CH662278A5 - Kit pour l'administration de gangliosides et de leurs derives par inhalation et compositions pharmaceutiques appropriees. - Google Patents
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Description
15 La présente invention concerne un kit ou dispositif pour l'administration de gangliosides ou de dérivés de gangliosides par inhalation à des fins thérapeutiques, et des compositions pharmaceutiques convenant à cette administration. Les préparations pharmaceutiques selon la présente invention sont utilisables pour traiter des désordres 20 du système nerveux résultant d'accidents ou de maladies qui ont endommagé d'une certaine façon le tissu nerveux.
Les gangliosides sont un groupe de glycosphingolipides et ils ont une structure comportant une partie hydrate de carbone à laquelle sont liés un radical céramide et un radical acide sialique. La portion 25 hydrate de carbone comprend au moins un radical galactose ou glucose et au moins un radical N-acétylglucosamine ou N-acétylga-lactosamine. La structure générale d'un ganglioside peut ainsi être représentée par la formule suivante :
une mole d'un acide sialique
- une mole de céramide
- au moins une mole de galactose ou de glucose
- au moins une mole de N-acétylglucosamine ou de N-acétylgalactosamine dans laquelle tous les radicaux sont liés par une liaison glucosidique.
De nombreux gangliosides ont été identifiés et on a trouvé qu'ils étaient particulièrement abondants dans le tissu nerveux, notam-40 ment dans les tissus du cerveau. Diverses études ont montré que les plus importants des acides sialiques que l'on rencontrait dans les gangliosides étaient l'acide N-acétylneuraminique (NANA) et, à un moindre degré, l'acide N-glycolylneuraminique. Parmi les nombreux gangliosides qui ont été identifiés, les gangliosides suivants, désignés 45 par leurs symboles internationaux, ont été trouvés en quantité significative dans des mélanges de gangliosides extraits des tissus du cerveau des bovins.
GDlb (16%)
50 Gal(l P3)GalNAC(l P4)Gal(l ß4)Glc(lf 1) Céramide
3 t 2
NANA
t
2
GTlb (19%) NANA
60 Gal(l P3)GalNAC(l ß4)Gal(l ßGlc(l P1) Céramide
3
t
2
NANA
3
î
2
NANA
t
2
NANA
3
662 278
GM1 (21%)
Gal(l ß 3)GalNAC(l P 4)Gal(l P 4)Glc(l P1) Céramide 3
t 2
NANA
GDla (40%)
Gal(l -»3)GalNAC(l-4)Gal(l-4)Glc(l -1) Céramide
3
î
2
NANA
3
t
2
NANA
dans ces formules:
Glc représente le glucose,
GalNAC représente la N-acétylgalactosamine,
Gai représente le galactose,
NANA représente l'acide N-acétylneuraminique,
les pourcentages entre parenthèses indiquent la quantité de chaque ganglioside trouvé dans le mélange de gangliosides extrait du tissu du cerveau des bovins.
On sait que les gangliosides jouent un rôle important dans le système nerveux et l'on a récemment démontré que les gangliosides étaient utiles dans le traitement des désordres du système nerveux périphérique et des pathologies du système nerveux central [Adv. Exp. Biol. 71,275 (1976); Brain Res. 197, 236, (1980); Acta Otoryn-gol. 92,433-437 (1981); Muscle et Nerve 2, 382-389 (1979); Neuroscience 8 (3) 417-429 (1983); Neuroscience Letters, 34, 1-5 (1982); Eur. J. Pharmacol. 80, 243-245 (1982); Experientia 37, 301-302 (1981); Muscle et Nerve 5, 107-110 (1982); Neurochem. Int. 4, (2-3) 167-174 (1982); Neuroscience 7, 495-499 (1982); Muscle et Nerve 5, 351-356 (1982); Acta Diabetol. Lat. 20, (3) 265-276 (1983); Rev.
Clin. Esp. 168 (3) 193-198 (1983); Brain Res. 261, 163-166 (1983)].
L'action thérapeutique des gangliosides paraît consister principalement dans la stimulation des phénomènes de bourgeonnement dans le tissu nerveux et dans l'activation des enzymes de membranes impliqués dans la conduction des Stimuli nerveux, tels que l'enzyme ■ (Na+, K+) ATPase [Brain Res., 197, 236 (1980); J. of Neurochem., 37, 350 (1981)].
Le bourgeonnement nerveux stimulé par les gangliosides favorise la restauration du fonctionnement du tissu nerveux endommagé.
En outre, il a été récemment établi par la titulaire que quelques dérivés de ganglioside sont plus actifs que les gangliosides eux-mêmes pour favoriser le bourgeonnement des neurones et pour activer les enzymes de membranes impliqués dans la conduction des Stimuli nerveux, tels que la (N+, K+) ATPase. En particulier, il a été établi que les dérivés d'esters internes des gangliosides sont spécialement actifs dans le traitement des désordres du système nerveux et qu'ils sont plus actifs que les gangliosides apparentés initiaux. Les dérivés esters internes des gangliosides se forment par réaction entre le groupe carboxylique d'un radical acide sialique avec un groupe hydroxyle de l'un des radicaux hydrate de carbone ou d'un autre acide sialique voisin au sein de la même molécule de gangliosides [J. of Neurochemistry, 34, 1351 (1980); Bull. Mol. Biol. Med. 3, 170 (1978)].
A titre d'exemple, un dérivé d'ester interne possible d'un ganglioside pourrait être représenté par la structure suivante:
r ch2-c-n ch„0h ch2oh h oh r— 0 —
h h h n-co-ch- h î J
h
(I)
?h3
ch
II
ch i
ch-oh t
ch-nh-co-r.
I 1
o r-o-ch h oh dans laquelle:
R dans le radical acide sialique représente H ou OH, et Rj dans le groupe céramide représente un acide gras tel que l'acide oléique, stêarique ou linoléique.
65 Le dérivé de ganglioside d'ester interne (I) est un exemple d'un dérivé dans lequel le groupe carboxylique de l'acide sialique est un ester lié à un groupe hydroxyle de l'un des radicaux hydrate de carbone, notamment de galactose. La formation de la liaison ester
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4
interne, en même temps que de la liaison glucosidique normale entre l'acide sialique et le radical hydrate de carbone, crée un cycle lactonique, typiquement à 5 ou 6 éléments, caractéristique de la structure des dérivés d'esters internes de gangliosides. Tandis que l'on a montré la formule (I) à titre d'exemple, il est à noter que d'autres cycles lactoniques possédant des structures cycliques à 5 éléments ou plus pourraient se former en tant que liaison ester du groupe car-
boxyle de l'acide sialique avec le groupe hydroxyle d'un radical hydrate de carbone.
Comme noté ci-dessus, les dérivés d'esters internes de gangliosides peuvent aussi se former lorsque le groupe carboxyle d'un ester 5 d'acide sialique se lie à un acide sialique voisin auquel il est lié par une liaison glucosidique dans le ganglioside à parenté initial. Une telle structure pourrait être représentée par la formule suivante:
ch3-c-n
(II)
dans laquelle R2 représente le radical hydrate de carbone qui est lié par une liaison glucosidique au radical acide sialique.
Un autre dérivé de ganglioside ester interne possible pourrait être représenté par la formule suivante:
dans laquelle R3 représente le radical hydrate de carbone auquel l'acide sialique voisin est lié par une liaison ester. La formule (III) représente alors un dérivé d'ester interne de ganglioside dans lequel un acide sialique est lié par une liaison ester à un acide sialique voisin qui est lui-même lié par une liaison ester à un radical hydrate de carbone. Il est alors évident que de nombreuses variations des dérivés décrits ci-dessus peuvent se former de telle sorte que les dérivés d'esters internes de gangliosides sont généralement formés d'une portion hydrate de carbone, d'au moins un céramide et d'au moins un radical acide sialique dans lequel un ou plusieurs des acides sialiques sont liés par une liaison ester à un radical hydrate de 65 carbone et/ou un ou plusieurs des acides sialiques sont liés par une liaison ester à un acide sialique voisin. De nombreux dérivés d'esters internes de gangliosides sont ainsi possibles parmi lesquels ceux décrits ci-dessus sont donnés seulement à titre d'exemple.
5
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Quelques méthodes de la technique antérieure pour la préparation des dérivés de gangliosides d'esters internes comprennent les méthodes suivantes:
1. La formation des esters internes en laissant simplement séjourner les gangliosides dans une solution d'acide acétique ou d'acide trichloroacêtique [Sphingolipides, Sphingolipidoses et désordres associés, Adv. Exp. Med. Biol. 19, 95 (1972); J. neurochem. 28, 1133 (1977)].
2. La réaction d'un carbodiimide soluble dans l'eau avec des gangliosides dans un milieu aqueux [Carbohydr. Res. 41, 344 (1975)].
3. Selon le procédé de la titulaire, des dérivés d'esters internes de gangliosides sont préparés en faisant réagir les gangliosides avec un réactif de lactonisation dans un solvant organique non aqueux dans des conditions anhydres. Des solvants organiques convenables à utiliser dans la réaction comprennent: diméthylsulfoxyde (DMSO), diméthylformamide (DMF), sul-folane, tétrahydrofuranne, diméthoxyéthane et pyridine ou leurs mélanges. Des réactifs de lactonisation convenables comprennent des carbodiimides solubles dans des solvants organiques tels que: dicyclohexylcarbodiimide, benzylisopro-pylcarbodiimide et benzyléthylcarbodiimide, des sels de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium, éthoxyacéthylène et réactif de Woodward (N-éthyl-5-phényllisoxazolium-3'-sulfonate).
Les dérivés d'esters internes de gangliosides peuvent être utilisés comme médicaments pour la thérapie de différentes pathologies du système nerveux central, particulièrement des désordres du système nerveux périphérique et du système nerveux central. Plus particulièrement, les dérivés d'esters internes gangliosides peuvent être utilisés dans le traitement des désordres du système nerveux périphérique dus à des causes traumatiques, compressives, dégénératives ou toxiques lorsque la stimulation de la régénération des nerfs et de la récupération de la fonction neuromusculaire est nécessaire, et dans les désordres du système nerveux central dus à des causes traumatiques, anoxiques, dégénératives ou toxiques lorsque la stimulation du bourgeonnement des neurones est nécessaire pour la récupération fonctionnelle. Ces désordres ont été, jusqu'à maintenant, traités par utilisation de gangliosides; cependant, les dérivés esters internes de gangliosides ont une activité beaucoup plus grande que celle des gangliosides eux-mêmes.
Il a été déterminé que des gangliosides et leurs dérivés agissent par voie systémique. Par conséquent, les composés étudiés ci-dessus, soit en tant que composés gangliosides uniques, soit en tant que dérivés d'esters internes de gangliosides uniques en tant que tels ou sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables, ou d'un mélange de gangliosides ou de leurs dérivés, peuvent être administrés par voie systémique en vue d'obtenir un effet thérapeutique. Cette administration peut avoir lieu sous la forme d'une préparation pharmaceutique destinée à l'administration et peut être administrée à l'homme ou aux animaux par voies intramusculaire, sous-cutanée ou intradermique, au moyen d'injection ou au moyen de perfusions intraveineuses. Cependant, il n'était pas connu jusqu'à maintenant que ces composés étaient susceptibles d'atteindre le flux sanguin en passant par les membranes biologiques du système respiratoire.
Les gangliosides, en tant que tels ou sous la forme de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, aussi bien que les dérivés de gangliosides soit seuls, soit en mélanges, peuvent être administrés par inhalation, et ces composés sont facilement absorbés par cette voie qui leur permet d'atteindre le flux sanguin.
Il a été découvert, de façon inattendue, que les gangliosides et leurs dérivés d'esters internes peuvent être efficacement et facilement administrés par inhalation. Pour cette administration par inhalation, les composés sont utilisés sous la forme de compositions pharmaceutiques telles que celles étudiées ci-dessous.
Un dispositif de pulvérisation peut être utilisé pour administrer les compositions pharmaceutiques sous forme de solutions aqueuses. Un tel dispositif comprend généralement une bouteille souple ou une bouteille à pompe de pulvérisation adaptée à l'utilisation comme pulvérisation nasale pour administration par inhalation de la composition. Ou encore des flacons de pulvérisation sous pression peuvent être utilisés pour administrer la composition sous la forme d'une suspension ou de solution des composants actifs en même temps que des propulseurs liquides classiques. En outre, on peut utiliser un kit ou dispositif d'inhalation en poudre par lequel la composition pharmaceutique est préparée sous forme de poudre dans une capsule que l'on peut briser. Pour l'administration de la poudre, la capsule est brisée ou on pratique un trou avec, par exemple, un percuteur, ou à la main, et la poudre de la capsule est absorbée par inhalation. Les compositions pour cette inhalation de la poudre comprennent un composé de ganglioside ou un dérivé d'ester interne de ganglioside sous une forme solide mélangé avec des excipients pharmaceutiquement acceptables convenables ou des diluants tels que, par exemple, le lactose.
Pour chacun des dispositifs décrits ci-dessus pour administration par inhalation, la composition pharmaceutique comprend comme ingrédients actifs au moins un dérivé de ganglioside ou au moins un dérivé d'ester interne de ganglioside ou des mélanges de ceux-ci dans lesquels les composés peuvent être présents sous la forme d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La composition pharmaceutique pour administration par inhalation peut aussi comprendre d'autres ingrédients actifs qui sont connus en soi tels que des dilatateurs bronchiques pour agir contre les problèmes tels que la constriction des bronches qui est associée à l'inhalation de la poudre chez quelques patients. A cette fin, n'importe quel dilatateur bronchique peut être utilisé, par exemple l'adrénaline ou l'isoprénaline, à un niveau de dosage efficace.
Exemple 1 :
Les exemples suivants représent des compositions pharmaceutiques contenant comme ingrédients actifs des gangliosides simples ou des mélanges de gangliosides pouvant être administrés par inhalation:
Composition a (formulation pour aérosol)
ganglioside 2%
mélange propulseur Fréon 12 + Fréon 114
(60/40 poids/poids) 98%
Composition b (formulation solide)
Chaque dose unitaire comprend :
ganglioside 50 mg lactose 20 mg
Exemple 2:
Les exemples suivants représentent des compositions pharmaceutiques contenant comme agents actifs des gangliosides sous leur forme de sels de sodium, seuls ou en mélanges, pouvant être administrés par inhalation:
Composition a (formulation pour aérosol)
sel de sodium de ganglioside 2%
mélange propulseur Fréon 12 + Fréon 114 (60/40 poids/poids) 98%
Composition b (formulation pour pulvérisation aqueuse)
sel de sodium de ganglioside 2%
solution aqueuse tamponée à pH 7 98%
Composition c (formulation solide)
Chaque dose unitaire comprend :
sel de sodium de ganglioside 100 mg lactose 15 mg
Exemple 3:
Les exemples suivants représentent des compositions pharmaceutiques contenant comme ingrédients actifs des dérivés d'esters inter5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
662 278
6
nés de gangliosides, seuls ou en mélanges, pouvant être administrés par inhalation:
Composition a (formulation pour aérosol)
ester interne de ganglioside 3 %
mélange propulseur Fréon 12 + Fréon 114 (60/40 poids/poids) 97%
Composition b (formulation solide)
Chaque dose unitaire comprend:
ester interne de ganglioside 7 5 mg lactose 30 mg
Exemple 4:
Les exemples suivants représentent des compositions pharmaceutiques contenant comme ingrédients actifs des sels de sodium de gangliosides, seuls ou en mélanges, et du sulfate d'isoprênaline pouvant être administrés par inhalation:
Composition a (formulation pour aérosol)
sel de sodium de ganglioside 2%
sulfate d'isoprênaline 0,1% mélange propulseur Fréon 12 + Fréon 114
(60/40 poids/poids) 97,9%
Composition b (formulation solide)
Chaque dose unitaire comprend:
sel de sodium de ganglioside 75 mg sulfate d'isoprênaline 0,1 mg lactose 25 mg
L'absorption du ganglioside et des dérivés d'esters internes de gangliosides a été démontrée sur des animaux expérimentaux en utilisant des techniques comprenant l'administration d'une solution aqueuse de la substance active marquée par intubation par la trachée, par nébulisation, par intubation par la trachée de ces solutions aqueuses ou par atomisation par intubation par la trachée, ou d'un mélange de poudre sèche contenant les substances actives. On a utilisé deux espèces animales, c'est-à-dire des rats et des lapins. On a démontré l'absorption en faisant des essais pour déceler la présence d'ingrédients actifs marqués dans le sang au cours du temps.
Matériaux et méthodes 1. Substances utilisées a. Ganglioside simple marqué
Du monosialotétrahexosylganglioside GM1 marqué sur le radical sphingosine selon la méthode de Tettamanti et coll. (dans «Gangliosides in Neurological and Neuromuscular Function, Development and Repair», Eds. M.M. Rapport, A. Gorio, Raven Press. (N.Y.) 1981, pp. 225-240) est utilisé comme molécule de ganglioside représentative.
b. Mélange de ganglioside marqué
Le mélange de ganglioside utilisé est semblable au mélange naturel que l'on obtient par extraction et purification à partir du cortex cérébral des bovins. Le mélange est préparé par composition des fractions simples de gangliosides dans les proportions suivantes en pourcent:
monosialotétrahexosylganglioside GM1 21
disialotétrahexosylganglioside GDI a 40
disialotétrahexosylganglioside GD1 b 17
trisialotétrahexosylganglioside GTlb 19
Lemonosialotétrahexosylganglioside GM1 contient comme marqueur du 3H sur la sphingosine tel que spécifié dans le paragraphe a. comme traceur du mélange.
c. Dérivés esters internes du GM1 marqué
Les dérivés d'esters internes marqués du monosialoganglio-side sont obtenus à partir du monosialoganglioside marqué
sur le radical sphingosine selon la méthode citée dans le paragraphe a.
Spécifiquement, les dérivés d'esters internes peuvent se préparer selon l'un des modes opératoires suivants:
Mode opératoire 1
Un mélange de gangliosides est obtenu par extraction de cerveaux de bovins et 5 g de ce mélange sont dissous dans 50 ml de DMSO. Ensuite, 4 g de résine de type styrénique anhydre (acide sul-fonique) (50 à 100 mailles, forme H+) sont ajoutés au mélange et le système qui en résulte est agité pendant 30 minutes à la température ambiante. Ce traitement avec une résine échangeuse d'ions transforme tous les groupes carboxylates du ganglioside en groupe COOH (carboxyle). La conversion complète des groupes carboxylates est confirmée par une méthode analytique physique appropriée, par exemple par absorption atomique. La résine est alors filtrée par aspiration sous vide et la solution est traitée avec 1,5 g de dicyclohexyl-carbodiimide et on la laisse séjourner pendant une heure. La dicyclo-hexylurée qui précipite est enlevée par filtration et la solution qui reste est traitée avec 100 ml d'acétone, ce qui occasionne la précipitation des dérivés d'esters internes de ganglioside produits. La méthode donne 4,6 g d'esters internes (environ 90 à 95% de la valeur théorique).
Mode opératoire 2
9 g d'un mélange de ganglioside (sel de sodium) sont dissous dans 80 ml d'eau distillée et on les fait passer à travers une colonne remplie de 20 g de Dowex 50 w x 8 (100-200 mailles, forme triéthyl-ammonium).
Ce produit, transformé en anhydride sous vide poussé, est dissous (à l'aide d'un bain de traitement sonique) dans 200 ml de té-trahydrofuranne anhydre contenant 8 ml de triéthylamine.
Cette solution est lentement ajoutée à 600 ml de tétrahydrofu-ranne anhydre (4 heures) contenant 40 mM de sel de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium (dans lequel l'anion peut être, par exemple, iodure, toluène-4-sulfonate, trifluorométhanesulfonate, etc.), sous agitation continue et en maintenant une température constante de 45° C.
Cette réaction est mise en œuvre pendant 18 heures à 45° C.
Le réactif en excès est éliminé par filtration et le mélange est concentré dans un courant d'azote, le résidu est redissous dans 90 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et on le précipite dans 400 ml d'acétone. Le produit est finalement séché sous vide poussé.
Rendement: 7,9 g (89,7% de la valeur théorique).
Mode opératoire 3
8 g de GN1 (sel de sodium) sont dissous dans 80 ml d'eau distillée et on les fait passer à travers une colonne remplie de 10 g de Dowex 50 w x 8 (100-200 mailles, forme triéthylammonium).
Ce produit, transformé en anhydride sous vide poussé, est dissous (à l'aide d'un bain de traitement sonique) dans 200 ml de té-trahydrofuranne anhydre contenant 8 ml de triéthylamine.
Cette solution est lentement ajoutée à 600 ml de tétrahydrofu-ranne anhydre (4 heures) contenant 20 mM de sel de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium (dans lequel l'anion peut être, par exemple, iodure, toluène-4-sulfonate, trifluorométhanesulfonate, etc.), sous agitation continue et en maintenant une température constante de 45° C.
Cette réaction est mise en œuvre pendant 18 heures à 45° C.
Le réactif en excès est éliminé par filtration et le mélange est concentré dans un courant d'azote, le résidu est redissous dans 80 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et on le précipite dans 400 ml d'acétone. Le produit est finalement séché sous vide poussé.
Rendement: 7,0 g (88,4% de la valeur théorique).
Mode opératoire 4
9 g d'un mélange de ganglioside (sel de sodium) sont dissous dans 80 ml d'eau distillée et on les fait passer à travers une colonne
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662 278
remplie de 20 g de Dowex 50 w x 8 (100-200 mailles, forme pyridi-nium).
Ce produit, transformé en anhydride sous vide poussé, est dissous dans 800 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 4,2 g (60 mM) d'éthoxyacétylène.
Le mélange est traité à reflux pendant 3 heures, le dispositif de reflux est refroidi à —10° C et il est équipé d'une vanne de transformation en anhydride.
Après élimination des solvants et de l'excès d'éthoxyacétylène, le résidu est dissous dans 80 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et on le précipite dans 400 ml d'acétone.
Rendement: 8,1 g (92,0% de la valeur théorique).
Mode opératoire 5
8 g de GN1 (sel de sodium) sont dissous dans 80 ml d'eau distillée et on les fait passer à travers une colonne remplie de 10 g de Dowex 50 w x 8 (100-200 mailles, forme pyridinium).
Ce produit, transformé en anhydride sous vide poussé, est dissous dans 800 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 2,1 g (30 mM) d'éthoxyacétylène.
Ce mélange est traité à reflux pendant 3 heures, le dispositif de reflux est refroidi à —10° C et il est équipé d'une vanne de transformation en anhydride.
Après élimination des solvants et de l'excès d'éthoxyacétylène, le résidu est dissous dans 80 ml d'un mélange chloroforme/méthanol 1/1 et on le précipite dans 400 ml d'acétone.
Rendement: 7,2 g (91,0% de la valeur théorique).
Mode opératoire 6
9 g d'un mélange de ganglioside (sel de sodium) sont dissous dans 80 ml d'eau distillée et on les fait passer à travers une colonne remplie de 20 g de Dowex 50 w x 8 (100-200 mailles, forme pyridinium).
Ce produit, transformé en anhydride sous vide poussé et dissous dans 200 ml de pyridine anhydre, est ajouté à une suspension de 5,5 g (10 mM) de réactif de Woodward dipolaire (N-éthyl-t-phényl-isoxazolium-3'-sulfonate, Woodward et coll., J. Am. Chem. Soc. 83, 1010-1012,1961) dans 200 ml de pyridine anhydre. Ce mélange réac-tionnel est agité pendant 10 jours à la température ambiante.
Après filtration du réactif en excès et élimination complète du solvant, le résidu est dissous dans 90 ml d'un mélange chloroforme/ méthanol 1/1 et on le précipite dans 450 ml d'acétone.
Rendement: 7,2 g (81,8% de la valeur théorique).
Mode opératoire 7
8 g de GM1 (sel de sodium) sont dissous dans 80 ml d'eau distillée et on les fait passer à travers une colonne remplie de 10 g de Dowex 50 w x 8 (100-200 mailles, forme pyridinium).
Ce produit, transformé en anhydride sous vide poussé et dissous dans 200 ml de pyridine anhydre, est ajouté à une suspension de 1,26 g (5 mM) de réactif de Woodward dipolaire (N-éthyl-t-phényl-isoxazolium-3'-sulfonate) dans 200 ml de pyridine anhydre. Ce mélange réactionnel est agité pendant 10 jours à la température ambiante.
Après filtration du réactif en excès et élimination complète du solvant, le résidu est dissous dans 80 ml d'un mélange chloroforme/ méthanol 1/1 et on le précipite dans 400 ml d'acétone.
Rendement: 6,3 g (79,5% de la valeur théorique).
d. Mélange marqué de dérivés d'esters internes de gangliosides
Le mélange d'esters internes de gangliosides est obtenu de façon semblable à la façon dont on obtient le mélange des gangliosides décrit au paragraphe b. ci-dessus, c'est-à-dire par mélange en proportions convenables des dérivés d'esters internes de gangliosides simples obtenus par la méthode d'estérifi-cation interne décrite dans le paragraphe c. ci-dessus. Spécifiquement, les espèces simples d'esters internes de gangliosides sont mélangées dans les proportions suivantes:
21% du dérivé ester interne du monosialoganglioside GM1; 40% du dérivé ester interne du disialoganglioside GTla; 17% du dérivé ester interne du disialoganglioside GTlb, et 19% du dérivé ester interne du trisialoganglioside GTlb.
L'ester interne de monosialoganglioside contient les espèces marquées sur le radical sphingosine obtenues comme décrit dans le paragraphe c. ci-dessus sous forme de traceur du mélange.
2. Méthodes d'administration a. Administration d'une solution aqueuse par intubation à travers la trachée
L'administration des solutions aqueuses des substances décrites ci-dessus est effectuée selon la méthode décrite dans Enna et Schancher (Life Sci. 12 (1) 231-239, 1973), par injection in-tratrachéenne au moyen d'une microseringue de 50 mcl de la solution aqueuse des composés en considération.
b. Administration de solutions aqueuses nébulisées par intubation trachéenne
Selon la méthode de Moss et Ritchie (Toxicol. Appi. Pharma-col. 17, 699-707, 1970), les solutions des composés décrits ci-dessus sont administrées au moyen d'une canule trachéenne reliée à un nébuliseur convenable.
c. Administration d'un mélange solide atomisé sec par intubation trachéenne
Des poudres très fines des composés décrits ci-dessus sont atomisées par voie intratrachéenne après pesée au moyen d'une canule selon la méthode citée par Moss et Ritchie (Toxicol. Appi. Pharmacol. 17, 699-707, 1970).
3. Espèces animales a. Rats
Pour les expériences d'absorption pulmonaire, on utilise des rats Sprague Dawley fournis par Charles River (Calco)
pesant entre 200 et 250 g. Les animaux sont traités selon les méthodes décrites ci-dessus avec 0,25 mg/kg de poids du corps de chaque composé marqué.
Après traitement, les animaux sont logés dans des cages métaboliques. Les échantillons de sang sont obtenus 2, 4, 6, 8 heures après le traitement. La radioactivité totale des échantillons est comptée au moyen d'un scintillateur de Tricarb (Packard).
b. Lapins
Des lapins mâles de Nouvelle-Zélande pesant entre 1,8 et 2,0 kg sont traités comme décrit au paragraphe a. avec les composés décrits ci-dessus.
Résultats a. Administration d'une solution aqueuse par intubation trachéenne La disponibilité biologique des composés à examiner après
5 heures à partir du traitement, sur la base du calcul de la surface en dessous de la courbe de diminution du plasma, apparaît similaire pour les deux espèces animales. On note seulement des différences très légères entre les rats et les lapins. On trouve donc que la disponibilité biologique des composés à examiner est comparable. Les résultats indiqués sur le tableau 1 sont exprimés en pourcentage par rapport à la voie intramusculaire prise comme représentant 100%.
b. Administration de solutions aqueuses nébulisées par intubation trachéenne
La disponibilité biologique, également exprimée en pourcentage par rapport à la voie intramusculaire prise comme représentant 100%, est encore trouvée comme étant semblable pour l'intubation trachéenne des deux espèces et pour les différents composés à examiner. On note, cependant, une absorption pulmonaire accrue des composés après nébulisation des solutions aqueuses (voir tableau 2).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
662 278
c. Administration d'un mélange solide atomisé sec par intubation trachéenne
Il est apparent, d'après les calculs de disponibilité biologique après administration des poudres atomisées sèches, que cette méthode garantit la meilleure absorption pulmonaire des composés à examiner. Le tableau 3 montre que la disponibilité biologique 5 heures après l'administration par inhalation est semblable à la disponibilité biologique observée après injection intramusculaire.
Tableau 1
Disponibilité biologique après 2 à 5 heures à partir de l'administration de 0,25 mg/kg par intubation trachéenne Solutions aqueuses des composés à examiner
Composés administrés
Rat (voie intramusculaire = 100)
Lapin (voie intramusculaire = 100)
monosialoganglioside
10,5
12
mélangé de gangliosides
9,8
11
ester interne de mono
sialoganglioside
12
11,5
esters internes de
mélange de gangliosides
10
11
Tableau 2
Disponibilité après 2 à 5 heures à partir de l'administration de 0,25 mg/kg par intubation trachéenne Solutions aqueuses nébulisées des composés à examiner
Composés administrés
Rat (voie intramusculaire = 100)
Lapin (voie intramusculaire = 100)
monosialoganglioside
34
22
mélange de gangliosides
31
35
ester interne de mono
sialoganglioside
35
33,5
esters internes de
mélange de gangliosides
UJ 00
33
Tableau 3
Disponibilité après 2 à 5 heures à partir de l'administration de 0,25 mg/kg par intubation trachéenne Poudres sèches atomisées des composés à examiner
Composés administrés
Rat (voie intramusculaire = 100)
Lapin (voie intramusculaire = 100)
monosialoganglioside
85
87
mélange de gangliosides
88
88
ester interne de mono
sialoganglioside
80
85
esters internes de
mélange de gangliosides
82
84
A partir des résultats indiqués ci-dessus, on peut voir que l'administration par inhalation des gangliosides, des dérivés d'esters internes des gangliosides ou de leurs mélanges procure une bonne disponibilité biologique des composés, sensiblement comparable à celle 20 obtenue par administration intramusculaire. Cela est inattendu puisqu'il n'était pas connu jusqu'à maintenant que ces composés étaient capables d'atteindre le flux sanguin en pénétrant à travers les membranes biologiques du système respiratoire.
Cette découverte est à la fois inattendue et importante, parce 25 qu'elle montre que les composés peuvent être efficacement et facilement administrés par inhalation en utilisant des suspensions des solutions ou des poudres solides des composés utilisables avec des propulseurs liquides ou pressurisés de façon diverses ou compris dans des flacons pour pulvérisation. De cette façon, les composés de gan-30 gliosides ou leurs dérivés, particulièrement les dérivés esters internes, peuvent être administrés par des moyens plus sûrs, plus faciles et plus commodes que les voies utilisées précédemment d'injection ou d'infusion. Les patients individuels peuvent, ainsi, s'administrer les composés eux-mêmes sans l'aide de personnel médical ou d'autres 35 fournitures médicales.
Par conséquent, la présente invention procure un kit ou un dispositif pour administration par inhalation grâce auquel les composés gangliosides ou leurs dérivés esters internes ou leurs mélanges peuvent être administrés au moyen d'un dispositif de pulvérisation 40 nasale, d'un dispositif de pulvérisation sous pression ou d'une capsule contenant une poudre pour administration par inhalation.
R
Claims (5)
1) un radical hydrate de carbone, au moins un céramide et au moins un radical acide;
1) une portion hydrate de carbone, au moins un radical céra-mide et au moins un radical acide;
1. Kit pour administration par inhalation d'une composition pharmaceutique comprenant:
— un dispositif de pulvérisation pour administration par inhalation, et
— une composition pharmaceutique comprenant:
a. au moins un dérivé de ganglioside ou de son sel pharmaceuti-quement acceptable ou d'au moins un dérivé d'ester interne de ganglioside ou de son sel pharmaceutiquement acceptable ou de leurs mélanges dans lequel ledit dérivé d'ester interne de ganglioside comprend:
2) ce radical hydrate de carbone comprenant au moins un radical N-acétylgalactosamine ou N-acétylglucosamine et au moins un radical glucose ou galactose;
2. Kit selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dispositif de pulvérisation comprend une bouteille de pulvérisation sous pression.
2) cette portion hydrate de carbone comprenant au moins un radical N-acétylgalactosamine ou N-acétylglucosamine et au moins un radical glucose ou galactose;
2
REVENDICATIONS
3) ce radical acide comprenant au moins un acide N-acétylneu-raminique ou un acide N-glycolylneuraminique, et
3. Kit selon la revendication 1, dans lequel cette composition comprend encore un dilatateur bronchique.
3) ce radical acide comprenant au moins un acide N-acétylneu-raminique ou un acide N-glycolylneuraminique, et
4) le groupe carboxyle d'au moins l'un de ces radicaux acides étant lié par une liaison ester à un groupe hydroxyle de l'un de ces hydrates de carbone ou de l'un de ces radicaux acides pour former un cycle lactonique;
b. un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable, et c. un dilatateur bronchique.
11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10,
dans laquelle le dilatateur bronchique est le sulfate d'isoprénaline.
12. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, dans laquelle le dilatateur bronchique est l'adrénaline.
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, dans laquelle l'excipient est le lactose.
4. Kit selon la revendication 3, dans lequel ce dilatateur bronchite est l'isoprénaline.
5. Kit selon la revendication 3, dans lequel ce bronchodilatateur est l'adrénaline.
6. Kit selon la revendication 1, dans lequel cette composition se trouve sous la forme d'une poudre atomisée.
7. Kit selon la revendication 1, dans lequel cette composition se trouve sous la forme d'une suspension de propulseur liquifié nébulisé ou d'une solution.
8. Kit selon la revendication 1, dans lequel, dans le dérivé d'ester interne du ganglioside, chacun des groupes carboxyliques de ces radicaux acides est lié par une liaison ester avec un groupe hydroxyle de l'un de ces hydrates de carbone ou avec l'un de ces radicaux acides pour former des cycles lactoniques.
9. Kit selon la revendication 1, dans lequel la composition pharmaceutique est contenue dans le dispositif de pulvérisation.
10. Composition pharmaceutique pour le kit selon la revendication 3, comprenant:
a. au moins un dérivé de ganglioside ou de son sel pharmaceutiquement acceptable ou d'au moins un dérivé d'ester interne de ganglioside ou de son sel pharmaceutiquement acceptable ou de leurs mélanges dans lequel ledit dérivé d'ester interne de ganglioside comprend:
4) le groupe carboxylique d'au moins l'un de ces radicaux acides étant un ester lié à un groupe hydroxyle de l'un de ces hydrates de carbone ou de l'un de ces radicaux acides pour former un cycle lactonique, et b. un véhicule diluant pharmaceutiquement acceptable.
5 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, dans laquelle, dans le dérivé d'ester interne du ganglioside, chacun de ces groupes carboxyliques de ces radicaux acides est lié par une liaison ester avec un groupe hydroxyle de l'un de ces hydrates de carbone ou avec l'un de ces radicaux acides pour former des cycles io lactoniques.
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