DK160129B - Farmaceutisk praeparat indeholdende en gangliosidforbindelse, et indre ester-gangliosidderivat eller blandinger deraf - Google Patents
Farmaceutisk praeparat indeholdende en gangliosidforbindelse, et indre ester-gangliosidderivat eller blandinger deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK160129B DK160129B DK505584A DK505584A DK160129B DK 160129 B DK160129 B DK 160129B DK 505584 A DK505584 A DK 505584A DK 505584 A DK505584 A DK 505584A DK 160129 B DK160129 B DK 160129B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ganglioside
- ester
- pharmaceutical composition
- acid
- composition according
- Prior art date
Links
- -1 GANGLIOSIDE COMPOUND Chemical class 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 58
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 7
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical group CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical group OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 claims description 3
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 claims description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical group CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 8
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 8
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical group C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- HQARDVLSJLCFBA-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)carbamoyl]-1h-imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)NC=N1 HQARDVLSJLCFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 3
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical group CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- ZNPNOVHKCAAQCG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium Chemical class C[N+]1=CC=CC=C1Cl ZNPNOVHKCAAQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 2
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical group CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical class C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000010346 Sphingolipidoses Diseases 0.000 description 1
- 201000001307 Sphingolipidosis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001549 ceramide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000005709 nerve cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 239000011356 non-aqueous organic solvent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017363 positive regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/30—Nerves; Brain; Eyes; Corneal cells; Cerebrospinal fluid; Neuronal stem cells; Neuronal precursor cells; Glial cells; Oligodendrocytes; Schwann cells; Astroglia; Astrocytes; Choroid plexus; Spinal cord tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
- C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
DK 160129 B
Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat indeholdende gangliosider eller gangliosidderivater til administration ved inhalation. De farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse anvendes til behandling af lidelser i nervesystemet forår-5 saget af ulykker eller sygdomme, som har beskadiget nervevævet.
Gangliosider er en gruppe af glycosphingolipider med en struktur indeholdende en kulhydratdel, hvortil der er bundet en ceramiddel og en sialinsyredel. Kulhydratdelen omfatter mindst én galactose- eller glucosedel og mindst én N-acetylglucosamin- eller N-acetylgalactosa-10 mindel. Et gangliosids generelle struktur kan således illustreres med nedenstående formel: (" - ét mol ceramid mindst ét mol galactose J eller glucose 15 ét mol sialinsyre Λ - mindst ét mol N-acetylglucosamin eller N-acetylga- V lactosamin hvor alle delene er bundet ved en glucosidisk binding.
Der er blevet identificeret talrige gangliosider, som har vist sig at 20 være særlig rigelige i nervevæv, især i hjernevæv. Forskellige undersøgelser har vist, at de vigtigste af de sialinsyrer, der findes i gangliosider, er N-acetyl-neuraminsyre (NANA) og, i mindre udstrækning, N-glycolylneuraminsyre. Af de talrige gangliosider, der er blevet identificeret, har nedenstående gangliosider, som er angivet ved 25 deres internationale symboler, vist sig at eksistere i signifikante mængder i gangliosidblandinger, der er ekstraheret fra bovint hjernevæv:
DK 160129 B
2 GDlb (16¾) ---a β , ,1JLrr 1-^Il Ceramid
Gal(l-3)GalNAC(1^4)Gal(l -4)olcil ©
NANA
(D
NANA
GTlb (19¾) 1 Λ Λ
Gal U-&3) GalNAC (1-^4) Gal (1-^4) Glc (1—1) Ceramid (!) ©
NANA NANA
(!)
NANA
GM1 (211)
GalCl^GalNACCl-^^GalCl-^^Glcd-^l) Ceramid ir)
NANA
GDla (40¾)
Gal (I—>3) GalNAC (l-*4) Gal (l->4) Glc (1—?1) Ceramid (!) (!)
NANA NANA
hvor Glc betegner glucose, GalNAC betegner N-acetylgalactosamin, Gal betegner galactose, NANA betegner N-acetyl-neuraminsyre, og procentangivelserne i parentes viser mængden af hvert gangliosid, der er fundet i den gangliosidblanding, der er ekstraheret fra bovint hjer-5 nevæv.
DK 160129 B
3
Det er kendt, at gangliosider spiller en vigtig rolle i nervesystemet, og det er for nylig blevet påvist, at gangliosider kan anvendes til behandling af sygdomme i det perifere nervesystem og patologier i det centrale nervesystem (Adv. Exp. Biol. 71, 1976, s. 275; Brain 5 Res. 197, 1980, s. 236); Acta Otoryngol. 92, 1981, s. 433-437; Muscle and Nerve 2, 1979, s. 382-389; Neuroscience 8, (3), 1983, s. 417-429; Neuroscience Letters 34, 1982, s. 1-5; Eur. J. Pharmacol. 80, 1982, s. 243-245; Experientia 37, 1981, s. 301-302; Muscle and Nerve 5, 1982, s. 107-110; Neurochem. Int. 4, (2-3), 1982, s. 167-174; Neuro-10 science 7, 1982, s. 495-499; Muscle and Nerve 5, 1982, s. 351-356;
Acta Diabetol. Lat. 20, (3), 1983, s. 265-276; Rev. Clin. Esp. 168, (3), 1983, s. 193-198; Brain Res. 261, 1983, s. 163-166).
Den terapeutiske virkning af gangliosideme synes hovedsageligt at bestå i stimulation af vækstfænomener ("sprouting") i nervevævet og i 15 aktivering af de membranenzymer, der er involveret i overførselen af nervestimuli, fx enzymet (Na+, K^) ATPase (Brain Res. 197, 1980, s. 236; J. of Neurochem. 37, 1981, s. 350). Den vækst af nerven, der er stimuleret af gangliosideme, vil derefter fremskynde genvinding af det beskadigede nervevævs funktion.
20 Det har for nylig vist sig, at visse derivater af gangliosider er mere virksomme end selve gangliosideme til at stimulere nervecellevækst og til at aktivere de membranenzymer, der er involvereret i overførselen af nervestimuli, fx enzymet (Na+, K+) ATPase. Specifikt har det vist sig, at de indre esterderivater af gangliosider er sær-25 lig virksomme til behandling af sygdomme i nervesystemet og mere virksomme end de tilgrundliggende udgangsgangliosider. De indre esterderivater af gangliosider dannes ved omsætning mellem carboxygrup-pen i en sialinsyredel og en hydroxygruppe i én af kulhydratdelene eller en anden tilstødende sialinsyre inden for samme gangliosid-30 molekyle (J. of Neurochemistry 34, 1980, s. 1351; Bull of Molecular Biology and Medicine 3, 1978, s. 170). Som eksempel kan et muligt indre esterderivat af et gangliosid illustreres med nedenstående formel:
DK 160129 B
4 R O Η η * . U I H \ 2' "J—A ,c
ÆT.& V
/7
// CH
/ / ch 1 : OH / / j
CH-GH CH70H I / / CH-CH
z , - OL / / CH-CH i 90 v æ l _ I / / H I_ CH-NH-CO-R.
/ \ o-1(h \ /y ίι\ /9 hV~l CH2 (CH h){ Έ H/( if H b\ <0H y
|N-'\l ]-1 Η H -jfH ’ i-[H
HH OH H H M-CO-CH- H H OH
H
hvor R i sialinsyredelen betegner hydrogen eller hydroxy, og Rj^ i 5 ceramidgruppen betegner en fedtsyre såsom oliesyre, stearinsyre eller linolsyre.
Det indre ester-gangliosidderivat I er et eksempel på et derivat, hvori carboxygruppen i silalinsyren er esterbundet til en hydroxy-gruppe i en af kulhydratdelene, specifikt galactose. Dannelsen af den 10 indre esterbinding skaber, sammen med den normale glucosidiske binding mellem sialinsyren og kulhydratdelen, en lactonisk ring, typisk 5- eller 6-leddet, som er ejendommelig for de indre ester-gangliosid-derivaters struktur. Formel I er angivet som eksempel, og det skal bemærkes, at andre lactoniske ringe med 5 eller flere led i ring-15 strukturen kan dannes, når sialinsyrens carboxylgruppe esterbindes med hydroxygruppen i en kulhydratdel.
Som anført ovenfor kan det indre ester-gangliosidderivat også dannes, når carboxylgruppen i en sialinsyre esterbindes til en tilgrænsende sialinsyre, hvortil den er glucosidisk bundet i det oprindelige ud-
DK 160129 B
5
gangsgangliosid. En sådan struktur kan illustreres med nedenstående almene formel II
oJ.SL.0 Y
J ÆC-CH \ 0 _____
v-ri-OH , V TT
Γ\Η λ H/ OH \ H / »' i H \ Ϊ-[ CH--C-N i \ " -i-iMr K crUx / »Hl HO h ^----, 3 hvor R2 betegner den kulhydratdel, som er glucosidisk bundet til sia-linsyredelen.
Et andet muligt indre ester-gangliosidderivat kan illustreres med den almene formel III
10
Cv iflLo [ HC-OH N Λ \
HOH \ / III
\ /1 0 Η H } / \ _“jhmA/ ) hWo \ I > i. R-
HO H v---J
DK 160129 B
6 hvor R3 betegner den kulhydratdel, hvortil den tilgrænsende sialin-syre er esterbundet. Formel III illustrerer således et indre ester-gangliosidderivat, i hvilken en sialinsyre er esterbundet til en tilgrænsende sialinsyre, som selv er esterbundet til en kulhydratdel.
5 Det er derfor klart, at der kan dannes mange varianter af de ovenfor beskrevne derivater, således at de indre esterderivater af gangliosi-der generelt dannes af en kulhydratdel, mindst én ceramiddel og mindst én sialinsyredel, hvor én eller flere af sialinsyreme er esterbundet til en kulhydratdel, og/eller én eller flere af sialinsy-10 rerne er esterbundet til en tilgrænsende sialinsyre. Der er således talrige mulige indre esterderivater af gangliosider, og de ovenfor beskrevne er kun vist som eksempler herpå.
Nogle hidtil kendte metoder til fremstilling af indre ester-ganglio-sidderivater er fx følgende: 15 1) Dannelsen af indre estere ved simpelt hen at lade gangliosiderne henstå i en eddikesyre- eller trichloreddikesyreopløsning ("Sphingo-lipids, Sphingolipidoses and Allied Disorders”, Adv. Exp. Med. Biol.
19, 1972, s. 95; J. Neurochem. 28, 1977, s. 1133).
2) Omsætningen mellem et vandopløseligt carbodiimid og gangliosider i 20 et vandigt medium (Carbohydr. Res. 41, 1975, s. 344).
3) Ved en fremgangsmåde, som er beskrevet i ansøgernes danske patentansøgning nr. 3463/82, fremstilles indre ester-gangliosidderivater ved at omsætte gangliosider med et lactoniseringsreagens i et ikke-vandigt organisk opløsningsmiddel under vandfrie betingelser. Egnede 25 organiske opløsningsmidler til anvendelse hertil omfatter dimethyl- sulfoxid, dimethylformamid, sulfolan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan og pyridin samt blandinger deraf. Egnede lactoniseringsreagenser omfatter carbodiimider, der er opløselige i organiske opløsningsmidler, fx dicyclohexylcarbodiimid, benzylisopropylcarbodiimid og benzyl-30 ethylcarbodiimid, 2-chlor-l-methyl-pyridiniumsalte, ethoxyacetylen og Woodwards reagens (N-ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat).
De indre ester-gangliosidderivater kan anvendes som medikamenter til behandling af forskellige patologier i nervesystemet, især perifere
DK 160129 B
7 nervelidelser og lidelser i centralnervesystemet. De indre estergang-liosidderivater kan især anvendes til behandling af perifere nervesystemlidelser, der skyldes traumatiske, kompressive, degenerative eller toxisk-infektiøse forhold, hvor stimulation af nerveregenere-5 ring og genvinding af den neuromuskulære funktion er nødvendig, og til centralnervesystemlidelser, der skyldes traumatiske, anoxiske, degenerative eller toxisk-infektiøse forhold, hvor stimulation af den neuronale vækst er nødvendig for funktionel helbredelse. Disse sygdomme er tidligere blevet behandlet ved anvendelse af gangliosider; 10 de indre esterderivater af gangliosider har imidlertid meget større aktivitet end gangliosiderne selv.
Det er blevet erkendt, at gangliosider og derivater deraf virker systemisk. De ovenfor beskrevne forbindelser kan derfor administreres systemisk for at opnå terapeutisk virkning, enten som en enkelt gang- 15 liosidforbindelse eller som et enkelt indre ester-gangliosidderivat som sådant eller i form af farmaceutisk tolerable salte eller som en blanding af gangliosider eller derivater deraf. Denne administration kan være i form af et farmaceutisk præparat, der er beregnet til administration, og den kan foretages til mennesker eller dyr ad intra- 20 muskulær, subcutan eller intradermal vej, ved hjælp af injektioner eller ved hjælp af intravenøse infusioner. Det har imidlertid ikke tidligere været kendt, at disse forbindelser kan nå ind i blodstrømmen ved at trænge igennem de biologiske membraner i respirationssystemet.
25 Den foreliggende opfindelse bygger på den erkendelse, at gangliosiderne per se eller farmaceutisk tolerable salte deraf samt ganglio-sidderivater, enten enkeltvis eller i blanding, kan administreres ved inhalation, og at disse forbindelser let absorberes ad denne vej og når ind i blodstrømmen. 1
Den foreliggende opfindelse er specifikt rettet på den overraskende erkendelse, at gangliosider og de indre esterderivater deraf effektivt og let kan administreres ved inhalation. Til en sådan irihala-tionsadministration anvendes forbindelserne i form af farmaceutiske præparater som nedenfor beskrevet.
DK 160129 B
8
Den foreliggende opfindelse angår således farmaceutiske præparater indeholdende mindst én gangliosidforbindelse eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf eller mindst ét indre ester-gangliosidderivat eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf eller blandinger deraf, 5 hvor det indre ester-gangliosidderivat omfatter 1) en kulhydratdel, mindst én ceramiddel og mindst én syre-del; 2) hvorhos kulhydratdelen omfatter mindst én N-acetylgalac-tosamin- eller N-acetylglucosamindel og mindst én glucose- 10 eller galactosedel; 3) syredelen omfatter mindst én N-acetylneuraminsyre eller N-glycolylneuraminsyre; og 4) carboxygruppen i mindst én af disse syredele er esterbundet til en hydroxygruppe i ét af kulhydraterne eller én af 15 syredelene til dannelse af en lactonisk ring; hvilke præparater er ejendommelige ved, at de yderligere indeholder en farmaceutisk tolerabel bærer eller et fortyndingsmiddel således, at de kan administreres ved inhalation.
Til at administrere de farmaceutiske præparater i form af vandige 20 opløsninger kan anvendes et sprayudstyr. Et sådant udstyr kan omfatte en sammentrykkelig beholder eller en spraybeholder med pumpe, der er tildannet til anvendelse som næsespray til inhalationsadministration af præparatet.
Alternativt kan der anvendes spraybeholdere under tryk til at admini-25 strere præparatet i form af en suspension eller opløsning af de aktive forbindelser sammen med sædvanlige flydende drivmidler.
Der kan desuden anvendes et administrationssæt eller -udstyr til pul-verihhalation, hvorhos det farmaceutiske præparat præpareres som et pulver i en kapsel, der kan knækkes. Til administration af pulveret 30 knækkes kapslen, eller der laves et hul deri, fx med en slagindretning eller med hånden, og pulveret i kapslen inhaleres. Præparater til en sådan pulvéririhalation vil bestå af en gangliosidforbindelse eller et indre ester-gangliosidderivat i fast form i blanding med
DK 160129 B
9 egnede farmaceutisk tolerable excipienser eller fortyndingsmidler, fx lactose.
Til hvert af de ovenfor beskrevne udstyr til inhalationsadministration vil det farmaceutiske præparat som aktiv bestanddel omfatte 5 mindst én gangliosidforbindelse eller mindst ét indre ester-ganglio-sidderivat eller blandinger deraf, hvor forbindelserne kan forekomme som farmaceutisk tolerable salte deraf. Det farmaceutiske præparat til inhalationsadministration kan også indeholde andre aktive bestanddele, som er kendte per se, fx bronchodilatatorer, for at mod-10 virke problemer såsom bronchokonstriktion, der hos nogle patienter ledsager pulverinhalation. Til dette formål kan der anvendes en hvilken som helst bronchodilatator, fx adrenalin eller isoprenalin, i et virksomt dosisniveau.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: 15 EKSEMPEL 1
De nedenfor anførte eksempler angiver farmaceutiske præparater, der som aktive bestanddele indeholder enkelte gangliosider eller ganglio-sidblandinger til administration ved inhalation:
Præparat a (aerosolformulering) 20 Gangliosid 2%
Drivmiddelblanding Freon® 12 plus
Freon® 114 (60:40 w/w) 98 X
Præparat b (fast fomulering)
Hver enkelt dosis indeholder: 25 Gangliosid 50 mg
Lactose 20 mg
DK 160129 B
10 EKSEMPEL 2 Følgende eksempler angiver farmaceutiske præparater, der som aktive bestanddele indeholder gangliosider som natriumsalte, alene eller i blanding, til administration ved inhalation.
5 Præparat a (aerosolformulering)
Gangliosid-natriumsalt 2%
Drivmiddelblanding Freon® 12 plus
Freon® 114 (60:40 w/w) 98 %
Præparat b (vandig sprayformulering) 10 Gangliosid-natriumsalt 2%
Pufret vandig opløsning, pH 7 98%
Præparat c (fast formulering)
Hver enkelt dosis indeholder:
Gangliosid-natriumsalt 100 mg 15 Lactose 15 mg EKSEMPEL 3
Nedenstående eksempler angiver farmaceutiske præparater, der som aktive bestanddele indeholder indre esterderivater af gangliosider alene eller i blanding til administration ved inhalation.
20 Præparat a (aerosolformulering)
Indre ester-gangliosid 3%
Drivmiddelblanding Freon® 12 plus
Freon® 114 (60:40 w/w) 97 %
DK 160129 B
11
Præparat b (fast formulering)
Hver enkelt dosis indeholder:
Indre ester-gangliosid 75 mg
Lactose 30 mg 5 EKSEMPEL 4
Nedenstående eksempler angiver farmaceutiske præparater, der som aktive bestanddele indeholder gangliosid-natriumsalte, alene eller i blanding, og isoprenalinsulfat til administration ved inhalation.
Præparat a (aerosolformulering) 10 Gangliosid-natriumsalt 2%
Isoprenalinsulfat 0,1%
Drivmiddelblanding Freon® 12 plus
Freon® 114 (60:40 w/w) 97,9%
Præparat b (fast formulering) 15 Hver enkelt dosis indeholder;
Gangliosid-natriumsalt 75 mg
Isoprenalinsulfat 0,1 mg
Lactose 25 mg
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
20 Absorptionen af gangliosidet og indre ester-gangliosidforbindelserne er blevet påvist på forsøgsdyr under anvendelse af teknikker, der omfatter administration af en vandig opløsning af et mærket aktivt stof ved hjælp af intubering i trachea, ved nebulisering ved intubering i trachea af en sådan vandig opløsning eller ved forstøvning via intu-25 bering i trachea af en tør pulverblanding indeholdende de aktive stoffer. Der blev anvendt to dyrearter, nemlig rotter og kaniner.
DK 160129 B
12
Absorptionen blev påvist ved at analysere for forekomst af mærket aktiv bestanddel i blodet i et vist tidsrum.
Materialer og metoder 1. Anvendte stoffer 5 a) Mærket enkelt gangliosid
Monosialotetrahexosylgangliosid GM^ mærket på sphingosindelen ifølge den af Tettamanti et al. (i "Gangliosides in Neurological and Neuromuscular Function, Development and Repair" Eds. M.M. Rapport, A.
Gorio, Raven Press. (New York), 1981, s. 225-240) angivne metode blev 10 anvendt som repræsentativt gangliosidmolekyle.
b) Mærket gangliosidblanding
Den anvendte gangliosidblanding lignede den naturlige blanding, som fås ved ekstraktion og rensning fra bovin cerebral cortex. Blandingen fremstilledes ved at blande de enkelte gangliosidfraktioner i neden-15 stående procentvise forhold:
Monosialotetrahexosylgangliosid GM^ 21%
Disialotetrahexosylgangliosid GD^^ 40%
Disialotetrahexosylgangliosid GD^ 17%
Trisialotetrahexosylgangliosid GT^ 19% 20 Monosialotetrahexosylgangliosid GM^ indeholdt en ^H-mærkning på sphingosin som angivet under afsnit a) som sporstof for blandingen.
c) Indre esterderivat af mærket GM^ Mærket indre esterderivat af monosialogangliosid fik man ud fra mono-sialogangliosid, der var mærket på sphingosindelen ved den under af-25 snit a) angivne metode.
Specifikt kan de indre esterderivater fremstilles ved en af nedenstående metoder:
DK 160129 B
13 METODE 1
En blanding af gangliosider fås ved ekstraktion fra bovine hjerner, og 5 g af denne blanding opløses i 50 ml dimethylsulfoxid. Til blandingen sattes derefter 4 g vandfri harpiks af styrentypen (sulfonsy-5 re) (0,149-0,297 mm, H+-form), og det resulterende system omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Denne behandling med ionbytterharpiks omdanner alle carboxylatgruppeme i gangliosidet til -C00H-grupper (carboxylgrupper). Fuldstændig omdannelse af carboxylatgruppeme konstateres ved en relevant fysisk analysemetode, fx atomabsorption.
10 Harpiksen sugefiltreres, og opløsningen behandles med 1,5 g dicyclo-hexylcarbodiimid og henstår i 1 time. Det udfældede dicyclohexylurin-stof fjernes ved filtrering, og den tilbageværende opløsning behandles med 100 ml acetone, hvorved produktet, det indre ester-ganglio-sidderivat, udfældes. Der fås 4,6 g af det indre esterprodukt (ca.
15 90-95Z af den teoretiske værdi).
METODE 2 9 g af en gangliosidblanding (natriumsalt) opløses i 80 ml destilleret vand og hældes gennem en kolonne, der er fyldt med 20 g Dowex® 50 w x 8 (0,074-0,149 mm, triethylammoniumform).
20 Produktet, der er dehydreret i højvakuum, opløses (ved hjælp af et sonicatorbad) i 200 ml vandfrit tetrahydrofuran indeholdende 8 ml triethylamin.
Denne opløsning sættes langsomt til 600 ml vandfrit tetrahydrofuran (4 timer) indeholdende 40 millimol 2-chlor-l-methyl-pyridiniumsalt 25 (hvor anionen fx kan være iodid, toluen-4-sulfonat eller trifluorme-thansulfonat) under kontinuert omrøring, og medens der holdes en konstant temperatur på 45°C.
Denne reaktion udføres i 18 timer ved 45aC.
DK 160129 B
14
Overskydende reagens frafiltreres, blandingen koncentreres i en nitrogenstrøm, og remanensen genopløses i 90 ml chloroform/methanol i forholdet 1:1 og udfældes i 450 ml acetone. Til slut tørres produktet i høj vakuum.
5 Udbytte 7,9 g (89,7% af det teoretiske).
METODE 3 8 g GM^ (natriumsalt) opløses i 80 ml destilleret vand og hældes gennem en kolonne, der er fyldt med 10 g Dowex® 50 w x 8 (0,074-0,149 mm, triethylammoniumform).
10 Dette produkt, som er dehydreret i højvakuum, opløses (ved hjælp af et sonicatorbad) i 200 ml triethylamin.
Denne opløsning sættes langsomt (4 timer) til 600 ml vandfrit tetra-hydrofuran indeholdende 20 millimol 2-chlor-1-methyl-pyridiniumsalt (hvor anionen fx kan være iodid, toluen-4-sulfonat eller trifluorme-15 thansulfonat), medens der konstant omrøres, og temperaturen holdes på 45 °C.
Denne reaktion udføres i 18 timer ved 45°C.
Overskydende reagens frafiltreres, blandingen koncentreres i en nitrogenstrøm, og remanensen genopløses i 80 ml chloroform/methanol i 20 forholdet 1:1 og udfældes i 400 ml acetone. Til slut tørres produktet i højvakuum.
Udbytte 7,0 g (88,4% af den teoretiske).
METODE 4 9 g af en gangliosidblanding (natriumsalt) opløses i 80 ml destille-25 ret vand og hældes gennem en kolonne, der er fyldt med 20 g Dowex® 50 w x 8 (0,074-0,149 mm, pyridiniumform).
DK 160129 B
15
Dette produkt dehydreres i højvakuum og opløses i 800 ml vandfrit tetrahydrofuran og 4,2 g (60 millimol) ethoxyacetylen.
Denne blanding koges under tilbagesvaling i 3 timer, idet tilbagesvalingskøleren er afkølet til -10°C og forsynet med en af vandingsven-5 til.
Efter fjernelse af opløsningsmidlerne og overskydende ethoxyacetylen opløses remanensen i 80 ml chloroform/methanol i forholdet 1:1 og udfældes i 400 ml acetone.
Udbytte 8,1 g (92,0% af det teoretiske).
10 METODE 5 8 g GM^ (natriumsalt) opløses i 80 ml destilleret vand og hældes gennem en kolonne, der er fyldt med 10 g Dowex® 50 w x 8 (0,074-0,149 mm, pyridiniumform).
Dette produkt dehydreres i højvakuum og opløses i 800 ml vandfrit 15 tetrahydrofuran og 2,1 g (30 millimol) ethoxyacetylen.
Blandingen koges under tilbagesvaling i 3 timer, idet tilbagesvaleren er afkølet til -10°C og forsynet med en afvandingsventil.
Efter fjernelse af opløsningsmidlerne og overskud af ethoxyacetylen opløses remanensen i 80 ml chloroform/methanol-blanding i forholdet 20 1:1 og udfældes i 400 ml acetone.
Udbytte 7,2 g (91,0% af det teoretiske).
DK 160129 B
16 METODE 6 9 g gangliosidblanding (natriumsalt) opløses i 80 ml destilleret vand og hældes gennem en kolonne, der er fyldt med 20 g Dowex® 50 w x 8 (0,074-0,149 mm, pyridiniumform).
5 Dette produkt dehydreres i højvakuum og opløses i 200 ml vandfrit py-ridin og sættes derefter til en suspension af 5,52 g (10 millimol) af det zwitterioniske Woodward-reagens (N-ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat, Woodward et al., J. Am. Chem. Soc. 83, 1961, s. 1010-1012) i 200 ml vandfrit pyridin. Denne reaktionsblanding omrøres i 10 dage 10 ved stuetemperatur.
Efter filtrering af overskydende reagens og fuldstændig fjernelse af opløsningsmidlet opløses remanensen i 90 ml chloroform/methanol i forholdet 1:1 og udfældes i 450 ml acetone.
Udbytte 7,2 g (81,8% af det teoretiske).
15 METODE 7 8 g GMj_ (natriumsalt) opløses i 80 ml destilleret vand og hældes gennem en kolonne, der er fyldt med 10 g Dowex® 50 w x 8 (0,074-0,149 mm, pyridiniumform).
Dette produkt dehydreres i højvakuum, opløses i 200 ml vandfrit py-20 ridin og sættes derefter til en suspension af 1,26 g (5 millimol) af det zwitterioniske Woodward-reagens (N-ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat) i 200 ml vandfrit pyridin. Denne reaktionsblanding omrøres i 10 dage ved stuetemperatur.
Efter filtrering af overskydende reagens og fuldstændig fjernelse af 25 opløsningsmidlet opløses remanensen i 80 ml chloroform/methanol i forholdet 1:1 og udfældes i 400 ml acetone.
Udbytte 6,3 g (79,5% af det teoretiske).
DK 160129 B
17 d) Mærket blanding af indre ester-gangliosidderivater
En blanding af indre ester-gangliosider fås på lignende måde som beskrevet for den ovenfor under afsnit b) vundne gangliosidblanding, dvs. ved blanding af egnede mængder af de enkelte indre ester-gang-5 liosidderivater, der er dannet ved den indre esterificering beskrevet under afsnit c). Specifikt blev de enkelte indre ester-gangliosider blandet i nedenstående forhold: 21% af det indre esterderivat af mo-nosialogangliosid GM^:40% af det indre esterderivat af disialogang-liosid GD^a:17% af det indre esterderivat af disialogangliosid 10 GTj^:19% af det indre esterderivat af trisialogangliosid GT^· Det indre ester- monosialogangliosid indeholdt de mærkede dele på sphin-gosindelen, der var fremstillet som beskrevet under afsnit c) som sporstof for blandingen.
2. Administrationsmetoder 15 a) Administration af en vandig opløsning ved intubering i trachea
Administrationen af de vandige opløsninger af de ovenfor beskrevne stoffer blev udført ved den af Enna og Schancher (Life Sci. 12, (1), 1973, s. 231-239) beskrevne metode ved intratracheal injektion ved hjælp af en mikrosprøjte på 50 μΐ af den vandige opløsning af de på-20 gældende forbindelser.
b) Administration af nebuliserede vandige opløsninger ved intube- ring i trachea
Ved den af Moss og Ritchie (Toxicol. Appl. Pharmacol. 17, 1970, s. 699-707) angivne metode blev opløsninger af de ovenfor beskrevne 25 forbindelser administreret ved hjælp af en tracheal-kanyle, der var bundet til en egnet nebulisator.
DK 160129 B
18 c) Administration af en forstøvet tør faststofblanding ved intu-bering i trachea
Meget fine pulvere af de ovenfor beskrevne forbindelser blev forstøvet intratrachealt efter vejning ved hjælp af en kanyle ved den af 5 Moss og Ritchie (Toxicol. Appl. Pharmacol. 17, 1970, s. 699-707) beskrevne metode.
3. Dyrearter a) Rotter
Til de pulmonære absorptionsforsøg blev der anvendt Sprague-Dawley-10 hanrotter fra Charles River (Calco) med en vægt på mellem 200 og 250 g. Dyrene blev behandlet ved de ovenfor beskrevne metoder med 0,25 mg/kg legemsvægt af hver mærket forbindelse.
Efter behandling blev dyrene anbragt i metabolismebure. Der blev udtaget blodprøver 2, 4, 6 og 8 timer efter behandlingen. Den totale 15 radioaktivitet i prøverne blev målt ved hjælp af en Tricarb-scintillator (Packard).
b) Kaniner
New Zealand-hankaniner med en vægt på mellem 1,8 og 2,0 kg blev behandlet som beskrevet under afsnit a) med de ovenfor beskrevne for-20 bindeiser.
RESULTATER
a) Administration af en vandig opløsning ved intubering i trachea
Biotilgængeligheden af de undersøgte forbindelser efter 5 timer efter behandling viste sig, baseret på beregning af arealet under plasma-25 nedgangskurven, at være ens for de to dyrearter. Der kunne kun iagttages små forskelle mellem rotter og kaniner. Derfor blev biotilgæn-
DK 160129 B
19 geligheden af de undersøgte forbindelser bedømt til at være sammenlignelig.
De i tabel 1 angivne resultater er udtrykt i procent i forhold til resultatet ad den intramuskulære vej, der sættes til 100%.
5 b) Administration af nebuliserede vandige opløsninger ved intu-bering i trachea
Biotilgængeligheden, også her udtrykt i procent i forhold til resultatet ad den intramuskulære vej, som var sat til 100%, viste sig også her at være ens for tracheal intubering i de to dyrearter og for de 10 forskellige undersøgte forbindelser. Imidlertid blev der konstateret forøget pulmonær absorption af forbindelserne efter nebulisering af de vandige opløsninger (jfr. tabel 2).
c) Administration af forstøvet tørstofblanding ved intubering i trachea 15 Det fremgår af beregninger af biotilgængeligheden efter administration af tørre forstøvede pulvere, at denne metode garanterer den bedste pulmonære absorption af de undersøgte forbindelser. Tabel 3 viser, at biotilgængeligheden 5 timer efter inhalationsadministration er lige som den biotilgængelighed, der fås efter intramuskulær injek-20 tion.
DK 160129 B
20
Tabel 1
Biotilgængelighed efter 2-5 timer efter administration af 0,25 mg/kg ved intubering i trachea. Vandige opløsninger af de undersøgte forbindelser.
5 __
Rotte Kanin
Administrede (intramuskulær (intramuskulær forbindelser vej - 100) vej - 100) 10 Monosialogangliosid 10,5 12
Gangliosidblanding 9,8 11
Indre ester-mono- sialogangliosid 12 11,5
Gangliosidblanding af 15 indre estere 10 11
Tabel 2
Biotilgængelighed efter 2-5 timer efter administration af 0,25 mg/kg ved intubering i trachea. Nebuliserede vandige opløsninger af de un-20 dersøgte forbindelser.
Rotte Kanin
Administrede (intramuskulær (intramuskulær forbindelser vej - 100) vej = 100) 25
Monosialogangliosid 34 32
Gangliosidblanding 31 35
Indre ester-mono- sialogangliosid 35 33,5 30 Gangliosidblanding af indre estere 31,8 33
DK 160129 B
21
Tabel 3
Biotilgængelighed efter 5 timer efter administration af 0,25 mg/kg ved intubering i trachea. Forstøvet tørt pulver af de undersøgte forbindelser.
5
Rotte Kanin
Administrede (intramuskulær (intramuskulær forbindelser vej - 100) vej - 100) 10 Monosialogangliosid 85 87
Gangliosidblanding 88 88
Indre ester-mono- sialogangliosid 80 85
Gangliosidblanding af 15 indre estere 82 84
Af de viste resultater fremgår det, at inhalationsadministration af gangliosider, indre ester-gangliosidderivater eller blandinger deraf giver en god biotilgængelighed af forbindelserne, som er i det væ-20 sentlige sammenlignelig med den, der opnås ved intramuskulær administration. Denne erkendelse er uventet, da det ikke hidtil har været kendt, at disse forbindelser kunne nå ind i blodstrømmen ved penetrering af de biologiske membraner i det respiratoriske system.
Denne erkendelse er både uventet og betydningsfuld, da den viser, at 25 forbindelserne effektivt og let kan administreres ved inhalation under anvendelse af suspensioner, opløsninger eller faste pulvere af forbindelserne til anvendelse i flydende drivmidler eller andre beholdere under tryk eller spraybeholdere. På denne måde kan ganglio-sidforbindelserne eller derivater deraf, især de indre esterderiva-30 ter, administreres ad en vej, som er sikrere, lettere og mere bekvem end de hidtil anvendte injektions- eller infusionsveje. De enkelte patienter kan på denne måde administrere forbindelserne selv uden hjælp af sundhedspersonale eller anden lægelig bistand.
Claims (9)
1. Farmaceutisk præparat indeholdende mindst én gangliosidforbindelse eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf eller mindst ét indre ester-gangliosidderivat eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf 5 eller blandinger deraf, hvor det indre ester-gangliosidderivat omfatter 1. en kulhydratdel, mindst én ceramiddel og mindst én syredel; 2. hvorhos kulhydratdelen omfatter mindst én N-acetylgalac- 10 tosamin- eller N-acetylglucosamindel og mindst én glucose- eller galactosedel; 3. syredelen omfatter mindst én N-acetylneuraminsyre eller N-glycolylneuraminsyre; og 4. carboxygruppen i mindst én af disse syredele er esterbun- 15 det til en hydroxygruppe i ét af kulhydraterne eller én af syredelene til dannelse af en lactonisk ring; kendetegnet ved, at præparatet yderligere indeholder en farmaceutisk tolerabel bærer eller et fortyndingsmiddel således, at det kan administreres ved inhalation.
2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det kan administreres ved inhalation ved hjælp af sprayudstyr omfattende en spraybeholder under tryk.
3. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at præparatet yderligere omfatter en 25 bronchodilatator.
4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at bronchodilatatoren er isoprenalin.
5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at bronchodilatatoren er adrenalin. DK 160129 B
6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at præparatet er i form af et forstøvet pulver.
7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at præparatet er i form af en nebuliseret fordråbet drivmiddelsuspension eller -opløsning.
8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at indre ester-gangliosidderivatet af hver af carboxylgrupperne i syredelene er esterbundet til en hydroxy-10 gruppe i ét af kulhydraterne eller med én af syredelene til dannelse af lactoniske ringe.
9. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at fortyndingsmidlet er lactose.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT8349288A IT1212896B (it) | 1983-11-08 | 1983-11-08 | Metodo di somministrazione per via inalatoria di gangliosidi e derivati, e composizioni farmaceutiche relative |
IT4928883 | 1983-11-08 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK505584D0 DK505584D0 (da) | 1984-10-23 |
DK505584A DK505584A (da) | 1985-05-09 |
DK160129B true DK160129B (da) | 1991-02-04 |
DK160129C DK160129C (da) | 1991-07-01 |
Family
ID=11270228
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK505584A DK160129C (da) | 1983-11-08 | 1984-10-23 | Farmaceutisk praeparat indeholdende en gangliosidforbindelse, et indre ester-gangliosidderivat eller blandinger deraf |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4639437A (da) |
EP (1) | EP0145209B1 (da) |
JP (1) | JPS60132920A (da) |
KR (1) | KR850003503A (da) |
AT (1) | ATE47035T1 (da) |
AU (1) | AU569920B2 (da) |
BE (1) | BE900994A (da) |
CH (1) | CH662278A5 (da) |
DE (1) | DE3480053D1 (da) |
DK (1) | DK160129C (da) |
ES (1) | ES8608532A1 (da) |
FR (1) | FR2554346B1 (da) |
GR (1) | GR80853B (da) |
IL (1) | IL73292A (da) |
IN (1) | IN163563B (da) |
IT (1) | IT1212896B (da) |
LU (1) | LU85633A1 (da) |
MX (1) | MX163574B (da) |
NO (1) | NO844443L (da) |
NZ (1) | NZ209974A (da) |
PT (1) | PT79466B (da) |
ZA (1) | ZA848541B (da) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1177863B (it) * | 1984-07-03 | 1987-08-26 | Fidia Farmaceutici | Una miscela gangliosidica come agente terapeutico capare di eliminare il dolore nele neuropatie periferiche |
JPS6368526A (ja) * | 1986-09-11 | 1988-03-28 | Mect Corp | シアリルグリセライドからなる神経障害疾患治療剤 |
US4816450A (en) * | 1986-09-15 | 1989-03-28 | Duke University | Inhibition of protein kinase C by long-chain bases |
US4937232A (en) * | 1986-09-15 | 1990-06-26 | Duke University | Inhibition of protein kinase C by long-chain bases |
IT1212041B (it) * | 1987-11-02 | 1989-11-08 | Fidia Farmaceutici | Gangliosidi esteri interni come agenti terapeutici capaci di eliminare il dolore nelle neuropatie periferiche |
US5073543A (en) * | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
US6407061B1 (en) | 1989-12-05 | 2002-06-18 | Chiron Corporation | Method for administering insulin-like growth factor to the brain |
US5624898A (en) | 1989-12-05 | 1997-04-29 | Ramsey Foundation | Method for administering neurologic agents to the brain |
AU6909091A (en) * | 1989-12-05 | 1991-06-26 | Ramsey Foundation | Neurologic agents for nasal administration to the brain |
IT1249034B (it) * | 1990-06-29 | 1995-02-11 | Fidia Spa | Impiego del monosialoganglioside gm1 e del suo derivato estere interno per impedire l'instaurarsi della tolleranza nell'uomo all'effetto analgesico della morfina e analoghi |
WO1992017189A1 (en) * | 1991-03-29 | 1992-10-15 | The Regents Of The University Of California | Gangliosides with immunosuppressive activity |
WO1993002686A1 (en) * | 1991-07-31 | 1993-02-18 | The Regents Of The University Of California | Gangliosides with immunosuppressive ceramide moieties |
US5567684A (en) * | 1994-09-14 | 1996-10-22 | The Regents Of The University Of California | Synthetic ganglioside derivatives |
US7273618B2 (en) * | 1998-12-09 | 2007-09-25 | Chiron Corporation | Method for administering agents to the central nervous system |
AU2002326805B2 (en) | 2001-08-29 | 2009-01-22 | Seneb Biosciences, Inc. | Novel synthetic ganglioside derivatives and compositions thereof |
NZ542148A (en) | 2003-03-06 | 2008-05-30 | Neose Technologies Inc | Methods and compositions for the enzymatic synthesis of gangliosides |
CU23317A1 (es) | 2005-07-22 | 2008-10-22 | Ct De Investigacia N Y Desarro | Formulaciones nasales de eporh con bajo contenido de ã cido siã lico para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central |
US20120035120A1 (en) | 2009-03-25 | 2012-02-09 | Seneb Biosciences, Inc. | Glycolipids as treatment for disease |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL262354A (da) * | 1960-03-17 | |||
US3282781A (en) * | 1960-11-25 | 1966-11-01 | Merck & Co Inc | Inhalant compositions |
US4094968A (en) * | 1972-09-06 | 1978-06-13 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment for allergy and method of composition thereof |
GB1571629A (en) * | 1977-11-30 | 1980-07-16 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions containing beclomethasone dipropionate |
US4476119A (en) * | 1981-08-04 | 1984-10-09 | Fidia S.P.A. | Method for preparing ganglioside derivatives and use thereof in pharmaceutical compositions |
-
1983
- 1983-11-08 IT IT8349288A patent/IT1212896B/it active
-
1984
- 1984-04-12 US US06/599,340 patent/US4639437A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-10-23 IL IL73292A patent/IL73292A/xx unknown
- 1984-10-23 DK DK505584A patent/DK160129C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-10-24 NZ NZ209974A patent/NZ209974A/en unknown
- 1984-10-26 DE DE8484307403T patent/DE3480053D1/de not_active Expired
- 1984-10-26 AT AT84307403T patent/ATE47035T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-26 EP EP84307403A patent/EP0145209B1/en not_active Expired
- 1984-10-26 IN IN750/CAL/84A patent/IN163563B/en unknown
- 1984-10-31 ES ES537300A patent/ES8608532A1/es not_active Expired
- 1984-11-01 ZA ZA848541A patent/ZA848541B/xx unknown
- 1984-11-06 GR GR80853A patent/GR80853B/el unknown
- 1984-11-06 MX MX203300A patent/MX163574B/es unknown
- 1984-11-06 FR FR8416859A patent/FR2554346B1/fr not_active Expired
- 1984-11-07 CH CH5339/84A patent/CH662278A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-11-07 JP JP59235934A patent/JPS60132920A/ja active Granted
- 1984-11-07 NO NO844443A patent/NO844443L/no unknown
- 1984-11-07 BE BE1/011131A patent/BE900994A/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-11-07 AU AU35189/84A patent/AU569920B2/en not_active Ceased
- 1984-11-07 LU LU85633A patent/LU85633A1/fr unknown
- 1984-11-07 PT PT79466A patent/PT79466B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-11-08 KR KR1019840006985A patent/KR850003503A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL73292A0 (en) | 1985-01-31 |
DK160129C (da) | 1991-07-01 |
ES8608532A1 (es) | 1986-07-16 |
EP0145209B1 (en) | 1989-10-11 |
DK505584D0 (da) | 1984-10-23 |
ATE47035T1 (de) | 1989-10-15 |
JPS60132920A (ja) | 1985-07-16 |
EP0145209A2 (en) | 1985-06-19 |
PT79466A (en) | 1984-12-01 |
NZ209974A (en) | 1987-02-20 |
AU569920B2 (en) | 1988-02-25 |
GR80853B (en) | 1985-02-26 |
BE900994A (nl) | 1985-05-07 |
CH662278A5 (fr) | 1987-09-30 |
ES537300A0 (es) | 1986-07-16 |
IL73292A (en) | 1988-07-31 |
DE3480053D1 (en) | 1989-11-16 |
US4639437A (en) | 1987-01-27 |
IT8349288A0 (it) | 1983-11-08 |
EP0145209A3 (en) | 1986-11-26 |
ZA848541B (en) | 1985-06-26 |
NO844443L (no) | 1985-05-09 |
AU3518984A (en) | 1985-05-16 |
JPH0211570B2 (da) | 1990-03-14 |
LU85633A1 (fr) | 1985-06-04 |
FR2554346B1 (fr) | 1987-11-20 |
PT79466B (en) | 1986-12-12 |
KR850003503A (ko) | 1985-06-20 |
MX163574B (es) | 1992-06-02 |
IT1212896B (it) | 1989-11-30 |
DK505584A (da) | 1985-05-09 |
IN163563B (da) | 1988-10-08 |
FR2554346A1 (fr) | 1985-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK160129B (da) | Farmaceutisk praeparat indeholdende en gangliosidforbindelse, et indre ester-gangliosidderivat eller blandinger deraf | |
NZ201440A (en) | Preparing inner ester derivatives of gangliosides,and pharmaceutical compositions | |
US10421773B2 (en) | Bone-selective osteogenic oxysterol bisphosphonate analogs | |
US4593091A (en) | Method for preparing ganglioside derivatives and use thereof in pharmaceutical compositions | |
US20080027023A1 (en) | Antiproliferative Compositions Comprising Aryl Substituted Xylopyranoside Derivatives | |
HU199860B (en) | Process for producing ganglioside derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
US5045532A (en) | Inner esters of gangliosides with analgesic-antiinflammatory activity | |
EP0195169A2 (en) | Therapeutic use of the monosialoganglioside GM1 in severe cerebral ischemic strokes pathologies | |
EP0183572A2 (en) | A gangliosides mixture, useful as a therapeutical tool for eliminating painful effects of peripheral neuropathies | |
FR2621316B1 (fr) | Nouveaux esters d'acide androstane 17-carboxylique, procede pour leur preparation, et medicament les contenant | |
US5183807A (en) | Use of monosialoganglioside gm, to prevent the development of tolerance to the analgesic effect of morphine and related drugs | |
KR100363692B1 (ko) | 치료제용도의피리딜비스인산염 | |
DE3787437T2 (de) | Sialosylcholesterol, verfahren zu dessen herstellung und arzneimittel zur behandlung von krankheiten des nervensystems. | |
EP0373039A2 (en) | New lysoganglioside derivatives | |
KR890004136B1 (ko) | 시 알로실 콜레스테롤 및 그의 제조 방법 및 시알로실 콜레스테롤로 이루어지는 신경성 질환 치료제 | |
NO874241L (no) | Terapeutisk aktive salter. | |
US6436911B1 (en) | IL-12 production inhibitor | |
CA1228295A (en) | Kit or device and method for administering gangliosides and derivatives thereof by inhalation and pharmaceutical composition suitable thereof | |
JPH0696535B2 (ja) | シアロシルコレステロ−ルの神経障害疾患治療剤 | |
EP1140961A1 (en) | Process for the preparation of ganglioside gm3 by acid hydrolysis of ganglioside inner esters and its use in the pharmaceutical field |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |