か
らまたは対応するヨウ化ビニルから生成される。 従来の銅ペンチンの代りにCuCNを用いること
により、可溶化剤を必要とせず、そして銅ペンチ
ンが特別に製造されねばならないのに対し、
CvCNは市販されているので、一つの反応段階が
省略される。またビニル錫化合物から直接ビニル
リチウムが生成されることにより、一つの反応段
階が省略される。リチウム化はｎ―ブチルリチウ
ムを用いて行うことが出来るので、クルエンダー
の従来の反応において用いられるtert・ブチルリ
チウムを必要としない。本発明の反応において生
成される有機銅試薬はTHFの存在のもとで反応
性がありそして−20℃乃至０℃にて安定であるの
で、生成物収率に影響することなく非常な低温及
びEt2Oを避けることが出来る。 本発明は用いられる有機銅試薬中の銅源として
CuCNが用いられることが主として従来の方法と
異る点である。銅ペンチンは、恐らく小規模の銅
付加において選ばれる試薬として、実験室での調
製に最もよく利用された銅源であつた。それはエ
ーテル性溶媒中で不溶であり、従つてHMPAま
たは或る種の他の錯化剤を用いて可溶化されねば
ならない。CuBrまたはCulのごとき簡単な銅化合
物は共役付加反応に用いられる有機銅試薬のよく
知られた先駆物質である。それらは硫化物、アミ
ンまたはホスフインのごとき可溶化剤を用いてま
たは用いずに用いられる。両者とも光感応性であ
り、CuBrは特にそうである。ある意味では、
CuCNはCuBrまたはCuIと類似している。これら
はどれも２当量のアルキルリチウム（RLi）と反
応してLiCuR2―LiX（Ｘ＝Br、Ｉ、CN）なる形
のホモ有機銅化合物を生成するが、これらの有機
銅化合物の正確な構造は未知である。従つて、こ
の型の化学におけるCuCNの価値はやつと最近脚
光を浴びて来た。リツプシユルツ（Lipshultz）
等はＲがアルキルであるLiCuR・LiCNの型の試
薬及びそれをアルキルハロゲン化物とのカツプリ
ング反応に用いることをJ.Am.Chem.Soc.，103、
7672（1981）において論義している。彼等はこの
試薬を共役付加反応に用いず、またＲがビニル基
である同族銅化合物の生成を示していない。「シ
アノ―銅化合物」として文献公知の密接に関連し
た有機銅試薬はCuCN及びアルキルリチウム
（RLi）１当量からLiCu（Ｒ）CNなる形の試薬を
生成させることにより製造される。この種の試薬
はしばらく以前から知られている。アルブレツツ
（Alverez）等はビス（トリメチルホスフアイト）
―銅（）シアン化物とビニルリチウムからこの
種の錯体シアノ銅化合物を製造し、そのあと該試
薬をプロスタグランジン合成の一部としてα，β
―不飽和シクロペンテノンとの共役付加反応にお
いて用いることをJ.Am.Chem.Soc.94、7823
（1972）に報告している。すべての他の文献の例
ではこの種のCuCN「錯体」は用いられていない。
ゴルリアー（Gorlier）等はCuCNとLRi（Ｒ＝
Me、Bu）とを反応させそして得られたシアノ―
銅化合物をシクロヘキセノンに共役付加するのに
用いることをJ.C.S.Chem.Comm.，88，（1973）
に報告している。マンデビル（Mandeville）等
は同様のシアノ―銅化合物（Ｒ＝Bu）の生成を
J.Org.Chem.，39，400（1974）に報告している
が、それが僅かに８％収率にて酸化メシチルに対
して１，４―付加をうけることを見出した。 アツカー（Acker）はTet.Letters，3407
（1977）に簡単なシアノ―銅化合物がエポキシド
とよく反応して開環生成物を生成することを報告
しており、他方マリノ（Marino）及びそのグル
ープはシアノ―銅化合物がα，β―不飽和エポキ
シド及びとりわけJ.Org.Chem.，46、4389（1981）
に報告されている酸塩化物とよく反応することを
見出した。然しながら、本出願人の研究において
は、CuCN及び置換ビニルリチウムから生成され
たシアノ―銅化合物試薬は数多く試みたにも拘ら
ず置換シクロペンテノンシントン（synthon）へ
の共役付加は受けなかつた。 本発明の特許請求の範囲に記載された方法と従
来の方法との間の第二の差異は溶媒及び温度にあ
る。反応は典型的には低温（−78℃）にてEt2O
中で進行する。安全の理由により、Et2Oの代り
にTHFを用いることが好ましいが、ハウス
（House）等によりJ.Org.Chem.31、3128（1966）
に、THFが１，２―付加の量を増加させそして
１，４―付加が遅すぎて実際的ではない状態にす
るようであることが報告されている。本発明の方
法においては、THFはEt2Oと同様に作用して
Et2Oを用いて得られる収率に等しいかまたはそ
れ以上の収率を与える。更に、従来の方法の反応
において通常用いられる極めて低い温度を必要と
するのでなく０℃程度の温度を用いて反応を行う
ことが出来、そして室温の反応温度を用いること
が出来る。 本発明の方法においては、１当量のCuCNと２
当量のアルキルまたはビニルリチウムからTHF
またはTHF／アルカン中で生成された｛LiCu
（R1）2｝または｛LiCu（R1）2・LiCN｝なる一般式
の有機銅試薬は温和な条件下で適当に官能基を付
けたシクロペンテノンと反応して共役付加反応に
より高収率にてプロスタグランジン同族体を与え
ることが出来る。ビニルリチウム種は１当量のｎ
―ブチルリチウムの反応により得られる対応する
ビニル錫化合物からまたは対応するヨウ化ビニル
から生成される。 従来から引用されているE.J.コリー（Corey）
等により報告されている従来の方法においては、
HMPAにより可溶化された銅ペンチン１当量と
ビニルリチウム１当量からEt2O中で低温にて製
造された｛LiCu（１―ペンチン）（３―tert―ブチ
ルメチルシリルオクト―1E―エン―１―イル
Ｒ）・LiI｝なる形の同様の反応性の有機銅試薬が
用いられる。ビニルリチウムは対応するヨウ化ビ
ニルからtert―ブチルリチウム２当量の作用によ
り生成される。この方法は下記のごときいくつか
の問題点または欠点を有する。 銅ペンチンは一段の工程で製造されねばなら
ず、空気酸化に不安定であり、精製が困難であ
りそして可溶化剤なしではエーテル性溶媒に不
溶である。 HMPAは高価であり且つ吸湿性である。他
の公知の可溶化剤は同様に望ましくない。 製造にEt2Oを用いることは極めて危険であ
る。 製造にｔ―ブチルリチウムを用いることは極
めて危険である。 極めて低い温度（−78℃）は製造において容
易に取扱えない。 ヨウ化ビニルは一段工程でビニル錫化合物か
ら製造される。 ヨウ化ビニル及び加水分解されたビニルリチ
ウム化合物は同様のクロマトグラフ挙動を有す
るので、ヨウ化ビニルのリチウム化の後に薄層
クロマトグラフ法で処理することが出来ない。 従来の方法を簡単化しそしてその問題をなくす
る本発明の方法は下記の利点を有する。 CuCNは安価、安定且つ市販入手可能であ
る。 可溶化剤を必要としない。 THFまたはTHF／アルカン混合物は満足す
べき溶媒である。 ビニル錫化合物はビニルリチウム種に対する
適当な前駆物質である。それは１当量のｎ―ブ
チルリチウムを用いて０℃にて容易に金属化す
ることが出来そしてリチウム化の完結を薄層ク
ロマトグラフ法により測定することが出来る。 中庸の温度（−78℃乃至室温、好ましくは−
40℃乃至０℃）が適している。 本発明の特許請求の範囲に記載された上記の特
徴の結果、三つの合成段階、即ち銅ペンチンの製
造、ビニル錫化合物のヨウ化物への転化及び銅化
合物の可溶化が省略される。更に、危険性のより
少ない試薬が用いられ、即ちエーテル及びｔ―ブ
チルリチウムの代りにTHF及びｎ―ブチルリチ
ウムが用いられそしてより適切な製造温度が適し
ている。本新規の方法は、CuCNの経費が比較的
低いこと、高価なHMPAが必要でなくなること
及び工程が全般的に簡素化されることのために、
従来用いられている方法より廉価である。 本発明の実施例に用いられる試薬の製造は式
及びに示されるごとく行われる。それらの試薬
の製造の大部分はプロスタグランジンの分野に精
通した人々にとつて明かである。 即ち、またはが製造され、エトキシエチル
エーテルまたはトリメチルシリルエーテルとして
保護され、そして次にトリブチル錫水素化物
（tributyltinhydride）及び触媒量の２，2′―アゾ
ビス（２―メチル―プロピオニトリル）（AIBN）
と高温にて反応させて式―、―または
―により示されるビニル錫化合物，または
を生成させる。出発物質の製造及びそのトリ
アルキルシランにより保護されたヨウ化ビニルへ
の転化は例えばソウ・メイ（SowMei）L.チエン
（Chen）等J.Org.Chem.43、3450（1978）及びP.
W.コリンズ（Collins）の上記に引用された文献
により記載されている。 とトリブチル錫水素化物及びAIBNとを高温
にて反応させて水酸基の保護を行わずにを得る
反応は全く明かではない。従来当業者は、から
プロトンがとれて著しく水素ガスが発生しそして
加水分解として示された反応は未変化のまたは
トリブチルスタニルエーテルとしての化合物をほ
とんど与えないことを予想するだろう。次には
本発明の実施に直接用いることが出来るか、また
は式―に示されるごとくヨードビニル化合物
に転化することが出来る。エチルビニルエー
テルを用いてを用いてを保護してを
生成させる反応は明かである。 すべての場合において、ビニル錫化合物または
ビニルヨウ化物は10％乃至20％のシス異性体を不
純物として含んでいた。 シクロペンテノン及びの製造及び式―
及び―に示されたそれらの保護はクルエンダ
ーの上記引用の文献及びそこに引用された文献に
報告されている。TMSで保護されたXIIの製造方
法は、上記に引用されたソウ・メイL.チエンの文
献においての酸の形をそのビスTMSエーテル
として保護するために用いられた方法をそのまま
延長した方法である。 本発明の例は式において示されている。すべ
ての場合において、トリブチル錫化ビニル
（tribvtylstannyl vinyl）またはヨードビニル化
合物がテトラヒドロフラン中で適当量のｎ―ブチ
ルリチウム試薬を用いてリチウム化され、次に適
当量のシアン化第一銅を乾燥粉末として加えるこ
とにより活性銅試薬に転化される。次に適当量の
保護されたシクロペンテノン，XIまたはXIを
加え、そして次にこの反応の生成物を場合により
酸水溶液を用いる処理により保護基をはずす。 保護されたトリブチル錫化ビニル化合物，
またはを用いる場合、錫化合物１当量当り少
くとも１当量のｎ―ブチルリチウム試薬が必要で
ある。この１：１の比、または僅かに過剰量のｎ
―ブチルリチウムが例2a，2c，2d，2f，2g及び2i
に対して用いられた。例2bはｎ―ブチルリチウ
ム対錫化合物の比を２：１とした時の結果を例示
する。この場合、シクロペンテノンに過剰量のｎ
―ブチル試薬を添加した結果生成する事実上の副
生成物が所望のプロスタグランジンXIIと共に
生成する。例2dは本発明に対してのごとき保
護されてないトリブチル錫化合物の利用を例示す
る。この場合、錫の位置のリチウム化が起る前に
１当量のｎ―ブチルリチウムを用いて遊離の水酸
基と反応させる。従つて、トリブチル錫化合物１
当量当り２当量のｎ―ブチルリチウムが必要であ
る。段階３の後の反応生成物は保護基を有しない
かまたは一つの水酸基を有するが、酸水溶液処理
後、最終生成物は最も簡単な場合2aで得られる
ものと同じである。例2hはヨードビニル化合物
を用いることを例示する。この変形においては、
及び第１の当量のｎ―ブチルリチウムの反応
から生成する副生成物ｎ―ブチルヨウ化物と反応
させるために第２の当量のｎ―ブチルリチウムが
必要である。実際には、第３の当量が用いられ、
その結果過剰のｎ―ブチルリチウムが存在する場
合例2bの場合と同様に著しい量のが生成し
た。 理想的には、シアン化第一銅を加える場合、２
当量またはそれ以上のアルケニルリチウム試薬が
存在しなければならない。例2cはシアン化第一銅
対アルケニルリチウム中間体のモル比を１：１と
する効果を例示する。１：１錯体はシクロペンテ
ノンと反応せず、シクロペンテノンは一部分解し
たもの以外完全に回収される。例2b及び2hにお
いては、第二の当量のリチウム試薬は過剰のｎ―
ブチルリチウムであり、それは顕著な量のプロス
タグランジンを生成するとともに上記のごとく副
ブチル化生成物をともなう。 すべての場合において、用いられるシクロペン
テノン，XIまたはXIの量は銅の添加前に存在
する活性リチウム試薬の全量の1/2以下または1/2
に等しい。所望のプロスタグランジンのパーセン
ト収率は限定試薬としてのシクロペンテノンの量
を基準とする。一般に、シクロペンテノン試薬は
この種のプロスタグランジン合成に用いられる最
も価値ある化合物である。最適条件の2iについて
報告された76％の収率は最終生成物の極めて良好
な収率を表わす。上記に引用された文献は典型的
には錯体プロスタグランジンを与えるこの種の共
役付加反応から50％またはそれ以下の収率を報告
している。塩化ベンゾイル、無水酢酸等のごとき
活性アシル化合物と共に共役付加反応のクエンチ
（quench）により有用な同族体として△8.9エノー
ルアシレートプロスタグランジンが生成された。
W.G.ビドレコム（Biddlecom）、アメリカ合衆国
特許第4363817号参照。本明細書の例２ｇはこの
種のエノールアシレート同族体の製造に対してシ
アン化第一銅誘導中間体の利用を例示している。
この場合、塩化ベンゾイルが用いられそしてエノ
ールベンゾエートが得られる。ビドレコムの文献
の如何なる例も適当なビニルリチウム、適当なシ
クロペンテノン及び適当な活性アシル化合物を用
いることにより製造することが出来た。 最終の酸加水分解段階は場合により最終生成物
が保護のない物質が望まれる場合は用いられまた
は保護された物質が望まれる場合は省略される。 本発明の実施方法を下記の実施例により更に例
示し、実施例中の数字記号は上記の式に対応して
いる。 実施例 ビニル錫化合物の製造 ａ 一般的なもの一対応するアセチレンからのビ
ニル錫化合物の製造及びアルキルリチウムによ
るリチウム化はセイフアース（Seyferth）等に
より報告された文献J.Am.Chem.Soc.83、3584
（1961）から知られておりそしてコリン等Tet.
Letters3187（1978）に報告されているごとくプ
ロスタグランジン合成に用いられている。 ｂ 特定のビニルアルキル錫− アメリカ合衆国特許第4132738にH.C.クルエ
ンダー等により報告されたごとく製造された化
合物114.4ｇ（120.9ミリモル）及び（ｎ―
Bu）3SnH33ｇ（113.1ミリモル）及びアゾビス
イソブチロニトリル（AIBN）114mgを80℃の
浴中で不活性雰囲気下で23時間加熱し、次に冷
却した。高真空蒸留（約１トール）によりが
bp＝156〜168℃の水白色の液体として得られ
た。HPLC分析により約20％のシス異性体を不
純物として含むことがわかつた；赤外分析（薄
層フイルム）cm-13350（OH）、2940、2910、
1458、1370、1060、985；NMR分析（CDCl3）
δ0.89（br.t、Ｊ＝７、12H）、1.16（ｓ、3H）、
1.08―1.72（ｍ、25H）、2.25―2.42（ｍ、2H）、
6.0―6.15（m.2H）。 分析、C21H44OSnに対しての 計算値：C58.48、H10.28、 実験値：C58.55、H10.31。 12.18ｇ（86.7ミリモル）及び蒸留した
エチルビニルエーテル15ml（157ミリモル）の
溶液を不活性雰囲気下に保ち、氷浴中で冷却し
そして触媒量のｐ―トルエンスルホン酸１水和
物を用いて処理した。の生成は薄層クロマト
グラフ分析により追跡し、〔シリカゲル板、
EtOAc／ヘキサン（１：４）により溶離；Rf
（）＝0.28、Rf（）＝0.46〕その生成に２〜５
時間かかつた。が完全に生成した後、過剰量
のK2CO3を加えそして1/4時間撹拌した。次
に、該混合物をセライト（Celite）床を通して
過し、真空中で溶媒を除去しそして更に精製
することなく用いた。粗製のを（ｎ―
Bu）3SnH24ml（91ミリモル）と不活性雰囲気
下で混合し、AIBN（0.5％）73mgを用いて処理
し、80℃浴中で17時間加熱し、次に冷却した。
粗製のをクロマトグラフにかけ、アルミナカ
ラム〔フイツシヤー（Fisher）cat.No.A―
540〕を用いCH2Cl2／ヘキサン（１：９）によ
り溶離した。薄層クロマトグラフ法（tlc）に
より検出された生成物帯域を捕集しそして減圧
下で溶媒を除去して、を対応するシス異性体
約20％を含む無色の油状物として得た；tlc Rf
＝0.23（シリカゲル板、CH2Cl2／ヘキサン
（１：２）により溶離；赤外分析（薄層フイル
ム）cm-12940、2910、2850、1590、1460、
1371、1080、956；NMR（CDCl3）δ0.75―1.05
（ｍ、18H）、1.17（ｓ、3H）、1.05―1.70（ｍ、
24H）、2.25―2.45（ｍ、2H）、3.53（ｑ、Ｊ＝
７、2H）、4.83―5.16（ｍ、1H）、5.90―6.10
（ｍ、2H）。 分析、C25H52O2Snに対する 計算値：C59.65、H10.41、 実験値：C59.42、H10.58。 2.1ｇ（16.7ミリモル）及び蒸留したエチ
ルビニルエーテル3.2ml（33.5ミリモル）の溶
液を不活性雰囲気下に保ち、氷浴中で冷却しそ
して触媒量のｐ―トルエンスルホン酸１水和物
を用いて処理した。の生成は、tlc（シリカゲ
ル板、CH2Cl2を用いて溶離：Rf（）＝0.35、
Rf（）＝0.54）により追跡し、そして２〜５時
間かかつた。が完全に生成したとき、過剰の
K2CO3を加えそして1/4時間撹拌した。次に該
混合物をセライト床を通して過し、真空中で
溶媒を除去しそして精製することなく用いた。
粗製のを不活性雰囲気下で（ｎ―
Bu）3SnH4.6ml（17.6ミリモル）と混合し、
AIBN30mgを用いて処理し、80℃浴中で151/2
時間加熱し、次に冷却した。 粗製のを１1/2インチ×181/2インチアルミ
ナ〔フイツシヤー（Fisher）Ａ―540〕カラム
を用いてクロマトグラフにかけCH2Cl2／ヘキ
サン（１：９）で溶離した。tlcにより検出さ
れたシス型を含まない生成物帯を捕集しそして
真空中で溶媒を除去して無色の油状物として
を得た。tlc Rf＝0.46（シリカゲル板、CH2Cl2
にて溶離）；赤外分析（薄層フイルム）cm
-12940、2920、1455、1372、1124、1080、982、
950；NMR（CDCl3）δ0.70―1.12（ｍ、18H）、
1.06―1.80（ｍ、26H）、3.25―4.20（ｍ、3H）、
4.51―4.90（ｍ、1H）、5.80―6.12（ｍ、2H）。 分析、C24H50O2Snに対する 計算値：C58.91、H10.30、 実験値：C59.23、H10.50。 この化合物は、粗製の未蒸留の850ｇを
乾燥エーテル1.5リツトルに溶解することによ
りから２段の工程を経て製造された。この溶
液を氷中で冷却し、ヨウ素527ｇを徐々に加え
た。得られた溶液を、フツ化カリウム２水和物
175ｇを水800mlに溶かした溶液と混合し、次に
過した。液の有機相（上層）をチオ硫酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、次に塩水で洗浄し
た。次にそれを硫酸マグネシウム上で乾燥しそ
して真空蒸留して純粋の445ｇを得た。乾
燥エーテル200mlにこの134ｇを加えたもの
をアルゴン雰囲気中で氷浴冷却しつつ撹拌し、
エチルビニルエーテル96ml及びトルエンスルホ
ン酸200mgを加えた。２時間後、反応混合物を
重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄しそして
真空中で蒸発させてRf＝0.43〔シリカゲル板、
Et2O／ヘキサン（９：１）により溶離〕を有
するを得た。HPLC分析は不純物として約
10％のシス異性体を示した。 はから２段の工程で製造され、中間
体が単離されそして特性づけられた。 56.0ｇ（400ミリモル）を乾燥ジメチ
ルホルムアミド（DMF、４Å分子篩上で数日
間乾燥）200mlに溶解した。得られた溶液をア
ルゴン下で氷浴冷却しつつ撹拌し、イミダゾー
ル（試薬級）83ｇ（1.22ミリモル）を一度に加
え、そのあとクロロトリメチルシラン76.1ml
（600ミリモル）をシリンジを用いて滴下して添
加した。得られた混合物を一夜放置し、その間
に氷浴は融解し（２時間と推定）、次に室温に
暖めた。得られた２液相混合物を撹拌された氷
500ｇとヘキサン750mlの混合物に徐々に注入し
た。生成した相は分離されそして下の水溶液相
は更にある量のヘキサンを用いて抽出された。
合した有機抽出液を乾燥し（Na2SO4）そして
回転蒸発器（rotoevaporator）により真空
（20トール）中で蒸発させた。残渣を水流ポン
プ（14〜20トール）及び10cm真空ジヤケツト付
ビグロー（Vigreaux）カラムを用いて３留分、
即ち2.58ｇ（bp.80℃まで、３％）、10.25ｇ
（bp.80〜83℃、12.1％）及び67.08ｇ（bp.83〜
84℃、78.9％）を得た。粗製物及び蒸留留分の
GLC（６フイート×1/8インチ―２％SE―30、8
０／１００chrom.G、110℃）分析の結果、主な所望
の生成物が5.4分でピークを示し、それは該生
成物のピークの直前に不純物の肩を伴つた空気
のピークが表われた後であつた。これらの条件
下では、出発物質アルコール（）は2.10分に
ピークを示した。不純物の％含量は蒸留により
著しく変化しなかつた。 主留分のスペクトル分析特性は次の通りであ
る。：赤外分析（CHCl3）cm-1830、1005、1085、
1150、1245、1372、1453、2100（弱）、2850、
2940、3290：NMR（CDCl3）δ0.12（ｓ、9H）、
0.91（br.t、3H）、1.31（ｓ、3H）、1.1―1.7（ｍ、
6H）、1.97（ｔ、Ｊ＝2.7、1H）、2.34（ｄ、Ｊ＝
2.7、2H）；C13NMR（CDCl3）δ2.536、14.046、
23.216、26.142、27.378、32.840、41.619、69、
908、75.436（CDCl3の信号と重複）、81.939；更
に、不純物がδ1.820、23.216、26.987、31.344、
45.261において弱い信号を示した。 42.5ｇ（200ミリモル）、トリ―ｎ―ブ
チル錫水素化物60.4ｇ（207.5ミリモル）及び
２，2′―アゾビス（２―メチルプロピオンニト
リル）（AIBN）2.3mgの混合物を20時間撹拌し
ながら80℃にてアルゴン下でフラスコ中で加熱
し、次に冷却した。得られた粗製のを10cm
の真空ジヤケツト付ビグローカラムを通して真
空中（0.04トール）で蒸留した。３留分が捕集
された：10.77ｇ（bp39―67℃）、8.41ｇ（bp67
―146℃）及び81.61ｇ（bp146―158℃、81.1％
収率）。HPLC〔２個のワツトマン・パーチシル
（Whatman Partisil）PXS5／25カラム、0.5
ml／分にてヘプタン使用、屈折率検出〕を用い
て、出発物質成分及び生成物留分を分析した。
ヘプタンに溶解した５％（Ｖ／Ｖ）溶液10μ
を注入した結果、出発物質アセチレンは60分に
て、その不純物（15〜20％）は82.5分にて、ト
リ―ｎ―ブチル錫水素化物は16.0分にて、所望
の1E生成物は28.0分にて、そして望ましくない
1Z生成物は26.8分にて流出した。最後の81.61
ｇ留分は1E及び1Z生成物の純粋の82.1：17.9混
合物であつた。早期の留分は過剰のトリ―ｎ―
ブチル錫水素化物及び変化しない出発物質の不
純物と共にこれら生成物の一部を同様の比率で
含有した。不幸にして、後日において、この同
じHPLC分析系を行つた結果、分析中に著しい
分解が起つた。81ｇ留分のTLC（ヘキサン）分
析の結果、Rf＝0.38において一つのスポツトが
現われ、異性体の分離は顕著でなかつた。この
物質のRfは、恐らくTLC板の活性度に依存す
るが、日によつて0.31から0.38まで幾分変化し
たが、HPLC分析の場合に示された分解物のス
ポツトは室温にてアルゴン下で２週間貯蔵して
も検出されなかつた。蒸留物質のスペクトル分
析特性は次の通りであつた。即ち赤外分析
（CHCl3）cm-1830、990、1060、1145、1245、
1370、1455、1595（弱）、2860、2920、2945；
NMR（CDCl3）δ0.10（ｓ、9H）、0.88（br、t.J＝
5.9、12H）、1.17（ｓ、3H）、1.1―1.7（ｍ、
24H）、2.3（ｍ、2H）、5.97（ｍ、2H）；
C13NMR（CDCl3）δ2.666、9.624、10.339（不純
物）、13.656、14.111、16.843（不純物）、17.168
（不純物）、23.346、26.272、27.313、27.573、
28.483（不純物）、28.808（不純物）、29.263、
29.719（不純物）、42.270、42.660（不純物）、
49.748（不純物）、51.244、76.021、129.802（不
純物）、130.517、145.604（不純物）、146、124。
不純物の信号はＺ異性体から来るものであつ
た。129.802（Ｚ）及び130.517(E)または145.604
（Ｚ）及び146.124(E)の信号を相対的に積分した
結果、Ｚ異性体の18〜21％含量が示され、それ
はHPLC分析により得られる17.9％の値に極め
て近いものである。 Ｃ シクロペンテノン 及び これらの化合物の製法はアメリカ合衆
国特許第4159998号に記載されている。 C.J.シー（Sih）等、J.Am.Chem.Soc.，97、
865（1975）に記載されている。 XI アメリカ合衆国特許第4159998号に記載され
た方法で保護された。 XI （アメリカ合衆国特許第4132738号にお
いて製造されたもの）17.0ｇ（80ミリモル）を
乾燥DMF（４Å分子篩上に貯蔵したもの）50ml
に溶かした溶液を氷浴で冷却しながら撹拌し、
イミダゾール20.4ｇ（300ミリモル）を加え、
そのあとクロロトリメチルシラン32mlを10分間
にわたつて滴下しながら添加した。最初、混合
物は均一な液体であつたが、約20分後に、混合
物が固化したことが認められた。それを氷浴か
ら取り出し、殆んど融解させ、次に冷却するこ
となく1.5時間撹拌した。得られた２液相混合
物を氷200ｇとヘキサン300mlのはげしく撹拌し
た混合物中に徐々に注入した。得られた水溶液
相を分離しそしてヘキサン250mlずつを用いて
２回逆抽出した。合したヘキサン抽出物を
Na2SO4上で一夜乾燥し、次に過しそして回
転蒸発器を用いて真空（20トール）中で蒸発さ
せ、次に高真空（＜１トール）中に３時間置い
て残留溶媒を除去した。表題の化合物の収量は
27.1ｇ（95.1％）であり、微黄色の油状物であ
つた。この物質の３つの溶媒系―EtOAc／ヘ
キサン（１：１、Rf＝0.48）、EtOAc／ヘキサ
ン（１：３、ある範囲のNEt3を用いる場合ま
たは用いない場合あり、Rf＝0.62）におけるtlc
分析は主生成物が常に原点に向つて条を伴うこ
とを示した。この物質の新鮮なCHCl3溶液の赤
外スペクトルは3200乃至3700cm-1において遊離
の水酸基の信号を示さなかつた。この物質のス
ペクトル特性は、赤外分析（CHCl3）cm-1710、
840、900、1075、1250、1350、1705、2840、
2920；NMR（CDCl3）δ0.106（ｓ、9H）、0.177
（ｓ、9H）、1.1―2.7（ｍ、10H）、2.0―3.0（ｍ、
4H）、3.56（ｔ、Ｊ＝6.3、2H）、4.9（ｍ、1H）、
7.1（ｍ、1H）；C13NMR（CDCl3）δ0.390、
0.520、24.906、26.207、27.898、29.589、
29.849、33.165、45.846、63.015、69.062、
147.880（弱）、156.529、205.953。 ｄ 本発明の方法に用いられる実験方法。 無水THF2mlに1.011ｇ（2.01ミリモル）を
溶かした溶液及びペンタン２mlを不活性雰囲気
中で−40℃の浴中で冷却しそして1.55Mn―ブ
チル―リチウムヘキサン溶液1.4ml（2.2ミリモ
ル）を用いて処理した。５分後、反応物質を０
℃（氷浴）に暖めそしてそのあとtlcにかけた
（CH2Cl2で溶離されたシリカゲル板：Rf（）＝
0.55、リチウム付加されたのクエンチからの
ビニル生成物｛4RS―メチル―４―（１―エト
キシ―エトキシ）オクト―１―エン｝はRf＝
0.40を有した）。必要ならば、通常1/4時間で行
われるリチウム化を完了するためにある量のｎ
―ブチルリチウムを更に加えることが出来る。
リチウム化を完了した後、その透明な溶液を−
40℃浴中で冷却した。この溶液を、1.5mlの
THFと共にゆすぎ込まれたCuCN98.5mg（1.1
ミリモル）で処理し、５分以内でCuCNが溶解
し、均一な溶液が残り、それをCuCN添加後1/
４時間―40℃に保つた。次にこの溶液をペンタ
ン３mlに0.356ｇ（1.0ミリモル）を溶かした
予め冷却した（―40℃）溶液を用いて処理しそ
して10分間撹拌した。 クエンチ（quench）：反応混合物をTHF5mlと
共に、濃NH4OHを用いてPH＝８〜９まで塩基
性にしたNH4Cl飽和水溶液25mlを含む分液
斗に移しそして有機層が殆んど無色となりそし
て水溶液層が青色になるまではげしく振盪し
た。相を分離しそして有機相を少量の新鮮な
NH4Cl・NH4OHで抽出した。合した水溶液層
をEtOAc10mlを用いて２回洗浄し、次に合し
た有機層を塩水10mlを用いて１回洗浄し、そし
て次に減圧下で溶媒を除去した。 保護基の加水分解：残渣をHOAc／H2O／
THF（65：35：10）50ml中に入れそして１〜２
時間周囲温度で撹拌した。該溶液を次に真空中
で溶媒除去しそして残渣をペンタン５〜10mlず
つを用いて３回すりつぶして（ｎ―Bu）4Sn副
生成物を除去した。 精製：粗生成物混合物をEtOH／EtOAc（0.3：
99.7）を用いて溶離した1/2インチ×131/2イン
チシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフ処
理にかけた。tlcにより検出されたXIIのみを含
むフラクシヨンを合し、過しそして真空中で
溶媒を除去した。生成物を高真空下（約１トー
ル）に一夜（18時間）置いて、淡黄色シロツプ
として0.214ｇのXII（60％）が得られ、それは
アメリカ合衆国特許第4275224号に前記に記載
された方法で製造されたTR―4698に一致する
tlc移動度及びNMRスペクトルを有する：
tlcRf（Sys）＝0.29、「Sys（システム）」は
11：２：５：10の比の酢酸エチル、酢酸、イソ
オクタン及び水の混合物からの有機相として定
義される。この混合物を分液斗中で十分振盪
し、次に相を分離しそして有機相を用いる前に
数時間静置した；NMR（CDCl3）δ0.92（br.t、
Ｊ＝６、3H）、1.18（ｓ、3H）、1.08―1.80（ｍ、
18H）、1.80―2.95（ｍ、9H）、3.65（br.t、Ｊ＝
６、2H）、4.08（br.q、Ｊ＝７、1H）、5.28―
6.00（ｍ、2H）。 1.0ミリモルのみ及びEtOAcによるカラム
クロマトグラフ法を用い、他はすべて同一条件
にて反応(i)を反復した。NMRスペクトルによ
り同定されたXII（45％）及び（36％）を分
離した；tlc（）Rf（EtOAc）＝0.408；NMR
（）（CDCl3）δ0.93（br.t、3H）、1.10―2.05
（ｍ、22H）、2.08―2.90（ｄのｑ、2H）、3.64
（ｔ、Ｊ＝６、2H）、4.20（br、ｑ、1H）。 1.0ミリモルのみ及びｎ―ブチルリチウム
1.0ミリモルを用いて反応(i)を反復し、他の条
件はすべて同一とした。XIIまたはは分離さ
れず、加水分解から生ずるかなりの量のが唯
一の分離生成物であつた。 の代りにを2.0ミリモル及びｎ―ブチル
―リチウム4.0ミリモルを用い、他の条件はす
べて同じままにして、反応(i)を反復した。精製
に先立つtlc分析の結果、この反応において存
在するシス―XII（約15％シス―錫化合物のため
に典型的に存在する）の量が著しく減少するこ
とがわかつた。XII（44％）を精製後に分離し
た。 の代りに1.0ミリモルのXI及びEtOAcによ
るカラムクロマトグラフ法を用いて反応(i)を反
復し、他のすべての条件は同一とした。アメリ
カ合衆国特許第4275224号に記載のごとく前に
製造されたTR―4704と同一のtlc移動度及び
NMRスペクトルを有する（48％）を精製
後分離した：NMR（CDCl3）δ0.92（br.t、Ｊ＝
６、3H）、1.18（ｓ、3H）、1.05―1.80（ｍ、
16H）、1.80―2.95（ｍ、10H）、3.66（ｓ、3H）、
4.05（br.q、Ｊ＝８、1H）、5.25―5.95（ｍ、
2H）。 の代りに2.0ミリモルの、の代りに1.0
ミリモルのXI及びEtOAc／ヘキサン（３：１）
を用いるカラムクロマトグラフ法を用い、すべ
ての他の条件を同じにして、反応(i)を反復し
た。（61％）は29％PGE1―メチルエステ
ル及び32％epi―PGE1―メチルエステルから成
る２つのクロマトグラフ的に分離可能な生成物
に分離された。両異性体は同一のプロトン
NMRスペクトルを有し、NMRスペクトルは
C.J.シ―（Sih）等J.Am.Chem.Soc.97、865
（1975）に報告されているごとくPGE1―メチル
エステルに対して従前報告されているスペクト
ルと同じであつた：NMR（CDCl3）δ0.89（br.t、
Ｊ＝６、3H）、1.10―1.80（ｍ、18H）、1.80―
2.95（ｍ、8H）、3.69（ｓ、3H）、3.95―4.27（ｍ、
2H）、5.55―5.73（ｍ、2H）。 クエンチの前に、2.0ミリモルの塩化ベンゾ
イルを加えそして1/4時間撹拌したこと以外、
反応(i)を反復した。EtOAc／ヘキサン（２：
１）を用いるカラムクロマトグラフ処理の後、
エノールベンゾエート（38％）が無色のシ
ロツプとして分離された：NMR（CDCl3）
δ0.91（br.t、Ｊ＝７、3H）、1.17（ｓ、3H）、
1.05―1.75（ｍ、18H）、1.75―2.10（ｍ、2H）、
2.10―2.36（ｄ、Ｊ＝6.5、2H）、2.36―2.80（br.
s、2H）、2.80―3.00（ｍ、1H）、3.00―3.30（ｍ、
1H）、3.45―3.75（ｍ、2H）、4.10―4.30（ｍ、
1H）、5.20―5.90（ｍ、2H）、7.35―8.20（ｍ、
5H）；赤外分析（CHCl3）cm-13400（OH）、
2920、2840、1720（Ｃ＝Ｏ）、1445、1260、
1060、965、690；〔α〕D＝―71.4℃（ｃ＝1.0、
CHCl3）；Rf（システム）＝0.46。 無水THF2mlに0.343ｇ（1.01ミリモル）
を溶かした溶液及びペンタン２mlを不活性雰囲
気下で―40℃浴中で冷却しそして1.55Mn―ブ
チルリチウム1.95ml（3.02ミリモル）を３回に
分けて５分間処理した。２回目の部分を加えた
後濃厚な白色の沈殿が生成した。３回目の部分
を添加した後該混合物を1/4時間撹拌した。次
に、CuCN98.5mg（1.1ミリモル）を固体として
加え、1/4時間撹拌し、次に0.356ｇ（1.0ミ
リモル）を３mlペンタンに溶かした予め冷却し
た（―40℃）溶液を用いて処理した。反応混合
物を10分間撹拌し、次にクエンチし、加水分解
しそして(i)と同様にしてクロマトグラフにか
け、但しクロマトグラフ処理においてEtOAc
を用いた。（41％）及び（18％）を分
離しそしてNMRスペクトルにより同定した
〔(i)及び(ii)参照〕。 磁気撹拌棒、アルゴン導入口、隔膜で密封さ
れた側管及び低温温度計を備え、通常の方法で
―20℃浴で冷却された１リツトル丸底フラスコ
中でアルゴン下にて、70.4ｇ（140ミリモ
ル）を乾燥THF800mlに溶かした溶液として撹
拌した。ｎ―ブチルリチウムの1.80Mヘキサン
溶液を50mlシリンジによりシリンジ駆動を用い
て8.0ml／分にて添加した。40.0mlを添加した
結果、―18.5℃から―8.7℃まで反応器内容物
の円滑な発熱が起つた。次に、シリンジに再び
充填した後、ｎ―ブチルリチウム溶液38.0ml
（合計78.0ml、140.4ミリモル）を同様の方法で
添加した。全添加操作は約13分を要し、そのう
ち３分間は再充填時間であり、そして最終の内
部温度は―９℃であつた。更に17分経過後、少
量の試料をガラス毛細管で取り、tlc板上に出
発物質（）の斑点に並べて斑点状につけ、
そしてヘキサンで溶離した。硫酸第二セリウム
噴霧を用いる通常の可視化処理の後、主生成物
はRf＝0.32に現われ、一部の出発物質は褐色の
斑点としてRf＝0.40に現われそして副生成物テ
トラブチル錫は白色の斑点としてRf＝0.70に現
われた。tlc分析を操作しながら、―20℃（現
時点で―18℃）浴を再び用いる前に―20℃浴を
13分間０℃浴に置換えた。tlc分析を反復しそ
して出発物質対生成物の比に極めて僅かな変化
が示された。０℃処理が必要であつたかどうか
明確ではない。オーガー（auger）駆動の固体
添加斗を用いて、乾燥シアン化第一銅6.27ｇ
（70ミリモル）を反応混合物に５分間にわたつ
て加え、その際該乾燥粉末が湿つた温度計上に
落下しないように注意した。その理由は小規模
試験反応において暗色の塊状の反応混合物が生
ずることが見出されたからである。乾燥THF6
mlを用いて、最後の痕跡量のCuCNを添加斗
から反応混合物にゆすぎ込んだ。11分後、XI
21.5ｇ（60.4ミリモル）を滴下斗から滴下し
つつ19分間にわたつて添加し、そのあと乾燥
THF10mlでゆすいだ。この添加の結果発熱を
伴い、―17℃浴中で―16℃から―８℃になつ
た。更に10分後、更に８ml（14.4ミリモル）の
ｎ―ブチル―リチウム溶液をシリンジにより添
加し、その結果発熱により―13℃から―11.5℃
になつた。得られた溶液を冷却を続けながら15
分間撹拌した。その間に、磁気撹拌器を備えた
１リツトル丸底フラスコ中で氷200ｇ及びヘキ
サン200mlに濃硫酸（98％）6.6mlを加えること
によりクエンチ混合物を調製した。氷浴中で冷
却しつつ速かに撹拌しながら、該クエンチ混合
物に反応容器の内容物を僅かにアルゴン加圧下
でテフロン管を通して吹き込んだ。得られた混
合物をはげしく撹拌しそしてセライトを通して
過した。クエンチフラスコ及びセライトをヘ
キサンを少量ずつ数回用いてゆすぎそして合し
た液相を分離した。有機相（上相）を塩水２
〜125mlを用いて数回洗浄し、次に飽和
NaHCO3水溶液200mlを用いて洗浄した。この
洗浄操作中に更に暗色の沈殿が生成しそして相
分離を困難にした。全混合物をNaHCO3洗浄
中に再びセライトを通して過した。最終の暗
赤／橙黄色の上の有機相をナツカー（Nuchar）
Ｃ―190―N2.5ｇ及び無水Na2SO4を用いて処
理した。これを過し、次に真空（20トール）
中で蒸発させた。ブロツクされたTR―4698の
最終収量は橙黄色油状物101.7ｇであつた。こ
の状態での理論的残渣はブロツクされたTR―
4698 34.4ｇとそれに伴う副生成物４―メチル
―4RS―（トリメチルシリロキシ）オクト―１
―エン17.0ｇ及び副生成物テトラブチル錫48.6
ｇ或いは全理論的残渣100.0ｇであつた。生成
物のtlc分析（EtOAc／ヘキサン１：３）はRf
＝0.78に予想された副生成物、Rf＝0.64の少量
の紫外活性副生成物、Rf＝0.72の所望の生成物
及びRf＝0.50、0.39及び0.17の更に３つの不紫
外活性生成物を示した。これら３種類の余分の
生成物は部分的に脱保護された所望の生成物で
ありそして収率に損失のないことを表わしてい
る。 ブロツクされた残渣をエタノール200ml、水100
ml及び酢酸5.5mlと共に2.3時間撹拌し、次に真空
（20トール）中で蒸発させた。得られた残渣を
EtOAc200mlと混合しそしてNaHCO3飽和水溶液
200mlを用いて洗浄した。洗浄溶液をEtOAc200
mlを用いて２回逆抽出した。合した有機層を乾燥
し（MgSO4）そして真空中で蒸発させた（20ト
ール、そのあと＜１トール）。得られた二つの相
残渣をヘキサンと共にすりつぶしてテトラブチル
錫相を除去しそして残留した黄色残渣を短時間ポ
ンプで引いて（＜１トール）、粗製物XII23.5ｇ
（理論値21.4ｇ）の残渣を得た。該粗生成物を精
製して、適切な純度のTR―4698 16.3ｇ（76.3
％）及び少量の不純物フラクシヨンを得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a) ２当量のR1Li 式中、R1はブチルまたは【式】であ り、R4はヘキシルまたは【式】または 【式】であり、R5はメチルまたはＨ であり、R6はアルキル、分枝鎖アルキルまた
は５乃至７個の炭素原子のシクロアルキルであ
り、R7はメチル、ビニルまたはＨでありそし
てR8はｎ―アルキル、分枝鎖アルキルまたは
５乃至７個の炭素原子のアルキル化シクロアル
キルであり、Ｅは酸に不安定な保護基である、 を１当量のCuCNと、ペンタン及び／又はヘキ
サンとテトラヒドロフランとの混合溶媒中で、
不活性雰囲気下にて−78℃乃至25℃の温度にて
反応させて 下記式 Li2（R1）2CuCN ここで、R1の定義は上記に同じであるで表
わされる反応生成物を生成し、 (b) 段階(a)にて生成した反応生成物を下記式 式中、Ａはエチレンまたはシス―ビニレンで
あり、ＸはCH2OEまたはCO2R3であり、R3は
１乃至３個の炭素原子のアルキル、ＥまたはＨ
であり、そしてＥの定義は上記に同じである、 で表わされる置換シクロペンテノン１当量と反
応させて下記式 ここで、R1、Ｅ，ＡおよびＸの定義は上記
に同じである、 で表わされる反応生成物を生成し、 (c) 水性溶媒を用いてクエンチングし、そして、 (d) 場合により段階(c)の生成物を希酸を用いて加
水分解して酸に不安定な保護基を除去する、の
諸段階から成ることを特徴とする、下記式 ここで、ＡおよびR1の定義は上記に同じで
あり、X′はCH2OE′又はCO2R3であり、E′はＨ
又は酸に不安定な保護基である、 のプロスタグランジン同族体の製造方法。 ２ 反応温度を−40℃乃至０℃とする特許請求の
範囲第１項記載の方法。 ３ Ａがエチレンであり、X′がCH2OE′であり、
E′がＨ、１―エトキシエチルまたはトリメチルシ
リルであり、R1が【式】であり、R4が 【式】であり、R7がメチルでありそし てR8がｎ―ブチルである特許請求の範囲第１項
記載の方法。 ４ Ａがエチレンであり、X′がCH2CE′であり、
E′がＨまたは１―エトキシエチル及びR1がブチ
ルである特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５ Ａがエチレンであり、ＸがCO2R3であり、
E′がＨまたは１―エトキシエチルであり、R1が
【式】であり、R3がメチルであり、R4が 【式】であり、R5がＨでありそしてR6 がｎ―ペンチルである特許請求の範囲第１項記載
の方法。 ６ Ａがエチレンである特許請求の範囲第１項記
載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US493709 | 1983-05-11 | ||
| US06/493,709 US4543421A (en) | 1983-05-11 | 1983-05-11 | Conjugate addition of organocuprates generated from copper (I) cyanide and vinyl stannanes useful in prostaglandin analog synthesis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59210065A JPS59210065A (ja) | 1984-11-28 |
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Family
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Family Applications (1)
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