DE69918433T2

DE69918433T2 - C11-oxymyl- and hydroxylamino-prostaglandine und ihre anwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE69918433T2
Application number: DE69918433T
Authority: DE
Inventors: Anthony Mitchell DELONG; Snyder Jack AMBURGEY; August John WOS; Biswanath De; Lindsey David SOPER
Original assignee: University of Durham; Duke University
Current assignee: University of Durham; Duke University
Priority date: 1998-03-31
Filing date: 1999-03-22
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2019-03-23
Also published as: NO20004904L; IL138446A0; ES2223180T3; PL343113A1; NZ506853A; WO1999050241A1; AU3270199A; BR9909267A; CA2324343C; KR20010042286A; DE69918433D1; TR200002808T2; EP1082299B1; JP2002509915A; NO20004904D0; AU749796B2; ATE270272T1; AR020063A1; HUP0102789A2; CN1295560A

Description

TECHNISCHES GEBIET
Der Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf verschiedene neue Analoga natürlich auftretender Prostaglandine. Im Genaueren bezieht sich die Erfindung auf neue Prostaglandin F Analoga. Der Gegenstand der Erfindung bezieht sich des Weiteren auf Verfahren zur Verwendung der genannten neuen Prostaglandin F Analoga. Bevorzugte Verwendungen schließen Verfahren zur Behandlung von Knochenerkrankungen und Glaukoma mit ein.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Natürlich auftretende Prostaglandine (PGA, PGB, PGE, PGF und PGI) sind C-20 ungesättigte Fettsäuren. PGF_2a, das natürlich auftretende Prostaglandin F im Menschen, wird durch Hydroxygruppen an den C₉ und C₁₁ Positionen des alicyclischen Rings charakterisiert, sowie durch eine cis-Doppelbindung zwischen C₅ und C₆, eine trans-Doppel-bindung zwischen C₁₃ und C₁₄. PGF_2a besitzt daher die folgende Formel:
Analoga von natürlich auftretendem Prostaglandin F wurden im Stand der Technik offenbart. Siehe beispielsweise US-Patent Nr. 4,024,179, das an Bindra und Johnson am 17. Mai 1977 erteilt wurde; das Deutsche Patent Nr. DT-002,460,990, das an Beck, Lerch, Seeger und Teufel erteilt und am 1. Juli 1976 veröffentlicht wurde. Das US-Patent Nr. 4,128,720, das an Hayashi, Kori und Miyake am 5. Dezember 1978 erteilt wurde; das US-Patent Nr. 4,011,262, das an Hess, Johnson, Bindra und Schaaf am 8. März 1977 erteilt wurde; das US-Patent Nr. 3,776,938, das an Bergstrom und Sjovall am 4. Dezember 1973 erteilt wurde; P. W. Collins und S. W. Djuric, "Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin und Prostacyclin Analogs", Chem. Rev. Bd. 93 (1993), Seiten 1533-1564; G. L. Bundy und F. H. Lincoln "Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandins: I. The PG₁ Series", Prostaplandins, Bd. 9 Nr. 1 (1975), Seiten 1-4; W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel und B. Schoikens, "Luteolytic Prostaglandins: Synthesis und Biological Activity", Prostaglandins, Bd. 17 Nr. 2 (1979), Seiten 301-311; C. Iiljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz und U. Hacksell, "Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandin F₂α Isopropylester: Potential AntiGlaukoma Agents" Journal of Medicinal Chemistry, Vol 38 Nr. 2 (1995), Seiten 289-304.
F. A. Fitzpatrick (Analytical Chemistry, 1978, 50 (1), 47-52) offenbart einige Methoximethoxime und Butoxime von PGD1, PGD2 und 15(S)-15-Methyl PGD2 Methylestern, z.B. Prostaglandinderivaten, die eine Struktur besitzen, welche unterschiedlich oder nahe verwandt mit derjenigen ist, die im vorliegenden Anspruch 1 dargestellt wird.
WO-A-90/02553 lehrt die Verwendung von PGD- und PGF-Derivaten für die Behandlung von Glaukoma.
Biomed. Mass. Spectromi, 1983, 10(2), 838 offenbart zwei Verbindungen, welche unterschiedlich und nahe mit derjenigen verwandt sind, die im vorliegenden Anspruch 1 repräsentiert wird.
Von natürlich auftretenden Prostaglandinen ist bekannt, dass sie einen breiten Vielzahl pharmakologischer Eigenschaften besitzen. Es wurde beispielsweise von Prostaglandinen gezeigt, dass sie: glatte Muskelzellen entspannen, was zur Vasodilatation und Bronchiodilatation führt, dass sie die Sekretion gastrischer Säure inhibieren, dass sie die Plättchenaggregation inhibieren, dass sie intraocularen Druck reduzieren und Arbeit induzieren. Obwohl natürlich auftretende Prostaglandine durch ihre Aktivität gegen einen besonderen Prostaglandinrezeptor charakterisiert sind, sind sie im Allgemeinen nicht für irgendeinen Prostaglandinrezeptor spezifisch. Von natürlich auftretenden Prostaglandinen ist daher bekannt, dass sie Nebeneffekte wie beispielsweise Entzündungen verursachen, wie auch Oberflächenirritation, wenn systemisch verabreicht. Es wird allgemein angenommen, dass der schnelle Metabolismus der natürlich auftretenden Prostaglandine nach ihrer Freisetzung im Körper die Effekte der Prostaglandine auf einen lokalen Bereich begrenzt. Dies verhindert in effektiver Weise, dass das Prostaglandin Prostaglandinrezeptoren über den gesamten Körper stimuliert und diejenigen Effekte verursacht, welche bei der systemischen Verabreichung natürlich auftretender Prostaglandine beobachtet werden.
Von Prostaglandinen, insbesondere Prostaglandinen der E-Serie (PGE), ist bekannt, dass sie potente Stimulatoren der Knochenresorption sind. Von PGF_1a wurde ebenfalls gezeigt, das es ein Stimulator des Knochenresorptions ist, jedoch nicht in einer so potenten Weise wie PGE₂. Es wurde ebenfalls gezeigt, dass PGF_2a im Vergleich zu PGE₂ einen kleinen Effekt auf die Knochenbildung besitzt. Es wurde nahe gelegt, dass einige der Effekte von PGF_2a auf die Knochenresorption, die Bildung und die Zellreplikation durch einen Anstieg der endogenen PGE₂-Produktion vermittelt werden können.
Mit Hinblick auf sowohl die Vielzahl der pharmakologischen Eigenschaften natürlich auftretender Prostaglandine und auf die Nebeneffekte, die bei der systemischen Verabreichung dieser natürlich auftretenden Prostaglandine beobachtet wurden, wurden Anstrengungen durchgeführt, Analoga der natürlich auftretenden Prostaglandine zu erzeugen, die für einen spezifischen Rezeptor oder Rezeptoren selektiv sind. Es wurde im Stand der Technik eine Reihe solcher Analoga beschrieben. Obwohl eine Vielzahl an Prostaglandinanaloga beschrieben wurde, gibt es einen fortlaufenden Bedart für potente, selektive Prostaglandinanaloga für die Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen und Zuständen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung stellt neue PGF-Analoga zur Verfügung. Im Besonderen bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen, die eine Struktur gemäß der folgenden Formel besitzen:
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, W, X, Z, a, b und p unten definiert sind.
Diese Erfindung schließt ebenfalls optische Isomere, Diastereomere und Enantiomere der oben genannten Formel mit ein, und pharmazeutisch geeignete Salze, biohydrolysierbare Amide, Ester und Imide davon.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen und Zuständen verwendbar, wie beispielsweise Knochenerkrankungen und Glaukoma. Die Erfindung stellt demzufolge im Weiteren pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die diese Verbindungen umfassen. Die Erfindung bietet weiterhin die Verwendung dieser Verbindungen oder der Zusammensetzungen, enthaltend diese Verbindungen, zur Herstellung eines Medikaments für Verfahren zur Behandlung von Knochenerkrankungen und Glaukoma.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Begriffe und Definitionen
"Acyl" ist eine Gruppe, die zur Acylierung eines Stickstoffatoms zur Bildung eines Amids oder eines Carbamats oder eines Sauerstoffatoms zur Bildung einer Estergruppe geeignet ist. Bevorzugte Acylgruppen enthalten Benzoyl, Acetyl, tert-Butylacetyl, para-Phenylbenzoyl und Trifluoroacetyl. Stärker bevorzugte Acylgruppen schließen Acetyl und Benzoyl mit ein. Die am stärksten bevorzugte Acylgruppe ist Acetyl.
"Alkyl" ist eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome besitzt, bevorzugt 1 bis 12, noch bevorzugter 1 bis 6, am stärksten bevorzugt noch 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Alkylketten können linear oder verzeigt sein. Bevorzugte verzweigte Alkyle besitzen eine oder zwei Verzweigungen, bevorzugt eine Verzweigung. Bevorzugte Alkyle sind gesättigt. Ungesättigte Alkyle besitzen eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder eine oder mehrere Dreifachbindungen. Bevorzugte nicht gesättigte Alkyle besitzen eine oder zwei Doppelbindungen oder eine Dreifachbindung, noch bevorzugter eine Doppelbindung. Alkylketten können nicht substituiert oder mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein. Bevorzugte substituierte Alkyle sind mono-, di-, oder trisubstituiert. Die Substituenten können Alkyl, Halogen, Hydroxy, Aryloxy (z.B. Phenoxy), Acyloxy (z.B. Acetoxy), Carboxy, ein monocyclischer aromatischer Ring (z.B. Phenyl), ein monocyclischer heteroaromatischer Ring, ein monocyclischer carbocyclische aliphatischer Ring, ein monocyclischer heterocyclischer aliphatischer Ring und Amino sein.
"Ein aromatischer Ring" ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffring. Aromatische Ringe sind monocyclische oder fusionierte bicyclische Ringsysteme. Monocyclische aromatische Ringe enthalten 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatome, und am stärksten bevorzugt 5 bis 6 Kohlenstoffatome im Ring. Bicyclische aromatische Ringe enthalten 8 bis 12 Kohlenstoffatome, bevorzugt 9 oder 10 Kohlenstoffatome im Ring. Aromatische Ringe können nicht substituiert oder mit 1 bis 4 Substituenten am Ring substituiert sein. Die Substituenten können Halogen, Cyano, Alkyl, Heteroalkyl, Haloalkyl, Phenyl, Phenoxy oder jede Kombination davon sein.
Bevorzugte Substituenten schließen Halogen und Halogenalkyl mit ein. Bevorzugte aromatische Ringe schließen Naphthyl und Phenyl mit ein. Der am stärksten bevorzugte aromatische Ring ist Phenyl.
"Knochenerkrankung" bedeutet die Notwendigkeit zur Reparatur oder dem Ersatz von Knochen. Zustände, in welchen der Bedarf für die Reparatur oder den Ersatz von Knochen entstehen können, schließen ein: Osteoporose (einschließlich postmenopausaler Osteoporose, männliche und weibliche senile Osteoporose und corticosteroid-induzierte Osteoporose), Osteoarthritis, Paget's Erkrankung, Osteomalacia, multiple Myelomie und andere Formen von Krebs, verlängerte Bettruhe, chronische Nichtnutzung einer Extremität, Anorexie, Mikrogravität, exogene und endogene Gonadeninsuffizienz, Knochenfraktur, Nichtorganisiertheit, Defekt, Implantation von Prothesen u.ä.
Ein "carbocyclischer aliphatischer Ring" ist ein gesättigter oder nicht gesättigter Kohlenwasserstoffring. Carbocyclische aliphatische Ringe sind nicht aromatisch. Carbocyclische aliphatische Ringe sind monocyclisch, oder es sind fusionierte, spiro- oder verbrückte bicyclische Ringsysteme. Monocyclische carbocyclische aliphatische Ringe enthalten etwa 4 bis etwa 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt 4 bis 7 Kohlenstoffatome und am stärksten bevorzugt 5 bis 6 Kohlenstoffatome im Ring. Bicyclische carbocyclische aliphatische Ringe enthalten 8 bis 12 Kohlenstoffatome, bevorzugt 9 bis 10 Kohlenstoffatome im Ring. Carbocyclische aliphatische Ringe können nicht substituiert oder mit 1 bis 4 Substituenten am Ring substituiert sein. Die Substituenten können Halogen, Cyano, Alkyl, Heteroalkyl, Haloalkyl, Phenyl, Phenoxy oder jede Kombination davon sein. Bevorzugte Substituenten schließen Halogen und Halogenalkyl mit ein. Bevorzugte carbocyclische aliphatische Ringe schließen Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl mit ein. Stärker bevorzugte carbocyclische aliphatische Ringe schließen Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl mit ein.
Ein "Halogen" ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Bevorzugte Halogene sind Fluor, Chlor, Brom; stärker bevorzugt sind Chlor und Fluor, insbesondere Fluor.
Ein "Halogenalkyl" ist ein linearer, verzweigter oder zyklischer Kohlenwasserstoff, substituiert mit einem oder mehreren Halogensubstituenten. Bevorzugte Halogenalkyle sind C₁-C₁₂; stärker bevorzugt sind C₁ bis C₆, am stärksten bevorzugt sind C₁ bis C₃. Bevorzugte Halogensubstituenten sind Fluor und Chlor. Das am stärksten bevorzugte Halogenalkyl ist Trifluormethyl.
Ein "Heteroalkyl" ist eine gesättigte oder ungesättigte Kette, die Kohlenstoff enthält und mindestens ein Heteroatom, wobei keine zwei Heteroatome zueinander benachbart sind. Heteroalkylketten umfassen 1 bis 18 Mitgliedsatome (Kohlenstoff und Heteroatome) in der Kette, bevorzugt 1 bis 12, noch bevorzugter 1 bis 6 und am stärksten bevorzugt 1 bis 4. Heteroalkylketten können linear oder verzweigt sein. Bevorzugte verzweigte Heteroalkyle besitzen ein oder zwei Verzweigungen, bevorzugt eine Verzweigung. Bevorzugte Heteroalkyle sind gesättigt. Ungesättigte Heteroalkyle besitzen eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder eine oder mehrere Dreifachbindungen. Bevorzugte ungesättigte Heteroalkyle besitzen ein oder zwei Doppelbindungen oder eine Dreifachbindung, stärker bevorzugt eine Doppelbindung. Heteroalkylketten können nicht substituiert oder mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein. Bevorzugte substituierte Heteroalkyle sind mono-, di- oder trisubstituiert. Die Substituenten können niederes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Aryloxy (z.B. Phenoxy), Acyloxa (z.B. Acetoxy), Carboxy, ein monocyclischer aromatischer Ring (z.B. Phenyl), ein monocyclischer heteroaromatischer Ring, ein monocyclischer carbocyclischer aliphatischer Ring, ein monocyclischer heterocylischer aliphatischer Ring und Amino sein.
Ein "heteroaromatischer Ring" ist ein aromatischer Ring, der Kohlenstoff enthält und 1 bis etwa 4 Heteroatome im Ring. Heteroaromatische Ringe sind monocyclisch oder fusionierte bicyclische Ringsysteme. Monocyclische heteroaromatische Ringe enthalten 5 bis etwa 10 Mitgliedsatome (Kohlenstoff und Heteroatome), bevorzugt 5 bis 7, und am stärksten bevorzugt 5 bis 6 im Ring. Bicylclische heteroaromatische Ringe enthalten 8 bis 12 Mitgliedsatome, bevorzugt 9 oder 10 im Ring. Heteroaromatische Ringe können nicht substituiert oder mit 1 bis 4 Substituenten am Ring substituiert sein. Die Substituenten können Halogen, Cyano, Alkyl, Heteroalkyl, Haloalkyl, Phenyl, Phenoxy oder jede Kombination davon sein. Bevorzugte Substituenten schließen Halogen, Halogenalkyl und Phenyl mit ein. Bevorzugte heteroaromatische Ringe schließen Thienyl, Thiazol, Purinyl, Pyrimidyl, Pyridyl und Furanyl mit ein. Stärker bevorzugte heteroaromatische Ringe schließen Thienyl, Furanyl und Pyridyl mit ein. Der am stärksten bevorzugte heteroaromatische Ring ist Thienyl.
Ein "Heteroatom" ist ein Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoffatom. Gruppen enthaltend mehr als ein Heteroatom können verschiedene Heteroatome enthalten.
Ein "heterocyclischer aliphatischer Ring" ist ein gesättigter oder nicht gesättigter Ring, enthaltend Kohlenstoff und 1 bis etwa 4 Heteroatome im Ring, wobei keine zwei Heteroatome zueinander im Ring benachbart sind und kein Kohlenstoff im Ring ist, der ein Heteroatom angelagert hat und ebenfalls ein Hydroxyl, Amin oder Thiolgruppe angelagert besitzt. Heterocyclische aliphatische Ringe sind nicht aromatisch. Heterocyclische aliphatische Ringe sind monocyclisch, oder fusioniert oder verbrückte bicyclische Ringsysteme. Monocyclische heterocyclische aliphatische Ringe enthalten etwa 4 bis etwa 10 Mitgliedsatome (Kohlenstoff und Heteroatome), bevorzugt 4 bis 7, und am stärksten bevorzugt 5 bis 6 im Ring. Bicyclische heterocyclische aliphatische Ringe enthalten 8 bis 12 Mitgliedsatome, bevorzugt 9 oder 10 im Ring. Heterocyclische aliphatische Ringe können nicht substituiert oder mit 1 bis 4 Substituenten im Ring substituiert sein. Die Substituenten können Halogen, Cyano, Alkyl, Heteroalkyl, Halogenalkyl, Phenyl, Phenoxy oder jede Kombination davon sein. Bevorzugte Substituenten schließen Halogenund Halogenalkyl mit ein. Bevorzugte heterocyclische aliphatische Ringe schließen Piperzyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und Piperidyl mit ein.
Ein "niederes Alkyl" ist eine Alkylkette umfassend 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Ein "Phenyl" ist ein monocyclischer aromatischer Ring, welcher mit etwa 1 bis etwa 4 Substituenten substituiert sein kann oder dies nicht ist. Die Substituenten können fusioniert, aber nicht verbrückt sein und können an der ortho-, meta- oder para-Position auf dem Phenylring substituiert sein, oder jede Kombination davon. Die Substituenten können Halo, Cyano, Alkyl, Heteroalkyl, Haloalkyl, Phenyl, Phenoxy oder jede Kombination davon sein. Bevorzugte Substituenten am Phenylring schließen Halogen und Halogenalkyl mit ein. Der am stärksten bevorzugte Substituen ist Halogen. Das bevorzugte Substitutionsmuster am Phenylring ist ortho oder meta. Das am stärksten bevorzugte Substitutionsmuster am Phenylring ist meta.
Verbindungen
Die vorliegende Erfindung schließt Verbindungen mit ein, die die folgende Struktur besitzen:
In der oben genannten Struktur ist R₁ ein CO₂H, C(O)NHOH, CO₂R₇, CH₂OH, S(O)₂R₇, C(O)NHR₇, C(O)NHS(O)₂R₇ oder Tetrazol, wobei R₇ ein Alkyl, Heteroalkyl, monocyclischer carbocyclischer aliphatischer Ring, monocyclischer, heterocyclischer aliphatischer Ring, monocyclischer aromatischer Ring oder monocyclischer heteroaromatischer Ring ist. Bevorzugt ist R₇ ein Methyl, Ethyl und Isopropyl. Bevorzugt ist R₁ ein CO₂H, C(O)NHOH, CO₂R₇, C(O)NHS(O)₂R₇ und Tetrazol. Am stärksten bevorzugt ist R₁ ein CO₂H und CO₂R₇.
In der oben genannten Struktur ist W ein O, NH, S, S(O), S(O)₂ oder (CH₂)_m; wobei m eine ganzzahlige Variable von 0 bis 3 ist. Bevorzugt ist W ein O und (CH₂)_m. Am stärksten bevorzugt ist W ein (CH₂)₁.
In der oben genannten Struktur ist R₂ ein H und R₃ ein H oder niederes Alkyl, oder R₂ und R₃ bilden zusammen eine kovalente Bindung.
In der oben genannten Struktur ist R₄ ein H, Alkyl, Heteroalkyl, ein monocyclischer carbocyclischer aliphatischer Ring, ein monocyclischer heterocyclischer aliphatischer Ring, ein monocyclischer aromatischer Ring, oder ein monocyclischer heteroaromatischer Ring, vorausgesetzt, dass wenn jeweils R₅ und R₆ ein H sind, und R₄ etwas anderes als Methyl ist. Bevorzugt ist R₄ ein H und niederes Alkyl. Am stärksten bevorzugt ist R₄ ein H.
In der oben genannten Struktur wird jedes R₅ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus H, CH₃ und C₂H₅. Bevorzugt ist R₅ ein H und CH₃. Am stärksten bevorzugt ist R₅ ein H.
In der oben genannten Struktur ist X ein NHR₈ oder OR₈, wobei jedes R₈ unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus H, Acyl, Alkyl, Heteroalkyl, monocyclischer carbocyclischer aliphatischer Ring, monocyclischer heterocyclischer aliphatischer Ring, monocyclischer aromatischer Ring, und monocyclischer heteroaromatischer Ring. Bevorzugt ist R₈ ein H. Bevorzugt ist X ein OR₈. Am stärksten bevorzugt ist X ein OH.
In der oben genannten Struktur wird jedes R₈ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, CH₃, C₂H₅, OR₈ und NHR₈. Bevorzugt ist R₈ ein H, CH₃, C₂H₅, OR₈. Am stärksten bevorzugt ist R₈ ein H und CH₃.
In der oben genannten Struktur ist Z ein H, ein Methyl, ein monocyclischer carbocyclischer aliphatischer Ring, ein monocyclischer heterocyclischer aliphatischer Ring, ein monocyclischer aromatischer Ring, oder ein monocyclischer heteroaromatischer Ring, ein bicyclischer carbocyclischer aliphatischer Ring, ein bicyclischer heterocyclischer aliphatischer Ring, ein bicyclischer aromatischer oder ein bicyclischer heteroaromatischer Ring. Bevorzugt ist Z ein monocyclischer aromatischer Ring und ein monocyclischer heteroaromatischer Ring. Stärker bevorzugt ist Z ein Thienyl und Phenyl.
In der oben genannten Struktur sind a und b beide eine Einfachbindung.
In der oben genannten Struktur ist p eine ganzzahlige Variable von 0 bis 6, bevorzugt 2 oder 3, am stärksten bevorzugt 2.
Die Erfindung schließt ebenfalls optische Isomere, Diastereomere und Enantiomere der oben genannten Struktur mit ein. Eine bevorzugte Stereochemie aller Stereozentren der Verbindungen der Erfindung stellt die von natürlich auftretendem PGF_2a nach.
Es wurde entdeckt, dass die neuen PGF-Analoga der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Knochenerkrankungen nützlich sind, insbesondere von solchen Knochenerkrankungen, die einen signifikanten Anstieg in der Knochenmasse, im Knochenvolumen oder in der Knochenstärke erfordern. Überraschenderweise wurde von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung festgestellt, dass sie die folgenden Vorteile gegenüber bekannten Therapien bei Knochenerkrankungen bereitstellen: (1) einen Anstieg der trabekulären Zahl durch Bildung neuer Knochenbälkchen; (2) einen Anstieg in der Knochenmasse und im Knochenvolumen parallel zur Aufrechterhaltung einer eher normalen Knochen-Tumoverrate; und/oder (3) einen Anstieg in der Knochenbildung an der endostealen Oberfläche ohne Anstieg der kortikalen Porösität.
Um die pharmakologische Aktivität zu bestimmen und einzuschätzen wurde das Testen der vorliegenden Verbindungen in Tieren unter Verwendung verschiedener Testverfahren durchgeführt, die Fachleuten bekannt sind. Die Knochenaktivität der vorliegenden Verbindungen kann beispielsweise bequem unter Verwendung eines Testverfahrens gezeigt werden, das dafür entwickelt wurde, die Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen in Bezug auf den Anstieg von Knochenvolumen, Masse oder Dichte zu testen. Ein Beispiel von solchen Testverfahren ist das Testverfahren mit Ratten, denen die Eierstöcke entfernt wurden.
In dem Testverfahren mit Ratten, denen die Eierstöcke entfernt wurden, werden sechs Monate alten Ratten die Eierstöcke entfernt, man lässt diese zwei Monate altern und anschließend wurde diesen einmal pro Tag subkutan eine Testverbindung verabreicht. Nach Abschluss der Studie können Knochenmasse und/oder Dichte durch duale Energie-Röntgenstrahl-Absorptometrie (DXA) oder periphere quantitativ berechnete Tomographie (pQCT), oder mikroberechnete Tomografie (mCT) gemessen werden. Alternativ kann statische oder dynamische Histomorphometrie zur Messung des Anstiegs des Knochenvolumens oder der Knochenbildung verwendet werden.
Die pharmakologische Aktivität für Glaukoma kann unter Verwendung von Testverfahren gezeigt werden, die dafür entwickelt wurden, die Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen in Bezug auf Anstieg des intraokularen Druckes zu testen. Beispiele von solchen Testverfahren werden in der folgenden Referenz beschrieben. C. Iiljebris, G. Selen, B. Resul, J. Stemschantz und U. Hacksell, "Derivates of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F₂α Isopropyl Ester: Potential Antiglaukoma Agenzien", Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 38 Nr. 2 (1995), Seiten 289-304.
In der vorliegenden Erfindung verwendbare Verbindungen können durch Verwendung konventioneller organischer Synthesen hergestellt werden. Eine insbesondere bevorzugte Synthese stellt das folgende allgemeine Reaktionsschema dar: Schema 1
In Schema 1 sind R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, W, X, Z und P wie oben definiert, soweit nicht anders definiert. Das als Ausgangsmaterial für Schema 1 beschriebene Corey Aldehyd (S1a) ist kommerziell erhältlich (wie beispielsweise von Aldrich Chemical oder Cayman Chemical).
Im oben gezeigten Schema 1 ist das Corey Aldehyd kommerziell mit entweder einer Silylgruppe (P₁) oder einer Estergruppe (P₁) erhältlich, die an das Alkohol angelagert ist. Die bevorzugten Schutzgruppen schließen tert-Butyldimethylsilyl, Acetat, Benzoat und para-Phenylbenzoat mit ein. Die am stärksten bevorzugte Schutzgruppe ist tert-Butyldimethylsilyl.
Das Corey Aldehyd (S1a) wird zuerst mit einer Aldehydschutzgruppe zur Erzeugung eines Ketals oder Acetals umgesetzt. Beispiele für diese Art von Schutz werden in Greene und Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. Ed., Wiley & Sons, N.Y. 1991 gefunden. In diesem Fall sind cyclische Ketale und Acetale besonders bevorzugt. Das Aldehyd (S1a) wird mit dem geeigneten 1,2-Diol und einem geeigneten sauren Katalysator umgesetzt. Das Lösungsmittel kann das Diol und ein wasserfreies Solvent sein, wie beispielsweise Ether oder Dichlormethan. Insbesondere verwendbar ist 1,2-bis-TMS Ethylenglycol, um die Transformation in Ether bei Raumtemperatur zu bewirken.
Das durch ein Ketal geschützte S1a kann anschließend eine Reihe von Schutz/Entschützungsschritten falls gewünscht unterworfen werden, um die P₁-Gruppe gegen eine eher geeignete unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren auszutauschen. Insbesondere bevorzugt ist der Austausch einer Silylgnappe gegen eine Acylgruppe und umgekehrt. Ebenso verwendbar ist der Austausch einer Silyl- oder Acylgruppe für eine o-Brom-benzylethergruppe.
Die Verbindung S1a wird anschließend einer DIBAL-Reduktion zur Erzeugung des Hemiacetals unterworfen. Dieses Intermediat wird nicht isoliert, jedoch so bald wie möglich mit einem Wittigsalz zur Bildung eines Alkens (S1c) umgesetzt. Insbesondere bevorzugte Wittigsalze werden aus omega-Brom-, vier bis fünf Kohlenstoffe enthaltenden, geradkettigen carbocyclischen Säuren und 3-carbocyclischen Säuren abgeleitet. Diese werden bequemerweise mit Triphenylphosphin in einem geeigneten Solvens zur Bildung des reaktiven Wittigsalzes kombiniert. Andere bevorzugte Reagenzien schließen geradkettige omega-Bromtetrazole und primäre Nitrile mit ein.
Das Alken (S1c) wird typischerweise nicht isoliert, jedoch in roher Form mit Diazomethan in Diethylether oder, bevorzugt, mit TMS Diazomethan in Methanol umgesetzt, um S1d zu erhalten. Weiterhin kann auf das C₉-Alkohol eine geeignete Schutzgruppe gesetzt werden und/oder das Alken kann zu diesem Zeitpunkt reduziert werden. Die Verbindung S1d wird durch Verfahren isoliert, die einem Fachmann bekannt sind. Solche Verfahren schließen ohne darauf begrenzt zu sein mit ein, eine Extraktion, Lösungsmittelverdampfung, Destillation und Kristallisierung. Bevorzugt wird diese über Flash-Chromatografie auf Silicagel (Merck, 230-400 Netz) unter Verwendung von 10% EtOAc/Hexanen als Eluens aufgereinigt.
Das cyclische Ketal von S1d wird mit Hilfe von Säure oder einem sauren Ionenaustauschharz in einem geeigneten Lösungsmittel entfernt, um das freie Aldehyd zu erhalten. Bevorzugte Lösungsmittel schließen THF/Wasser-Mischungen mit ein. Das sich erhaltende Aldehyd (S1e) wird nicht isoliert, sondern mit ketonstabilisierten Phospho-niumsalzen umgesetzt. Diese werden im Allgemeinen als "Wadsworth-Homer-Emmons"-Reagenzien bezeichnet. Diese Reaktion erfordert eine milde Base. Beispiele geeigneter Basen schließen Natriumcarbonat oder Triethylamin mit ein. Das Produkt Keton (S1f) wird mittels Verfahren aufgereinigt, die einem Fachmann bekannt sind. Solche Verfahren schließen, ohne darauf begrenzt zu sein, Extraktion, Lösungsmittelverdampfung, Destillation und Kristallisation mit ein. Bevorzugt wird das Keton (S1f) durch Flash-Chromatografie auf Silicagel (Merck, 230-400 Netz) unter Verwendung von 10% EtOAc/Hexanen als Eluens aufgereinigt.
Wie in Schema 1 oben zu erkennen, kann das Keton (S1f) auf drei verschiedenen Wegen umgesetzt werden. Die Reduktion des Ketons mit einem Reduktionsmittel wie beispielsweise dem Luche Reagenz beeinflusst einen Alkohol an C-15, wie durch S1g dargestellt.
An diesem Punkt können die Alkohole von S1g an C-9 und C-15 geschützt werden, falls benötigt oder gewünscht. Falls dies so ist, können die Alkohole wie hier zuvor beschrieben, geschützt werden. Die S1g-Verbindung, die geschützte oder nicht geschützte Alkohole enthält, wird anschließend mit einem entschützenden Agens zur selektiven Freisetzung von P₁ auf C-11 behandelt. Beispiele solcher selektiver Entschützungsreaktionen werden in Greene und Wuts angegeben.
Wenn P₁ ein o-Brombenzylether ist, wird die Reduktion des Broms mit einem radikalreduzierenden Agens wie beispielsweise (n-Bu)₃SnH alternativ die radikal induzierten Oxidationen von C-11 zum Keton verursachen, ohne dass ein Schutz erforderlich ist. Weiterhin sind einige PGD-Analoga mit dieser Oxidation an C-11 kommerziell erhältlich. Diese Verbindungen können direkt diesem Schritt entnommen werden.
Verbindungen des Typs S1g können in die Verbindungen der Formel Idurch Zugabe von Hydroxylamin oder Alkyoxyaminen konvertiert werden. Nach dieser Zugabe führt die Entfernung der Schutzgruppen, falls vorhanden, zu Verbindungen der Formel I. Verbindungen, die durch Formel I dargestellt werden, werden beispielhaft in den Beispielen 1 bis 24 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I können in die Verbindungen der Formel II durch Reduktion der Oximbindung mit einem selektiven Reduktionsmittel überführt werden. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Natriumcyanoborhydrid. Verbindungen, die durch Formel II dargestellt sind, werden in den Beispielen 38 bis 40 exemplarisch beschrieben.
Das Keton (S1f) kann ebenfalls in die Verbindungen des Typs S1j überführt werden. Dies findet durch Zugabe geeigneter Nukleophile zum Keton (S1f) statt. Beispiele von Nukleophilen schließen Methylmagnesiumbromid mit ein. Die Verbindungen des Typs S1j können unter Verwendung von im Wesentlichen den gleichen wie den oben beschriebenen Verfahren in Verbindungen der Formel III überführt werden und Verbindungen der Formel III können in Verbindungen der Formel IV überführt werden. Verbindungen, die durch Formel III dargestellt sind, werden beispielhaft in Beispiel 43 beschrieben, und Verbindungen, die durch Formel IV dargestellt sind, werden beispielhaft in Beispiel 44 beschrieben.
Verbindungen des Typs S1f können durch Umsetzung des Ketons an C-15 mit einem aktiven Amin umgesetzt werden, um Verbindungen des Typs S1m zu erhalten. Beispiele reaktiver Amine schließen Methylamin und Ethylamin mit ein. Die Produkte können reduziert oder mit Nukleophilen unter Verwendung von Standardverfahren umgesetzt werden, und die Reduktion kann sich, falls gewünscht, ebenfalls auf die Reduktion von Alkenen unter Verwendung eines Reagenzes wie beispielsweise Wasserstoffgas über Palladium auf Kohlenstoff erstrecken. Alternativ wird Natriumcyanborhydrid das Imin ohne eine Trennung der Alkene selektiv reduzieren. Schließlich kann ein geeignetes Nukleophil, bevorzugt eines wie beispielsweise Methylceriumreagenz, zum Imin hinzugegeben werden. Die Zugabe des Methylcerium-Nukleophils (ungefähr 1,5 Äquivalente) wird in T. Imamoto et al., "Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium Metal or Organocerium (III) Reagents" J. Org. Chem. Bd. 49 (1984) S. 3904-12; T. Imamoto et al., "Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chlorid", J. Am. Chem. Soc. Bd. 111 (1989), S. 4392-98 beschreben; und darin zitierte Referenzen erhalten das Aminomethylderivat. In diesem Fall wäre R₅ in der Verbindung S1n eine Methylgruppe.
Unter Verwendung der oben offenbarten Reaktion für die Verbindungen des Typs S1g können Verbindungen der Formel V aus S1n hergestellt werden. Verbindungen der Formel VI können daher aus Verbindungen der Formel V hergestellt werden.
Verbindungen der Formel VII können durch Sulfonierung oder Hydroxylaminierung von Verbindungen der Formel I hergestellt werden. Durch Formel VII dargestellte Verbindungen werden beispielhaft in Beispiel 47 beschrieben Die Referenzbeispiele 25 bis 37, 41, 42, 45, 46 und 48 beschreiben ungesättigte Derivate von Verbindungen gemäß den vorliegenden Ansprüchen und bilden keinen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Diese Verbindungen werden durch Verfahren isoliert, die einem Fachmann bekannt sind. Solche Verfahren schließen, ohne darauf begrenzt zu sein, eine Extraktion, eine Lösungsmittelverdampfung und eine Destillation und eine Kristallisation mit ein.
Die folgenden nicht-limitierenden Beispiele illustrieren die Verbindungen, Zusammensetzungen und Verwendungen der vorliegenden Erfindung.
Beispiele
Es werden Verbindungen unter Verwendung von ¹H und ¹³C NMR, Elementaranalyse, Massenspektrometrie, hochauflösender Massenspektrometrie und/oder IR-Spektren in geeigneter Weise analysiert. Typischerweise werden inerte Lösungsmittel verwendet, bevorzugt in trockener Form. Beispielsweise wird Tetrahydrofuran (THF) aus Natrium und Benzophenon destilliert, Diisopropylamin wird aus Kalziumhydrid destilliert und alle anderen Lösungsmittel werden in der erforderlichen Reinheit erworben. Die Chromatografie wird auf Silicagel (70-230er Netz; Aldrich) oder (230-400er Netz; Merck) in geeigneter Weise durchgeführt. Es werden Dünnschichtchromatografieanalysen mit auf Glas befestigten Silicagelplatten (200-300er Netz; J. B. Baker) durchgeführt und unter Verwendung von UV-Licht, 5% Phosphomolybdänsäure in EtOH oder Ammoniummolybdat/Ceriumsulfat in 10% wässrigem H₂SO₄ sichtbar gemacht.
BEISPIEL 1
Herstellung von 11-Oxymyl-13,14-dihydro-17-(2-fluorophenyl) 17 trinor PGD_1α (1n):

a. 7-Benzoyloxy-6-(2,5-dioxolanyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (1b): In einen mit einem magnetischen Rührbalken ausgerüsteten Rundbodenkolben wird 1,2-Bis(trimethylsilyloxy)ethan in Ethylenchlorid bei –78°C eingebracht. Innerhalb von 20 Minuten wird dazu eine Lösung von 1a in CH₂Cl₂ gegeben. Die Reaktion wird für eine Stunde bei –28°C gerührt und anschließend langsam auf 25°C für eine Stunde erwärmt. Die Reaktion wird bei 0°C mit Wasser gestoppt, mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum aufkonzentriert, um rohes 1b zu erhalten.
b. 6-(2,5-Dioxolanyl)-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (1c): Zu einer gut gerührten Lösung von rohem 1b (63,85 g, 201 mmol, 1 äq) in Methanol (768 ml) bei 0°C wird eine Suspension von Natriummethoxid (13,27 g, 246 mmol, 1,2 eq) in MeOH (98,3 ml) zugegeben. Die Reaktion wird bei 0°C eine Stunde gerührt und anschließend auf 25°C für eine Stunde erwärmt. Die Reaktion wird mit saurem Ionenaustauschharz neutralisiert, welches gründlich mit MeOH (5 × 100 ml) gewaschen wurde. Das Filtrat wird unter Vakuum bis zum Erhalt eines Sirups aufkonzentriert, welcher einer Flash-Chromatografie auf Silicagel unterworfen wird, unter Elution mit 4:1 Hexan : Ethylacetat und 2% MeOH in CH₂Cl₂, um 1c als gelben Sirup zu erhalten.
c. 6-(2,5-Dioxolanyl)-2-oxa-7-(o-bromobenzyloxy)bicyclo[3.3.0]octan-3-on (1d): In einem Rundbodenkolben mit einem magnetischen Rührbalken wird eine Lösung von 1c in CH₂Cl₂ gerührt. In dieser Lösung wird tropfenweise bei –78°C eine Suspension von NaH zugegeben. Die Reaktion wird für 30 Minuten bei –78°C gerührt und anschließend wird ortho-Brombenzylbromid zugegeben und die Reaktion wird auf 25°C über Nacht erwärmt. Die Reaktion wird mit Wasser (100 ml) abgestoppt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen 3 × 100 ml), über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zum Erhalt eines gelben Öls aufkonzentriert, welches anschließend einer Flash-Chromatografie auf Silicagel unterworfen wurde und mit Hexanen bei 1 % MeOH in CH₂Cl₂ eluiert wurde. Das Produkt wird anschließend mit 1 N HCl, 0,1 N HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen, um 1d zu erhalten.
d. Methyl 7-(5-(2,5-dioxolanyl)-2-hydroxy-4-(o-bromobenzyloxy)cyclopentyl)hept-5-enoat (1f): In einem Rundbodenkolben mit einem magnetischen Rührbalken wird eine Lösung von 1d in trockenem Toluol gerührt. Zu dieser Lösung wird bei –78°C langsam DIBAL (Diisobutylaluminiumhydroxid) in Hexan zugegeben. Die Reaktionsmischung wird für 2 Stunden gerührt und anschließend auf 0°C erwärmt. Es wird gesättigtes NH₄Cl zur Reaktionsmischung zugegeben, welche anschließend langsam auf 25°C erwärmt wird. Bei Verdünnung mit Wasser (500 ml) wird das unlösliche Präzipitat durch Suktionsfiltration entfernt und der Feststoff wird mit EtOAc (2 × 25 ml) gewaschen. Die flüssige Phase wird mit EtOAc extrahiert (3 × 50 ml) und die kombinierte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum aufkonzentriert, um einen gelben Sirup zu erhalten. Das Produkt 1e muss entweder sofort verwendet werden oder bei –70°C über Nacht gelagert werden. Zu einer Suspension von (4-Carboxybutyl)triphenylphosphonium in THF wird bei 0°C unter Stickstoff tropfenweise eine Lösung von KHMDS (Kaliumhexamethylsilazid) in Toluol zugegeben. Die sich erhaltende dunkelorange gefärbte Reaktionsmischung wird für eine Stunde bei 25°C gerührt. Zur oben genannten Reaktionsmischung wird bei –78°C eine Lösung von 1e in THF zugegeben. Man lässt die Reaktionsmischung auf 25°C über Nacht erwärmen. Die Reaktion wird mit Wasser bei 0°C gestoppt und der pH wird auf 3,5 –4 mit 1 N HCl eingestellt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum bis zum Erhalt eines Sirups aufkonzentriert, der die rohe Säure enthält. Zu einer gut gerührten Lösung der Säure in MeOH bei 0°C wird Trimethylsilan (TMS)-diazomethan zugegeben, bis die Reaktionsmischung eine leicht gelbe Farbe behält. Die Zugabe von 1 Tropfen Essigsäure, sowie eine glaciale und eine Dünnschichtcromatografie bestätigen, dass die Reaktion bis zur Vollständigkeit abgelaufen ist. Die Reaktionslösung wird im Vakuum aufkonzentriert und über Flash-Chromatografie auf Silicagel unter Elution mit 30% EtOAc in Hexan unter Erhalt von 1f aufgereinigt.
e. Methyl 7-(2-hydroxy-4-(o-bromobenzyloxy)-5-formyl-cyclopentyl)hept-5-enoat (1g): In einem Rundbodenkolben mit einem magnetischen Rührbalken wird eine Menge des Ketals 1f eingebracht. In diesen Kolben wird eine ausreichende Menge einer Mischung von 2 Teilen Aceton auf 1 Teil 1 N HCl zugegeben, um das Ketal vollständig in Lösung zu bringen. Dieses Material wird durch TLC so lange gerührt, bis die Ausgangsmaterialien aufgebraucht sind, typischerweise über Nacht. Die rohe Mischung, enthaltend das Produkt 1g, wird mit Ether extrahiert und der Etherextrakt wird in situ erneut, bevorzugt mit TMS-Diazomethan, verestert. Die organischen Extrakte werden unter vermindertem Druck bei 0°C aufkonzentriert und sofort ohne weitere Aufreinigung verwendet.
f. Methyl 3-(2-fluorphenyl)propionat (1i): In einem Parr^®-Hydrogenierungsgefäß wird 2-Fluorzimtsäure (1h) (1.0 Äquiv.) und Palladium auf Kohlenstoff in einer 1/1 Methanol/Ethylacetatlösung eingebracht. Die heterogene Lösung wird auf einen Parr^®-Schüttler gestellt und mit Wasserstoff (50 psi) so lange behandelt, bis die Aufnahme beendet ist. Die Mischung wird durch Celite^® filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rest wird in Diethylether aufgenommen und mit Diazomethan so lange behandelt, bis die gelbe Farbe beständig ist. Die Lösung wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was zum rohen Methylester führt. Die Aufreinigung wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat 5/1) durchgeführt, um Methyl 3-(2-fluorphenyl)propionat (1i) in einer quantitativen Menge zu erhalten.
g. Dimethyl-4(2-fluorphenyl)-2-oxo-butylphosphonat (1j): In einem flammengetrockneten Rundbodenkolben, der mit einem Rührbalken und Thermometer ausgestattet ist, wird Dimethylmethylphosphonat (1,0 Äquiv.) in wassertreiem THF eingebracht. Die Lösung wird auf –78°C gekühlt und mit n-Butyllithium (1,05 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wird über 15 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wird Methyl-3-(2-fluorphenyl)propionat (1,1 Äquiv.) in wassertreiem THF zugegeben. Man lässt die Mischung über die nächsten 6 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wird mit einer gesättigten Lösung aus Ammoniumchlorid behandelt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser, gefolgt von einer Salzlösung, gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten werden erneut mit CH₂Cl₂ extrahiert und die organischen Schichten werden vereinigt, über wassertreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Die Aufreinigung wird mittels einer Silicagel-Säulenchromatografie durchgeführt (Hexan/Ethylacetat/2-Propanol 40/50/5 zu Hexan/Ethylacetat/2-Propanol 40/50/10), um 1,34 g (70%) an Dimethyl-4-(2-fluorphenyl)-2-oxo-butylphosphonat (1j) als Öl zu erhalten.
h. 11-o-Brombenzyloxy-17-(2-fluorphenyl)-17-trinor-15-oxo-PGF_2a (1k): In einem flammengetrockneten Rundbodenkolben, der mit einem magnetischen Rührbalken ausgerüstet ist, wird Dimethyl-4-(2-fluorphenyl)-2-oxo-butylphosphonat (1j) (1,43 Äquiv.) in DME und Wasser eingebracht. Zu dieser Lösung werden Siliziumbromid (1,65 Äquiv.), Triethylamin (1,65 Äquiv.) und (1g) (1,0 Äquiv.) zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wird zusätzlich Triethylamin und Wasser zugegeben und die Lösung wird für eine weitere Stunde gerührt. Die Lösung wird in Salzlösung gegossen und mit 3 Teilen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über wassertreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Die Aufreinigung wird mit Hilfe von Silicagel-Säulenchromatografie durchgeführt (Dichloromethan/Methanol 19/1), um 11-o-Brombenzyloxy-17-(2-fluorphenyl)-17-trinor-15-oxo-PGF_2amethylester (1k) als Öl zu erhalten.
i. 11-o-Brombenzyloxy-15-(R,S)-17-(2-fluorphenyl)-17-trinor-15-PGF_2amethylester (1l): In einem flammengetrockneten Rundbodenkolben, der mit einem Rührbalken ausgestattet ist, werden 17-(2-Fluorphenyl)-17-trinor-15-oxo- PGF_2amethylester (1k) (1,0 Äquiv.) und Ceriumtrichlorid (1,05 Äquiv.) in Methanol eingebracht. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 5 Minuten gerührt. Die Lösung wird auf –10°C abgekühlt und es wird Natriumborhydrid (1,02 Äquiv.) in Methanol zugegeben. Die Lösung wird bei –10°C für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wird mit Wasser behandelt und der pH wird auf 6-7 mit 1 N hydrochloriger Säure gebracht. Die Mischung wird zweimal mit Methylacetat extrahiert und die organischen Schichten werden vereinigt, über wassertreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert.

Die Aufreinigung wird mittels Silicagel-Säulenchromatografie durchgeführt (3% Methanol in Dichlormethan zu 5% Methanol in Dichlormethan), um das 15 (R) Epimer und das 15 (S) Epimer als farblose Öle zu erhalten.

j. 9,15-bis-tert-Butyldimethylsilyloxy-13,14-dihydro-17-(2-fluorphenyl)-17-trinor-PGD₁methylester (1m): In einen Rundbodenkolben, der mit einem magnetischen Rührbalken ausgestattet ist, wird eine Lösung von 1l (1 Äquiv.) in CH₂Cl₂ gerührt. Zu dieser Lösung wird tropfenweise bei –78°C 2,6-Lutidin (2,9 Äquiv.) gefolgt von TBDMSOTf (2,8 Äquiv.) zugegeben. Die Reaktion wird für 30 Minuten bei –78°C gerührt und anschließend auf 25°C über Nacht erwärmt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum bis zum Erhalt eines gelben Öles aufkonzentriert, welches einer Flash-Chromatografie auf Silicagel unter Elution mit Hexanen bei 1 % MeOH in CH₂Cl₂ unterworfen wird. Das Produkt wird anschließend mit 1 N HCl, 0,1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, um das bis-geschützte Intermediat zu erhalten. Dieses Intermediat wird anschließend in einen flammengetrockneten Rundbodenkolben eingebracht, der mit einem Rührbalken ausgestattet ist. Es wird Palladium auf Kohlenstoff in Ethylacetat (3 ml) zugegeben. Die heterogene Mischung wird mit Wasserstoff im Überschuss über einen Ballon für 18 Stunden behandelt. Die Mischung wird über Celite^® filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um 9,15-bis-tert-Butyldimethylsilyloxy-13,14-dihydro-17-(2-fluorphenyl)-17-trinor-PGF_1amethylester zu erhalten. Anschließend wird 9,15-bis-tert-Butyldimethylsilyloxy-13,14-dihydro-17-(2-fluorphenyl)-17-trinor-PGF_1amethylester in Dichlormethan aufgelöst und Pyridinchlorchromat wird im Überschuss zugegeben. Diese Reaktion wird durch TLC überwacht. Sobald das Ausgangsmaterial verbraucht ist, wird das Material durch Fluorosil^® filtriert und chromatografiert, um das PGD-Analogon 1m zu erhalten.
k. 11-Oxymyl-13,14-dihydro-17-(2-fluorphenyl)-17-trinor-PGD₁ (1n): Ein Rundbodenkolben, der mit einem Rührbalken ausgestattet ist, wird auf 0°C gekühlt und der Methylester (1m) und eine Lösung aus HF in Pyridin werden zugegeben. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen, gefolgt von TLC. Nach Verbrauch des Ausgangsmaterials wird die Lösung aufkonzentriert und zwischen Ethylacetat und 0,1% wässrigem Natriumcarbonat aufgeteilt. Die organischen Extrakte werden kombiniert und chromatografiert und das rohe Produkt wird über Nacht mit Hydroxylamin und Natriumacetat (1:9) in 1:1:3 p-Dioxan: Wasser: Methanol gerührt. Die Messung wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert und es wird Lithiumhydroxidmonohydrat (1,8 Äquiv.) in einer 50/50 THF/Wasserlösung zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt und anschließend mit Wasser verdünnt und auf einen pH von 2-3 mit 1 N HCl angesäuert. Die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten werden vereinigt. Die vereinigten organischen Schichten werden über wassertreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bis zum Erhalt der rohen Säure aufkonzentriert. Die Aufreinigung wird über HPLC durchgeführt, um eine analytische Probe von 1n zu erhalten.

Beispiele 2–24
Die Beispiele 2–24 werden unter Verwendung von im Wesentlichen den gleichen Verfahren wie denen, die in Beispiel 1 beschrieben wurden, unter Austausch der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt. Der Fachmann kann die Temperatur, den Druck, die Atmosphäre, die Lösungsmittel oder die Reihenfolge der Reaktionen in geeigneter Weise ändern. Weiterhin kann der Fachmann in geeigneter Weise Schutzgruppen verwenden, um Nebenreaktionen zu blockieren oder die Ausbeute zu steigern. Jede solcher Modifikationen kann durch einen Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie leicht durchgeführt werden und liegen daher im Schutzbereich der Erfindung.
BEISPIEL 2
11-Oximyl-13,14-dihydro-17-(2,4-difluorphenyl)-17-trinor-PGD₁methylester
BEISPIEL 3
11-Oximyl-13,14-dihydro-17-(3,5-difluorphenyl)-17-trinor-PGD₁
BEISPIEL 4
11-Oximyl-13,14-dihydro-17-(3-difluorphenyl)-17-trinor-PGD₁methylester
BEISPIEL 5
11-Oximyl-13,14-dihydro-17-(4-fluorphenyl)-17-trinor-PGD₁ethylester
BEISPIEL 6
11-Oximyl-13,14-dihydro-17-(4-difluorphenyl)-17-trinor-PGD₁
BEISPIEL 7
11-Oximyl-13,14-dihydro-17-(3-fluor-5-trifluormethylphenyl)-17-trinor-PGD₁
BEISPIEL 8
11-Oximyl-13,14-dihydro-16-methyl-17-(3-fluorphenyl)-17-trinor-PGD₁
BEISPIEL 9
11-Oximyl-13,14-dihydro-17-(2-methoxyphenyl)-17-trinor-PGD₁
BEISPIEL 10
11-Oximyl-13,14-dihydro-17-(3-methoxyphenyl)-17-trinor-PGD₁isopropylester
BEISPIEL 11
11-Oximyl-13,14-dihydro-18-(2-thienyl)-18-dinor-PGD₁methylester
BEISPIEL 12
11-Oximyl-13,14-dihydro-17-((3-trifluormethyl)phenyl)-17-trinor-PGD₁methylester
BEISPIEL 13
11-Oximyl-13,14-dihydro-17-(2-methylphenyl)-17-trinor-PGD₁glycerylester
BEISPIEL 14
11-Oximyl-13,14-dihydro-17-(3-methylphenyl)-17-trinor-PGD₁
BEISPIEL 15
11-Oximyl-13,14-dihydro-17-phenyl-17-trinor-PGD₁
BEISPIEL 16
11-Oximyl-13,14-dihydro-18-(2-fluorphenyl)-18-dinor-PGD₁
BEISPIEL 17
11-Oximyl-13,14-dihydro-18-(2-furanyl)-18-dinor-PGD₁
BEISPIEL 18
11-Oximyl-13,14-dihydro-17-(3-furanyl)-17-trinor-PGD₁
BEISPIEL 19
11-Oximyl-13,14-dihydro-17-(3-bromphenyl)-17-trinor-PGD₁
BEISPIEL 20
11-Methoximyl-13,14-dihydro-17-phenyl-17-trinor-PGD₁
BEISPIEL 21
11-Methoximyl-13,14-dihydro-18-(2-fluorphenyl)-18-dinor-PGD₁
BEISPIEL 22
11-Methoximyl-13,14-dihydro-17-(3,5-difluorphenyl)-17-trinor-PGD₁
BEISPIEL 23
11-Ethoximyl-13,14-dihydro-17-(3,5-difluorphenyl)-17-trinor-PGD₁
BEISPIEL 24
11-t-Butoximyl-13,14-dihydro-17-(3-fluorphenyl)-17-trinor-PGD₁
BEISPIEL 25 (REFERENZ)
11-Oxymyl-16,16-dimethyl-PGD₂
16,16-Dimethyl PGD₂ (erhältlich von Cayman Chemical Co.) wird Hydroxylamin und Natriumacetat (1:9) in 1:1:3 p-Dioxan: Wasser: Methanol über Nacht ausgesetzt, gefolgt von einer Isolierung mittels HPLC, um 11-Oximyl-16,16-dimethyl PGD₂ zu erhalten.
Beispiele 26 bis 31 (Referenz)
Die Beispiele 26–31 werden unter Verwendung von im Wesentlichen den gleichen Verfahren wie denen, die in Beispiel 25 beschrieben sind, unter Austausch der geeigneten Ausgangsmateialien hergestellt. Der Fachmann kann die Temperatur, den Druck, die Atmosphäre, die Lösungsmittel oder die Reihenfolge der Reaktionen in geeigneter Weise ändern. Weiterhin kann der Fachmann in geeigneter Weise Schutzgruppen zur Blockierung von Nebenreaktionen oder zur Steigerung von Ausbeuten verwenden. Jede dieser Modifikationen kann durch den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie leicht durchgeführt werden und liegen daher im Schutzbereich der Erfindung.
BEISPIEL 26
11-Oximyl-15-R-methyl-PGD₂
BEISPIEL 27
11-Oximyl-15-S-methyl-PGD₂
BEISPIEL 28
11-Oximyl-PGD₁
BEISPIEL 29
11-Oximyl-17-phenyl-17-trinor-PGD₂
BEISPIEL 30
11-Oximyl-PGD₁Alkohol
BEISPIEL 31
11-Oximyl-20-dihomo-PGD₂
BEISPIEL 32 (REFERENZ)
11-Oximyl-17-(o-flourphenyl)-17-trinor-PGD₂
11-o-Bromobenzyloxy-17-(o-fluorphenyl)-17-trinor-PGF_2a (1l aus Beispiel 1) wird in Benzen gelöst und es werden 2,0 Äqu. Aus tri-n-Butyltinhydrid zugegeben, gefolgt von 0,1 Äquiv. AIBN. Die Lösung wird über Nacht unter Rückfluss gehalten, anschließend aufkonzentriert und chromatografiert, um S32b zu erhalten. Dieses Keton wird anschließend den Standardhydroxylierungsbedingungen von Beispiel 25 unterworfen, was zu S32c, 11-Oximyl-17-(o-fluorphenyl)-17-trinor-PGD₂ führt.
Beispiele 33–34 (Referenz)
Die Beispiele 33–34 werden unter Verwendung von im Wesentlichen den gleichen Verfahren, wie in Beispiel 32 beschrieben, unter Austausch der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt. Der Fachmann kann die Temperatur, den Druck, die Atmosphäre, die Lösungsmittel oder die Reihenfolge der Reaktion in geeigneter Weise ändern. Weiterhin kann der Fachmann in geeigneter Weise Schutzgruppen verwenden, um Nebenreaktionen zu blockieren oder um Ausbeuten zu steigern. Jede solcher Modifikationen kann durch einen Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie leicht durchgeführt werden und liegen daher innerhalb des Schutzbereiches dieser Erfindung.
BEISPIEL 33
11-Oximyl-18-phenyl-18-dinor-PGD₂
BEISPIEL 34
11-Oximyl-17-phenyl-17-trinor-1-tetrazolyl PGD₂
BEISPIEL 35 (REFERENZ)
11-Hydroxylamino-17-phenyl-17-trinor-1-tetrazolyl PGF_2a
In einen 500 ml Rundbodenkolben wird 11-Oximyl-17-phenyl-17-trinor-1-tetrazolyl PGD₂ (Beispiel 34) und 1,5 Äquiv. Natriumcyanoborhydrid in einer 1:1-Mischung aus Essigsäure und Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktion wird durch TLC kontrolliert. Nach einem vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials wird die Reaktion mit Wasser verdünnt und ausgiebig mit EtOAc extrahiert, was zu dem Hydroxylamin führt.
Beispiele 36–40
Die Beispiele 36–40 werden unter Verwendung von im Wesentlichen den gleichen Verfahren, wie in Beispiel 35 beschrieben, unter Austausch der geeigneten Ausgangsmaterialien, hergestellt. Der Fachmann kann in geeigneter Weise die Temperatur, den Druck, die Atmosphäre, die Lösungsmittel oder die Reihenfolge der Reaktion ändern. Weiterhin kann der Fachmann in geeigneter Weise Schutzgruppen zur Blockierung von Nebenreaktionen oder zur Steigerung der Ausbeute verwenden. Jede solcher Modifikationen können durch einen Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie leicht durchgeführt werden und liegen daher innerhalb des Schutzbereiches der Erfindung.
BEISPIEL 36 (REFERENZ)
11-Hydroxylamin-17-phenyl-17-trinor-PGF_2a
BEISPIEL 37 (REFERENZ)
11-Hydroxylamin-15-R-methyl-PGF_2a
BEISPIEL 38
11-Methoxylamino-13,14-dihydro-17-(3,5-difluorphenyl)-17-trinor PGD_2a
BEISPIEL 39
11-Hydroxylamino-13,14-dihydro-17-(3-furanyl)-17-trinor-PGD_2a
BEISPIEL 40
11-Hydroxylamino-13,14-dihydro-17-((3-trifluormethyl)phenyl)-17-trinor-PGD_2a Methylester
BEISPIEL 41 (REFERENZ)
11-Oximyl-15-methyl-17-o-fluorphenyl-17-trinor-PGD₂ Methylester
Die Verbindung 1k aus Beispiel 1 wird in trockenem THF aufgelöst und es werden 1,2 Äquiv. von TBDMSOTf und 1,5 Äquiv. von 2,6 Lutidin zugegeben. Eine standardmäßige Aufarbeitung führt zur TBDMS-geschützten Version von 1k, welche in THF gelöst ist. Die Zugabe von Methylceriumnukleophil (ungefähr 1,5 Äquiv) (für Beispiele von Ceriumchlorid-vermittelter Nukleophiler Addition siehe: T. Imamoto et al., "Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium Metal or Organocerium (III) Reagents", J. Org. Chem. Bd. 49 (1984), S. 3904-12; T. Imamoto et al., "Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride", J. Am. Chem. Soc. Bd. 111 (1989), S. 4392-98; und darin zitierten Referenzen) ergibt das Produkt S41c, welches nach Aufreinigung in flüssigem Ammoniak gelöst wird und es wird eine ausreichende Menge von Lithiummetall zugegeben, um die Entschützung vom Benzylether zu bewirken. Nach Aufreinigung wird das entschützte S41c mit Hydroxylamin wie in Beispiel 1 beschrieben, kondensiert und entschützt, um die Titelverbindung S41d zu erhalten.
Beispiele 42–43
Die Beispiele 42–43 werden unter Verwendung von im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie dem in Beispiel 41 beschriebenen, unter Austausch der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt. Der Fachmann kann in geeigneter Weise die Temperatur, den Druck, die Atmosphäre, die Lösungsmittel oder die Reihenfolge der Reaktion ändern. Weiterhin kann der Fachmann in geeigneter Weise Schutzgruppen zur Blockierung von Nebenreaktionen oder zur Steigerung von Ausbeuten verwenden. Jede solcher Modifikationen kann durch einen Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie leicht durchgeführt werden und liegt daher innerhalb des Schutzbereiches der Erfindung.
BEISPIEL 42 (REFERENZ)
11-Oximyl-15-ethyl-18-phenyl-18-dinor-PGD₂
BEISPIEL 43
3-Oxo-11-oximyl-13,14-dihydro-15-methyl-17-phenyl-17-trinor-PGD₂
BEISPIEL 44
3-Oxo-11-hydroxylamino-13,14-dihydro-15-methyl-17-phenyl-17-trinor-PGD_2a
In einen 50 ml Rundbodenkolben werden 3-Oxo-11-oximyl-13,14-dihydro-15-methyl-17-phenyl-17-trinor-PGD₂ (Beispiel 43) und 1,5 Äquiv. Natriumcyanborhydrid in einer 1:1 Mischung aus Essigsäure und Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktion wird über TLC beobachtet. Nach vollständigem Aufbrauchen der Ausgangsmaterialien wird die Reaktion mit Wasser verdünnt, der pH wird auf 3,0 eingestellt und erschöpfend mit EtOAc extrahiert, was zur Titelverbindung Hydroxylamin führt, die ein PGF-Analog enthält.
Beispiel 45 (Referenz)
11-Oximyl-15-methyl-15-deoxy-15-methamino-17-(2-fluorphenyl)-17-trinor-PGD₂ Methylester
Die Verbindung 1k aus Beispiel 1 wird in trockenem THF gelöst und es werden 1,2 Äquiv. an TBDMSTf und 1,5 Äquiv. an 2,6 Lutidin zugegeben. Eine Standardaufarbeitung ergibt die TBDMS-geschützte Version von 1k, welche in THF gelöst und mit Methylamin kondensiert wird, um das intermediäre Imin zu erhalten. Zugabe des Methylceriumnukleophils (ungefähr 1,5 Äquiv.) (für Ceriumchloridvermittelte Nukleophile Addition siehe beispielsweise: T. Imamoto et al., "Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerum Metal or Organocerium (III) Reagents" J. Org. Chem. Bd. 49 (1984) S. 3904-12; T. Imamoto et al., "Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chlorid", J. Am. Chem. Soc. Bd. 111 (1989), S. 4392-98; und dann zitierten Referenzen) ergibt das Produkt S45b, welches nach Aufreinigung in THF gelöst wird, und es wird eine ausreichende Menge an tri-n-Butylzinnhydrid zugegeben, um die oxidative Entfernung des Benzylethers zu bewirken. Nach der Aufreinigung wird S45c mit Hydroxylamin, wie in Beispiel 1 beschrieben, kondensiert und entschützt, um die Titelverbindung S45d zu erhalten.
BEISPIEL 46 (REFERENZ)
11-Hydroxylamino-15-methyl-15-deoxy-15-methamino-17-(2-fluorphenyl)-17-trinor-PGD_2a Methylester
In einen 50 ml Rundbodenkolben werden 11-Oximyl-15-methyl-15-deoxy-15-methamino-17-o-fluorphenyl-17-trinor-PGD₂ Methylester (Beispiel 45) und 1,5 Äquiv. an Natriumcyanborhydrid in einer 1:1 Mischung aus Essigsäure und Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktion wird über TLC beobachtet. Nach vollständigem Verbrauch des Ausgangsmaterials wird die Reaktion mit Wasser verdünnt und erschöpfend mit EtOAc extrahiert, was zur Hydroxylamintitelverbindung führt, die ein PGF-Analog enthält.
BEISPIEL 47
11-Oximyl-13,14-dihydro-17-((3-trifluormethyl)phenyl)-17-trinor-PGD₁ 1-hydroxaminssüure
In einen flammengetrockneten 25 ml Rundbodenkolben, der mit einem magnetischen Rührbalken ausgestattet ist, wird 11-Oximyl-13,14-dihydro-17-((3-trifluormethyl)-phenyl)-17-trinor-PGD₁ Methylester (Beispiel 12) (1,0 Äquiv.) in Methanol eingebracht. Zu dieser Lösung wird Hydroxylamin in Methanol (1,2 Äquiv.) zugegeben. Die Lösung wird für 18 Stunden gerührt. Die Lösung wird anschließend mit 1N hydrochloriger Säure behandelt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über wassertreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rest wird chromatografisch aufgereinigt, um 11-Oximyl-13,14-dihydro-17-((3-trifluormethyl)phenyl)-17-trinor-PGD₁ 1-hydroxaminsäure zu erhalten.
Beispiel 48 wird unter Verwendung des im Wesentlichen gleichen Verfahrens, wie dem in Beispiel 47 beschriebenen, unter Austausch der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt. Der Fachmann kann in geeigneter Weise die Temperatur, den Druck, die Atmosphäre, die Lösungsmittel oder die Reihenfolge der Reaktionen ändern. Weiterhin kann der Fachmann in geeigneter Weise Schutzgruppen verwenden, um Nebenreaktionen zu blockieren oder Ausbeuten zu steigern. Jede solcher Modifikationen kann durch einen Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie leicht durchgeführt werden und liegen daher innerhalb des Schutzbereiches der Erfindung.
BEISPIEL 48 (REFERENZ)
11-Oximyl-17-phenyl-17-trinor-PGD₂ 1-N-Methansulfonamid
Zusammensetzungen
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine sichere und effektive Menge der vorliegenden Verbindungen und einen pharmazeutisch geeigneten Träger. Wie hier verwendet bedeutet "sichere und effektive Menge" eine Menge einer Verbindung, die ausreichend ist, um signifikant eine positive Modifikation des zu behandelnden Zustands zu induzieren, jedoch gering genug, um schwerwiegende Nebeneffekte zu vermeiden (mit einem vernünftigen Verhältnis von Vorteil/Risiko), innehalb des Bereichs vernünftiger medizinischer Urteilskraft. Eine sichere und effektive Menge einer Verbindung wird im Zusammenhang mit dem besonderen zu behandelnden Zustand variieren, sowie dem Alter und dem physischen Zustand des zu behandelnden Patienten, der Schwere des Zustandes, der Dauer der Behandlung, der Natur der begleitenden Therapie, des verwendeten besonderen pharmazeutisch geeigneten Trägers und ähnlichen Faktoren innerhalb des Wissens und der Erfahrung des begleitenden Arztes.
Zusätzlich zur Verbindung enthalten die Zusammensetzungen der vorliegenden Verbindung einen pharmazeutisch geeigneten Träger. Der Begriff "pharmazeutisch geeigneter Träger", wie hier verwendet, bedeutet eine oder mehrere kompatible feste oder flüssige Füllstoffe, bzw. Verdünnungsmittel oder einkapselnde Verbindungen, welche für die Verabreichung an eine Person geeignet sind. Der Begriff "kompatibel", wie hier verwendet, bedeutet, dass die Bestandteile der Zusammensetzung in der Lage sind, mit der Verbindung und miteinander in einer solchen Art zusammengemischt zu werden, dass keine Interaktion auftritt, welche wesentlich die pharmazeutische Effektivität der Zusammensetzung unter gewöhnlichen Verwendungsbedingungen reduzieren würde. Pharmazeutisch geeignete Träger müssen selbstverständlich eine ausreichend hohe Reinheit und eine ausreichend geringe Toxizität aufweisen, um sie für die Verabreichung an eine zu behandelnde Person geeignet zu machen.
Einige Beispiele von Verbindungen, welche als pharmazeutisch geeignete Träger oder Bestandteile davon dienen können, sind Zucker, wie beispielsweise Lactose, Glucose und Sukrose; Stärken wie beispielsweise Kornstärke oder Kartoffelstärke; Cellulose und seine Derivate, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat; pulverisiertes Tragacanth; Malz; Gelatine; Talg; feste Gleitmittel, wie beispielsweise Stearinsäure, Magnesiumstearat; Kalziumsulfat; vegetabile Öle, wie beispielsweise Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Kornöl und Öl aus Theobroma; Polyole, wie beispielsweise Polypropylenglycol, Glycerin, Sorbitol, Mannitol und Polyethylenglycol; Algininsäure; Emulgatoren, wie beispielsweise die Tweene^®; Benetzungsmittel, wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat; färbende Agenzien; geschmacksvermittelnde Agenzien, Arzneistoffträger; tablettenbildende Agenzien; Stabilisatoren; Antioxidantien; Konservierungsmittel; pyrogen-freies Wasser; isotonische Salzlösung und phosphatgepufferte Lösungen.
Die Wahl eines pharmazeutisch geeigneten Trägers, der zusammen mit einer Verbindung verwendet werden soll, wird grundsätzlich durch die Art bestimmt, durch die die Verbindung verabreicht wird. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können systemisch verabreicht werden. Routen zur Verabreichung schließen transdermale; orale; parenterale, einschließlich subkutane oder intravenöse Injektion; topische und/oder intranasale Wege mit ein.
Die geeignete Menge der zu verwendenden Verbindung kann durch Routinenexperimente mit Tiermodellen bestimmt werden. Solche Modelle schließen mit ein, ohne jedoch darauf begrenzt zu sein, Rattenmodelle, die intakt sind oder denen die Eierstöcke entfernt wurden, sowie Modelle von Frettchen und Hund und nichthumane Primatenmodelle sowie auch nicht mehr übliche Modelle.
Bevorzugte Einheitsdosisformen zur Injektion schließen sterile Lösungen von Wasser, physiologischer Salzlösung oder Mischungen davon mit ein. Der pH solcher Lösungen sollte auf etwa 7,4 eingestellt werden. Geeignete Träger zur Injektion oder zur chirurgischen Implantation schließen Hydrogele, Vorrichtungen zur kontrollierten oder verzögerten Freigabe, polylaktische Säure und Collagenmatrizen mit ein.
Geeignete pharmazeutisch-geeignete Träger zur topischen Anwendung schließen solche mit ein, die zur Verwendung in Lotionen, Cremes, Gels u.ä. geeignet sind. Falls die Verbindung peroral verabreicht werden soll, sind Tabletten, Kapseln u.ä. die bevorzugte Einheitsdosisform. Die pharmazeutische geeigneten Träger zur Herstellung von Einheitsdosisformen, die für die orale Verabreichung verwendbar sind, sind im Stand der Technik gut bekannt. Ihre Auswahl wird von sekundären Überlegungen wie Geschmack, Kosten und Lagerfähigkeit abhängen, welche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht kritisch sind, und ohne Schwierigkeiten durch einen Fachmann durchgeführt werden können.
Verfahren der Verwendung
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von vielen medizinischen Funktionsstörungen verwendbar, einschließlich beispielsweise Okularen Funktionsstörungen, Bluthochdruck, Fertilitätskontrolle, nasale Verstopfung, neurogene Blasenstörung, gastrointestinale Störungen, dermatologische Störungen und Osteoporose.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Herstellung eines Medikaments zur Steigerung (1) des Knochenvolumens und der Anzahl der Knochenbälkchen durch Bildung von neuen Knochenbälkchen (2) der Knochenmasse, bei Beibehaltung einer normalisierten Knochen-Turnoverrate, und/oder (3) Bildung an der endostealen Oberfläche ohne Entfernung von Knochen aus dem bestehenden Kortex verwendbar. Diese Verbindungen sind daher für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und zur Vorbeugung von Knochenerkrankungen nützlich.
Die bevorzugten Verabreichungsrouten zur Behandlung von Knochenerkrankungen sind transdermal und intranasal. Andere bevorzugte Verarbreichungsrouten schließen rektale, sublinguale und orale mit ein.
Der Dosisbereich der Verbindung für die systemische Verabreichung reicht von etwa 0,01 bis etwa 1000 μg/kg Körpergewicht, bevorzugt von etwa 0,1 bis etwa 100 μg/kg pro Körpergewicht, am stärksten bevorzugt von etwa 1 bis etwa 50 μg/kg Körpergewicht pro Tag. Die transdermalen Dosen werden so geplant, dass ähnliche Serum- oder Plasmagehalte erreicht werden, basierend auf Verfahren, die Fachleuten auf dem Gebiet der Pharmakokinetik und transdermalen Formulierungen bekannt sind. Plasmagehalte für die systemische Verabreichung werden in einem Bereich von 0,01 bis 100 ng/ml erwartet, noch bevorzugter von 0,05 bis 50 ng/ml, und am stärksten bevorzugt von 0,1 bis 10 ng/ml. Während diese Dosierungen auf einer täglichen Verabreichungsrate basieren, können ebenfalls wöchentliche oder monatlich gesammelte Dosierungen verwendet werden, um klinische Erfordemisse zu berechnen.
Die Dosierungen könne variiert werden aufgrund des zu behandelnden Patienten, der zu behandelnden Erkrankung, der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, der Verabreichungsroute etc., um den gewünschten Effekt zu erzielen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verminderung von intraokularem Druck verwendbar. Diese Verbindungen sind daher bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Glaukoma verwendbar. Die bevorzugte Verabreichungsroute zur Behandlung von Glaukoma ist topisch.
Beispiele für Zusammensetzung und Verfahren
Die folgenden nicht begrenzenden Beispiele beschreiben die vorliegende Erfindung. Die folgenden Beispiele für Zusammensetzungen und Verfahren beschränken die Erfindung nicht, jedoch stellen sie dem Fachmann eine Anleitung zur Herstellung und Verwendung der Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung zur Verfügung. In jedem Fall können andere Verbindungen innerhalb der Erfindung gegen diejenigen der unten gezeigten Beispielverbindung mit ähnlichen Ergebnissen ausgetauscht werden. Der erfahrene Praktiker wird es bevorzugen, dass die Beispiele eine Anleitung bereitstellen und aufgrund der zu behandelnden Erkrankung und des Patienten variiert werden können.
Beispiel A
Pharmazeutische Zusammensetzungen in der Form von Tabletten werden durch Hilfe von konventionellen Verfahren wie beispielsweise Mischen oder direkte Tablettierung wie folgt formuliert:

Bestandteil Menge (mg pro Tablette)

Verbindung aus Beispiel 1 5

Mikrokristalline Cellulose 100

Natriumstärkeglykollat 30

Magnesiumstearat 3
Falls einmal täglich oral verabreicht, steigert die oben genannte Zusammensetzung substantiell das Knochenvolumen in einem Patienten, der an Osteoporose leidet.
Beispiel B
Pharmazeutische Zusammensetzungen in flüssiger Form werden wie folgt mittels konventioneller Verfahren formuliert:

Bestandteil Menge

Verbindung aus Beispiel 32 (Referenz) 1 mg

Phosphatgepufferte physiologische Salzlösung 10 ml

Methylenparaben 0,05 ml
Wird 1,0 ml der oben genannten Zusammensetzung subkutan einmal täglich verabreicht, steigert die oben genannte Zusammensetzung substantiell das Knochenvolumen eines Patienten, der an Osteoporose leidet.
Beispiel C

Durch konventionelle Verfahren werden topische pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verringerung von intraokularem Druck hergestellt und wie folgt formuliert:

Bestandteil	Menge (Gew.-%)
Verbindung aus Beispiel 1	0,004
Dextran 70	0,1
Hydroxypropylmethylcellulose	0,3
Natriumchlorid	0,77
Kaliumchlorid	0,12
Dinatrium EDTA (Edetatedinatrium)	0,05
Benzalkoniumchlorid	0,01
HCl und/oder NaOH	pH 7,2–7,5

Gereinigtes Wasser

q.s. auf 100%

Claims

Eine Verbindung mit der Struktur:
dadurch gekennzeichnet, dass a) R₁ einem CO₂H, C(O)NHOH, CO₂R₇, CH₂OH, S(O)₂R₇, C(O)NHR₇, C(O)NHS(O)₂R₇ oder Tetrazol entspricht; dadurch gekennzeichnet, dass R₇ einem Alkyl, Heteroalkyl, monocyclischen carbocyclischen aliphatischen Ring, monozyklischen heterocyclischen aliphatischen Ring, monocyclischen aromatischen Ring oder monocyclischen heteroaromatischen Ring entspricht; b) W einem O, NH, S, S(O), S(O)₂ oder (CH₂)_m entspricht; dadurch gekennzeichnet, dass m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; c) R₂ einem H entspricht und R₃ einem H oder einer Alkylkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfasst, entspricht; oder R₂ und R₃ zusammen eine kovelente Bindung bilden; d) R₄ einem H, Alkyl, Heteroalkyl, monocyclischen carbocyclischen aliphatischen Ring, monocyclischen heterocyclischen aliphatischen Ring, monocyclischen aromatischen Ring oder monocyclischen heteroaromatischen Ring entspricht, vorausgesetzt, dass, wenn jedes R₅ und R₆ H ist, R₄ kein Methyl ist; e) jedes R₅ unabhängig voneinander aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus H, CH₃ und C₂H₅ besteht; f) X einem NHR₈ oder OR₈ entspricht, dadurch gekennzeichnet, dass jedes R₈ unabhängig voneinander aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus einem H, Acyl, Alkyl, Heteroalkyl, monocyclischen carbocyclischen aliphatischen Ring, monocyclischen heterocyclischen aliphatischen Ring, monocyclischen aromatischen Ring und monocyclischen heteroaromatischen Ring besteht; g) jedes R₆ unabhängig voneinander aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus einem H, CH₃, C₂H₅, OR₈ und NHR₈ besteht; h) Z einem H, Methyl, monocyclischen carbocyclischen aliphatischen Ring, monocyclischen heterocyclischen aliphatischen Ring, monocyclischen aromatischen Ring, monocyclischen heteroaromatischen Ring, bicyclischen carbocyclischen aliphatischen Ring, bicyclischen heterocyclischen aliphatischen Ring, bizyklischen aromatischen Ring oder bizyklischen heteroaromatischen Ring entspricht; i) a und b beide einer Einfachbindung entsprechen; j) p eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; und jedes optisches Isomer, Diastereomer, Enantiomer der obigen Strukturformel oder ein pharmazeutisch akzeptables Satz oder biohydrolysierbares Amid, Ester oder Imid davon.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass R₁ einem CO₂H, C(O)NHOH, CO₂R₇, C(O)NHS(O)₂R₇ oder Tetrazol entspricht.
Die Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₄ und R₅ jeweils H sind und X OH ist.
Die Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass p gleich 2 ist und Z einem monocyclischen aromatischen Ring oder monocyclischen heteroaromatischen Ring entspricht.
Die Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass W einem (CH₂)₁ entspricht.
Die Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass p gleich 2 ist und Z einem Phenyl entspricht.
Die Verwendung einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Knochenerkrankungen in einem Menschen oder anderen Säugern.
Die Verwendung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Knochenerkrankung Osteoporose ist.
Die Verwendung einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Glaukomen in einem Menschen oder anderen Säugern.