Composés antiviraux et leur synthèse.
Les herpès-virus sont responsables de nombreuses infections des mammifères telles que, chez l'homme, la kératite, l'herpès labial (chancre froid), l'herpès cutané, le zona, l'herpès génital, l'encéphalite herpétique, l'herpès néonatal, le panaris herpétique et la gengivostomatite herpétique aiguë.
<EMI ID=1.1> bles de la variole chez l'homme. On n'a pu encore découvrir d'agent antiviral totalement satisfaisant qui combine une haute efficacité et une faible toxicité. Des efforts considérables ont donc été consacrés à la mise au point d'un agent approprié.
La Demanderesse a découvert à présent que des composés
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teurs des herpès -virus et sont sensiblement non toxiques. La pré-
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d'entre eux, en association ou non avec d'autres agents thérapeutiquement actifs.
Les exemples ci-après illustrent la synthèse de la
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composé basique avec un acide en milieu aqueux,puis par évaporation du solvant, par exemple par lyophilisation. Les sels sont généralement plus solubles que la base libre et sont souvent préférés pour la préparation de compositions à base aqueuse comme les collyres. Par exemple, il est possible de faire réagir une suspension de l'amine libre dans de l'eau distillée avec une quantité équivalente d'un acide aqueux et de stabiliser la solution résultante au moyen d'un tampon, comme une solution physiologique saline tamponnée au phosphate.
Les acides Qui conviennent pour préparer les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de l'invention sont ceux contenant des anions non toxiques et sont notamment l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, .l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide tartrique,
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gluconique, l'acide saccharique et ainsi de suite.
EXEMPLE 1.-
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dans 100 ni de pyridine sèche fraîchement distillée et on conserve
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moles) de chlorure de p-tolylsulfonyle fraîchement recristallisé
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ajoute lentement cette solution à la solution du nucléoside. On
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alors cette solution à deux reprises avec 500 ml de chloroforme, on combine les extraits chloroformiques et on les extrait en retour avec 250 ni d'une solution saturée de bicarbonate de so-
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sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On chasse le solvant à l'évaporateur rotatif sous vide pour obtenir 32 g d�un produit
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à 162[deg.]C.
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la solution à 100[deg.]C pendant 2 heures} puis on la refroidit et on
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ambiante pendant 30 minutes. Après filtration, on réduit le volume à 20 - 30 ml par évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif. A mesure que la solution se concentre, il se forme un <EMI ID=21.1>
sèche sous vide sur des pastilles d'hydroxyde de potassium et on
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charbon palladié.à 10% comme catalyseur. On maintient la suspension sous la pression atmosphérique dans un appareil d'hydrogénation pendant 2 heures et 30 minutes,puis on filtre le.mélange sur le produit vendu sous le nom de Celite. On chasse le solvant sous vide, on dissout le résidu dans de l'eau et on verse la solution aqueuse sur une colonne de la résine vendue sous le nom de Dowex 50
sous forme H'. Après avoir lavé la colonne avec 100 ml d'eau, on
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127 mg (rendement de $6%) du produit recherché.
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ment avec 3 g de la résine vendue sous le nom de Chelex 100. On sépare la résine par filtration et on ajoute au filtrat 20 ml
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forme. On évapore la solution aqueuse à siccité et on dissout le
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EXEMPLE 2. - '
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sépare la résine par filtrat-ion, et on ajoute au filtrat 0,177 g .
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(69%) du produit recherché.,
EXEMPLE ^,-
Sels d'addition d'acides.
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il-1 pour obtenir une solution du chlorhydrate de l'aminé. On recueille le sel par lyophilisation.
On prépare de la mené manière d'autres sels d'addition
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citrique et d'acide tartrique.
On prépare également par le même mode opératoire les sels du composé trôné correspondant.
On peut administrer les composés de l'invention isolément,nais, en général, on les administre en association avec des véhicules non toxiques pharmaceutiquement acceptables dont la proportion est déterminée par les propriétés et la nature chimique du véhicule envisagé, le mode d'administration et la pratique pharmaceutique. Par exemple, pour combattre diverses infections ou entretenir une dose thérapeutiquement efficace dans le sang ou les tissus, on peut administrer les composés par voie orale sous forme de comprimés ou de capsules contenant des excipients tels que de l'amidon, du lactose, certaines argiles, etc. Les composés peuvent être kératinisés de manière à mieux résister à l'acide et aux enzymes présents dans l'estomac.
Pour l'administration intraveineuse et intramusculaire, les composés peuvent être utilisés sous forme d'une solution stérile contenant d'autres solutés, par exemple suffisamment de sel ou de glucose pour rendre la solution isotonique. Il est possible de présenter les compositions sous diverses formes unitaires.
Le médecin ou le vétérinaire détermine suivant le cas le régime efficace d'administration. Ce régime dépend de facteurs
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fection et la forme unitaire choisie. Des doses unitaires contenant
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Les composés de l'invention assurent une inhibition de l'ordre de 90% avec la souche de cellules de singe Vero infectée par le virus de l'herpès simple, en une concentration d'à peine
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<EMI ID=52.1> l'idoxuridine, bien qu'elle présente une activité élevée en des doses relativement faibles, est presque totalement cytotoxique
en une concentration de 50 micronoles par litre.
On applique des techniques normalisées pour l'entretien du virus et des cellules Vero. Ces techniques comprennent la culture et le titrage par dosage en plaque de même que la nultip lication du virus en présence des composés essayés. On maintient
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de sérum de veau foetal.
Pour l'essai,on infecte les cellules avec le virus jusqu'à environ 10 unités formant plaque par cellule. On prélève
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volume convenable de milieu contenant le composé à essayer. Après
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titrage.
Dans des études semblables, ce manque de cytotoxicité a été mis en évidence sur diverses cellules de mammifère mises
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de hamsters, ainsi que de cellules de poulets.
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bromé correspondant faisant l'objet de l'invention,ainsi que les
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lement utiles pour le traitement de la kératite^ herpétique chez les mammifères.
Actuellement, la thérapie généralement admise pour la. kératite herpétique aiguë comprend l'utilisation de la �-iodo-
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thérapie antivirale pour les infections oculaires herpétiques.^
<EMI ID=61.1> mise en évidence par des effets secondaires indésirables, comme l'apparition de conjonctivite folliculaire et papillaire, ainsi que de kératopathie épithéliale ponctuée.
Pour ces raisons,ainsi que pour d'autres, notamment la
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que chez des lapines gravides recevant topiquement le médicament sur l'oeil en des doses semblables à celles utilisées clinique-
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a été mis en évidence lors du traitement de lapins. Pour cette
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On traite les animaux de chacun des groupes suivant la technique à double insu au moyen de gouttes topiques à intervalles de 4. heures
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administre les solutions suivantes :
(1) solution physiologique saline
<EMI ID=70.1> ni est moins puissante que sous les formes dosées plus concentrées, L mais une guérison plus rapide qu'avec la solution physiologique servant de témoin.
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jeune souris tétant encore, plus faible que celui de la 5-iodo-
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en 5 groupes les animaux de 6 cages comprenant 10 souris âgées de 1 à 2 jours avec 1 mère par cage et on injecte aux animaux
1 fois par jour pendant les 5 jours suivants les composés comme indiqué ci-après.
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Les témoins reçoivent de la solution physiologique
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prennent 2 souris par cage. En raison de l'effet de la aère,
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le début du traitement.
On pratique l'énucléation et on fixe les globes
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traitées. au moyen de la 5-iododésoxyuridine pèsent 20 à 30% de
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est évidente. L'examen visuel indique que les souris sont naïades.
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5-iodouridine apparaissent en bonne santé et pèsent à peu près autant que les témoins.
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raissent des signes de non maturité de la cornée,du corps cilaire ainsi qu'une cataracte évidente. On constate une diminution mar- quée de la largeur de la rétine. Les plus importantes nodifica-tions sont dans la rétine périphérique :
1) épaississement et une ondulation de la couche . nucléaire extérieure,
2) disparition de la couche plexiforrne extérieure,
3) troubles dans les deux couches nucléaires, noyaux
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couche nucléaire intérieure, et
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riphérie, aplasie de bâtonnets et cônes; ces modifications sont
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et noins évidentes pour une dose de 125 mg par kg.
Toutes les études ci-dessus font ressortir les avantages sensibles des composés de l'invention sur les agents thérapeutieues actuellement disponibles.
REVENDICATIONS
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ciation avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.