FR2554346A1 - Ensemble et procede pour l'administration de gangliosides et de leurs derives par inhalation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents
Ensemble et procede pour l'administration de gangliosides et de leurs derives par inhalation et compositions pharmaceutiques les contenant Download PDFInfo
- Publication number
- FR2554346A1 FR2554346A1 FR8416859A FR8416859A FR2554346A1 FR 2554346 A1 FR2554346 A1 FR 2554346A1 FR 8416859 A FR8416859 A FR 8416859A FR 8416859 A FR8416859 A FR 8416859A FR 2554346 A1 FR2554346 A1 FR 2554346A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- ganglioside
- pharmaceutically acceptable
- acid
- radical
- ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 title claims abstract description 79
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 86
- -1 ganglioside ester Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 8
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 claims description 7
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 claims description 7
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 claims description 6
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical group CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 5
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- HQARDVLSJLCFBA-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)carbamoyl]-1h-imidazole-5-carboxylic acid Chemical group C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)NC=N1 HQARDVLSJLCFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SUHQNCLNRUAGOO-UHFFFAOYSA-N N-glycoloyl-neuraminic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(NC(=O)CO)C(O)CC(=O)C(O)=O SUHQNCLNRUAGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FDJKUWYYUZCUJX-UHFFFAOYSA-N N-glycolyl-beta-neuraminic acid Natural products OCC(O)C(O)C1OC(O)(C(O)=O)CC(O)C1NC(=O)CO FDJKUWYYUZCUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FDJKUWYYUZCUJX-KVNVFURPSA-N N-glycolylneuraminic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@](O)(C(O)=O)C[C@H](O)[C@H]1NC(=O)CO FDJKUWYYUZCUJX-KVNVFURPSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 claims description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims 8
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 claims 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 claims 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 8
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 6
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- ZNPNOVHKCAAQCG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium Chemical class C[N+]1=CC=CC=C1Cl ZNPNOVHKCAAQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- 125000001549 ceramide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical group CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOLBALGTFCCTJF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 ZOLBALGTFCCTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-UHFFFAOYSA-N N-palmitoyldihydro-sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NC(CO)C(O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDABVUWDGXXIH-UHFFFAOYSA-N N=C=N.[Na] Chemical class N=C=N.[Na] YUDABVUWDGXXIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001890 Novodur Polymers 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000798077 Poelagus marjorita Species 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010346 Sphingolipidoses Diseases 0.000 description 1
- 201000001307 Sphingolipidosis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- DUZPCMXUYQIWCZ-UHFFFAOYSA-N n'-(3-phenylpropyl)methanediimine Chemical compound N=C=NCCCC1=CC=CC=C1 DUZPCMXUYQIWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- LUKVNUBQLMJEOI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n'-propan-2-ylmethanediimine Chemical compound CC(C)N=C=NCC1=CC=CC=C1 LUKVNUBQLMJEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011356 non-aqueous organic solvent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002888 oleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKFPDJMAEDOS-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OC(F)(F)F)C=C1 NHBKFPDJMAEDOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/30—Nerves; Brain; Eyes; Corneal cells; Cerebrospinal fluid; Neuronal stem cells; Neuronal precursor cells; Glial cells; Oligodendrocytes; Schwann cells; Astroglia; Astrocytes; Choroid plexus; Spinal cord tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
- C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE UN DISPOSITIF OU UN ENSEMBLE ET UNE METHODE POUR ADMINISTRATION PAR INHALATION DE GANGLIOSIDES ET DE DERIVES D'ESTERS INTERNES DE GANGLIOSIDES UTILES AU TRAITEMENT DE DIVERS DESORDRES NERVEUX TELS QUE CEUX RESULTANT D'ACCIDENT OU DE MALADIES QUI ONT ENDOMMAGE LES TISSUS NERVEUX.
Description
ENSEMBLE ET PROCEDE POUR L'ADMINISTRATION DE GANGLIOSIDES
ET DE LEURS DERIVES PAR INHALATION ET COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
La présente invention concerne un ensemble ou kit et un procédé d'administration de gangliosides ou de dérivés de gangliosides par inhalation à des fins thérapeutiques et des compositions pharmaceutiques convenant a cette administration. Les préparations pharmaceutiques selon la présente invention sont utilisées pour traiter des désordres du système nerveux résultant d'accidents ou de maladies qui ont endommagé
d'une certaine façon le tissu nerveux.
Les gangliosides sont un groupe de glycosphingolipides et ils ont une structure comportant une partie hydrate de carbone à laquelle sont liés un radical céramnide et un radical acide sialique. La portion hydrate de carbone comprend au moins un radical galactose ou glucose et au moins un radical N-acétylglucosamine ou N-acétylgalactosamine. La structure générale d'un ganglioside peut ainsi être représentee par la formule suivante: -- une mole de céramide, - au moins une mole de galactose ou de glucose
une mole d'un acide sialique - au moins une mole de N-acetylglu-
cosamine ou de N-acétylgalacto-
- samnine
dans laquelle tous les radicaux sont lies par une liaison glucosidique.
De nombreux gangliosides ont été identifiés et on a trouvé qu'ils etaient particulièrement abondants dans le tissu nerveux, notamment dans
les tissus du cerveau. Diverses études ont montré que les plus impor-
tants des acides sialiques que l'on rencontrait dans les gangliosides étaient l'acide N-acetylneuraminique (NANA) et à un moindre degré l'acide N-glycolylneuraminique. Parmi les nombreux gangliosides qui ont été identifiés, les ganqliosides suivants, désignés par leurs symboles internationaux ont été trouvés en quantité significative dans des
mélanges de gangliosides extraits des tissus du cerveau des bovins.
GDIb (16%) Gal(l3)GalNAC(l4)Gal(1B4)Glc(ll) Céramide c:) NANA
0
NANA GTlb (19%) Gal(13)GalNAC(14)Gal(14)Glc(11) Céramide Ct) Ct)
NANA NANA
8
NANA
GM1 (21%)
Gal(13)GalNAC(1l4)Gal-(14)Glc(ll) Céramide C) NANA GDla (40%) Gal(1+3) GalNAC(1+4)Gal(1+4)Glc(1+1) Céramide
/3 3
t) t2)
NANA NANA
dans ces formules: Glc représente le glucose, GalNAC représente la Nacetylgalactosamine,
2554346'
Gal représente le galactose, NANA représente l'acide N-acétylneuraminique, et les pourcentages entre parenthèses indiquent la quantité de chaque ganglioside trouvé dans le mélange de gangliosides extrait du tissu du cerveau des bovins. On sait que les gangliosides jouent un rôle important dans le système nerveux et l'on a récemment démontré que les gangliosides étaient utiles dans le traitement des désordres du système nerveux
périphérique et des pathologies du système nerveux central (Adv. Exp.
Biol. 71, 275 (1976)); Brain Res. 197, 236, (1980); Acta Otoryngol. 92, 433-437 (1981); Muscle et Nerve 2, 382-389 (1979); Neuroscience 8, (3) 417-429 (1983); Neuroscience Letters, 34, 1-5 (1982); Eur. J. Pharmacol. , 243-245 (1982); Experientia 37, 301-302 (1981); Muscle et Nerve 5, 107110 (1982); Neurochem. Int. 4, (2-3) 167-174 (1982); Neuroscience 7,
495-499 (1982); Muscle et Nerve 5, 351-356 (1982); Acta Diabetol. Lat.
, (3) 265-276 (1983); Rev. Clin. Esp. 168 (3) 193-198 (1983); Brain
Res. 261, 163-166 (1983).
L'action thérapeutique des gangliosides apparaît consister princi-
palement dans la stimulation des phénomènes de bourgeonnement dans le tissu nerveux et dans l'activation des enzymes de membranes impliqués dans la conduction des stimuli nerveux, tels que l'enzyme (Na, K)
ATPase (Brain Res., 197, 236 (1980); J. of Neurochem., 37, 350 (1981)).
Le bourgeonnement nerveux stimulé par les gangliosides favorise la
restauration du fonctionnement du tissu nerveux endommagé.
En outre, il a été récemment établi par la demanderesse que quelques dérivés de ganglioside sont plus actifs que les gangliosides eux-mêmes pour favoriser le bourgeonnement des neurones et pour activer les enzymes de membranes impliqués dans la conduction des stimuli nerveux, tels que la (Na+, K+) ATPase. En particulier, il a été établi que les dérivés d'esters internes des gangliosides sont spécialement actifs dans le traitement des désordres du système nerveux et qu'ils sont plus actifs que les gangliosides apparentés initiaux. Les dérivés esters internes des gangliosides se forment par réaction entre le groupe carboxylique d'un radical acide sialique avec un groupe hydroxyl de l'un des radicaux hydrate de carbone ou d'un autre acide sialique voisin au sein de la même molécule de gangliosides (J. of Neurochemistry, 34, 1351
(1980); Bull. Mol. Biol. Med. 3, 170 (1978)).
2554346'
A titre d'exemple, un dérivé d'ester interne possible d'un gan-
glioside pourrait être représenté par la structure suivante:
R 0H O
I il-IH
G! CN C
(I)
'II3
CH
! O
Cj0 ciO <' CH oe2H ruiu GD-R
! H
1, j-O I\,-H <i O(OfÀid O aI HH 2'.i 0' H CH 152 H. 01.-Co./. C H H CH i H an, _ (ao2 /'!F, Qt-i-&i-CO-R dans laquelle: R dans le radical acide sialique représente H ou OH; et R1 dans le groupe céramide représente un acide gras tel que
l'acide oléique, stéarique ou linoléique.
Le dérivé de ganglioside d'ester interne (I) est un exemple d'un dérivé dans lequel le groupe carboxylique de l'acide sialique est un ester lié à un groupe hydroxyle de l'un des radicaux hydrate de carbone, notamment de galactose. La formation de la liaison ester interne, en même temps que de la liaison glucosidique normale entre l'acide sialique et le radical hydrate de carbone crée un cycle lactonique, typiquement à
2554346 '
ou 6 éléments, caractéristique de la structure des dérivés d'esters internes de gangliosides. Tandis que l'on a montré la formule (I) à
titre d'exemple, il est à noter que d'autres cycles lactoniques possé-
dant des structures cycliques à 5 éléments ou plus pourraient se former en tant que liaison ester du groupe de carboxyle de l'acide sialique
avec le groupe hydroxyle d'un radical hydrate de carbone.
Comme noté ci-dessus, les dérivés d'esters internes de ganglio-
sides peuvent aussi se former lorsque le groupe carboxyle d'un ester d'acide sialique se lie à un acide sialique voisin auquel il est lié par une liaison glucosidique dans le ganglioside à parenté initial. Une telle structure pourrait être représentée par la formule suivante: c
(II)
H î
O'
HC-H O),C(5
F I'- e n.; la.
0ol,-- - C N
HO -. C!O
O, C-'DH i dans laquelle: R2 représente le radical hydrate de carbone qui est lié par une
liaison glucosidique au radical acide sialique.
Un autre dérivé de ganglioside ester interne possible pourrait être représenté par la formule suivante:
2554346'
C.. OHH
( III \ -/
0À, 0
CH--C-N
/;
| I Ol i k a CH3-C-Ni/,; K I 0 H -ic--s
HO H ' '
dans laquelle: R3 représente le radical hydrate de carbone auquel l'acide
sialique voisin est lié par une liaison ester. La formu-
le (III) représente alors un dérivé d'ester interne de ganglioside dans lequel un acide sialique est lié par une liaison avec ester à un acide sialique voisin qui est lui-même lié par une liaison ester à un radical hydrate de carbone. Il est alors évident que de nombreuses variations des dérivés décrits ci-dessus peuvent se former de telle sorte que les dérivés d'esters internes de gangliosides sont généralement formés d'une portion hydrate de carbone, d'au moins un céramide-et d'au moins un radical acide sialique dans lequel un ou plusieurs des acides sialiques sont liés par une liaison ester à un radical hydrate de carbone et/ou un ou plusieurs des acides sialiques sont liés par une liaison ester à un acide sialique voisin. De nombreux dérivés d'esters internes de gangliosides sont ainsi possibles parmi lesquels ceux décrits ci-dessus sont donnés seulement à titre
d'exemple.
2554346'
Quelques méthodes de l'art antérieur pour la préparation des dérivés de gangliosides d'esters internes comprennent les méthodes suivantes: 1.- la formation des esters internes en laissant simplement séjourner les gangliosides dans une solution d'acide acétique ou d'acide trichloroacétique (Sphingolipides, Sphingolipidoses et désordres associés, Adv. Exp. Med. Biol. 19, 95 (1972); J. neurochem. 28,
1133 (1977)).
2.- la réaction d'un carbodiimide soluble dans l'eau avec des ganglio-
sides dans un milieu aqueux (Carbohydr. Res. 41, 344 (1975)).
3.- selon le procédé de la demanderesse, des dérivés d'esters internes de gangliosides sont préparés en faison réagir les gangliosides avec un réactif de lactonisation dans un solvant organique non aqueux dans des conditions anhydres. Des solvants organiques
convenables à utiliser dans la réaction comprennent: diméthylsul-
foxyde (DMSO), diméthylformamide (DMF), sulfolane, tétrahydrofu-
ranne, diméthoxyéthane et pyridine ou leurs mélanges. Des réactifs
de lactonisation convenables comprennent des carbodiimides solu-
bles dans des solvants organiques tels que: dicyclohexylcarbodii-
mide, benzylisopropylcarbodiimide et benzyléthylcarbodiimide, des sels de 2-chiloro-1-méthyl-pyridinium, éthoxyacéthylène et réactif
de Woodward (N-éthyl-5-phényllisoxazolium-3'-sulfonate).
Les dérivés d'esters internes de gangliosides peuvent être utili-
sés comme médicaments pour la thérapie de différentes pathologies du système nerveux central, particulièrement des désordres du système
nerveux périphérique et du système nerveux central. Plus particulière-
mnient, les dérivés d'esters internes de gangliosides peuvent être utili-
sés dans le traitement des désordres du système nerveux périphérique dus à des causes traumatiques, compressives, dégénératives ou toxiques
lorsque la stimulation de la régénération des nerfs et de la récupéra-
tion de la fonction neuromusculaire sont nécessaires et dans les désor-
dres du système nerveux central dûs à des causes traumatiques, anoxi-
ques, dégénératives ou toxiques lorsque la stimulation du bourgeonnement des neurones est nécessaire pour la récupération fonctionnelle. Ces désordres ont été, jusqu'à maintenant, traités par utilisation de gangliosides; cependant, les dérivés esters internes de gangliosides ont
une activité beaucoup plus grande que celle des gangliosides eux-mêmes.
2554346 '
Il a été déterminé que des gangliosides et leurs dérivés agissent par voie systémique. Par conséquent, les composés étudiés ci-dessus, soit en tant que composés gangliosides uniques, soit en tant que dérivés d'esters internes de gangliosides uniques en tant que tels ou sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables, ou d'un mélange de gang-
liosides ou de leurs dérivés peuvent être administrés par voie systémi-
que en vue d'obtenir un effet thérapeutique. Cette administration peut avoir lieu sous la forme d'une préparation pharmaceutique destinée à l'administration et peut être administrée à l'homme ou aux animaux par
voies intra-musculaire, sous-cutanée ou intra-dermique, au moyen d'in-
jection ou au moyen de perfusions intra-veineuse. Cependant, il n'était pas connu jusqu'à maintenant que ces composés étaient susceptibles d'atteindre le flux sanguin en passant par les membranes biologiques du
système respiratoire.
L'objet de la présente est la découverte que les gangliosides, en
tant que tels ou sous la forme de leurs sels pharmaceutiquement accepta-
bles, aussi bien que les dérivés de gangliosides, soit seuls, soit en mélanges, peuvent être administrés par inhalation et que ces composés sont facilement absorbés par cette voie qui leur permet d'atteindre le
flux sanguin.
La présente invention concerne spécifiquement la découverte inattendue que les gangliosides et leurs dérivés d'esters internes peuvent être efficacement et facilement administrés par inhalation. Pour cette administration par inhalation, les composés sont utilisés sous la
forme de compositions pharmaceutiques telles que celles étudiées ci-
dessous. Selon l'invention, un dispositif de pulvérisation peut être utilisé pour administrer les compositions pharmaceutiques sous la forme de solutions aqueuses. Un tel dispositif doit comprendre une bouteille souple ou une bouteille à pompe de pulvérisation adaptée à l'utilisation comme pulvérisation nasale pour administration par inhalation de la composition. Ou encore, des flacons de pulvérisation sous pression peuvent être utilisés pour administrer la composition sous la forme d'une suspension ou de solution des composants actifs en même temps que des propulseurs liquides classiques. En outre, on peut utiliser un ensemble ou dispositif d'inhalation en poudre par lequel la composition pharmaceutique est préparée sous la forme de poudre dans un capsule que l'on peut briser. Pour l'administration de la poudre, la capsule est zs2554346 brisée ou on lui pratique un trou avec, par exemple, un percuteur ou à la main et la poudre de la capsule est absorbée par inhalation. Les compositions pour cette inhalation de la poudre comprennent un composé de ganglioside ou un dérivé d'ester interne de ganglioside sous une forme solide mélangé avec des excipients pharmaceutiquement acceptables
convenables ou des diluants tels que, par exemple, le lactose.
Pour chacun des dispositifs décrits ci-dessus pour administration par inhalation, la composition pharmaceutique comprend comme ingrédients actifs au moins un dérivé de ganglioside ou au moins un dérivé d'ester interne de ganglioside ou des mélanges de ceux-ci dans lesquels les
composés peuvent être présents sous la forme d'un de leurs sels pharma-
ceutiquement acceptables. La composition pharmaceutique pour administra-
tion par inhalation peut aussi comprendre d'autres ingrédients actifs qui sont connus en soi tels que des dilatateurs bronchiques pour agir contre les problèmes tels que la constriction des bronches qui est associée à l'inhalation de la poudre chez quelques patients. A cette fin, n'importe quel dilatateur bronchique peut être utilisé, par exemple
l'adrénaline ou l'isoprénaline, à un niveau de dosage efficace.
EXEMPLE 1
Les exemples suivants représentent des compositions pharmaceu-
tiques contenant comme ingrédients actifs des gangliosides simples ou des mélanges de gangliosides pouvant être administrés par inhalation; Composition a - (formulation pour aérosol) À ganglioside..................
2% 25. mélange propulseur Fréon 12 + Fréon 114 (60/40 poids/poids) 98% Composition b - (formulation solide) Chaque dose unitaire comprend: ganglioside.................... 50 mg 30. lactose ........................ 20 mg..DTD: EXEMPLE 2
Les exemples suivants représentent des compositions pharmaceuti-
ques contenant comme agents actifs des gangliosides sous leur forme de sels de sodium, seuls ou en mélanges, pouvant être administrés par
inhalation.
Composition a - (formulation pour aérosol) sel de sodium de ganglioside... 2% mélange propulseur Freon 12 + Fréon 114 (60/40 poids/poids) 98%
2554346'
Composition b - (formulation pour pulvérisation aqueuse) sel de sodium de ganglioside... 2% solution aqueuse tamponnée à pH7 98% Composition c (formulation solide) Chaque dose unitaire comprend: sel de sodium de ganglioside.. 100 mg lactose........................ 15 mg
EXEMPLE 3
Les exemples suivants représentent des compositions pharmaceuti-
ques contenant comme ingrédients actifs des dérivés d'esters internes de
gangliosides, seuls ou en mélanges, pouvant être administrés par inhala-
tion. Composition a - (formulation pour aérosol) ester interne de ganglioside... 3% 15. mélange propulseur Freon 12 + Fréon 114 (60/40 poids/poids) 97% Composition b - (formulation solide) Chaque dose unitaire comprend: ester interne de ganglioside... 75 mg 20. lactose .....
................ 30 mg..DTD: EXEMPLE 4
Les exemples suivants représentent des compositions pharmaceuti-
ques contenant comme ingrédients actifs des sels de sodium de ganglio-
sides, seuls ou en mélanges, et du sulfate d'isoprénaline pouvant être
administrés par inhalation.
Composition a - (formulation pour aérosol) sel de sodium de ganglioside.. 2% sulfate de d'isoprénaline..... 0,1% À mélange propulseur Fréon 12 + Fréon 114 (60/40 poids/poids) 97,9% Composition b - (formulation solide) Chaque dose unitaire comprend: sel de sodium de ganglioside 75 mg À sulfate d'isoprénaline........ 0,1 mg 35. lactose ........................ 25 mg
2554346 '
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
L'absorption du ganglioside et des dérivés d'esters internes de gangliosides a été démontrée sur des animaux expérimentaux en utilisant des techniques comprenant l'administration d'une solution aqueuse de la substance active marquée par intubation par la trachée, par nébulisation, par intubation par la trachée de ces solutions aqueuses ou par atomisation par intubation par la trachée, ou d'un mélange de poudre sèche contenant les substances actives. On a utilisé deux espèces
animales, c'est-à-dire des rats et des lapins. On a démontré l'absorp-
tion en faisant des essais pour déceler la présence d'ingrédients actifs
marqués dans le sang au cours du temps.
Matériaux et méthodes 1.- Substances utilisées a.- galglioside simple marqué
- --- -- --_--- ____
Du monosialotétrahéxosylganglioside GM1 marqué sur le radical sphingosine selon la méthode de Tettamanti et col. (dans "Gangliosides in Neurological and Neuromuscular Function, Development and Repair" Eds. M.M. Rapport, A. Gorio, Raven Press. (N.Y.) 1981, p.225-240) est utilisé comme molécule de
ganglioside représentative.
b.- mélange de ganglioside marqué Le mélange de ganglioside utilisé est semblable au mélange naturel que l'on obtient par extraction et purification à partir du cortex cébéral des bovins. Le mélange est préparé par compositions des fractions simples de gangliosides dans les proportions en % suivantes: monosialotétrahéxosylganglioside GM1 21% 30. disialotétrahexosylganglioside GDla 40% disialotétrahexosylganglioside GDlb 17% trisialotétrahexosylganglioside GTlb 19% Le monosialotétrahéxosylganglioside GM1 contient comme marqueur du 3H sur la sphingosine tel que spécifié dans le
paragraphe a.- comme traceur du mélange.
2554346'
c.- dérivés esters internes du GM1 marqué Les dérivés d'esters internes marqués du monosialganglioside sont obtenus à partir du monosialganglioside marqué sur le radical sphingosine selon la méthode citée dans le paragra-
phe a.-
Spécifiquement, les dérivés d'esters internes peuvent se préparer selon l'un des modes opératoires suivants: Mode opératoire 1 Un mélange de gangliosides est obtenu par extraction de cerveaux de bovins et 5 g de ce mélange sont dissous dans ml de DMSO. Ensuite, 4 g de résine de type styrénique anhydre (acide sulfonique) (50 à 100 mailles, forme H+) sont ajoutés au mélange et le système qui en résulte est agité pendant 30 minutes à la température ambiante. Ce traitement avec un résine échangeuse d'ions transforme tous les groupes carboxylates du ganglioside en groupe COOH (carboxyle). La conversion complète des groupes carboxylates est confirmée par une méthode analytique physique appropriée, par exemple par absorption atomique. La résine est alors filtrée par aspiration sous vide et la solution est traitée avec 1,5 g de dicyclohexylcarbodiimide et on la laisse séjourner pendant une heure. La dicyclohexylurée qui se précipite est enlevée par filtration et la solution qui reste est traitée avec 100 ml d'acétone, ce qui occasionne la précipitation des dérivés d'esters internes de ganglioside produits. La méthode donne 4,6 g d'esters internes (environ 90 à 95% de la valeur théorique). Mode opératoire 2 9 g d'un mélange de ganglioside (sel de sodium) sont dissous dans 80 ml d'eau distillée et on les fait passer à travers une colonne remplie de 20 g de Dowex 50 w x 8
(100-200 mailles, forme triéthylammonium).
Ce produit, transformé en anhydride sous vide poussé, est dissous, (à l'aide d'un bain de traitement sonique), dans
ml de tétrahydrofuranne anhydre contenant 8 ml de trié-
thylamine.
2554346'
Cette solution est lentement ajoutée à 600 ml de tétrahydrofuranne anhydre (4 heures) contenant 40 mM de sel de 2-chloro-1-méthyl-pyridinium (dans lequel l'anion peut
être, par exemple, iodure, toluène-4-sulfonate9 trifluoromé-
thane sulfonate, etc.), sous agitation continue et en mainte-
nant une température constante de 45 C.
Cette réaction est mise en oeuvre pendant 18 heures à 45 C.
Le réactif en excès est éliminé par filtration et le mélange est concentré dans un courant d'azote, le résidu est redissous dans 90 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et
on le précipite dans 400 ml d'acétone. Le produit est finale-
ment séché sous vide poussé.
Rendement: 7,9 g (89,7% de la valeur théorique).
Mode opératoire 3 8 g de GM1 (sel de sodium) sont dissous dans 80 ml d'eau distillée et on les fait passer à travers une colonne remplie de 10 g de Dowex 50 w x 8 (100-200 mailles, forme triéthylammonium). Ce produit, transformé en anhydride sous vide poussé, est dissous, (à l'aide d'un bain de traitement sonique), dans
ml de tétrahydrofuranne anhydre contenant 8 ml de trié-
thylamine. Cette solution est lentement ajoutée à 600 ml de tétrahydrofuranne anhydre (4 heures) contenant 20 mM de sel de 2-chloro-1méthyl-pyridinium (dans lequel l'anion peut
être, par exemple, iodure, toluène-4-sulfonate, trifluoromé-
thane sulfonate, etc.), sous agitation continue et en mainte-
nant une température constante de 45 C.
Cette réaction est mise en oeuvre pendant 18 heures à 45 C.
Le réactif en excès est éliminé par filtration et le mélange est concentré dans un courant d'azote, le résidu est redissous dans 80 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et
on le précipite dans 400 ml d'acétone. Le produit est finale-
ment séché sous vide poussé.
Rendement: 7,0 g (88,4% de la valeur théorique).
Mode opératoire 4 9 g d'un mélange de ganglioside (sel de sodium) sont dissous dans 80 ml d'eau distillée et on les fait passer à travers une colonne remplie de 20 g de Dowex 50 w x 8 (100-200 mailles, forme pyridinium). Ce produit, transformé en anhydride sous vide poussé, est dissous, dans 800 ml de tétrahydrofuranne anhydre et
4,2 g (60 mM) d'éthoxyacéthylène.
Le mélange est traité à reflux pendant 3 heures, le dispositif de reflux est refroidi à -10 C et il est équipé
d'une vanne de transformation en anhydride.
Apres élimination des solvants et de l'excès d'étho-
xyacéthylène, le résidu est dissous dans 80 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et on le précipite dans 400 ml
d'acétone.
Rendement: 8,1 g (92,0% de la valeur théorique).
Mode opératoire 5 8 g de GM1 (sel de sodium) sont dissous dans 80 ml d'eau distillée et on les fait passer à travers une colonne remplie de 10 g de Dowex 50 w x 8 (100-200 mailles, forme pyridinium). Ce produit, transformé en anhydride sous vide poussé, est dissous, dans 800 ml de tétrahydrofuranne anhydre et
2,1 9 (30 mM) d'éthoxyacêthylène.
Ce mélange est traité à reflux pendant 3 heures, le dispositif de reflux est refroidi à -10 C et il est équipé
d'une vanne de transformation en anhydride.
Apres élimination des solvants et de l'excès d'étho-
xyacéthylène, le résidu est dissous dans 80 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et on le précipite dans 400 ml d'acétone.
Rendement: 7,2 g (91,0% de la valeur théorique).
Mode opératoire 6 9 g d'un mélange de ganglioside (sel de sodium) sont dissous dans 80 ml d'eau distillée et on les fait passer à travers une colonne remplie de 20 g de Dowex 50 w x 8
(100-200 mailles, forme pyridinium).
2554346'
Ce produit, transformé en anhydride sous vide poussé et dissous dans 200 ml de pyridine anhydre est ajouté à une suspension de 5,52 g (10 mM) de réactif de Woodward dipolaire (N-éthyl-t-phénylisoxazolium-3'-sulfonate, Woodward et col., J. Am. Chem. Soc. 83, 1010-1012, 1961) dans 200 ml de pyri- dine anhydre. Ce mélange réactionnel est agité pendant
jours à la température ambiante.
Apres filtration du réactif en excès et élimination complète du solvant, le résidu est dissous dans 90 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et on le précipite dans
450 ml d'acétone.
Rendement: 7,2 g (81,8% de la valeur théorique).
Mode opératoire 7 8 g de GM1 (sel de sodium) sont dissous dans 80 ml d'eau distillée et on les fait passer à travers une colonne remplie de 10 g de Dowex 50 w x 8 (100-200 mailles, forme pyridinium). Ce produit, transformé en anhydride sous vide poussé et dissous dans 200 ml de pyridine anhydre est ajouté à une suspension de 1,26 g (5 mM) de réactif de Woodward dipolaire (N-éthyl-t-phénylisoxazolium-3'-sulfonate), dans 200 ml de pyridine anhydre. Ce mélange réactionnel est agité pendant
jours à la température ambiante.
Après filtration du réactif en excès et élimination complète du solvant, le résidu est dissous dans 80 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et on le précipite dans
400 ml d'acétone.
Rendement: 6,3 g (79,5% de la valeur théorique).
d.- Mélange marqué de dérivés d'esters internes de gangliosides
-O_- _
Le mélange d'esters internes de gangliosides est obtenu de façon semblable à la façon dont on obtient le mélange des gangliosides décrit au paragraphe b.- ci-dessus, c'est-à-dire par mélange en proportions convenables des dérivés d'esters internes de gangliosides simples obtenus par
la méthode d'estérification interne décrite dans la paragra-
phe c.- ci-dessus. Spécifiquement, les espèces simples d'esters internes de gangliosides sont mélangées dans les
2554346'
proportions suivantes: 21% du dérivé ester interne du monosialoganglioside GM1; % du dérivé ester interne du disialoganglioside GTla; 17% du dérivé ester interne du disialoganglioside GTlb; et
5. 19% du dérivé ester interne du trisialoganglioside GTlb.
L'ester interne de monosialoganglioside contient les espèces marquées sur le radical sphingosine obtenues comme décrit dans le paragrpahe c.- cidessus sous forme de traceur du mélange. 2.- Compositions d'administration a.- administration d'une solution aqueuse par intubation à travers la trachée
L'administation des solutions aqueuses des substances décri-
tes ci-dessus est effectuée selon la méthode décrite dans Enna et Schancher (Life Sci. 12, (1) 231-239, 1973), par injection intratrachéenne au moyen d'une micro-seringue de
mcl de la solution aqueuse des composés en considération.
b.- administration de solutions aqueuses nébulisées par intuba-
tion trachéenne
Selon la méthode de Moss et Ritchie (Toxicol. Appl. Pharma-
col. 17, 699-707, 1970) les solutions des composés décrits ci-dessus sont administrées au moyen d'une canule trachéenne
reliée à un nébuliseur convenable.
c.- administration d'un mélange solide atomisé sec par intubationtrachéenne Des poudres très fines des composés décrits ci-dessus sont atomisés par voie intra-trachéenne après pesée au moyen d'une
canule selon la méthode citée par Moss et Ritchie (Toxicol.
Appl. Pharmacol. 17, 699-707, 1970).
3.- Espèces animales a.- Rats Pour les expériences d'absorption pulmonaires, on utilise des rats Sprague Dawley fournis par Charles River (Calco) pesant entre 200 et 250 g. Les animaux sont traités selon les méthodes décrites ci-dessus avec 0,25 mg/kg de poids du corps
de chaque composés marqué.
Apres traitement, les animaux sont logés dans des cages méthaboliques. Les échantillons de sang sont obtenus 2, 4, 6, 8 heures après le traitement. La radioactivité totale des échantillons est comptée au moyen d'un scintillateur de
Tricarb (Packard).
b.- Lapins Des lapins mâles de Nouvelle Zélande pesant entre 1,8 et 2,0 kg sont traités comme décrit au paragraphe a.- avec les
composés décrits ci-dessus.
*Résultats
a.- administration d'une solution aqueuse par intubation tra-
chéenne La disponibilité biologique des composés à examiner après heures à partir du traitement, sur la base du calcul de la surface en-dessous de la courbe de diminution du plasma apparait être similaire pour les deux espèces animales. On note seulement des différences très légères entre les rats et les lapins. On trouve donc que la disponibilité biologique
des composés à examiner est comparable. Les résultats indi-
qués sur le tableau 1 sont exprimés en pourcentage par rapport à la voie intra-musculaire prise comme représentant
100%.
b.- administration de solutions aqueuses nébulisées par intuba-
tion trachéenne
La disponibilité biologique, également exprimée en pourcen-
tage par rapport à la voie intra-musculaire prise comme représentant 100%, est encore trouvée comme étant semblable pour l'intubation trachéenne des deux espèces et pour les différents composés à examiner. On note, cependant, une absorption pulmonaire accrue des composés après nébulisation
des solutions aqueuses (voir tableau 2).
c.- administration d'un mélange solide atomisé sec par intubation trachéenne
Il est apparent, d'après les calculs de disponibilité biolo-
gique après administration des poudres atomisées sèches, que cette méthode garantit la meilleure absorption pulmonaire des composés à examiner. Le tableau 3 montre que la disponibilité biologique 5 heures après l'administration par inhalation est semblable à la disponibilité biologique observée après
injection intra-musculaire.
2554346'
TABLEAU 1
Disponibilité biologique après 2 à 5 heures à partir de l'administration de 0,25 mg/kg par intubation trachéenne Solutions aqueuses des composés à examiner Composés Rat Lapin Composés
Administrés (voie intra- (voie intra-
musculaire = 100) musculaire = 100) monosialoganglioside 10,5 12 mélange de ganglioside 9,8 11
ester interne de mono-
sialoganglioside 12 11,5 esters internes de mélange de gangliosides 10 11
TABLEAU 2
Disponibilité après 2 à 5 heures à partir de l'administration de 0,25 mg/kg par intubation trachéenne Solutions aqueuses nébulisées des composés à examiner Composés Rat Lapin
Administrés (voie intra- (voie intra-
Administrés musculaire 100) musculaire = 100) monosialoganglioside 34 22 mélange de ganglioside 31 35
ester interne de mono-
sialoganglioside 35 33,5 35. esters internes de mélange de gangliosides 31,8 33
TABLEAU 3
Disponibilité après 2 à 5 heures à partir de l'administration de 0,25 mg/kg par intubation trachéenne Poudres sèches atomisées des composés à examiner Composés Rat Lapin
Administrés (voie intra- (voie intra-
musculaire = 100) musculaire = 100) monosialoganglioside 85 87 mélange de ganglioside 88 88
ester interne de mono-
sialoganglioside 80 85 esters internes de mélange de gangliosides 82 84 A partir des résultats indiqués ci-dessus, on peut voir que l'administration par inhalation des gangliosides, des dérivés d'esters internes des gangliosides ou de leurs mélanges procurent une bonne disponibilité biologique des composés, sensiblement comparable à celle
obtenue par administration intra-musculaire. Ceci est inattendu puis-
qu'il n'était pas connu jusqu'à maintenant que ces composés étaient
capables d'atteindre le flux sanguin en pénétrant à travers les membra-
nes biologiques du système respiratoire.
Cette découverte est à la fois inattendue et importante parce qu'elle montre que les composés peuvent être efficacement et facilement administrés par inhalation en utilisant des suspensions des solutions ou des poudres solides des composés utilisables avec des propulseurs liquides ou pressurisés de façon diverses ou compris dans des flacons pour pulvérisation. De cette façon, les composés de gangliosides ou leurs dérivés, particulièrement les dérivés esters internes, peuvent être administrés par des moyens plus sûrs, plus faciles et plus commodes que les voies utilisées précédemment d'injection ou d'infusion. Les
patients individuels peuvent, ainsi, s'administrer les composés eux-
mêmes sans l'aide de personnel médical ou d'autres fournitures médica-
les.
2554346:
Par conséquent, la présente invention procure un ensemble ou un dispositif pour administration par inhalation grâce auxquel les composés gangliosides ou leurs dérivés d'esters internes ou leurs mélanges peuvent être administrés au moyen d'un dispositif de pulvérisation nasale, d'un dispositif de pulvérisation sous pression ou d'une capsule
contenant une poudre pour administration par inhalation.
-
Claims (23)
1.- Ensemble pour administration par inhalation d'une composition pharmaceutique comprenant: - un dispositif de pulvérisation pour administration par inhalation; et - une composition pharmaceutique comprenant: a. au moins un dérivé de ganglioside ou de son sel pharmaceutiquement acceptable ou d'au moins un dérivé d'ester interne de ganglioside ou de son sel pharmaceutiquement acceptable ou de leurs mélanges dans lequel ledit dérivé d'ester interne de ganglioside comprend: (1) une portion hydrate de carbone, au moins un radical céramide et au mois un radical acide; (2) cette portion hydrate de carbone comprenant au moins un radical N-acétylgalactosamide ou N- acéthylglucosamine et au moins un radical glucose ou galactose;
(3) ce radical acide comprenant au moins un acide N-acétylneura-
minique ou un acide N-glycolylneuraminique; et (4) le groupe carboxylique d'au moins l'un de ces radicaux acides étant un ester lié à un groupe hydroxyle de l'un de ces hydrates de carbone ou de l'un de ces radicaux acides pour former un cycle lactonique; et
b. un véhicule diluant pharmaceutiquement acceptable.
2.- Ensemble selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dispositif de pulvérisation comprend une bouteille de pulvérisation sous pression.
3.- Ensemble selon la revendication 1, dans lequel cette compo-
sition comprend encore un dilatateur bronchique.
4.- Ensemble selon la revendication 3, dans lequel ce dilatateur
bronchite est l'isoprénaline.
5.- Ensemble selon la revendication 3, dans lequel ce broncho-
dilateur est l'adrénaline.
6.- Ensemble selon la revendication 1, dans lequel cette compo-
sition se trouve sous la forme d'une poudre atomisée.
7.- Ensemble selon la revendication 1, dans lequel cette compo-
sition se trouve sous la forme d'une suspension de propulseur liquifié
nébulisé ou d'une solution.
8.- Ensemble selon la revendication 1, dans lequel, dans le dérivé d'ester interne du ganglioside, chacun des groupes carboxyliques de ces radicaux acides est lié par une liaison ester avec un groupe hydroxyle
-22 2554346'
de l'un de ces hydrates de carbone ou avec l'un de ces radicaux acides
pour former des cycles lactoniques.
9.- Ensemble selon la revendication 1, dans lequel cette compo-
sition pharmaceutique est contenue dans ce dispositif de pulvérisation.
10.- A titre de composition pharmaceutique nouvelle pour le traite- ment de désordres du système nerveux, une composition contenant: a. au moins un dérivé de ganglioside ou de son sel pharmaceutiquement acceptable ou d'au moins un dérivé d'ester interne de ganglioside ou de son sel pharmaceutiquement acceptable ou de leurs mélanges dans lequel ledit dérivé d'ester interne de ganglioside comprend: (1) un radical hydrate de carbone, au moins un céramide et au mois un radical acide; (2) ce radical hydrate de carbone comprenant au moins un radical N-acétylgalactosamide ou N-acéthylglucosamine et au moins un radical glucose ou galactose;
(3) ce radical acide comprenant au moins un acide N-acétylneura-
minique ou un acide N-glycolylneuraminique; et (4) le groupe carboxyle d'au moins l'un de ces radicaux acides étant lié par une liaison ester à un groupe hydroxyle de l'un de ces hydrates de carbone ou de l'un de ces radicaux acides pour former un cycle lactonique; et b. un dilatateur bronchique; et
c. un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
11.- Composition pharmaceutique selon la revendication 10, dans
laquelle ce dilatateur bronchique est le sulfate d'isoprénaline.
12.- Composition pharmaceutique selon la revendication 10, dans
laquelle ce dilatateur bronchique est l'adrénaline.
13.- Composition pharmaceutique selon la revendication 10, dans
laquelle cet excipient est le lactose.
14.- Composition pharmaceutique selon la revendication 10, dans laquelle, dans ce dérivé d'ester interne du ganglioside, chacun de ces groupes carboxyliques de ces radicaux acides est lié par une liaison ester avec un groupe hydroxyle de l'un de ces hydrates de carbone ou
avec l'un de ces radicaux acides pour former des cycles lactoniques.
15.- Composition selon une quelconque des revendications 10 à 14,
caractérisée en ce qu'elle contient un seul composé de ganglioside ou
son sel pharmaceutiquement acceptable.
2554346'
16.- Composition selon une quelconque des revendications 10 à 14,
caractérisée en ce qu'elle contient un mélange de dérivés de ganglio-
sides ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
17.- Composition selon une quelconque des revendications 10 & 14,
caractérisée en ce qu'elle contient un dérivé simple d'ester interne de
ganglioside ou de son sel pharmaceutiquement acceptable.
18.- Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle contient un mélange de dérivés d'ester interne de ganglioside ou
un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
19.- Composition selon la revendication 1 ou 18, caractérisée en ce qu'elle contient un mélange d'au moins un dérivé de ganglioside ou de son sel pharmaceutiquement acceptable et d'au moins un dérivé d'ester
interne de ganglioside ou de son sel pharmaceutiquement acceptable.
20.- Composition selon une quelconque des revendications 10 à 14,
caractérisée en ce que les composés formateurs de ladite composition,
sont sous la forme d'une solution aqueuse nébulisée.
21.- Composition selon une quelconque des revendications 10 à 14,
caractérisée en ce que les composés formateurs de ladite composition
sont sous la forme de suspensions ou de solutions de propulseurs liqué-
fiés nébulisés.
22.- Composition selon une quelconque des revendications 10 à 14,
caractérisée en ce que les composés formateurs de ladite composition
sont sous la forme d'une poudre atomisée.
23.- Composition selon une quelconque des revendications 10 à 22,
caractérisée en ce que dans ce dérivé d'ester interne de ganglioside, chacun des groupes carboxyliques de ces radicaux acides est lié par une liaison ester avec un groupe hydroxyle de l'un de ces hydrates de carbone ou avec l'un de ces radicaux acides pour former des cycles lactoniques.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8349288A IT1212896B (it) | 1983-11-08 | 1983-11-08 | Metodo di somministrazione per via inalatoria di gangliosidi e derivati, e composizioni farmaceutiche relative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2554346A1 true FR2554346A1 (fr) | 1985-05-10 |
| FR2554346B1 FR2554346B1 (fr) | 1987-11-20 |
Family
ID=11270228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8416859A Expired FR2554346B1 (fr) | 1983-11-08 | 1984-11-06 | Ensemble et procede pour l'administration de gangliosides et de leurs derives par inhalation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4639437A (fr) |
| EP (1) | EP0145209B1 (fr) |
| JP (1) | JPS60132920A (fr) |
| KR (1) | KR850003503A (fr) |
| AT (1) | ATE47035T1 (fr) |
| AU (1) | AU569920B2 (fr) |
| BE (1) | BE900994A (fr) |
| CH (1) | CH662278A5 (fr) |
| DE (1) | DE3480053D1 (fr) |
| DK (1) | DK160129C (fr) |
| ES (1) | ES8608532A1 (fr) |
| FR (1) | FR2554346B1 (fr) |
| GR (1) | GR80853B (fr) |
| IL (1) | IL73292A (fr) |
| IN (1) | IN163563B (fr) |
| IT (1) | IT1212896B (fr) |
| LU (1) | LU85633A1 (fr) |
| MX (1) | MX163574B (fr) |
| NO (1) | NO844443L (fr) |
| NZ (1) | NZ209974A (fr) |
| PT (1) | PT79466B (fr) |
| ZA (1) | ZA848541B (fr) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1177863B (it) * | 1984-07-03 | 1987-08-26 | Fidia Farmaceutici | Una miscela gangliosidica come agente terapeutico capare di eliminare il dolore nele neuropatie periferiche |
| JPS6368526A (ja) * | 1986-09-11 | 1988-03-28 | Mect Corp | シアリルグリセライドからなる神経障害疾患治療剤 |
| US4816450A (en) * | 1986-09-15 | 1989-03-28 | Duke University | Inhibition of protein kinase C by long-chain bases |
| US4937232A (en) * | 1986-09-15 | 1990-06-26 | Duke University | Inhibition of protein kinase C by long-chain bases |
| IT1212041B (it) * | 1987-11-02 | 1989-11-08 | Fidia Farmaceutici | Gangliosidi esteri interni come agenti terapeutici capaci di eliminare il dolore nelle neuropatie periferiche |
| US5073543A (en) * | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
| US6407061B1 (en) | 1989-12-05 | 2002-06-18 | Chiron Corporation | Method for administering insulin-like growth factor to the brain |
| US5624898A (en) | 1989-12-05 | 1997-04-29 | Ramsey Foundation | Method for administering neurologic agents to the brain |
| AU6909091A (en) * | 1989-12-05 | 1991-06-26 | Ramsey Foundation | Neurologic agents for nasal administration to the brain |
| IT1249034B (it) * | 1990-06-29 | 1995-02-11 | Fidia Spa | Impiego del monosialoganglioside gm1 e del suo derivato estere interno per impedire l'instaurarsi della tolleranza nell'uomo all'effetto analgesico della morfina e analoghi |
| WO1992017189A1 (fr) * | 1991-03-29 | 1992-10-15 | The Regents Of The University Of California | Gangliosides presentant une activite d'immunodepression |
| WO1993002686A1 (fr) * | 1991-07-31 | 1993-02-18 | The Regents Of The University Of California | Gangliosides comprenant des fractions de ceramides a effet immunosuppresseur |
| US5567684A (en) * | 1994-09-14 | 1996-10-22 | The Regents Of The University Of California | Synthetic ganglioside derivatives |
| US7273618B2 (en) * | 1998-12-09 | 2007-09-25 | Chiron Corporation | Method for administering agents to the central nervous system |
| AU2002326805B2 (en) | 2001-08-29 | 2009-01-22 | Seneb Biosciences, Inc. | Novel synthetic ganglioside derivatives and compositions thereof |
| NZ542148A (en) | 2003-03-06 | 2008-05-30 | Neose Technologies Inc | Methods and compositions for the enzymatic synthesis of gangliosides |
| CU23317A1 (es) | 2005-07-22 | 2008-10-22 | Ct De Investigacia N Y Desarro | Formulaciones nasales de eporh con bajo contenido de ã cido siã lico para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central |
| US20120035120A1 (en) | 2009-03-25 | 2012-02-09 | Seneb Biosciences, Inc. | Glycolipids as treatment for disease |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB963264A (en) * | 1960-03-17 | 1964-07-08 | Abbott Lab | Improvements in or relating to non-aqueous isoprenaline compositions |
| DE2851489A1 (de) * | 1977-11-30 | 1979-05-31 | Fisons Ltd | Pharmazeutisches praeparat |
| EP0072722A2 (fr) * | 1981-08-04 | 1983-02-23 | FIDIA S.p.A. | Méthode de préparation de dérivés de la ganglioside et leur emploi dans des compositions pharmaceutiques |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3282781A (en) * | 1960-11-25 | 1966-11-01 | Merck & Co Inc | Inhalant compositions |
| US4094968A (en) * | 1972-09-06 | 1978-06-13 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment for allergy and method of composition thereof |
-
1983
- 1983-11-08 IT IT8349288A patent/IT1212896B/it active
-
1984
- 1984-04-12 US US06/599,340 patent/US4639437A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-10-23 IL IL73292A patent/IL73292A/xx unknown
- 1984-10-23 DK DK505584A patent/DK160129C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-10-24 NZ NZ209974A patent/NZ209974A/en unknown
- 1984-10-26 DE DE8484307403T patent/DE3480053D1/de not_active Expired
- 1984-10-26 AT AT84307403T patent/ATE47035T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-26 EP EP84307403A patent/EP0145209B1/fr not_active Expired
- 1984-10-26 IN IN750/CAL/84A patent/IN163563B/en unknown
- 1984-10-31 ES ES537300A patent/ES8608532A1/es not_active Expired
- 1984-11-01 ZA ZA848541A patent/ZA848541B/xx unknown
- 1984-11-06 GR GR80853A patent/GR80853B/el unknown
- 1984-11-06 MX MX203300A patent/MX163574B/es unknown
- 1984-11-06 FR FR8416859A patent/FR2554346B1/fr not_active Expired
- 1984-11-07 CH CH5339/84A patent/CH662278A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-11-07 JP JP59235934A patent/JPS60132920A/ja active Granted
- 1984-11-07 NO NO844443A patent/NO844443L/no unknown
- 1984-11-07 BE BE1/011131A patent/BE900994A/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-11-07 AU AU35189/84A patent/AU569920B2/en not_active Ceased
- 1984-11-07 LU LU85633A patent/LU85633A1/fr unknown
- 1984-11-07 PT PT79466A patent/PT79466B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-11-08 KR KR1019840006985A patent/KR850003503A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB963264A (en) * | 1960-03-17 | 1964-07-08 | Abbott Lab | Improvements in or relating to non-aqueous isoprenaline compositions |
| DE2851489A1 (de) * | 1977-11-30 | 1979-05-31 | Fisons Ltd | Pharmazeutisches praeparat |
| EP0072722A2 (fr) * | 1981-08-04 | 1983-02-23 | FIDIA S.p.A. | Méthode de préparation de dérivés de la ganglioside et leur emploi dans des compositions pharmaceutiques |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL73292A0 (en) | 1985-01-31 |
| DK160129C (da) | 1991-07-01 |
| ES8608532A1 (es) | 1986-07-16 |
| DK160129B (da) | 1991-02-04 |
| EP0145209B1 (fr) | 1989-10-11 |
| DK505584D0 (da) | 1984-10-23 |
| ATE47035T1 (de) | 1989-10-15 |
| JPS60132920A (ja) | 1985-07-16 |
| EP0145209A2 (fr) | 1985-06-19 |
| PT79466A (en) | 1984-12-01 |
| NZ209974A (en) | 1987-02-20 |
| AU569920B2 (en) | 1988-02-25 |
| GR80853B (en) | 1985-02-26 |
| BE900994A (nl) | 1985-05-07 |
| CH662278A5 (fr) | 1987-09-30 |
| ES537300A0 (es) | 1986-07-16 |
| IL73292A (en) | 1988-07-31 |
| DE3480053D1 (en) | 1989-11-16 |
| US4639437A (en) | 1987-01-27 |
| IT8349288A0 (it) | 1983-11-08 |
| EP0145209A3 (en) | 1986-11-26 |
| ZA848541B (en) | 1985-06-26 |
| NO844443L (no) | 1985-05-09 |
| AU3518984A (en) | 1985-05-16 |
| JPH0211570B2 (fr) | 1990-03-14 |
| LU85633A1 (fr) | 1985-06-04 |
| FR2554346B1 (fr) | 1987-11-20 |
| PT79466B (en) | 1986-12-12 |
| KR850003503A (ko) | 1985-06-20 |
| MX163574B (es) | 1992-06-02 |
| IT1212896B (it) | 1989-11-30 |
| DK505584A (da) | 1985-05-09 |
| IN163563B (fr) | 1988-10-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2554346A1 (fr) | Ensemble et procede pour l'administration de gangliosides et de leurs derives par inhalation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JP3231043B2 (ja) | 薬理活性を有する硝酸エステルおよびその製法 | |
| CH663617A5 (fr) | Procede de preparation de derives d'esters internes de gangliosides et compositions pharmaceutiques contenant ces derives. | |
| JP3004297B2 (ja) | リゾスフィンゴ脂質誘導体 | |
| CH670645A5 (fr) | ||
| BE834794A (fr) | Acide 3-trihydroxygermano-propionique | |
| US5202313A (en) | Bilobalide derivatives, their applications and formulations containing them | |
| JPS63264493A (ja) | 活性カルボニル基を持つシアル酸誘導体 | |
| JP3801225B2 (ja) | アミノアルコール類の塩およびこれを含有する医薬処方物 | |
| EP0381070A1 (fr) | Glycoconjuqués synthétiques amphiphiles pour utilisation neurologique | |
| KR100545487B1 (ko) | 킬레이트제의 친유성 디에스테르 | |
| DE69907720T2 (de) | Phospholipid-derivate von nichtsteroiden entzündungshemmenden medikamenten | |
| JPH02200697A (ja) | リゾガングリオシド誘導体 | |
| CA1329591C (fr) | Produits pharmaceutiques et nouveaux composes de lactosyl et leur preparation | |
| LU84062A1 (fr) | Esters de mercaptoacyl-carnitines,procede pour leur preparation et leurs utilisations therapeutiques,notamment dans le traitement des intoxications et des brulures et en tant qu'agents mucolytiques | |
| CA1228295A (fr) | Trousse ou dispositif et methode pour l'administration de gangliosides et de leurs derives par inhalation et compose pharmaceutique utilisable a cette fin | |
| JPH04368359A (ja) | カプサイシン誘導体又はその酸エステルを有効成分とする鎮痛剤、血管拡張剤 | |
| CN101367859B (zh) | 脂肪酸胆汁酸偶合物及其医药用途 | |
| CN1651397A (zh) | 一种含有脂肪酸的薄荷醇衍生物及含有该衍生物的制剂 | |
| LU84061A1 (fr) | Mercapto-acyl-carnitines,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| WO1995014705A1 (fr) | UTILISATION DE α-D-ALKYLGLUCOPYRANOSIDES ET ESTERS DE CEUX-CI POUR LA PREPARATION DE PRODROGUES CAPABLES DE TRAVERSER LA BARRIERE HEMATO-ENCEPHALIQUE, PRODROGUES ET PRECURSEURS DE CELLES-CI | |
| CN101440113A (zh) | 秋水仙碱衍生物-胆汁酸偶合物及其医药用途 | |
| JPH0699462B2 (ja) | ラクト−ス高級脂肪酸誘導体 | |
| JPS60502056A (ja) | Ｇａｂａエステル類およびｇａｂａ類似体エステル類 | |
| Samad | The influence of narcotic and convulsant drugs on acetylcholine-like substances in brain. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |