JPS60132920A - ガングリオシドおよび誘導体を含む吸入用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、治療の目的でガングリオシド類またはガン
グリオシド誘導体を吸入により投与するためのキットま
たは装置および方法、並ひにこのような投与に適する医
薬組成物に関するものである。この発明による医薬製剤
は、何らがの方法で神経組織を損傷する事故または疾病
によって生じた神経系の障害の処置に使用される。

〔従来の技術およびこの発明に至る経過〕ガングリオシ
ドは一群のグリコスフィンゴ脂ｆｊであり、セラミドお
よびシアル酸部分が結合する炭水化物部分を含んだ構造
を有する。炭水化物部分は、少なくとも１つのガラクト
ースまたはグルコース部分と、少な（とも１つのＮ−ア
セチルグルコサミンまたはＮ−アセチルガラクトサミン
部分を含む。したがって、ガングリオシドの一般構（式
中、各部分はグリコシド結合により結合している） 多数のガングリオシドが同定され、神経組織特＋ｃ脳組
織に極めて豊富に存在することが知られている。多くの
研究がら、ガングリオシド中に見出されるシアル酸の最
も重要な部分はＮ−アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）
であり、程度の低いものはＮ−グリコリルノイラミン酸
であることが判明した。同定された多数のガングリオシ
ド中、国際記号を付した下記ガングリオシドは、うしあ
脳組織から抽出したガングリオシド混合物中に顕著な量
で存在することが明らかになった。

ＧＤＩｂ　（１６％） β　β　β　β Ｇａ１（１→３ンＧａ１ＮＡ、Ｃ（１→４）Ｇａｌ　（
１−，４）Ｇｌ　Ｃ（］−，１ンセラミドＡＮＡ ＮＡＮＡ ＧＴｌｂ　（１９％ン β　β　β　β Ｇａｌ　（１→３）ＧａＩＮＡＣ（１−”４　）Ｇａｌ
　（１−４１１）Ｇｌ　Ｃ（１→１）セラミドＮＡＮＡ
　ＮＡＮＡ ＡＮＡ ＧＭＩ　（２１％） β　β　β　β Ｇａ　ｌ　（１−＋３）ＧａｌＮＡＣ（１−４１１）Ｇ
ａ　ｌ　（１−Ｎｌ　）Ｇｌ　ｃ（１→ｌ　）セラミド
ＡＮＡ Ｇａｌ　（１→；３）ＧａＩＮＡｃ（１−”４）ＧａＩ
　（１→４）Ｇｌ　ｃ（１→１　）セラミドＮＡＮＡ　
ＮＡＮＡ （式中、Ｇｌｃはグルコース、Ｇａ１ＮＡＣはＮ−アセ
チルガラクトサミ／、Ｇａｌはガラクトース、ＮＡＮＡ
はＮ−アセチルノイラミン酸、括弧内のパーセントはう
しの脳組織から抽出したがノグリオソド混合物中におけ
る各ガングリオシドの量を示す）がングリオシド類は神
経系中で重要な役割を果すことが知られており、最近に
なってガフクリオツドを末梢神経系の障害および中枢神
経系の疾病の処置に用い得ることか明らかになった。［
Ａｄｖ。

Ｅｘｐ、Ｂ＋ｏｌ、　７１＋　２７５．　（１９７６）
、　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ。

１９７、２３６．　（１９８０）、　Ａｃｔａ　Ｏｔｏ
ｒｙｎｇｏｌ、　９２゜４３３−４３７（１９８１）、
　Ｍｕｓｃｌｅ　ａｎｄ　Ｎｅｒｖｅ　２゜３８２−３
８９（１９７９）、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　８．
　ｆ３１４１７−４２９（１９８３）、　Ｎｅｕｒｏｓ
ｃｉｅｎｃｅ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　３４゜１−５（１９
８２）、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、８０＋　２
４３−２４５　（１９８２）、　Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉ
ａ　３７．３０１　３０２（１９８１）、　Ｍｕｓｃｌ
ｅ　ａｎｄ　Ｎｅｒｖｅ　５．１０７−１１０（１９８
２）、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　ｌｎＬ、４．（２３）
　１６７−１７４　（１９８２）、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
ｅｎｃｅヱ、　４９５−４９９（１９８２）、Ｍｕｓｃ
ｌｅ　ａｎｄ　Ｎｅｒｖｅ　５．３５１−３５６（１９
８２）、Ａｃｔａ　Ｄｉａｂｅｔｏｌ、Ｌａｔ、２０＋
（３１２６５−２７６（１９８３）、　Ｒｅｖ、　Ｃｌ
１ｎ、　Ｅｓｐ、１６Ｂ　（３１１９３−１９８（１９
８３）、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、２６１．１６３−１６６
（１９８３ン　〕 ガングリオシドの治療活性は、主として神経組織の発芽
現象の刺激と酵素（Ｎａ＋、Ｋ＋）　Ａ　ＴＰアーゼの
ような神経刺激の伝達に関連する膜酵素の賦活からなる
と思われる。

ガングリオシドにより刺激された神経発芽は、損傷した
神経組織の機能の回復を促進する。

さらに、最近になって、この発明者等により、ある種の
ガングリオシド誘導体が、神経発芽の増大と（Ｎａ＋　
、　Ｋ＋　）Ａ　Ｔ　Ｐ　７−セ（Ｄ　ヨうな神経刺激
の伝達に関連する膜酵素の賦活において、ガングリオシ
ド自体より活性が大きいことが確認された。

特に、ガングリオシドの分子内エステルは、神経系障害
の処置に極めて有効であり、元のガングリオシドより効
果か大きいことか確認された。ガフクリオツドの分子内
エステル誘導体は、シアル酸部分のカルボキシル基と１
つの炭水化物部分または同じガングリオノド分子中に随
伴する他のシアル酸部分のヒドロキシル基の反応により
生成する［：Ｊ、ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒ　
γ　３４　、　１３５１（１９８０）。

Ｂｕｌｌ、Ｍｏ（、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、　３．１７０（
１９７８）］。

例示の目的で、１つの可能なガングリオノド分子内エス
テル誘導体を構造式で示すと、次の通りである。

（式中、へはシアル酸部分にグリコシド結合する炭水化
物部分を示す） 別の可能な分子内エステルガングリオシド誘導体は、下
式で示すことができる。

（式中、へは随伴シアル酸がエステル結合している炭水
化物部分を示す） 式（Ｉｌｌ）は、シアル酸がそれ自身炭水化物部分にエ
ステル結合している随伴シアル酸にエステル結合シた、
分子内エステルガングリオシド誘導体を示す。したがっ
て、上記誘導体の多様な変化が可能なことが明らかであ
り、ガングリオシドの分子内エステル誘導体は、一般に
、炭水化物部分、少な（とも１つのセラミドおよび少な
（とも１つのシアル酸部分からなり、ここで１つまたは
それ以上のシアル酸部分が炭水化物部分にエステル結合
し、および／または１つまたはそれ以上のシアル酸部分
が随伴シアル酸部分にエステル結合したものである。す
なわち、多数のガングリオツド分子　′内エステル誘導
体が可能であり、そのうち上記のものを単に例示として
示したのであるっ分子内エステルガングリオシド誘導体
を製造する従来方法には、次のようなものがある。

１、単にガングリオシドを酢酸またはトリクロロ酢酸溶
液中で放置することによる分子内エステル生成〔スフイ
ンゴリピズ・スフィンゴリピドーゼズ・アンド・アライ
ド・デイスオーダーズ、Ａｄｖ、Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、Ｂｉ
ｏｌ、１９．９５　（１９７２）　１Ｊ。

Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　２８　、１１３３　（Ｌ９７７
）　］。

２、水性媒質中水溶性カルボジイミドとガングリオシド
の反応［Ｃａｒｂｏｂｙｄｒ、　Ｒｅｓ、　４１　３４
４（１９７５））　。

３．　この発明者の方法によると、分子内エステルガフ
グリオツド誘導体は、ガングリオシドとラクトン化試薬
を非水有機溶媒中無水条件下で反応させることにより製
造される。反応に用いる適当な有機溶媒としては、ジメ
チルホルホキンド（１）ＭＳＯ）、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）、スルホラノ、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン、ピリジン、またはそれらの混合物が含ま
れる。

適当なラクトン化試薬としては、ジシクロへキシルカル
ボジイミド、ベンジルイソプロピルカルポジイミドおよ
びベンジルエチルカルボジイミドのような有機溶媒に可
溶なカルボジイミド類、２−クロロ−１−メチルピリジ
ニウム塩類、エトキシアセチレンおよびウッドワード試
薬（Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３
′−スルホネート）が含まれる。

分子内エステルがノグリオソド誘導体は、種々の神経系
疾患、特に末梢神経および中枢神経系の障害の治療用の
医薬として使用することができる。

さらに詳細には、分子内エステルが／グリオツド誘導体
は、神経の再生刺激と神経筋肉機能の回復が必要な、外
傷性、圧迫性、退行性または中毒性疾患の原因による末
梢神経系障害、および機能の回復のために神経発芽の刺
激か必要な、外傷性、無酸素性、退行性または中毒性疾
患の原因による中枢神経系障害の処置に用いることかで
きる。これらの障害は従来ガングリオシドを用いて治療
されて来た。しかし、ガングリオシドの分子内エステル
誘導体はガングリオシド自体より大きな活性を有する。

ガングリオノドおよびその誘導体は全身的に作用するこ
とが明らかになった。したがって、上記化合物は、１種
類のガングリオノド化合物として、ステル もしくは１種類のガングリオシド分子白玉誘導体へ として、そのままもしくは製薬上許容される塩の形で、
またはガングリオシドもしくはその誘導体の混合物の形
で、治療効果を得るために全身投与することができる。

この投与は、投与を目的とした医薬製剤の形で行なうこ
とができ、ひとまたは動物に、筋肉内、皮下もしくは真
皮内経路で注射し、または静脈内注入（点滴）により投
与することができる。しかし、従来これらの化合物か呼
吸器官の生物膜を透過して血流中に到達し得ることは知
られていなかった。　− この発明は、ガングリオシドが、そのままもしくは製薬
上許容される塩９形で、またガングリオシド誘導体も同
様に、単独もしくは混合物として、吸入により投与する
ことができ、これらの化合物が容易にこの経路で吸収さ
れて血流中に到達し得るとの発見に基づくものである。

〔発明の記載〕

この発明は、特に、ガングリオシドおよびその分子内エ
ステル誘導体が、吸入により効果的および容易に投与し
得るという、予期できない発見に基づ（ものである。こ
のような吸入投与を目的として、化合物を後述する医薬
組成物の形で投与することができる。

この発明によると、医薬組成物を水溶液として投与する
ためにスプレィ装置を使用することができる。このよう
な装置は、スクイーズ（Ｓｑｕｅｅｚｅ）ボトルまたは
ポンプスプレィボトルであって、組成物の吸入投与用実
用スプレィとして使用するに適したものを含む。

別のものとして、与圧スプレィボトルも、荷動成分と慣
用液体推進剤のけんたく液または溶液の形の組成物を投
与するのに用いることかできる。

さらに、粉末吸入用のキットまたは装置も用いることが
でき、その場合医薬組成物はもろい（ｂｒｅａｋａｂｌ
ｅ　）カプセルに入れた粉末として製剤される。粉末の
投与に際しては、カプセルを例えは衝撃装置または手に
より破壊または穿孔し、カプセル内の粉末を吸入する。

このような粉末吸入組成物は、固体形態のガングリオシ
ド化合物または分子内エステルが／グリオツド誘導体を
乳糖のような製薬上許容される適当な賦形剤または希釈
剤と混合したものである。

上記各吸入投与用装置においては、医薬組成物は有効成
分として少なくとも１種のガングリオシド化合物、もし
くは少なくとも１種の分子内エステルガングリオシド誘
導体、またはそれらの混合物を含み、上記各化合物は製
薬上許容される塩として存在してもよい。吸入投与用医
薬組成物はまた、ある種の患者で粉末吸入に際して起る
気管支収縮のような問題に対処するため、気管支拡張剤
のようなそれ自体公知の他の有効成分を含むことができ
る。この目的のためには、アドレナリンまたはイソプレ
ナリンのよ−うな任意の気管支拡張剤を有効濃度で用い
ることができる。

〔実施例〕

実施例１ 下記実施例は有効成分として１種のガングリオシドまた
はガングリオシド混合物を含む吸入投与用医薬組成物を
示す。

組成物ａ（エアロゾル製剤） ガングリオシド　２呪 推進剤混合物〔フレオン１２＋フレオン１１４（６０：
４０Ｗ／Ｗ））　９８％組成物ｂ（固体製剤） 各単一用量の含量 ガングリオシド　５０ｍｇ 乳糖　２０■ 実施例２ 下記実施例は有効成分としてガングリオシドをナトリウ
ム塩の形で単独または混合物として含む吸入投与用医薬
組成物を示す。

組成物ａ（エアロゾル製剤） ガングリオシドナトリウム塩　２％ 推進剤混合物〔フレオン１２＋フレオン１１４（６０：
４０Ｗ／Ｗ））　９８％組成物ｂ（水性噴霧剤） ガングリオシドナトリウム塩　２％ 水性緩衝液（ｐＨ７）　９８％ 組成物Ｃ（固体製剤） 各単一用量の含量 ガングリオシドナトリウム塩　１００■ラクトース　１
５ｍ１ 実施例３ 下、記実雄側は有効成分としてガングリオシドの分子内
エステル誘導体を単独または混合物として含む吸入投与
用医薬組成物を示す。

組成物ａ（エアロゾル製剤） ガングリオシド分子内エステル　３幅 推進剤混合物〔フレオン１２＋フレオン１１４（６０：
４０Ｗ／Ｗ））　９７％組成物ｂ（固体製剤） 各単一用量の含量 ガングリオシド分子内エステル　７．５　ｆｎｆＩラク
トース　３０■ 実施例４ 下記実施例は有効成分としてガングリオシドナトリウム
塩を単独または混合物として含む吸入投与用医薬組成物
を示す。

組成物ａ−（エアロゾル製剤） ガングリオシドナトリウム塩　２％ イソプレナリンスルフエート　０．１％推［１１混合物
（フレオン１２＋フレオン１１４（６０：４０Ｗ／Ｗ）
］９７．９％組成物ｂ（固体製剤） 各単一用量の含量 ガングリオシドナトリウム塩　７５ｍｆｌイソプレナリ
ンスルフエート　ｏ、　ｉ　Ｍラクトース　２５ＷｑＩ 〔薬理効果〕 ガングリオシドおよびガングリオシド分子内エステル化
合物の吸収は、ラベルした有効成分水溶液の噴蓉による
気管挿管投与、上記溶液の気管挿管投与、または有効成
分を含む乾燥粉末混合物の気管挿管を経由する霧化投与
等の技術を用いた動物実験で明らかにされた。２種類の
動物、すなわちラットと家兎を用いた。吸収は、ラベル
した有効成分の血中存在を経時アッセイすることにより
調べた。

材料および方法 １、使用物質 ａ）ラベルした単一ガングリオシド テタマンチ等（Ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅｓ　ｉｎ　Ｎｅ
ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄ　Ｎｅｕｒｏｍａｓｃｕｌ
ａｒ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ、　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａ
ｎｄ　Ｒｅｐａｉｒ　（ラボールおよびゴリオ、レーブ
ンプレス、ニューヨーク、１９８１年）２２５−２４０
頁）の方法にしたがってスフィンゴシン部分をラベルし
たモノシアロチトラへキソシルガングリオシドＧＭ□　
を代表的ガングリオシド分子として使用した。

ｂ）５ベルしたガングリオシド混合物。

使用したガングリオシド混合物は、うし大脳皮質を抽出
精製して得られる天然混合物と同様のものであった。こ
の混合物は下記幅の比率で単一ガングリオシドフラクシ
ョンを配合して作った。

モノシアロチトラへキソシルガングリオンドＧＭ１２１
　％ ジシアロテトラへキソシルガングリオ／ドＧＤ１ａ４０
＜ ジシアロテトラへキソシルガンクリオンドＧ　Ｄ　１ｂ
１７％ トリジアロテトラへキソシルガングリオシドＧＴ１ｂ１
９％ モノシアロチトラへキンシルガングリオ２１０Ｍ工には
、混合物のトレーサーとしてａ）に記載したようにスフ
ィンゴシンに３Ｈ−ラベルを含ませた。

Ｃ）ラベルしたＧＭｌの分子内エステル誘導体。

モノシアロガングリオシドのラベルした分子内エステル
誘導体は、上記ａ）で述べた方法でスフィンゴシンにラ
ベルしたモノシアロガングリオシドから作った。

詳述すると、上記分子内エステル誘導体は下記方法の１
つにより製造した。

方法１ うしの脳を抽出してガングリオシド混合物を得。

この混合物５２をＤＭＳＯ５０ｍｔ’に溶解する。次い
て、無水のスチレン形樹脂（スルホン酸、５０−１００
メツシユ、Ｈ形）４ｙを混合物に加え、室温で３０分間
攪拌する。このイオン交換樹脂処理により、ガングリオ
シドの全カルボキシレート基が−ＣＯＯＨ（カルボキシ
ル）基に変換される。

カルボキシル基の完全変換を、原子吸収のような適当な
物理的分析法により確認する。次いて、樹脂を吸収濾過
し、溶液をジシクロへキシルカルボジイミド１．５ｙで
処理し、１時間放置する。沈殿するジシクロヘキシル尿
素を戸去し、残留溶液をアセトン１００ｍｆ’で処理し
て、生成物の分子内エステルガングリオシド誘導体を沈
殿させる。この方法により分子内エステル誘導体４．６
ｙ（理論値の約９０−９５％）が得られる。

方法２ ガングリオシド混合物（ナトリウム塩）・９ｙを蒸留水
８０ｍｅに溶かし、ダウエックス５０ｗＸ８（１００−
２００メツシユ、トリエチルアンモニウム形２０ｙを充
填したカラムに通す。

この生成物を高度真空で脱水し、トリエチルアミン８ｍ
ｅを含むテトラヒドロフラン２００ｍｆ’に（超音波浴
を用いて）溶かす。

この溶液を、２−クロロ−１−メチルピリジニ　−ラム
塩（アニオンは、例えばヨータイド、トルエン−４−ス
ルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等）４０
ｍＭを含む無水テトラヒドロフラン６００ｍ１’に、連
続攪拌上温度を４５℃で一定に保ちつつ徐々に加える（
４時間）。

反応を４５℃で１８時間行なう。

過剰の試薬を戸去し、混合物を窒素中で濃縮し、残留物
をクロロホルム／メタノール（１：１）９０ｍｅに再溶
解し、アセトン４５０ｍｅて沈殿させる。

生成物を最後に高度真空で乾燥する。

収量７．９ｐ（理論値の８９．７％）。

方法３ ＧＭ、（ナトリウム塩）８１２を蒸留水８０ｍｅに溶か
し、ダウエックス５０．ｗＸ８（１００−２００メツシ
ユ、トリエチルアンモニウム形１０ｙを充填したカラム
に通す。

この生成物を高度真空で脱水し、トリエチルアミン２０
０ｍｆ’に（超音波浴を用いて）溶かす。

この溶液を、２−クロロ−１−メチルピリジニウム塩（
アニオンは、例えばヨーダイト、トルエン−４−スルホ
ネート、トリフルオロメタンスルホ、＊−）等）２０ｍ
Ｍを含む無水テトラヒドロフラン６００ｍｆ！に、連続
攪拌上温度を４５℃で一定に保ちつつ徐々に加える（４
時間）。

反応を４５℃で１８時間行なう。

過剰の試薬を戸去し、混合物を窒素気流中で濃縮し、残
留物をクロークホルム／メタノール（１：１’）８’Ｏ
ｍｉ！に再溶解し、アセトン４００ｍｅで沈殿させる。

生成物を最後に高度真空で乾燥する。

収量７．ｏｙ＜理論値の８８，４％）。

方法４ ガングリオシド混合物（ナトリウム塩）９ｙを蒸留水８
０ｍｅに溶かし、ダウエックス５０ｗＸ８（１００−２
００メツシユ、ピリジニウム形）２０ｙを充填したカラ
ムに通す。

この生成物を高度真空で脱水し、無水テトラヒドロフラ
ン８００ｍ＋’とエトキシアセチレン４．２２（６９ｍ
Ｍ）に溶かす。

混合物を３時間還流し、還流器は−１０’Ｃに冷却し脱
水弁を付設する。

溶媒と過剰のエトキシアセチレンを除去し、残留物をク
ロロホルム／メタノール（１：１）８０ｍｅに溶かし、
アセトン４００ｍｅで沈殿させる。

収量８．１ｙ（理論値の９２，０％）。

方法５ ＧＭ　１　（ナトリウム塩＞ｓｙを蒸留水８０ｍｅに溶
かし、ダウエックス５０ｗＸ８（１００−２００メツシ
ユ、ピリジニウム形）　１０ｙを充填したカラムに通す
。

この生成物を高度真空で脱水し、無水テトラヒドロフラ
ン８００ｍｅとエトキシアセチレン２．１２（３０ｍＭ
）に溶かす。

混合物を３時間還流し、還流器は一１０℃に冷却し脱水
弁を付設する。

溶媒と過剰のエトキシアセチレンを除去し、残留物をク
ロロホルム／メタノール（１：１）８０ｍｅに溶かし、
アセトン４００ｍｅで沈殿させる。

収量７．２ｙ（理論値の９１．０％）。

方法６ ガングリオシド混合物（ナトリウム塩）９ｙを蒸留水８
０ｍｅに溶かし、ダウエックス５０ｗＸ８（１００−２
００メツシユ、ピリジニウム形）２０２を充填したカラ
ムに通す。

この生成物を高度真空で説・水し、無水ピリジン２００
ｍｅに溶かし、２価イオンのウッドワード試１（Ｎ−エ
チル−ｔ−フェニルインキサゾリウム−３′−スルホネ
ート、ウッドワード等、Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈ６ｍ　、　’Ｓｏｃ、　８３巻１０１０−１０１２
頁、１９６１年）５．５２ｙ（１０ｍＭ）と無水ピリジ
ン２．００　ｍｅのけんたく液に加える。反応・混合物
を室温で１０日間攪拌する。

過剰の試薬を沖去し、溶媒を完全除去した後、残留物を
クロロホルム／メタノール（１：１）９０ｍ／に溶かし
アセトン４５０ｍｅで沈殿させる。

収量７．２ｙ−（理論値の８１．８幅）。

方法７ ＧＭエ　（ナトリウム塩）８２を蒸留水８０ｍｅに溶か
し、ダウエックス５０ｗＸ８（１００−２００メツシユ
、ピリジニウム形）ＬＯｙを充填またカラムに通す。

この生成物を高度真空で脱水し、無水ピリジン２００ｍ
ｅに溶かし、２価イオンのウッドワード試薬（Ｎ−エチ
ル−Ｌ−フェニルインキサゾリウム−３′−スルホネ−
３，）　１．．２６　ｆ　（５ｍＭ）と無水ピリジン２
００ｍｅのけんだく、液に加える。反応混合物を室温で
１０日攪拌する。

過剰の試薬を戸去し、溶媒を完全除去した後、残留物を
クロロホルム／メタノール（１：１）８０ｍｌ！に溶か
しア、七トン４００ｍ１で沈殿させる。

収量６．３ｙ（理論値の７９．５％）。

ｄ）ラベルしたガングリオシド分子内エステル誘導体混
合物。

ガングリオシド分子内エステル混合物は、上記ｂ）で述
べたがガングリオシド混合物と同様にして得た。すなわ
ち、上記Ｃ）で述べた分子内エステル化法で得た単一ガ
ングリオシド分子内エステル誘導体を適当な比率で混合
して得た。詳述すると、単一ガングリオシド分子内エス
テル誘導体各種を下記比率で混合した。

モノシアロガングリオシドＧＭ、分子内エステル誘導体
　２１％ ジシアロガングリオシドＧＤ１ａ分子内エステル誘導体
　４０％ ジシアロガングリオシドＧＴ１ｂ分子内エステル誘導体
　１７％ トリジアロガングリオシドＧＴｌｂ分子内エステル誘導
体　１９％ モノシアロカンクリオシド分子内エステルには、混合物
のトレーサーとして上記Ｃ）に記載したようにして碍た
スフィンゴシン部分にラベルした物質を含ませた。

２、投与方法 ａ）気管挿管法による水溶液の投与。

上記物質の水溶液の投与は、エナおよびシャンチャ（Ｌ
ｉｆｅ　Ｓｃｉ、　１２巻１号２３１−２３９頁、１９
７３年）記載の方法にしたがい、問頓にしている化合物
の水溶液５０　ｍｃｌをマイクロシリンジで気管内注入
して行なった。

ｂ）気管挿管法にょる噴霧水溶液の投与。

モスおよびリッチ−（’ｒｏｘｉｃｏ１．Ａｐｐ１．　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

１７巻６９９−７０７頁１．１９７０年）の方法にした
がい、上記化合物の溶液を適当な噴霧器に結合した気管
カニユーレにより投与した。

Ｃ）気管挿管法による霧化乾燥固体混合物の投与。

上記化合物の極微細粉を、モスおよびリッチ−（Ｔｏｘ
ｉｃｏｌ　、　Ａｐｐｌ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　
１７巻６９９−７０７頁、１９７０手）引用の方法によ
りカニユーレで秤量後気管内噴霧した。

３、動物種 ａ）ラット 肺吸収実験用に、チャールス・リバー（カルコ）から得
た体重２００−２５０ｙの雄スプラーグ・ダウリー系ラ
ットを用いた。動物を上記方法にしたがって各ラベル化
合物０．２５■／体貢々で処理した。

動物の処理後、メタポリツクケージ中で飼育した。血液
試料を、処理後２，４．６．８時間目に採取する。試料
の全放射活性をトリカーブ・シンチレータ−（パラカー
ド）で計数した。

ｂ）家兎 体重１．８ないし２．０Ｋｇの雄ニューシーラント系家
兎を上記ａ）と同様に前記化合物で処理した。

３、結果 ａ）気管挿管法による水溶液の投与。

血漿減少曲線下領域の計算に基づく処理５時間後の試験
化合物の生物学的利用能は、２種の動物種で同様である
ことが判明した。ラットと家兎の間で極く僅かの差しか
認められなかった。それ故、試験化合物の生物学的利用
能は同等であることがわかった。

第１表に示す結果は、筋肉投与を１００％とした値に関
する幅を示す。

ｂ）気管挿管法による噴霧水溶液の投与。

筋肉内経路を１００として鴨で示す生物学的利用能は、
この場合も２種の気管投与および種々の試験化合物で同
様であることがわかった。しかし、水溶液の噴霧の方が
、経肺吸収が増加することが記録された（第２表参照）
。

Ｃ）気管挿管法による霧化乾燥固体混合物の投与。

乾燥霧化粉末投与後の生物学的利用能の計算から、この
方法が最良の試験化合物経肺吸収を実現することが明ら
かである。第３表は、吸入投与５時間後の生物学的利用
能が筋肉注射後に見られる生物学的利用能と同様である
ことを示す。

第　１　表 気管挿管法による０、　２５　ｍＷ／ＫＱ投与２ないし
５時間後の生物学的利用能。試験化合物の水溶液。

第２表 気管挿管法による０、２５■／Ｋｇ投与２ないし５時間
後の生物学的利用能。試験化合物の噴霧水溶液。

第　３　表 気管挿管法によるＯ、　２５　ｔｎｆｌ／に９投与５時
間後の生物学的利用能。試験化合物の霧化乾燥粉末上記
の結果から、ガングリオシド類、ガングリオシド分子内
エステル類、またはそれらの混合物の吸入投与が、筋肉
内投与と基本的に同等のすぐれた化合物利用能をもたら
すことがわかる。このような化合物が呼吸器系の生物膜
の浸透により血液中に到達し得ることは従来未知であっ
たから、上記の知見は驚くべきものである。

また、上記の結果は、化合物の液体推進用または他の与
圧もしくはスプレィボトル用けんだく液、溶液、固体粉
末の吸入により、化合物を効果的かつ容易に投与できる
ことを示しているので、上記の知見は予期されないもの
であってしかも重要である。上記のようにして、ガング
リオシド化合物およびその誘導体、特に分子内エステル
誘導体は。

従来の注射または点滴に比較して安全、容易かつ便利な
手段により投与することができる。それにより、個々の
患者は、医療要員または他の医療用補助手段の助けなし
に自分で化合物を投与することかできる。

したがって、この発明はガングリオシド化合物またはそ
の分子内エステル化合物またはそれらの混合物を算用ス
プレィ装置、加圧スプレィ、または吸入投与用粉末を含
むカプセルにより投与することができる、吸入投与用キ
ットまたは装置を提供するものである。

この発明が提供する技術を要約すると次の通りである。

１〜９．特許請求の範囲第１〜９項記載のキット。

１０〜１４．特許請求の範囲第１０〜１４項記載の医薬
。

１５　少なくとも１種のガングリオシド化合物もしくは
その製薬上許容される塩、または少なくとも１種の分子
内エステルガングリオシド誘導体もしくはその製薬上許
容される塩、またはそれらの混合物であって、上記分子
内エステルガングリオシド誘導体は、 （ａ）　炭水化物部分、少なくとも１つのセラミドおよ
び少なくとも１つの酸部分を含み、（ｂ）　上記炭水化
物部分は少なくとも１つのＮ−アセチルガラクトサミン
またはＮ−アセチルグルコサミン部分および少なくとも
１つのグルコースまたはガラクトース部分を含むこと、
（ｃｌ　上記酸部分は少なくとも１つのＮ−アセチルノ
イラミン酸またはＮ−グリコリルノイラミン酸を含むこ
と、および （ｄｉ　少なくとも１つの上記酸部分のカルボキシル基
は上記炭水化物の１つまたは上記酸部分の１つのヒドロ
キシル基にエステル結合してラクトン環を形成している
こと を含むものの有効量を吸入により投与することからなる
、神経系障害の治療方法。

１６、１種類のガングリオシド化合物またはその製薬上
許容される塩を投与する、第１５項記載の方法。

１７、ガングリオシド化合物類またはその製薬上許容さ
れる塩類の混合物を投与する、第１５項記載の方法。

１８、１種類の分子内エステルガングリオシド誘導体ま
たはその製薬上許容される塩を投与する、第１５項記載
の方法。

１９、分子内エステルガングリオシド誘導体またはその
製薬上許容される塩類の混合物を投与する、第１５項記
載の方法。

２０、少なくとも１種のガングリオシド化合物またはそ
の製薬上許容される塩と少なくとも１種の分子内エステ
ルガングリオシド誘導体またはその製薬上許容される塩
の混合物を投与する、第１５項記載の方法。

２１、化合物類を鋳状水溶液の形で投与する、第１５項
記載の方法。

２２、化合物類を霧状液化推進剤けんだく液または溶液
の形で投与する、第１５項記載の方法。

２３、化合物類を微粒化粉末の形で投与する、第１５項
記載の方法。

２４、分子内エステルガングリオシド誘導体において、
酸部分のカルボキシル基のそれぞれか炭水化物の１つま
たは酸部分の１つのヒドロキシル基にエステル結合して
ラクトン環を形成している、第１５項記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、吸入投与用スプレィ装置、および医薬組成物からな
   り、医薬組成物は、 （ａ）　少す（とも１種のガングリオシド化合物もしく
   はその製薬上許容される塩、または少なくとも１種の分
   子内エステルガングリ、オシド誘導体もしくはその製薬
   り許容される塩、またはそれらの混合物であって、上記
   分子内エステルガングリオシド誘導体は、 （１）炭水化物部分、少なくとも１つのセラミドおよび
   少なくとも１つの酸部分を含み、（２）上記炭水化物部
   分は少なくとも１つのＮ−アセチルガラクトサミンまた
   はＮ−アセチルグルコサミン部分および少なくとも１つ
   のグ／Ｌ／コースまたはガラクトース部分を含むこと、
   （３）上記酸部分は少なくとも１つのＮ−アセチルノイ
   ラミン酸またはＮ−グリコリルノイラミン酸を含むこと
   、および （４）少なくとも１つの上記酸部分のカルボキシル基は
   上記炭水化物の１つまたは上記酸部分の１つのヒドロキ
   シル基にエステル結合してラクトン環を形成しているこ
   と を含むもの、および （ｂ）　製薬上許容される担体または希釈剤を含むこと
   を特徴とする、医薬組成物の吸入投与用キット。 ２、　スプレィ装置が与圧したスプレィボトルを含む、
   特許請求の範囲第１項記載のキット。 ３、組成物がさらに気管支拡張剤を含む、特許請求の範
   囲第１項記載のキット。 ４、気管支拡張剤がインプレナリンである、特許請求の
   範囲第３項記載のキット。 ５、気管支拡張剤がアドレナリンである、特許請求の範
   囲第１項記載のキット。 ６、組成物が微粒化粉末の形態である、特許請求の範囲
   第１項記載のキット。 ７、組成物が霧状液化推進剤けんだ（物または溶液であ
   る、特許請求の範囲第１項記載のキット。 ８、分子内エステルガングリオシド誘導体において、酸
   部分のカルボキシル基のそれぞれが炭水化物の１つまた
   は酸部分の１つのヒドロキシル基にエステル結合してラ
   クトン環を形成している、特許請求の範囲第１項記載の
   キット。 ９、医薬組成物がスプレィ装置に含まれている、特許請
   求の範囲第１項記載のキット。 １０゜ （ａ）　少なくとも１種のガングリオシド化合物もしく
   はその製薬上許容される塩、または少なくとも１種？分
   子内エステルガングリオシド誘導体もしくはその製薬上
   許容される塩、またはそれらの混合物であって、上記分
   子内エステルガングリオシド誘導体は、 （１）　炭水化物部分、少な（とも１つのセラミドおよ
   び少な（とも１つの酸部分を含み、（２）上記炭水化物
   部分は少な（とも１つのＮ−アセチルガラクトサミンま
   たはＮ−アセチルグルコサミン部分および少な（とも１
   つのグルコースまたはガラクトース部分を含むこと、（
   ３）上記酸部分は少な（とも１つのＮ−アセチルノイラ
   ミン酸またはＮ−グリコリルノイラミン酸を含むこと、
   および （４）　少なくとも１つの上記酸部分のカルボキシル基
   は上記炭水化物の１つまたは上記酸部分の１つのヒドロ
   キシル基にエステル結合してラクトン環を形成している
   こと を含むもの、 （ｂ）　気管支拡張剤、および （Ｃ）　製薬上許容される賦形剤または希釈剤を含むこ
   とを特徴とする、医薬組成物。 １１、気管支拡張剤がインプレナリン硫酸塩である、特
   許請求の範囲第１０項記載の医薬組成物。 １２、気管支拡張剤がアドレナリンである、゛特許請求
   の範囲第１０項記載の医薬組成物。 １３、賦形剤が乳糖である、特許請求の範煽第１０項記
   載の化合物。 １４、分子内エステルガングリオシド誘導体において、
   酸部分のカルボキシル基のそれぞれが炭水化物の１つま
   たは酸部分の１つのヒドロキシル基にエステル結合して
   ラクトン環を形成している、特許請求の範囲第１０項記
   載の医薬組成物〇