DK160129B - Farmaceutisk praeparat indeholdende en gangliosidforbindelse, et indre ester-gangliosidderivat eller blandinger deraf - Google Patents

Farmaceutisk praeparat indeholdende en gangliosidforbindelse, et indre ester-gangliosidderivat eller blandinger deraf Download PDF

Info

Publication number
DK160129B
DK160129B DK505584A DK505584A DK160129B DK 160129 B DK160129 B DK 160129B DK 505584 A DK505584 A DK 505584A DK 505584 A DK505584 A DK 505584A DK 160129 B DK160129 B DK 160129B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
ganglioside
ester
pharmaceutical composition
acid
composition according
Prior art date
Application number
DK505584A
Other languages
English (en)
Other versions
DK160129C (da
DK505584D0 (da
DK505584A (da
Inventor
Francesco Della Valle
Aurelio Romeo
Original Assignee
Fidia Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fidia Spa filed Critical Fidia Spa
Publication of DK505584D0 publication Critical patent/DK505584D0/da
Publication of DK505584A publication Critical patent/DK505584A/da
Publication of DK160129B publication Critical patent/DK160129B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160129C publication Critical patent/DK160129C/da

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/30Nerves; Brain; Eyes; Corneal cells; Cerebrospinal fluid; Neuronal stem cells; Neuronal precursor cells; Glial cells; Oligodendrocytes; Schwann cells; Astroglia; Astrocytes; Choroid plexus; Spinal cord tissue
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C07H15/10Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

DK 160129 B
Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat indeholdende gangliosider eller gangliosidderivater til administration ved inhalation. De farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse anvendes til behandling af lidelser i nervesystemet forår-5 saget af ulykker eller sygdomme, som har beskadiget nervevævet.
Gangliosider er en gruppe af glycosphingolipider med en struktur indeholdende en kulhydratdel, hvortil der er bundet en ceramiddel og en sialinsyredel. Kulhydratdelen omfatter mindst én galactose- eller glucosedel og mindst én N-acetylglucosamin- eller N-acetylgalactosa-10 mindel. Et gangliosids generelle struktur kan således illustreres med nedenstående formel: (" - ét mol ceramid mindst ét mol galactose J eller glucose 15 ét mol sialinsyre Λ - mindst ét mol N-acetylglucosamin eller N-acetylga- V lactosamin hvor alle delene er bundet ved en glucosidisk binding.
Der er blevet identificeret talrige gangliosider, som har vist sig at 20 være særlig rigelige i nervevæv, især i hjernevæv. Forskellige undersøgelser har vist, at de vigtigste af de sialinsyrer, der findes i gangliosider, er N-acetyl-neuraminsyre (NANA) og, i mindre udstrækning, N-glycolylneuraminsyre. Af de talrige gangliosider, der er blevet identificeret, har nedenstående gangliosider, som er angivet ved 25 deres internationale symboler, vist sig at eksistere i signifikante mængder i gangliosidblandinger, der er ekstraheret fra bovint hjernevæv:
DK 160129 B
2 GDlb (16¾) ---a β , ,1JLrr 1-^Il Ceramid
Gal(l-3)GalNAC(1^4)Gal(l -4)olcil ©
NANA
(D
NANA
GTlb (19¾) 1 Λ Λ
Gal U-&3) GalNAC (1-^4) Gal (1-^4) Glc (1—1) Ceramid (!) ©
NANA NANA
(!)
NANA
GM1 (211)
GalCl^GalNACCl-^^GalCl-^^Glcd-^l) Ceramid ir)
NANA
GDla (40¾)
Gal (I—>3) GalNAC (l-*4) Gal (l->4) Glc (1—?1) Ceramid (!) (!)
NANA NANA
hvor Glc betegner glucose, GalNAC betegner N-acetylgalactosamin, Gal betegner galactose, NANA betegner N-acetyl-neuraminsyre, og procentangivelserne i parentes viser mængden af hvert gangliosid, der er fundet i den gangliosidblanding, der er ekstraheret fra bovint hjer-5 nevæv.
DK 160129 B
3
Det er kendt, at gangliosider spiller en vigtig rolle i nervesystemet, og det er for nylig blevet påvist, at gangliosider kan anvendes til behandling af sygdomme i det perifere nervesystem og patologier i det centrale nervesystem (Adv. Exp. Biol. 71, 1976, s. 275; Brain 5 Res. 197, 1980, s. 236); Acta Otoryngol. 92, 1981, s. 433-437; Muscle and Nerve 2, 1979, s. 382-389; Neuroscience 8, (3), 1983, s. 417-429; Neuroscience Letters 34, 1982, s. 1-5; Eur. J. Pharmacol. 80, 1982, s. 243-245; Experientia 37, 1981, s. 301-302; Muscle and Nerve 5, 1982, s. 107-110; Neurochem. Int. 4, (2-3), 1982, s. 167-174; Neuro-10 science 7, 1982, s. 495-499; Muscle and Nerve 5, 1982, s. 351-356;
Acta Diabetol. Lat. 20, (3), 1983, s. 265-276; Rev. Clin. Esp. 168, (3), 1983, s. 193-198; Brain Res. 261, 1983, s. 163-166).
Den terapeutiske virkning af gangliosideme synes hovedsageligt at bestå i stimulation af vækstfænomener ("sprouting") i nervevævet og i 15 aktivering af de membranenzymer, der er involveret i overførselen af nervestimuli, fx enzymet (Na+, K^) ATPase (Brain Res. 197, 1980, s. 236; J. of Neurochem. 37, 1981, s. 350). Den vækst af nerven, der er stimuleret af gangliosideme, vil derefter fremskynde genvinding af det beskadigede nervevævs funktion.
20 Det har for nylig vist sig, at visse derivater af gangliosider er mere virksomme end selve gangliosideme til at stimulere nervecellevækst og til at aktivere de membranenzymer, der er involvereret i overførselen af nervestimuli, fx enzymet (Na+, K+) ATPase. Specifikt har det vist sig, at de indre esterderivater af gangliosider er sær-25 lig virksomme til behandling af sygdomme i nervesystemet og mere virksomme end de tilgrundliggende udgangsgangliosider. De indre esterderivater af gangliosider dannes ved omsætning mellem carboxygrup-pen i en sialinsyredel og en hydroxygruppe i én af kulhydratdelene eller en anden tilstødende sialinsyre inden for samme gangliosid-30 molekyle (J. of Neurochemistry 34, 1980, s. 1351; Bull of Molecular Biology and Medicine 3, 1978, s. 170). Som eksempel kan et muligt indre esterderivat af et gangliosid illustreres med nedenstående formel:
DK 160129 B
4 R O Η η * . U I H \ 2' "J—A ,c
ÆT.& V
/7
// CH
/ / ch 1 : OH / / j
CH-GH CH70H I / / CH-CH
z , - OL / / CH-CH i 90 v æ l _ I / / H I_ CH-NH-CO-R.
/ \ o-1(h \ /y ίι\ /9 hV~l CH2 (CH h){ Έ H/( if H b\ <0H y
|N-'\l ]-1 Η H -jfH ’ i-[H
HH OH H H M-CO-CH- H H OH
H
hvor R i sialinsyredelen betegner hydrogen eller hydroxy, og Rj^ i 5 ceramidgruppen betegner en fedtsyre såsom oliesyre, stearinsyre eller linolsyre.
Det indre ester-gangliosidderivat I er et eksempel på et derivat, hvori carboxygruppen i silalinsyren er esterbundet til en hydroxy-gruppe i en af kulhydratdelene, specifikt galactose. Dannelsen af den 10 indre esterbinding skaber, sammen med den normale glucosidiske binding mellem sialinsyren og kulhydratdelen, en lactonisk ring, typisk 5- eller 6-leddet, som er ejendommelig for de indre ester-gangliosid-derivaters struktur. Formel I er angivet som eksempel, og det skal bemærkes, at andre lactoniske ringe med 5 eller flere led i ring-15 strukturen kan dannes, når sialinsyrens carboxylgruppe esterbindes med hydroxygruppen i en kulhydratdel.
Som anført ovenfor kan det indre ester-gangliosidderivat også dannes, når carboxylgruppen i en sialinsyre esterbindes til en tilgrænsende sialinsyre, hvortil den er glucosidisk bundet i det oprindelige ud-
DK 160129 B
5
gangsgangliosid. En sådan struktur kan illustreres med nedenstående almene formel II
oJ.SL.0 Y
J ÆC-CH \ 0 _____
v-ri-OH , V TT
Γ\Η λ H/ OH \ H / »' i H \ Ϊ-[ CH--C-N i \ " -i-iMr K crUx / »Hl HO h ^----, 3 hvor R2 betegner den kulhydratdel, som er glucosidisk bundet til sia-linsyredelen.
Et andet muligt indre ester-gangliosidderivat kan illustreres med den almene formel III
10
Cv iflLo [ HC-OH N Λ \
HOH \ / III
\ /1 0 Η H } / \ _“jhmA/ ) hWo \ I > i. R-
HO H v---J
DK 160129 B
6 hvor R3 betegner den kulhydratdel, hvortil den tilgrænsende sialin-syre er esterbundet. Formel III illustrerer således et indre ester-gangliosidderivat, i hvilken en sialinsyre er esterbundet til en tilgrænsende sialinsyre, som selv er esterbundet til en kulhydratdel.
5 Det er derfor klart, at der kan dannes mange varianter af de ovenfor beskrevne derivater, således at de indre esterderivater af gangliosi-der generelt dannes af en kulhydratdel, mindst én ceramiddel og mindst én sialinsyredel, hvor én eller flere af sialinsyreme er esterbundet til en kulhydratdel, og/eller én eller flere af sialinsy-10 rerne er esterbundet til en tilgrænsende sialinsyre. Der er således talrige mulige indre esterderivater af gangliosider, og de ovenfor beskrevne er kun vist som eksempler herpå.
Nogle hidtil kendte metoder til fremstilling af indre ester-ganglio-sidderivater er fx følgende: 15 1) Dannelsen af indre estere ved simpelt hen at lade gangliosiderne henstå i en eddikesyre- eller trichloreddikesyreopløsning ("Sphingo-lipids, Sphingolipidoses and Allied Disorders”, Adv. Exp. Med. Biol.
19, 1972, s. 95; J. Neurochem. 28, 1977, s. 1133).
2) Omsætningen mellem et vandopløseligt carbodiimid og gangliosider i 20 et vandigt medium (Carbohydr. Res. 41, 1975, s. 344).
3) Ved en fremgangsmåde, som er beskrevet i ansøgernes danske patentansøgning nr. 3463/82, fremstilles indre ester-gangliosidderivater ved at omsætte gangliosider med et lactoniseringsreagens i et ikke-vandigt organisk opløsningsmiddel under vandfrie betingelser. Egnede 25 organiske opløsningsmidler til anvendelse hertil omfatter dimethyl- sulfoxid, dimethylformamid, sulfolan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan og pyridin samt blandinger deraf. Egnede lactoniseringsreagenser omfatter carbodiimider, der er opløselige i organiske opløsningsmidler, fx dicyclohexylcarbodiimid, benzylisopropylcarbodiimid og benzyl-30 ethylcarbodiimid, 2-chlor-l-methyl-pyridiniumsalte, ethoxyacetylen og Woodwards reagens (N-ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat).
De indre ester-gangliosidderivater kan anvendes som medikamenter til behandling af forskellige patologier i nervesystemet, især perifere
DK 160129 B
7 nervelidelser og lidelser i centralnervesystemet. De indre estergang-liosidderivater kan især anvendes til behandling af perifere nervesystemlidelser, der skyldes traumatiske, kompressive, degenerative eller toxisk-infektiøse forhold, hvor stimulation af nerveregenere-5 ring og genvinding af den neuromuskulære funktion er nødvendig, og til centralnervesystemlidelser, der skyldes traumatiske, anoxiske, degenerative eller toxisk-infektiøse forhold, hvor stimulation af den neuronale vækst er nødvendig for funktionel helbredelse. Disse sygdomme er tidligere blevet behandlet ved anvendelse af gangliosider; 10 de indre esterderivater af gangliosider har imidlertid meget større aktivitet end gangliosiderne selv.
Det er blevet erkendt, at gangliosider og derivater deraf virker systemisk. De ovenfor beskrevne forbindelser kan derfor administreres systemisk for at opnå terapeutisk virkning, enten som en enkelt gang- 15 liosidforbindelse eller som et enkelt indre ester-gangliosidderivat som sådant eller i form af farmaceutisk tolerable salte eller som en blanding af gangliosider eller derivater deraf. Denne administration kan være i form af et farmaceutisk præparat, der er beregnet til administration, og den kan foretages til mennesker eller dyr ad intra- 20 muskulær, subcutan eller intradermal vej, ved hjælp af injektioner eller ved hjælp af intravenøse infusioner. Det har imidlertid ikke tidligere været kendt, at disse forbindelser kan nå ind i blodstrømmen ved at trænge igennem de biologiske membraner i respirationssystemet.
25 Den foreliggende opfindelse bygger på den erkendelse, at gangliosiderne per se eller farmaceutisk tolerable salte deraf samt ganglio-sidderivater, enten enkeltvis eller i blanding, kan administreres ved inhalation, og at disse forbindelser let absorberes ad denne vej og når ind i blodstrømmen. 1
Den foreliggende opfindelse er specifikt rettet på den overraskende erkendelse, at gangliosider og de indre esterderivater deraf effektivt og let kan administreres ved inhalation. Til en sådan irihala-tionsadministration anvendes forbindelserne i form af farmaceutiske præparater som nedenfor beskrevet.
DK 160129 B
8
Den foreliggende opfindelse angår således farmaceutiske præparater indeholdende mindst én gangliosidforbindelse eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf eller mindst ét indre ester-gangliosidderivat eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf eller blandinger deraf, 5 hvor det indre ester-gangliosidderivat omfatter 1) en kulhydratdel, mindst én ceramiddel og mindst én syre-del; 2) hvorhos kulhydratdelen omfatter mindst én N-acetylgalac-tosamin- eller N-acetylglucosamindel og mindst én glucose- 10 eller galactosedel; 3) syredelen omfatter mindst én N-acetylneuraminsyre eller N-glycolylneuraminsyre; og 4) carboxygruppen i mindst én af disse syredele er esterbundet til en hydroxygruppe i ét af kulhydraterne eller én af 15 syredelene til dannelse af en lactonisk ring; hvilke præparater er ejendommelige ved, at de yderligere indeholder en farmaceutisk tolerabel bærer eller et fortyndingsmiddel således, at de kan administreres ved inhalation.
Til at administrere de farmaceutiske præparater i form af vandige 20 opløsninger kan anvendes et sprayudstyr. Et sådant udstyr kan omfatte en sammentrykkelig beholder eller en spraybeholder med pumpe, der er tildannet til anvendelse som næsespray til inhalationsadministration af præparatet.
Alternativt kan der anvendes spraybeholdere under tryk til at admini-25 strere præparatet i form af en suspension eller opløsning af de aktive forbindelser sammen med sædvanlige flydende drivmidler.
Der kan desuden anvendes et administrationssæt eller -udstyr til pul-verihhalation, hvorhos det farmaceutiske præparat præpareres som et pulver i en kapsel, der kan knækkes. Til administration af pulveret 30 knækkes kapslen, eller der laves et hul deri, fx med en slagindretning eller med hånden, og pulveret i kapslen inhaleres. Præparater til en sådan pulvéririhalation vil bestå af en gangliosidforbindelse eller et indre ester-gangliosidderivat i fast form i blanding med
DK 160129 B
9 egnede farmaceutisk tolerable excipienser eller fortyndingsmidler, fx lactose.
Til hvert af de ovenfor beskrevne udstyr til inhalationsadministration vil det farmaceutiske præparat som aktiv bestanddel omfatte 5 mindst én gangliosidforbindelse eller mindst ét indre ester-ganglio-sidderivat eller blandinger deraf, hvor forbindelserne kan forekomme som farmaceutisk tolerable salte deraf. Det farmaceutiske præparat til inhalationsadministration kan også indeholde andre aktive bestanddele, som er kendte per se, fx bronchodilatatorer, for at mod-10 virke problemer såsom bronchokonstriktion, der hos nogle patienter ledsager pulverinhalation. Til dette formål kan der anvendes en hvilken som helst bronchodilatator, fx adrenalin eller isoprenalin, i et virksomt dosisniveau.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: 15 EKSEMPEL 1
De nedenfor anførte eksempler angiver farmaceutiske præparater, der som aktive bestanddele indeholder enkelte gangliosider eller ganglio-sidblandinger til administration ved inhalation:
Præparat a (aerosolformulering) 20 Gangliosid 2%
Drivmiddelblanding Freon® 12 plus
Freon® 114 (60:40 w/w) 98 X
Præparat b (fast fomulering)
Hver enkelt dosis indeholder: 25 Gangliosid 50 mg
Lactose 20 mg
DK 160129 B
10 EKSEMPEL 2 Følgende eksempler angiver farmaceutiske præparater, der som aktive bestanddele indeholder gangliosider som natriumsalte, alene eller i blanding, til administration ved inhalation.
5 Præparat a (aerosolformulering)
Gangliosid-natriumsalt 2%
Drivmiddelblanding Freon® 12 plus
Freon® 114 (60:40 w/w) 98 %
Præparat b (vandig sprayformulering) 10 Gangliosid-natriumsalt 2%
Pufret vandig opløsning, pH 7 98%
Præparat c (fast formulering)
Hver enkelt dosis indeholder:
Gangliosid-natriumsalt 100 mg 15 Lactose 15 mg EKSEMPEL 3
Nedenstående eksempler angiver farmaceutiske præparater, der som aktive bestanddele indeholder indre esterderivater af gangliosider alene eller i blanding til administration ved inhalation.
20 Præparat a (aerosolformulering)
Indre ester-gangliosid 3%
Drivmiddelblanding Freon® 12 plus
Freon® 114 (60:40 w/w) 97 %
DK 160129 B
11
Præparat b (fast formulering)
Hver enkelt dosis indeholder:
Indre ester-gangliosid 75 mg
Lactose 30 mg 5 EKSEMPEL 4
Nedenstående eksempler angiver farmaceutiske præparater, der som aktive bestanddele indeholder gangliosid-natriumsalte, alene eller i blanding, og isoprenalinsulfat til administration ved inhalation.
Præparat a (aerosolformulering) 10 Gangliosid-natriumsalt 2%
Isoprenalinsulfat 0,1%
Drivmiddelblanding Freon® 12 plus
Freon® 114 (60:40 w/w) 97,9%
Præparat b (fast formulering) 15 Hver enkelt dosis indeholder;
Gangliosid-natriumsalt 75 mg
Isoprenalinsulfat 0,1 mg
Lactose 25 mg
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
20 Absorptionen af gangliosidet og indre ester-gangliosidforbindelserne er blevet påvist på forsøgsdyr under anvendelse af teknikker, der omfatter administration af en vandig opløsning af et mærket aktivt stof ved hjælp af intubering i trachea, ved nebulisering ved intubering i trachea af en sådan vandig opløsning eller ved forstøvning via intu-25 bering i trachea af en tør pulverblanding indeholdende de aktive stoffer. Der blev anvendt to dyrearter, nemlig rotter og kaniner.
DK 160129 B
12
Absorptionen blev påvist ved at analysere for forekomst af mærket aktiv bestanddel i blodet i et vist tidsrum.
Materialer og metoder 1. Anvendte stoffer 5 a) Mærket enkelt gangliosid
Monosialotetrahexosylgangliosid GM^ mærket på sphingosindelen ifølge den af Tettamanti et al. (i "Gangliosides in Neurological and Neuromuscular Function, Development and Repair" Eds. M.M. Rapport, A.
Gorio, Raven Press. (New York), 1981, s. 225-240) angivne metode blev 10 anvendt som repræsentativt gangliosidmolekyle.
b) Mærket gangliosidblanding
Den anvendte gangliosidblanding lignede den naturlige blanding, som fås ved ekstraktion og rensning fra bovin cerebral cortex. Blandingen fremstilledes ved at blande de enkelte gangliosidfraktioner i neden-15 stående procentvise forhold:
Monosialotetrahexosylgangliosid GM^ 21%
Disialotetrahexosylgangliosid GD^^ 40%
Disialotetrahexosylgangliosid GD^ 17%
Trisialotetrahexosylgangliosid GT^ 19% 20 Monosialotetrahexosylgangliosid GM^ indeholdt en ^H-mærkning på sphingosin som angivet under afsnit a) som sporstof for blandingen.
c) Indre esterderivat af mærket GM^ Mærket indre esterderivat af monosialogangliosid fik man ud fra mono-sialogangliosid, der var mærket på sphingosindelen ved den under af-25 snit a) angivne metode.
Specifikt kan de indre esterderivater fremstilles ved en af nedenstående metoder:
DK 160129 B
13 METODE 1
En blanding af gangliosider fås ved ekstraktion fra bovine hjerner, og 5 g af denne blanding opløses i 50 ml dimethylsulfoxid. Til blandingen sattes derefter 4 g vandfri harpiks af styrentypen (sulfonsy-5 re) (0,149-0,297 mm, H+-form), og det resulterende system omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Denne behandling med ionbytterharpiks omdanner alle carboxylatgruppeme i gangliosidet til -C00H-grupper (carboxylgrupper). Fuldstændig omdannelse af carboxylatgruppeme konstateres ved en relevant fysisk analysemetode, fx atomabsorption.
10 Harpiksen sugefiltreres, og opløsningen behandles med 1,5 g dicyclo-hexylcarbodiimid og henstår i 1 time. Det udfældede dicyclohexylurin-stof fjernes ved filtrering, og den tilbageværende opløsning behandles med 100 ml acetone, hvorved produktet, det indre ester-ganglio-sidderivat, udfældes. Der fås 4,6 g af det indre esterprodukt (ca.
15 90-95Z af den teoretiske værdi).
METODE 2 9 g af en gangliosidblanding (natriumsalt) opløses i 80 ml destilleret vand og hældes gennem en kolonne, der er fyldt med 20 g Dowex® 50 w x 8 (0,074-0,149 mm, triethylammoniumform).
20 Produktet, der er dehydreret i højvakuum, opløses (ved hjælp af et sonicatorbad) i 200 ml vandfrit tetrahydrofuran indeholdende 8 ml triethylamin.
Denne opløsning sættes langsomt til 600 ml vandfrit tetrahydrofuran (4 timer) indeholdende 40 millimol 2-chlor-l-methyl-pyridiniumsalt 25 (hvor anionen fx kan være iodid, toluen-4-sulfonat eller trifluorme-thansulfonat) under kontinuert omrøring, og medens der holdes en konstant temperatur på 45°C.
Denne reaktion udføres i 18 timer ved 45aC.
DK 160129 B
14
Overskydende reagens frafiltreres, blandingen koncentreres i en nitrogenstrøm, og remanensen genopløses i 90 ml chloroform/methanol i forholdet 1:1 og udfældes i 450 ml acetone. Til slut tørres produktet i høj vakuum.
5 Udbytte 7,9 g (89,7% af det teoretiske).
METODE 3 8 g GM^ (natriumsalt) opløses i 80 ml destilleret vand og hældes gennem en kolonne, der er fyldt med 10 g Dowex® 50 w x 8 (0,074-0,149 mm, triethylammoniumform).
10 Dette produkt, som er dehydreret i højvakuum, opløses (ved hjælp af et sonicatorbad) i 200 ml triethylamin.
Denne opløsning sættes langsomt (4 timer) til 600 ml vandfrit tetra-hydrofuran indeholdende 20 millimol 2-chlor-1-methyl-pyridiniumsalt (hvor anionen fx kan være iodid, toluen-4-sulfonat eller trifluorme-15 thansulfonat), medens der konstant omrøres, og temperaturen holdes på 45 °C.
Denne reaktion udføres i 18 timer ved 45°C.
Overskydende reagens frafiltreres, blandingen koncentreres i en nitrogenstrøm, og remanensen genopløses i 80 ml chloroform/methanol i 20 forholdet 1:1 og udfældes i 400 ml acetone. Til slut tørres produktet i højvakuum.
Udbytte 7,0 g (88,4% af den teoretiske).
METODE 4 9 g af en gangliosidblanding (natriumsalt) opløses i 80 ml destille-25 ret vand og hældes gennem en kolonne, der er fyldt med 20 g Dowex® 50 w x 8 (0,074-0,149 mm, pyridiniumform).
DK 160129 B
15
Dette produkt dehydreres i højvakuum og opløses i 800 ml vandfrit tetrahydrofuran og 4,2 g (60 millimol) ethoxyacetylen.
Denne blanding koges under tilbagesvaling i 3 timer, idet tilbagesvalingskøleren er afkølet til -10°C og forsynet med en af vandingsven-5 til.
Efter fjernelse af opløsningsmidlerne og overskydende ethoxyacetylen opløses remanensen i 80 ml chloroform/methanol i forholdet 1:1 og udfældes i 400 ml acetone.
Udbytte 8,1 g (92,0% af det teoretiske).
10 METODE 5 8 g GM^ (natriumsalt) opløses i 80 ml destilleret vand og hældes gennem en kolonne, der er fyldt med 10 g Dowex® 50 w x 8 (0,074-0,149 mm, pyridiniumform).
Dette produkt dehydreres i højvakuum og opløses i 800 ml vandfrit 15 tetrahydrofuran og 2,1 g (30 millimol) ethoxyacetylen.
Blandingen koges under tilbagesvaling i 3 timer, idet tilbagesvaleren er afkølet til -10°C og forsynet med en afvandingsventil.
Efter fjernelse af opløsningsmidlerne og overskud af ethoxyacetylen opløses remanensen i 80 ml chloroform/methanol-blanding i forholdet 20 1:1 og udfældes i 400 ml acetone.
Udbytte 7,2 g (91,0% af det teoretiske).
DK 160129 B
16 METODE 6 9 g gangliosidblanding (natriumsalt) opløses i 80 ml destilleret vand og hældes gennem en kolonne, der er fyldt med 20 g Dowex® 50 w x 8 (0,074-0,149 mm, pyridiniumform).
5 Dette produkt dehydreres i højvakuum og opløses i 200 ml vandfrit py-ridin og sættes derefter til en suspension af 5,52 g (10 millimol) af det zwitterioniske Woodward-reagens (N-ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat, Woodward et al., J. Am. Chem. Soc. 83, 1961, s. 1010-1012) i 200 ml vandfrit pyridin. Denne reaktionsblanding omrøres i 10 dage 10 ved stuetemperatur.
Efter filtrering af overskydende reagens og fuldstændig fjernelse af opløsningsmidlet opløses remanensen i 90 ml chloroform/methanol i forholdet 1:1 og udfældes i 450 ml acetone.
Udbytte 7,2 g (81,8% af det teoretiske).
15 METODE 7 8 g GMj_ (natriumsalt) opløses i 80 ml destilleret vand og hældes gennem en kolonne, der er fyldt med 10 g Dowex® 50 w x 8 (0,074-0,149 mm, pyridiniumform).
Dette produkt dehydreres i højvakuum, opløses i 200 ml vandfrit py-20 ridin og sættes derefter til en suspension af 1,26 g (5 millimol) af det zwitterioniske Woodward-reagens (N-ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat) i 200 ml vandfrit pyridin. Denne reaktionsblanding omrøres i 10 dage ved stuetemperatur.
Efter filtrering af overskydende reagens og fuldstændig fjernelse af 25 opløsningsmidlet opløses remanensen i 80 ml chloroform/methanol i forholdet 1:1 og udfældes i 400 ml acetone.
Udbytte 6,3 g (79,5% af det teoretiske).
DK 160129 B
17 d) Mærket blanding af indre ester-gangliosidderivater
En blanding af indre ester-gangliosider fås på lignende måde som beskrevet for den ovenfor under afsnit b) vundne gangliosidblanding, dvs. ved blanding af egnede mængder af de enkelte indre ester-gang-5 liosidderivater, der er dannet ved den indre esterificering beskrevet under afsnit c). Specifikt blev de enkelte indre ester-gangliosider blandet i nedenstående forhold: 21% af det indre esterderivat af mo-nosialogangliosid GM^:40% af det indre esterderivat af disialogang-liosid GD^a:17% af det indre esterderivat af disialogangliosid 10 GTj^:19% af det indre esterderivat af trisialogangliosid GT^· Det indre ester- monosialogangliosid indeholdt de mærkede dele på sphin-gosindelen, der var fremstillet som beskrevet under afsnit c) som sporstof for blandingen.
2. Administrationsmetoder 15 a) Administration af en vandig opløsning ved intubering i trachea
Administrationen af de vandige opløsninger af de ovenfor beskrevne stoffer blev udført ved den af Enna og Schancher (Life Sci. 12, (1), 1973, s. 231-239) beskrevne metode ved intratracheal injektion ved hjælp af en mikrosprøjte på 50 μΐ af den vandige opløsning af de på-20 gældende forbindelser.
b) Administration af nebuliserede vandige opløsninger ved intube- ring i trachea
Ved den af Moss og Ritchie (Toxicol. Appl. Pharmacol. 17, 1970, s. 699-707) angivne metode blev opløsninger af de ovenfor beskrevne 25 forbindelser administreret ved hjælp af en tracheal-kanyle, der var bundet til en egnet nebulisator.
DK 160129 B
18 c) Administration af en forstøvet tør faststofblanding ved intu-bering i trachea
Meget fine pulvere af de ovenfor beskrevne forbindelser blev forstøvet intratrachealt efter vejning ved hjælp af en kanyle ved den af 5 Moss og Ritchie (Toxicol. Appl. Pharmacol. 17, 1970, s. 699-707) beskrevne metode.
3. Dyrearter a) Rotter
Til de pulmonære absorptionsforsøg blev der anvendt Sprague-Dawley-10 hanrotter fra Charles River (Calco) med en vægt på mellem 200 og 250 g. Dyrene blev behandlet ved de ovenfor beskrevne metoder med 0,25 mg/kg legemsvægt af hver mærket forbindelse.
Efter behandling blev dyrene anbragt i metabolismebure. Der blev udtaget blodprøver 2, 4, 6 og 8 timer efter behandlingen. Den totale 15 radioaktivitet i prøverne blev målt ved hjælp af en Tricarb-scintillator (Packard).
b) Kaniner
New Zealand-hankaniner med en vægt på mellem 1,8 og 2,0 kg blev behandlet som beskrevet under afsnit a) med de ovenfor beskrevne for-20 bindeiser.
RESULTATER
a) Administration af en vandig opløsning ved intubering i trachea
Biotilgængeligheden af de undersøgte forbindelser efter 5 timer efter behandling viste sig, baseret på beregning af arealet under plasma-25 nedgangskurven, at være ens for de to dyrearter. Der kunne kun iagttages små forskelle mellem rotter og kaniner. Derfor blev biotilgæn-
DK 160129 B
19 geligheden af de undersøgte forbindelser bedømt til at være sammenlignelig.
De i tabel 1 angivne resultater er udtrykt i procent i forhold til resultatet ad den intramuskulære vej, der sættes til 100%.
5 b) Administration af nebuliserede vandige opløsninger ved intu-bering i trachea
Biotilgængeligheden, også her udtrykt i procent i forhold til resultatet ad den intramuskulære vej, som var sat til 100%, viste sig også her at være ens for tracheal intubering i de to dyrearter og for de 10 forskellige undersøgte forbindelser. Imidlertid blev der konstateret forøget pulmonær absorption af forbindelserne efter nebulisering af de vandige opløsninger (jfr. tabel 2).
c) Administration af forstøvet tørstofblanding ved intubering i trachea 15 Det fremgår af beregninger af biotilgængeligheden efter administration af tørre forstøvede pulvere, at denne metode garanterer den bedste pulmonære absorption af de undersøgte forbindelser. Tabel 3 viser, at biotilgængeligheden 5 timer efter inhalationsadministration er lige som den biotilgængelighed, der fås efter intramuskulær injek-20 tion.
DK 160129 B
20
Tabel 1
Biotilgængelighed efter 2-5 timer efter administration af 0,25 mg/kg ved intubering i trachea. Vandige opløsninger af de undersøgte forbindelser.
5 __
Rotte Kanin
Administrede (intramuskulær (intramuskulær forbindelser vej - 100) vej - 100) 10 Monosialogangliosid 10,5 12
Gangliosidblanding 9,8 11
Indre ester-mono- sialogangliosid 12 11,5
Gangliosidblanding af 15 indre estere 10 11
Tabel 2
Biotilgængelighed efter 2-5 timer efter administration af 0,25 mg/kg ved intubering i trachea. Nebuliserede vandige opløsninger af de un-20 dersøgte forbindelser.
Rotte Kanin
Administrede (intramuskulær (intramuskulær forbindelser vej - 100) vej = 100) 25
Monosialogangliosid 34 32
Gangliosidblanding 31 35
Indre ester-mono- sialogangliosid 35 33,5 30 Gangliosidblanding af indre estere 31,8 33
DK 160129 B
21
Tabel 3
Biotilgængelighed efter 5 timer efter administration af 0,25 mg/kg ved intubering i trachea. Forstøvet tørt pulver af de undersøgte forbindelser.
5
Rotte Kanin
Administrede (intramuskulær (intramuskulær forbindelser vej - 100) vej - 100) 10 Monosialogangliosid 85 87
Gangliosidblanding 88 88
Indre ester-mono- sialogangliosid 80 85
Gangliosidblanding af 15 indre estere 82 84
Af de viste resultater fremgår det, at inhalationsadministration af gangliosider, indre ester-gangliosidderivater eller blandinger deraf giver en god biotilgængelighed af forbindelserne, som er i det væ-20 sentlige sammenlignelig med den, der opnås ved intramuskulær administration. Denne erkendelse er uventet, da det ikke hidtil har været kendt, at disse forbindelser kunne nå ind i blodstrømmen ved penetrering af de biologiske membraner i det respiratoriske system.
Denne erkendelse er både uventet og betydningsfuld, da den viser, at 25 forbindelserne effektivt og let kan administreres ved inhalation under anvendelse af suspensioner, opløsninger eller faste pulvere af forbindelserne til anvendelse i flydende drivmidler eller andre beholdere under tryk eller spraybeholdere. På denne måde kan ganglio-sidforbindelserne eller derivater deraf, især de indre esterderiva-30 ter, administreres ad en vej, som er sikrere, lettere og mere bekvem end de hidtil anvendte injektions- eller infusionsveje. De enkelte patienter kan på denne måde administrere forbindelserne selv uden hjælp af sundhedspersonale eller anden lægelig bistand.

Claims (9)

1. Farmaceutisk præparat indeholdende mindst én gangliosidforbindelse eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf eller mindst ét indre ester-gangliosidderivat eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf 5 eller blandinger deraf, hvor det indre ester-gangliosidderivat omfatter 1. en kulhydratdel, mindst én ceramiddel og mindst én syredel; 2. hvorhos kulhydratdelen omfatter mindst én N-acetylgalac- 10 tosamin- eller N-acetylglucosamindel og mindst én glucose- eller galactosedel; 3. syredelen omfatter mindst én N-acetylneuraminsyre eller N-glycolylneuraminsyre; og 4. carboxygruppen i mindst én af disse syredele er esterbun- 15 det til en hydroxygruppe i ét af kulhydraterne eller én af syredelene til dannelse af en lactonisk ring; kendetegnet ved, at præparatet yderligere indeholder en farmaceutisk tolerabel bærer eller et fortyndingsmiddel således, at det kan administreres ved inhalation.
2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det kan administreres ved inhalation ved hjælp af sprayudstyr omfattende en spraybeholder under tryk.
3. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at præparatet yderligere omfatter en 25 bronchodilatator.
4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at bronchodilatatoren er isoprenalin.
5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at bronchodilatatoren er adrenalin. DK 160129 B
6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at præparatet er i form af et forstøvet pulver.
7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at præparatet er i form af en nebuliseret fordråbet drivmiddelsuspension eller -opløsning.
8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at indre ester-gangliosidderivatet af hver af carboxylgrupperne i syredelene er esterbundet til en hydroxy-10 gruppe i ét af kulhydraterne eller med én af syredelene til dannelse af lactoniske ringe.
9. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at fortyndingsmidlet er lactose.
DK505584A 1983-11-08 1984-10-23 Farmaceutisk praeparat indeholdende en gangliosidforbindelse, et indre ester-gangliosidderivat eller blandinger deraf DK160129C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8349288A IT1212896B (it) 1983-11-08 1983-11-08 Metodo di somministrazione per via inalatoria di gangliosidi e derivati, e composizioni farmaceutiche relative
IT4928883 1983-11-08

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK505584D0 DK505584D0 (da) 1984-10-23
DK505584A DK505584A (da) 1985-05-09
DK160129B true DK160129B (da) 1991-02-04
DK160129C DK160129C (da) 1991-07-01

Family

ID=11270228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK505584A DK160129C (da) 1983-11-08 1984-10-23 Farmaceutisk praeparat indeholdende en gangliosidforbindelse, et indre ester-gangliosidderivat eller blandinger deraf

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4639437A (da)
EP (1) EP0145209B1 (da)
JP (1) JPS60132920A (da)
KR (1) KR850003503A (da)
AT (1) ATE47035T1 (da)
AU (1) AU569920B2 (da)
BE (1) BE900994A (da)
CH (1) CH662278A5 (da)
DE (1) DE3480053D1 (da)
DK (1) DK160129C (da)
ES (1) ES8608532A1 (da)
FR (1) FR2554346B1 (da)
GR (1) GR80853B (da)
IL (1) IL73292A (da)
IN (1) IN163563B (da)
IT (1) IT1212896B (da)
LU (1) LU85633A1 (da)
MX (1) MX163574B (da)
NO (1) NO844443L (da)
NZ (1) NZ209974A (da)
PT (1) PT79466B (da)
ZA (1) ZA848541B (da)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1177863B (it) * 1984-07-03 1987-08-26 Fidia Farmaceutici Una miscela gangliosidica come agente terapeutico capare di eliminare il dolore nele neuropatie periferiche
JPS6368526A (ja) * 1986-09-11 1988-03-28 Mect Corp シアリルグリセライドからなる神経障害疾患治療剤
US4816450A (en) * 1986-09-15 1989-03-28 Duke University Inhibition of protein kinase C by long-chain bases
US4937232A (en) * 1986-09-15 1990-06-26 Duke University Inhibition of protein kinase C by long-chain bases
IT1212041B (it) * 1987-11-02 1989-11-08 Fidia Farmaceutici Gangliosidi esteri interni come agenti terapeutici capaci di eliminare il dolore nelle neuropatie periferiche
US5073543A (en) * 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US6407061B1 (en) 1989-12-05 2002-06-18 Chiron Corporation Method for administering insulin-like growth factor to the brain
US5624898A (en) 1989-12-05 1997-04-29 Ramsey Foundation Method for administering neurologic agents to the brain
AU6909091A (en) * 1989-12-05 1991-06-26 Ramsey Foundation Neurologic agents for nasal administration to the brain
IT1249034B (it) * 1990-06-29 1995-02-11 Fidia Spa Impiego del monosialoganglioside gm1 e del suo derivato estere interno per impedire l'instaurarsi della tolleranza nell'uomo all'effetto analgesico della morfina e analoghi
WO1992017189A1 (en) * 1991-03-29 1992-10-15 The Regents Of The University Of California Gangliosides with immunosuppressive activity
WO1993002686A1 (en) * 1991-07-31 1993-02-18 The Regents Of The University Of California Gangliosides with immunosuppressive ceramide moieties
US5567684A (en) * 1994-09-14 1996-10-22 The Regents Of The University Of California Synthetic ganglioside derivatives
US7273618B2 (en) * 1998-12-09 2007-09-25 Chiron Corporation Method for administering agents to the central nervous system
AU2002326805B2 (en) 2001-08-29 2009-01-22 Seneb Biosciences, Inc. Novel synthetic ganglioside derivatives and compositions thereof
NZ542148A (en) 2003-03-06 2008-05-30 Neose Technologies Inc Methods and compositions for the enzymatic synthesis of gangliosides
CU23317A1 (es) 2005-07-22 2008-10-22 Ct De Investigacia N Y Desarro Formulaciones nasales de eporh con bajo contenido de ã cido siã lico para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central
US20120035120A1 (en) 2009-03-25 2012-02-09 Seneb Biosciences, Inc. Glycolipids as treatment for disease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL262354A (da) * 1960-03-17
US3282781A (en) * 1960-11-25 1966-11-01 Merck & Co Inc Inhalant compositions
US4094968A (en) * 1972-09-06 1978-06-13 Burroughs Wellcome Co. Treatment for allergy and method of composition thereof
GB1571629A (en) * 1977-11-30 1980-07-16 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions containing beclomethasone dipropionate
US4476119A (en) * 1981-08-04 1984-10-09 Fidia S.P.A. Method for preparing ganglioside derivatives and use thereof in pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
IL73292A0 (en) 1985-01-31
DK160129C (da) 1991-07-01
ES8608532A1 (es) 1986-07-16
EP0145209B1 (en) 1989-10-11
DK505584D0 (da) 1984-10-23
ATE47035T1 (de) 1989-10-15
JPS60132920A (ja) 1985-07-16
EP0145209A2 (en) 1985-06-19
PT79466A (en) 1984-12-01
NZ209974A (en) 1987-02-20
AU569920B2 (en) 1988-02-25
GR80853B (en) 1985-02-26
BE900994A (nl) 1985-05-07
CH662278A5 (fr) 1987-09-30
ES537300A0 (es) 1986-07-16
IL73292A (en) 1988-07-31
DE3480053D1 (en) 1989-11-16
US4639437A (en) 1987-01-27
IT8349288A0 (it) 1983-11-08
EP0145209A3 (en) 1986-11-26
ZA848541B (en) 1985-06-26
NO844443L (no) 1985-05-09
AU3518984A (en) 1985-05-16
JPH0211570B2 (da) 1990-03-14
LU85633A1 (fr) 1985-06-04
FR2554346B1 (fr) 1987-11-20
PT79466B (en) 1986-12-12
KR850003503A (ko) 1985-06-20
MX163574B (es) 1992-06-02
IT1212896B (it) 1989-11-30
DK505584A (da) 1985-05-09
IN163563B (da) 1988-10-08
FR2554346A1 (fr) 1985-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK160129B (da) Farmaceutisk praeparat indeholdende en gangliosidforbindelse, et indre ester-gangliosidderivat eller blandinger deraf
NZ201440A (en) Preparing inner ester derivatives of gangliosides,and pharmaceutical compositions
US10421773B2 (en) Bone-selective osteogenic oxysterol bisphosphonate analogs
US4593091A (en) Method for preparing ganglioside derivatives and use thereof in pharmaceutical compositions
US20080027023A1 (en) Antiproliferative Compositions Comprising Aryl Substituted Xylopyranoside Derivatives
HU199860B (en) Process for producing ganglioside derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
US5045532A (en) Inner esters of gangliosides with analgesic-antiinflammatory activity
EP0195169A2 (en) Therapeutic use of the monosialoganglioside GM1 in severe cerebral ischemic strokes pathologies
EP0183572A2 (en) A gangliosides mixture, useful as a therapeutical tool for eliminating painful effects of peripheral neuropathies
FR2621316B1 (fr) Nouveaux esters d&#39;acide androstane 17-carboxylique, procede pour leur preparation, et medicament les contenant
US5183807A (en) Use of monosialoganglioside gm, to prevent the development of tolerance to the analgesic effect of morphine and related drugs
KR100363692B1 (ko) 치료제용도의피리딜비스인산염
DE3787437T2 (de) Sialosylcholesterol, verfahren zu dessen herstellung und arzneimittel zur behandlung von krankheiten des nervensystems.
EP0373039A2 (en) New lysoganglioside derivatives
KR890004136B1 (ko) 시 알로실 콜레스테롤 및 그의 제조 방법 및 시알로실 콜레스테롤로 이루어지는 신경성 질환 치료제
NO874241L (no) Terapeutisk aktive salter.
US6436911B1 (en) IL-12 production inhibitor
CA1228295A (en) Kit or device and method for administering gangliosides and derivatives thereof by inhalation and pharmaceutical composition suitable thereof
JPH0696535B2 (ja) シアロシルコレステロ−ルの神経障害疾患治療剤
EP1140961A1 (en) Process for the preparation of ganglioside gm3 by acid hydrolysis of ganglioside inner esters and its use in the pharmaceutical field

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed