DE19745622A1 - Neue Salpetersäureester des Pentaerythrits - Google Patents
Neue Salpetersäureester des PentaerythritsInfo
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Description
Die hier vorgelegte Erfindung betrifft neue neue Salpetersäureester des Pentaerythrits, deren
Herstellung und Verwendung, insbesondere als Pharmaka und Diagnostika, sowie Intermediate
zur Synthese derselben.
Organische Salpetersäureester wie Glyceroltrinitrat (GTN) (Murrel, Lancet: 80, 113, 151
(1879)), Pentaerythrityltetranitrat (PETN) (Risemann et al., Circulation, Vol. XVII ,22 (1958),
US-PS-2 370437), Isosorbid-5-mononitrat (ISMN) (DE-OS-22 21 080, DE-OS-27 51 934,
DE-OS-30 28 873, DE-PS-29 03 927, DE-OS-31 02 947, DE-OS-31 24 410, EP-A1-045 076,
EP-A1-057 847, EP-A1-059 664, EP-A1-064 194, EP-A1-067 964, EP-A1-143 507,
US-PS-3 8 186, US-PS-4 065 488, US-PS-4 417 065, US-PS-4 431 829), Isosorbiddinitrat
(ISDN) (L. Goldberg, Acta Physiolog. Scand. 15, 173 (1948)), Propatylnitrat (Médard, Mem.
Poudres 35 : 1 (1953)), Trolnitrat (FR-PS 984 523) oder Nicorandil (US-PS-4 200 640) und
ähnliche Verbindungen sind Vasodilatatoren, die zum Teil seit Jahrzehnten schwerpunktmäßig
bei der Indikation Angina pectoris bzw. ischämischer Herzkrankheit (IRK) breitesten
therapeutischen Einsatz finden (Nitrangin®, Pentalong®, Monolong®, u. a.). Gleichfalls sind
weitere Pentaerythritylnitrate sowie deren Darstellung beschrieben (Simecek, Coll. Czech. Chem.
Comm. 27 (1962), 363; Camp et al., J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 751). Vergleichbare und
verbesserte pharmakologische Wirksamkeit beim Einsatz in den vorstehend genannten
Indikationsgebieten weisen organische "Nitrate" neueren Typs wie beispielsweise SPM 3672
(N-[3-Nitratopivaloyl]-L-cystein-ethylester) (US-PS-5 284 872) und dessen Derivate oder
1,4-Dihydropyridinderivate (WO-A1-92/02503) auf
Neben den langjährig bekannten Anwendungen nitrosierend wirkender Substanzen ist deren
Verwendung zur Behandlung und Prävention von Erkrankungen beschrieben, welche ihre
Ursache in pathologisch erhöhten Konzentrationen schwefelhaltiger Aminosäuren in
Körperflüssigkeiten haben. Diese Krankheitszustände, hervorgerufen durch angeborene oder
erworbene Defekte im Metabolismus dieser Aminosäuren und die durch erhöhte Blut- und
Urinkonzentrationen besagter Aminosäuren (Homocystinurie) charakterisiert sind, werden unter
dem Begriff Homocysteinämie zusammengefaßt (WO-A 1-92/18002).
Weitere Verwendungen der vorstehenden Substanzen wurden kürzlich beschrieben, so als
endothelprotektive Mittel (DE-A1-44 10 997), als Mittel gegen pathologisch erhöhten
Augeninnendruck (WO-A1-95/13812), als Mittel gegen Dysmenorrhoe, dysfunktionelle uterine
Blutungen, vorzeitige Wehentätigkeit bzw. Nachwehen durch Verminderung der uterinen
Kontraktilität (WO-A1-95/13802), als Mittel gegen Klimakteriumsbeschwerden
(WO-A1-95/13800) oder als Mittel gegen erektile Dysfunktion (Merfort, Münch. Med.
Wochenschr. 138 (1996), 504-507; Gomaa et al., Br. Med. J. 312 (1996), 1512-1515).
Einerseits haftet den bisher bekannten organischen Salpetersäureestern eine Reihe therapeutischer
Nachteile an. So ist z. B. die sogenannte Nitrattoleranz zu beobachten, d. h. die Abnahme der
Nitratwirkung bei hoher Dosierung oder bei Applikation längerwirkender Salpetersäureester.
Ebenso sind Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Schwächegefühl,
Hautrötung sowie die Gefahr eines stärkeren Blutdruckabfalls mit reflektorischer Tachykardie
belegt (Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart,
1991). Andererseits besitzt PETN als Wirkstoff eine Reihe herausragender Eigenschaften,
insbesondere geringes bis fehlendes Auftreten der oben genannten Nebenwirkungen, welche eine
bevorzugte Verwendung dieser Verbindung als Pharmakon gegenüber anderen organischen
Salpetersäureestern begründen (Schriftenreihe "Pentaerythrityltetranitrat", Dr. Dietrich
Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1994 bis 1997).
Die galenische Verarbeitung der organischen Salpetersäureester zu pharmazeutischen
Zubereitungen zur Behandlung von Angina pectoris bzw. der ischämischen Herzkrankheit sind
allgemein bekannt. Sie erfolgt nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein geläufigen
Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und
eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff richtet.
Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften, der gewählten
Applikationsform, der gewünschten Wirkungsdauer sowie der Vermeidung von Arzneistoff-
Hilfsstoff-Inkompatibilitäten von besonderer Bedeutung. Für Arzneimittel mit der Indikation
Angina pectoris bzw. ischämischer Herzkrankheit ist vor allem die perorale, parenterale,
sublinguale oder transdermale Applikation in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen,
Sprays oder Pflastern beschrieben (DD-AS-293 492, DE-AS-26 23 800, DE-OS-33 25 652,
DE-OS-33 28 094, DE-PS-40 07 705, DE-OS-40 38 203, JP-Anmeldung 59/10513 (1982)).
Die Verwendungsmöglichkeit organischer Salpetersäureester als Explosivstoffe ist gleichfalls seit
langem bekannt (Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Bd. 16, 3. Aufl., Urban &
Schwarzenberg, München-Berlin, 1965).
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Salpetersäureester des Pentaerythrits mit pharmakologisch
vorteilhaften Wirkungen, insbesondere unter weitestgehendem Erhalt der dem
Pentaerythrityltetranitrat eigenen und anderen Nitraten überlegenen Eigenschaften,
bereitzustellen.
Die Aufgabe der Erfindung wird gelöst durch Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin
R1, R2, R3 gleich oder voneinander verschieden CH2-ONO2, CH2-OR4 oder CH2-R5, wobei mindestens einer der Substituenten R1 bis R3 gleich CH2-R5 ist,
R4 H oder C1- bis C3-Alkanoyl,
R5 der am C-1 α- oder β-konfigurierte Glycosidrest eines Monsaccharids,
eines Monosaccharids,
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
einer Uronsäure,
einer Uronsäure,
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
eines C1- bis C3-Alkyluronsäureesters oder
eines C1- bis C3-Alkyluronsäureesters
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
sind. Hierbei sind als Glycosidreste bevorzugt, Monosaccharid-, Uronsäurereste sowie Reste deren Ester, insbesondere β-D-Glucopyranosid- und β-D-Glucuronidreste.
R1, R2, R3 gleich oder voneinander verschieden CH2-ONO2, CH2-OR4 oder CH2-R5, wobei mindestens einer der Substituenten R1 bis R3 gleich CH2-R5 ist,
R4 H oder C1- bis C3-Alkanoyl,
R5 der am C-1 α- oder β-konfigurierte Glycosidrest eines Monsaccharids,
eines Monosaccharids,
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
einer Uronsäure,
einer Uronsäure,
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
eines C1- bis C3-Alkyluronsäureesters oder
eines C1- bis C3-Alkyluronsäureesters
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
sind. Hierbei sind als Glycosidreste bevorzugt, Monosaccharid-, Uronsäurereste sowie Reste deren Ester, insbesondere β-D-Glucopyranosid- und β-D-Glucuronidreste.
Eine weitere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung stellen die Verbindungen der allgemeinen
Formel I dar, worin
R1, R2, R3, R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
wobei mindestens einer der Substituenten R1 bis R3 gleich CH2-R5 ist,
R5 OR6und
R6 der Carbonylrest
einer Uronsäure oder
einer Uronsäure,
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure voll- oder teil-O-acyliert,
sind.
R1, R2, R3, R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
wobei mindestens einer der Substituenten R1 bis R3 gleich CH2-R5 ist,
R5 OR6und
R6 der Carbonylrest
einer Uronsäure oder
einer Uronsäure,
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure voll- oder teil-O-acyliert,
sind.
In allen Fällen der vorstehend beschriebenen Ausgestaltungen besitzen die vom
Pentaerythrityltrinitrat abgeleiteten Strukturen und Derivate eine Bevorzugung. Ebenso liegen
Verbindungen im Umfang der Erfindung, in denen der glycosidisch oder als Ester gebundene
Rest des Pentaerythrits ersetzt ist durch den Rest eines anderen organischen Nitrats, z. B. von
GTN, ISDN, ISMN u. a. abgeleitete Reste. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden
bevorzugt in fester Form, insbesondere in kristalliner Form, bereitgestellt.
Als Ausgangsverbindungen dienen die gut zugänglichen Salpetersäureester des Pentaerythrits,
wobei bezüglich deren Darstellung ausdrücklich auf das Verfahren der partiellen Denitrierung des
Pentaerythrityltetranitrats mittels Hydrazin (Simecek, Coll. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363
und US-PS 2 408 383) verwiesen wird, wobei diesem Verfahren u. a. der Nachteil anhaftet, daß
die erhaltenen Reaktionsgemische zum Teil komplizierten und aufwendigen
Trennungsoperationen unterworfen werden müssen, um die gewünschten Produkte rein zu
erhalten. Eine weitere Methode ist die Nitrierung von Pentaerythrit oder dessen geeigneten
Derivaten zum Trinitrat oder zu dessen Derivaten, gefolgt von deren Hydrazinolyse zum
Pentaerythrityldi- und mononitrat sowie von der chromatographischen Trennung der
entstehenden Gemische. Die Weiterverarbeitung zu den einzelnen Zielverbindungen erfolgt
jeweils mittels dem Fachmann geläufiger Reaktionen und Methoden. So werden beispielsweise
durch Umsetzung von Sacchariden bzw. Glycosiden, mit geeigneten Alkoholen in Gegenwart
oder ohne Katalysator O-Glycoside gebildet. Hierzu ist u. a. die Koenigs-Knorr-Reaktion, bei der
in Ihrer allgemeinsten Form an C-1 aktivierte Glycoside eingesetzt werden, geeignet. Die
Aktivierung erfolgt durch z. B. Halogen-, Sulfonyl, Trichloracetimidoyl, Alkyl/Aryl-thio- oder
andere Substituenten, die per se oder nach Zusatz weiterer aktivierender Reagenzien gute
Abgangseigenschaften aufweisen und in Gegenwart eines Alkohols die Bildung eines neuen O-
Glycosids ermöglichen. Auch die 1,2-Didehydrostruktur von Glycalen kann zur Aktivierung eines
Saccharids genutzt werden. Als Katalysatoren werden bei der chemischen Glycosidierung häufig
Säuren oder Lewis-Säuren eingesetzt (z. B. Salze vom Silber, Cadmium, Zinn, Zink, Titan,
Cobalt aber auch BF3-Etherat). Biosynthetisch sind Glycoside durch Katalyse von Glycosyl-
Transferasen oder die inverse Einwirkung von Glycosidasen zugänglich. Speziell Glycoside von
Uronsäuren lassen sich durch chemische, katalytische, elektrochemische oder enzymatische
Oxidation der endständigen HOCH2 -Gruppe am C-6 von Glycosiden oder geeigneten Vorstufen
gewinnen (Easty, J. Org. Chem. 27 (1962), 2102). Glycoside, die im Aglycon die
Salpetersäureester- (Nitrooxy-) Gruppierung enthalten sind nach dem Stand der Technik durch
Methoden zugänglich, die zur Einführung dieser Nitrooxy-Gruppe geeignet sind.
Besondere Vorteile in den hier beschriebenen Verfahren sind: Milde und unter dem
Sprengstoffaspekt sichere Herstellung des Salpetersäureesters mit in situ erzeugtem Acetylnitrat,
Vermeidung der Bildung der sonst üblichen und schwer abzutrennenden Ortho-Ester bei der
Koenigs-Knorr-Reaktion (Garegg et al., Acta Chem. Scand. B 33 (1979),116),
Reaktionsführung unter gezielter Anomerenausbeute, milde Deacetylierung von Acylaten zu
Zwischen- und Endstufen in Gegenwart der basenlabilen Nitratgruppen durch Verwendung des
Systems Alkohol/Alkoholat.
Darüber hinaus ist es für den Fachmann ersichtlich, daß er sich bei der Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen verschiedener Derivate bedienen kann bzw. muß, in denen
reaktive Zentren durch ihm bekannte Schutzgruppen inaktiviert sind, um unerwünschte
Nebenreaktionen und Nebenprodukte zu vermeiden. Diese Schutzgruppen können nach der
Durchführung der jeweiligen Reaktion oder in der jeweiligen Endstufe wieder entfernt werden.
Die Verwendung dieser schutzgruppentragenden Derivate liegt gleichfalls im Umfang der
vorliegenden Erfindung.
Der Einsatz von pharmakologisch verträglichen Derivaten aller vorstehend benannten
Verbindungen ist ebenso möglich. Vor allem gebräuchliche Additionsverbindungen, Salze oder
enzymatisch bzw. hydrolytisch spaltbare Verbindungen stellen dabei mögliche Variationen dar.
Je nach den Verfahrensbedingungen und den Ausgangsmaterialien werden verschiedene
Endprodukte als freie Säure oder Salz erhalten, die jeweils innerhalb des Umfangs der Erfindung
liegen. Einerseits können die jeweiligen Salze in an sich bekannter Weise in die freie Säure unter
Verwendung entsprechender Mittel oder durch Ionenaustausch umgewandelt werden.
Andererseits können die erhaltenen freien Säuren Salze mit organischen oder anorganischen
Basen bilden. Bei der Herstellung von Basenadditionssalzen werden vor allem solche Basen
verwendet, die geeignete therapeutisch verträgliche Salze bilden. Solche Basen sind
beispielsweise Hydroxide oder Hydride der Alkali- und Erdalkalimetalle, Ammoniak, Amine
sowie Hydrazine, Guanidine sowie Aminosäuren wie beispielsweise Methionin, Tryptophan,
Lysin oder Arginin. Diese und andere Salze der neuen Verbindungen können als Mittel zur
Reinigung der erhaltenen Säuren dienen. Salze der Säuren können gebildet und aus Lösungen
abgetrennt werden, und dann kann die freie Säure aus einer neuen Salzlösung in einem reineren
Zustand gewonnen werden. Wegen des Verhältnisses zwischen den neuen Verbindungen in ihrer
freien Form und ihrer Salze liegen die Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung.
Einige der neuen Verbindungen können je nach der Auswahl der Ausgangsmaterialien und des
Verfahrens als optische Isomere oder Racemat vorliegen, oder wenn sie wenigstens zwei
asymmetrische Zentren enthalten, können sie als ein Isomerengemisch vorliegen. Die erhaltenen
Isomerengemische können mit Hilfe der Chromatographie, chiralen Chromatographie,
enzymatischen Methoden oder der fraktionierten Kristallisation in die reinen Isomere getrennt
werden. Die erhaltenen Isomerengemische können weiterhin nach an sich bekannten Methoden
aufgetrennt werden, wie durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch
Verwendung von Mikroorganismen, durch Umsetzung mit optisch aktiven Agenzien unter
Bildung von Verbindungen, die getrennt werden können, durch Trennung auf der Basis der
unterschiedlichen Löslichkeiten u. ä. Vorzugsweise wird der aktivere Teil isoliert. Die
Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sein sollten, nach an sich bekannten
Methoden erhalten werden. Die Isomerengemische und optisch reinen Isomere sowie deren Salze
oder Additionsverbindungen mit optisch aktiven Agenzien liegen gleichfalls im Umfang
vorliegender Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können selbst oder als Teil einer galenischen Präparation,
als Einzelwirkstoff in Kombination miteinander bzw. mit bekannten Herz-/ Kreislauf
therapeutika, beispielsweise ACE-Hemmern, Antiatherosklerotika, Antihypertensiva,
Betablockern, Cholesterinsenkern, Diuretika, Kalziumantagonisten, Koronardilatatoren,
Lipidsenkern, periphere Vasodilatatoren, Thrombozyten-Aggregationshemmern oder anderen,
ebenfalls als Herz-/ Kreislauftherapeutika eingesetzten Substanzen, kombiniert, ihrer klinischen
Verwendung zugeführt werden.
Die Bereitstellung von galenischen Zubereitungen erfolgt dabei nach den dem pharmazeutischen
Fachmann allgemein geläufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der
anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem
zu verarbeitenden Wirkstoff richtet. Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen
Eigenschaften, der gewählten Applikationsform, der gewünschten Wirkungsdauer, des
Wirkungsortes sowie der Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkompatibilitäten von
besonderer Bedeutung. Es obliegt daher dem Fachmann, anhand bekannter Stoff- und
Verfahrensparameter in an sich trivialer Weise Arzneiform, Hilfsstoffe und Herstellungs
technologie auszuwählen. Die betreffende Arzneiform soll dabei so ausgestaltet sein, daß sie zur
Erzielung therapeutischer Plasmaspiegel den jeweiligen Wirkstoff in einer Menge enthält, welche
es ermöglicht, die Tagesdosis bei freisetzungsgesteuerten Systemen auf 1 bis 2 und bei anderen
Arzneiformen auf bis zu 10 Einzeldosen zu verteilen. Ebenso geeignet ist eine kontinuierliche
Applikation mittels Langzeitinfusion. Zur Erzielung endothelprotektiver Effekte werden im
allgemeinen lang anhaltende therapeutische Blutspiegelwerte anzustreben sein. Erfindungsgemäß
können die benannten Verbindungen vor allem oral, intravenös, parenteral, sublingual oder
transdermal appliziert werden. Die jeweilige Arzneizubereitung wird bevorzugt in flüssiger oder
fester Form bereitgestellt. Hierfür geeignet sind Lösungen, insbesondere zur Zubereitung von
Tropfen, Injektionen, Aerosolsprays oder Pulverinhaler, des weiteren Suspensionen, Emulsionen,
Sirupe, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Pulver, Pastillen, Implantate,
Suppositorien, Cremes, Gele, Salben, Pflaster oder andere transdermale Systeme. Die
pharmazeutischen Zubereitungen enthalten übliche galenisch einsetzbare, organische oder
anorganische Träger- und Hilfsstoffe, welche selbst gegenüber den jeweiligen Wirkstoffen
chemisch indifferent sein sollten. Auch die chemische Derivatisierung bei der Aufbringung auf
Trägermaterialien ist eingeschlossen, dies betrifft insbesondere die Bildung von Addukten mit
Zuckerderivaten wie Croscarmelosen oder Cyclodextrinen. Geeignete pharmazeutische
Hilfsstoffe sind, ohne darauf beschränkt zu sein, Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Pflanzenöle,
Polyethylenglycole, Gelatine, Laktose, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, hochdisperses
Siliziumdioxid, Paraffin, Fettsäuremono- und diglyceride, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon
und ähnliche. Die Zubereitung kann sterilisiert und wenn notwendig mit Hilfsstoffen wie
Füllmitteln, Bindemitteln, Gleit-, Formentrenn-, Schmier-, Zerfalls-, Feuchthalte-, Adsorbtions- oder
Gegensprengmitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Emulgatoren,
Lösungsvermittlern, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Pufferlösungen, Farb-,
Duft-, Aroma- oder Süßstoffen versetzt sein. Der pharmazeutischen Fachmann wird anhand der
jeweiligen Stoffparameter eine geeignete Auswahl zur Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-
Inkompatibilitäten treffen.
Ein besonderer Vorteil einer Reihe der beschriebenen Verbindungen liegt darin begründet, daß
sie in Form deuterierter Analoga vorliegen, dies betrifft sowohl die Ausgangs- und
Zwischenprodukte, als auch die letztendlichen Zielprodukte. Durch sie und die weiteren
beschriebenen Verbindungen wurden erstmals Substanzen bereitgestellt, mit denen, besonders
unter Verzicht auf radioaktive Markierung, generell die Resorption, Verteilung, der
Metabolismus und die Ausscheidung von vom Pentaerythrit abgeleiteten Wirkstoffen
bioanalytisch, pharmakokinetisch, pharmakodynamisch und diagnostisch untersucht werden kann.
Damit liegen auch die deuterierten Ausgangs- und Zwischenprodukte sowie teil- oder
vollmarkiertes PETN selbst und deren Verwendung im Umfang der Erfindung.
Eine Reihe der vorstehend beschriebenen Verbindungen zeichnet sich im Gegensatz zu vielen
bekannten und therapeutisch angewandten organischen Salpetersäureestern durch eine
erstaunliche Hydrophilie aus, was ihre galenische Verarbeitung erst ermöglicht, vereinfacht oder
sicherer macht, da insbesondere auf den Einsatz organischer Lösungsmittel bei der Herstellung
pharmazeutischer Präparationen weitgehend verzichtet werden kann. Sie sind daher auch für eine
Verwendung in Sprays und Dosieraerosolen sowie in Lösungen allgemein besonders geeignet.
Es wurde weiterhin gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise
die gewünschten Eigenschaften als Prodrugs aufweisen. Mit der dargelegten Erfindung werden
somit verbesserte und erheblich erweiterte therapeutische Möglichkeiten eröffnet, pathologischen
Situationen wie Herz- und Gefäßerkrankungen, insbesondere die koronare Herzkrankheit,
Gefäßstenosen und Durchblutungsstörungen der peripheren Arterien, Hypertonie, Mikro- und
Makroangiopathien im Rahmen des Diabetes mellitus, Atherosklerose, oxidative Stresszustände
in Gefäßen und Geweben sowie die daraus resultierenden Folgekrankheiten, weiterhin erektile
Dysfunktion, erhöhten Augeninnendruck, Dysmenorrhoe, dysfunktionelle uterine Blutungen,
Dysfunktionen der uterinen Kontraktilität wie vorzeitig einsetzende Wehentätigkeit,
Klimakteriumsbeschwerden oder Inkontinenz zu behandeln.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung hinsichtlich ihres Wesens und ihrer Ausführung
näher erläutern, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken.
158 g (0,5 Mol) PETN werden in einem Gemisch von 300 ml Dioxan und 300 ml Ethanol unter
Sieden gelöst und während 1 Stunde portionsweise mit verschiedenen Mengen wäßriger
Hydrazinhydrat-Lösung (1,5-4 mol) versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch noch 2,5
Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Lösungsmittel werden bei 15 mm Hg
abgedunstet und der Rückstand, je nach Bedarf, mehrmals mit 100 ml Portionen Wasser
ausgeschüttelt, bis sich beim Ausschütteln das Volumen der Ölschicht nicht mehr verringert. Die
wäßrigen Auszüge (A) werden gesammelt und die verbliebene ölige Schicht im doppelten
Volumen Ethanol gelöst. Die eventuell ausgeschiedene weiße Fällung von PETN wird nach 24
Stunden abfiltriert; Fp = 132°C, Stickstoffgehalt: 17,35%; Fp 141°C (2x Aceton);
Stickstoffgehalt: entspricht. Aus dem Filtrat wird bei 15 mm Hg Ethanol abgedunstet. Der
viskose, ölige Rückstand besteht aus dem rohen PETriN; Stickstoffgehalt: entspricht.
Die vereinigten wäßrigen Auszüge A gemäß Beispiel 1 werden dreimal mit Ether ausgeschüttelt
und aus der von der wäßrigen Schicht B abgetrennten Etherschicht nach Trocknen über
wasserfreiem Na2SO4 der Ether abgedunstet. Der sehr viskose, ölige Eindampfrückstand besteht
aus rohem PEDN. Der wäßrige Anteil B, der neben dem PEMN und Pentaerythrit (PE)
Denitrierungsprodukte, hauptsächlich Hydrazinnitrit, enthält, wird bis zum Aufhören der
Gasentwicklung (N2, N2O, NO, N3H) sukzessiv mit 2N H2SO4 angesäuert, dann bei 20 mm Hg
bis zur einsetzenden Abscheidung fester Produkte eingeengt und ausgeethert. Die nach
Abdunsten des Ethers verbliebene kristalline Substanz vom Fp 62°C ist rohes PEMN. Danach
wird mit kaltem Chloroform gewaschen und aus Chloroform umkristallisiert. Fp 79°C (HCCl3);
Stickstoffgehalt: entspricht.
Zu 135,5 g (0,5 Mol) rohem PETriN [bzw. 56,5 g (0,25 Mol) PEDN] wird unter Kühlen und
Rühren ein Gemisch von 50 ml Acetanhydrid und 20 ml Acetylchlorid anteilsweise zugefügt. Das
nach der Reaktion erstarrte Gemisch wird zweimal mit 50 ml Ethanol verrührt und abgesaugt. In
beiden Fällen werden farblose Kristalle erhalten.
PETriNAc: Fp 89°C (2x Ethanol); Ausbeute: 77%; Stickstoffgehalt: entspricht.
PEDNDAc: Fp 47°C (2x Ethanol); Ausbeute: 72%; Stickstoffgehalt: entspricht.
104,4 g (0,3 Mol) PETriNAc oder 51,7 g (0,15 Mol) PEDNDAc werden in 400 ml Ethanol heiß
gelöst, eine Lösung von 1,5 g NaOH in 50 ml Ethanol zugefügt und das azeotrope Gemisch
Ethanol-Ethylacetat (Kp760 71, 8°C) abdestilliert. Nach Beendigung der Ethylacetat-Bildung
werden weitere 1,5 g NaOH in 50 ml Ethanol zugefügt und wieder so lange fraktioniert, bis
weiteres Ethylacetat nicht mehr übergeht. Dann wird das Ethanol bei 15 mm Hg abgedunstet und
der Rückstand im Falle von PETriN dreimal mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt und im Falle von
PEDN mit 100 ml Wasser verrührt und dreimal ausgeethert. Nach Trocknen im Vakuum bzw.
Entfernen des Ethers verbleiben die reinen Substanzen PETriN bzw. PEDN als farblose viskose
Flüssigkeiten, die im Vakuum über P2O5 getrocknet werden.
PETriN: Stickstoffgehalt: entspricht.
PEDN: Stickstoffgehalt: entspricht.
PETriN erhalten nach Beispiel 4 wird mit Wasser gewaschen und anschließend mit 100 ml
Wasser verrührt und danach bei nicht höherer Temperatur als 20°C bis zum nächsten Tag stehen
gelassen. Nach dem Absaugen und Trocknen werden an der Luft beständige, farblose Kristalle
erhalten. Fp 32°C; Wassergehalt: (Karl-Fischer-Methode) entspricht, nach Vakuumtrocknung bei
60°C.
PETriN wird dargestellt durch Nitrierung von Pentaerythrit mit HNO3 (95%ig) in Gegenwart
von Harnstoff.
PEDN und PEMN werden dargestellt aus PETriN durch Hydrazinolyse (4 mol NH2NH2
(50%ig)) mit anschließender säulenchromatographischer Trennung des 1 : 1-Gemisches.
1,96 g Calciumoxid wird mit 42,28 g D2-Formalin (18,5 Gew.-% in Deuteriumoxid) in einem
100-ml-Dreihalskolben mit Rückflußkühler vorgelegt. Dazu tropft man eine Lösung von 2,92 ml
Acetaldehyd (frisch destilliert) in 20 ml Deuteriumoxid, so daß die Temperatur unter 15°C
bleibt. Die Lösung wird langsam auf 50°C erwärmt und es wird 3 Stunden bei dieser Temperatur
gerührt. Dabei findet nach 90 Minuten ein Farbumschlag nach gelb statt. Die Lösung wird auf
Raumtemperatur gebracht, filtriert, das Filtrat wird mit konz. Salzsäure auf pH 6 gebracht, mit
0,5 g Aktivkohle versetzt und 5 Minuten lang gerührt. Die Lösung wird am Rotavapor bei 40°C
eingeengt, bis die ersten Kristalle ausfallen. Diese werden heiß über eine Glasfritte abfiltriert und
die Lösung 2 h bei 0°C stehengelassen. Die Kristalle werden erneut abgesaugt und die Lösung
weiter eingeengt. Das Filtrat wird über Nacht bei 0°C stehengelassen, und ebenfalls abgesaugt.
Man erhält insgesamt 5,19 g (69% der Theorie) farblos kristallines Produkt vom Fp 215°C,
(Zers.), löslich in Wasser und Methanol, unlöslich in Chloroform. DC, Tabelle 1.
5,0 g pulverisiertes Pentaerythrit wird in 90 ml N,N-Dimethylformamid aufgeschlämmt und unter
Rühren mit 3,5 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Es wird 5 Stunden unter Rückfluß (150°C)
gekocht, wobei eine klare bräunliche Lösung entsteht. Anschließend wird der Ansatz am
Rotavapor bei einer Badtemperatur von ca. 70°C und ca. 1 Torr bis zur Trockene eingeengt.
Der ölige Rückstand (6,6 g = 100,9% d.Th.) wird in 66 ml Aceton gelöst und die unlöslichen
Bestandteile abgesaugt (1,6 g). Die Aceton-Lösung engt man erneut am Rotavapor bis zur
Trockene ein. Der ölige Rückstand wird erneut in 50 ml Aceton gelöst und die unlöslichen
Bestandteile abgesaugt (0,2 g). Die Aceton-Lösung wird nach Klärung mit 1,0 g pulverisierter
Aktivkohle und Filtration am Rotavapor bis zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand wird in
25 ml Ethylacetat gelöst und die filtrierte Lösung nach Animpfen mit Pentaerythritylmonoacetat-
Kristallen bei ca. -30°C in den Kühlschrank gestellt. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank
werden die Kristalle abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und anschließend im
Vakuumtrockenschrank bei Raumtemperatur und ca. 1 Torr bis zur Gewichtskonstanz
getrocknet. Das erhaltene (1,45 g) Pentaerythritylmonoacetat wird wie zuvor aus 12 ml
Ethylacetat rekristallisiert und getrocknet. Ausbeute 1,0 g (15,3%) Pentaerythritylmonoacetat
(Reinheit < 95%/DC/NMR), DC und Fp, Tabelle 1.
2,5 g pulverisierter D7-Pentaerythrit wird in 75 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und auf ca.
70°C erwärmt. Zu dieser Aufschlämmung werden tropfenweise unter Rühren 1,73 ml
Essigsäureanhydrid zugegeben. Nach 70 Std. Rühren bei 60°C und Abkühlen auf
Raumtemperatur werden die unlöslichen Bestandteile (1,14 g) abgesaugt und die klare Lösung
am Rotavapor bei einer Badtemperatur von ca. 75°C und ca. 0,1 Torr bis zur Trockene
eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst, erneut filtriert und eingeengt. Das
erhaltene farblose Öl (1,09 g, 33,6% d.Th.) wird in einer Mischung aus 3,2 ml Methanol und 4,8
ml Wasser gelöst und über eine RP18-Säule säulenchromatografisch gereinigt. Die zweite
Fraktion wird am Rotavapor bis zur Trockene eingeengt und zweimal aus Ethanol/Wasser
umkristallisiert; Ausbeute: 0,265 g (8.2%), farblose Kristalle von D7-Pentaerythritylmonoacetat,
Reinheit < 95% (DC/NMR). DC und Fp, Tabelle 1.
3,6 g Pentaerythritylmonoacetat werden in 50 ml CH2Cl2 und 10 ml Essigsäure bei
Raumtemperatur gelöst. Die leicht trübe Lösung wurde filtriert, das Filtrat mit 50 ml CH2Cl2
verdünnt und auf ca. 3°C gekühlt. Hierzu werden unter Rühren und Eisbadkühlung 4,3 ml HNO3
100%ig so zugetropft, daß die Temperatur 5°C nicht übersteigt. Anschließend werden 9,1 ml
Essigsäureanhydrid (100%ig) ebenfalls so zugetropft, daß die Temperatur unter 5°C bleibt.
Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf 50 ml Eiswasser
gegeben und verrührt. Die CH2Cl2 -Phase wird abgetrennt und nacheinander dreimal mit je 20 ml
5%iger wässriger NaHCO3 Lösung und 20 ml H2O gewaschen. Der über wasserfreiem MgSO4
getrocknete CH2Cl2-Extrakt engt man bis auf ein Volumen von 60 ml ein. Hiervon wird ein
Aliquot zur Ausbeutebestimmung am Rotavapor bis zur Gewichtskonstanz eingeengt. Auswaage
sowie DC- und NMR-Quantifizierung ergibt eine Gesamtausbeute von 6,32 g (99% d. Th.),
Reinheit < 98%. Beim Kühlstellen der Dichlormethan-Lösung wird farblos kristallines
PETriNAc erhalten. Fp und DC, Tabelle 1.
265,0 mg D7-Pentaerythritylmonoacetat werden wie oben für PETriNAc beschrieben zu D7-
PETriNAc umgesetzt, Ausbeute 450,9 mg (98% d. Th.), farblose Kristalle, Reinheit (DC)
<95%.
Zu einer Lösung von 6,0 g Pentaerythrityltrinitratacetat in 60 ml Tetrahydrofuran werden 50 ml
Methanol gegeben und auf ca. 5°C gekühlt. Hierzu werden unter Rühren 4,2 g einer frisch
hergestellten Natriummetylatlösung (hergestellt durch Lösen von 2,3 g Natriummetall in 107,3 g
absolutem Methanol) gegeben. Nach einem Tag werden erneut 4,2 g einer frisch hergestellten
Natriummetylatlösung zugefügt. Nach einer weiteren Std. Reaktionszeit bei Raumtemperatur ist
im DC kein Edukt mehr nachweisbar. Die mit 0,7 ml 37%iger HCl neutralisierte
Reaktionslösung wird am Rotavapor vorsichtig bis auf ein Volumen von 10 ml eingeengt. Diese
Lösung wird mit 100 ml Ethylacetat versetzt und erneut wie zuvor am Rotavapor bei max. 40°C
Badtemperatur und einem Vakuum von ca. 120 mbar bis auf ein Volumen von ca. 10 ml
eingeengt. Diese Lösung wird mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und nacheinander je einmal mit 30
ml 1 N HCl, 30 ml 5%iger NaHCO3-Lösung und zweimal mit je 30 ml 20%iger NaCl-Lösung
gewaschen. Der über wasserfreiem MgSO4 getrocknete Ethylacetatextrakt wird bis auf ein
Volumen von 44 ml eingeengt. Hiervon wird ein Aliquot zur Ausbeutebestimmung am Rotavapor
bis zur Gewichtskonstanz eingeengt. Rohausbeute hochgerechnet auf Gesamtansatz (DC/NMR):
4,95 g PETriN = 95,3% d.Th. Eine analytische Probe wurde durch Säulenchromatografie an Kieselgel in 66% Ausbeute rein erhalten, farbloses Öl, Reinheit (DC/NMR) < 95%.
4,95 g PETriN = 95,3% d.Th. Eine analytische Probe wurde durch Säulenchromatografie an Kieselgel in 66% Ausbeute rein erhalten, farbloses Öl, Reinheit (DC/NMR) < 95%.
D7-Pentaerythrityltrinitrat-acetat (450 mg) wird wie im oben beschriebenen Beispiel mit
Methanol/Natriummethanolat deacetyliert und aufgearbeitet. Es werden 0,33 g D7-PETriN
(84% Rohausbeute, Reinheit 90%) erhalten. Die säulenchromatografische Reinigung, wie
voranstehend beschrieben, liefert 303,7 mg (77% d.Th.) farblos öliges Produkt der Reinheit
< 99%.
Eine Lösung von Pentaeryttrinitrat (11,7 mmol) in Ethylacetat werden mit 100 ml Toluol versetzt
und am Rotavapor bei max. 40°C Badtemperatur auf ein Volumen von ca. 40 ml eingeengt.
Diese Lösung versetzt man mit 100 ml Toluol und engt erneut wie zuvor beschrieben bis auf ein
Volumen von ca. 20 ml ein. (ergibt 18,3 g Lösung). 5,80 g 2,3,4-Tri-O-acetyl-1-brom-α-D-
glucuronsäure-methylester werden in 63 ml Toluol gelöst und auf -30°C gekühlt. Hierzu wird
die Pentaeryttrinitrat-Lösung und 50 ml CH2Cl2 gegeben. Unter N2-Begasung und Ethanol
Trockeneis Kühlung wird in 20 Min. unter Rühren eine Lösung von 3,75 g
Silbertrifluormethansulfonat in 40 ml Toluol bei -30°C zugetropft. Dabei fällt ein weißer
Niederschlag aus. Es wird noch 40 Min. unter Rühren bei -25°C nachreagieren lassen. Dann
werden 1,22 ml Pyridin (15,0 mmol), gelöst in 10 ml Ethylacetat, zugetropft und der Ansatz mit
400 ml Ethylacetat versetzt. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und die klare Lösung
wird nacheinander je einmal mit 80 ml 5%iger Na2S2O3-Lösung, 80 ml 5%iger NaHCO3-
Lösung und zweimal mit je 80 ml 20%iger NaCl-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen
(Natriumsulfat) wurde filtriert, eingeengt und an Kieselgel säulenchromatografisch gereinigt
(Elutionsmittel n-Hexan/ Ethylacetat, 70/30). Man erhält 2,14 g (31,1% d.Th.) Rohprodukt, das
nach Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan 1,0 g (14,5% d.Th.) farblos kristallines PETriN-G-
Me-TriAc in einer Reinheit (DC/NMR) < 95% liefert. Fp und DC, Tabelle 1.
In der voranstehend beschriebenen Weise werden 1,09 mmol D7-PETriN umgesetzt,
aufgearbeitet und durch Säulenchromatographie und Umkristallisation gereinigt, man erhält
schließlich 80,1 mg (12,4% d. Th.) farbloser Kristalle (Reinheit < 98%); Fp und DC, Tabelle 1.
Zu einer Lösung von 653,5 mg Pentaerythrityltrinitrat-glucuronidmethylester-triacetat in 8,0 ml
Chloroform und 8,0 ml Methanol werden unter Rühren und Stickstoffbegasung bei ca. 10°C
2930 mg Natriummetylatlösung (bereitet aus 351,6 mg Natriummetall in 13,45 g absolutem
Methanol) zugetropft, wobei sich die Lösung hellgelb verfärbt. Nach DC ist nach 30 Min. kein
Edukt mehr nachweisbar (Abspaltung der Acetatgruppen). Nach 30 Min. bei Raumtemperatur
wird der Ansatz bis zur Trockene eingeengt und der verbleibende Rückstand in 8,0 ml Methanol
und 8,0 ml Wasser gelöst. Nach DC ist nach 30 Min. nur noch eine Spur Edukt nachweisbar
(Verseifung des Methylesters, Bildung des Natrium-Salzes). Die Reaktionslösung wird dann
direkt über eine RP18-Säule ODS mit einem Eluenten von 50% Methanol und 50% Wasser
getrennt. Die vereinigten Fraktionen des zweiten UV- und RI-Peaks ergeben nach Einengen am
Rotavapor als Rohprodukt 504,4 mg (96,6% d. Th.) feste weiße Substanz in einer Reinheit
(NMR) < 60%. Eine analytische Probe ( < 94% Reinheit) wird durch Umkristallisation aus
Methanol/Isopropylalkohol erhalten. DC und Fp, Tabelle 1.
In der voranstehend beschriebenen Weise werden 80 mg D7-PETriN-G-Me-TriAc zu 33,3 mg
D7-Pentaerythrityltrinitrat-glucuronid-Natriumsalz in 52% Ausbeute d. Th. umgesetzt, das nach
Umkristallisation wie beschrieben < 98% reines (DC) D7-PETri-G-Na-Salz lieferte.
DC und Fp, Tabelle 1.
- a) Die Untersuchung wird durchgeführt an kultivierten Zellen (RFL-6-Fibroplasten, LLC-PK1- Epithelzellen), die als Modell zur Charakterisierung der Wirk- und Toleranzprofile von NO- Donoren bekannt sind (Bennett et al., J. Pharmacol. Ther. 250 (1989), 316; Schröder et al., J. Appl. Cardiol. 2 (1987), 301; J. Pharmacol. Exp. Ther. 245 (1988), 413; Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 342 (1990), 616; J. Pharmacol. Exp. Ther. 262 (1992), 298; Adv. Drug Res., 28 (1996), 253). Die intrazelluräre Akkumulation von cGMP als Parameter der Nitratwirkung und -bioaktivierung wird mit Hilfe eines Radioimmunoassays gemessen. Mit organischen Nitraten (GTN, ISDN, ISMN und PETN) durchgeführte Referenzversuche (1 µM) zeigen, daß PETN eine starke Stimulation der intrazellulären cGMP-Bildung hervorruft, die über der von GTN und ISDN liegt. ISMN führt zu keiner Veränderung der basalen cGMP-Spiegel, ebenso wie PEMN. PETriN, PEDN und PETriNAc rufen dem PETN vergleichbare Effekte hervor. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im untersuchten Konzentrationsbereich (10 nm-10 µM) keine Wirkungen auf intrazelluläre cGMP-Spiegel, sie erfüllen damit die idealen Bedingungen die an Prodrugs bzw. "slow release" Depots hochwirksamer Verbindungen gestellt werden.
- b) Die thrombozytenaggregations- und thrombenbildungshemmende Wirkung der Verbindungen wird bestimmt nach der Methode von Rehse et al. (Arch. Pharm. 324, 301- 305 (1991); Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, 535 (1996)), welche als Modell zur Beschreibung antikoagulanter sowie antithrombotischer Eigenschaften etabliert ist.
- c) Die endothelprotektive Wirkung der Verbindungen wird bestimmt nach der in DE-A1-44 10 997 beschriebenen Methode von Noack und Kojda.
Eine typische Tablette hat die Zusammensetzung:
Wirkstoff | |
xmg | |
a) PETriN-G-Me-TriAc | 20 mg |
b) PETriN-G-Me-TriAc | 80 mg |
c) PETriN-G-Me-TriAc | 160 mg |
d) PETriN-G-Na-Salz | 20 mg |
e) PETriN-G-Na-Salz | 80 mg |
f) PETriN-G-Na-Salz | 160 mg |
Ein Pumpspray hat einen Gehalt von:
a) PETriN-G-Na-Salz | 0,05 Gew.-% in Wasser |
b) PETriN-G-Na-Salz | 0,3 Gew.-% in Wasser |
c) PETriN-G-Na-Salz | 5 Gew.-% in Wasser |
d) PETriN-G-Na-Salz | 10 Gew.-% in Wasser |
Claims (29)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin
R1, R2, R3 gleich oder voneinander verschieden CH2-ONO2, CH2-OR4 oder CH2-R5,
wobei mindestens einer der Substituenten R1 bis R3 gleich CH2-R5 ist, R4 H oder C1- bis C3-Alkanoyl,
R5 der am C-1 α- oder β-konfigurierte Glycosidrest
eines Monsaccharids,
eines Monosaccharids,
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
einer Uronsäure,
einer Uronsäure,
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
eines C1- bis C3-Alkyluronsäureesters oder
eines C1- bis C3-Alkyluronsäureesters
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
sind.
worin
R1, R2, R3 gleich oder voneinander verschieden CH2-ONO2, CH2-OR4 oder CH2-R5,
wobei mindestens einer der Substituenten R1 bis R3 gleich CH2-R5 ist, R4 H oder C1- bis C3-Alkanoyl,
R5 der am C-1 α- oder β-konfigurierte Glycosidrest
eines Monsaccharids,
eines Monosaccharids,
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
einer Uronsäure,
einer Uronsäure,
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
eines C1- bis C3-Alkyluronsäureesters oder
eines C1- bis C3-Alkyluronsäureesters
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
sind.
2. Verbindungen nach Anspruch 1,
worin
R5 der am C-1 α- oder β-konfigurierter Glycosidrest
eines Monosaccharids oder
eines Monosaccharids,
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
ist.
worin
R5 der am C-1 α- oder β-konfigurierter Glycosidrest
eines Monosaccharids oder
eines Monosaccharids,
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 2,
worin
R5 ein am C1- α- oder β-konfigurierter Glucopyranosidrest
ist.
worin
R5 ein am C1- α- oder β-konfigurierter Glucopyranosidrest
ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 3,
worin
R5 ein β-D-Glucopyranosidrest
ist.
worin
R5 ein β-D-Glucopyranosidrest
ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1,
worin
R5 der am C1- α- oder β-konfigurierter Glycosidrest
einer Uronsäure,
einer Uronsäure,
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
eines C1- bis C3-Alkyluronsäureesters oder
eines C1- bis C3-Alkyluronsäureesters
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
ist.
worin
R5 der am C1- α- oder β-konfigurierter Glycosidrest
einer Uronsäure,
einer Uronsäure,
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
eines C1- bis C3-Alkyluronsäureesters oder
eines C1- bis C3-Alkyluronsäureesters
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 5,
worin
R5 der am C1- α- oder β-konfigurierter Glycosidrest
eines C1- bis C3-Alkyluronsäureesters oder
eines C1- bis C3-Alkyluronsäureesters
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
ist.
worin
R5 der am C1- α- oder β-konfigurierter Glycosidrest
eines C1- bis C3-Alkyluronsäureesters oder
eines C1- bis C3-Alkyluronsäureesters
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 5,
worin
R5 der am C1- α- oder β-konfigurierter Glycosidrest
einer Uronsäure oder
einer Uronsäure,
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
ist.
worin
R5 der am C1- α- oder β-konfigurierter Glycosidrest
einer Uronsäure oder
einer Uronsäure,
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 7,
worin
R5 ein am C1- α- oder β-konfigurierter Glucuronidrest
ist.
worin
R5 ein am C1- α- oder β-konfigurierter Glucuronidrest
ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 8,
worin
R5 β-D-Glucuronidrest ist.
worin
R5 β-D-Glucuronidrest ist.
10. Salze der Verbindungen nach Anspruch 7 bis 9.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin
R1, R2, R3, R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
wobei mindestens einer der Substituenten R1 bis R3 gleich CH2-R5 ist,
R5 OR6und
R6 der Carbonylrest
einer Uronsäure oder
einer Uronsäure,
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
sind.
worin
R1, R2, R3, R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
wobei mindestens einer der Substituenten R1 bis R3 gleich CH2-R5 ist,
R5 OR6und
R6 der Carbonylrest
einer Uronsäure oder
einer Uronsäure,
mit C1- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure
voll- oder teil-O-acyliert,
sind.
12. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11 in fester Form.
13. Verbindungen nach Anspruch 12 in kristalliner Form.
14. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 13 enthaltend mindestens ein 2H-Atom.
15. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als Arzneimittel.
16. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als vasodilatatierende Mittel.
17. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als endothelprotektive Mittel.
18. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als Mittel gegen oxidativen Streß in Organismen.
19. Verbindungen nach Anspruch 18 als Mittel gegen oxidativen Streß in Gefäßen und
Geweben von Säugern.
20. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als throbozytenaggregationshemmende Mittel.
21. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung pharmazeutischer
Mittel.
22. Pharmazeutische Mittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach Anspruch 1
bis 14.
23. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet,
daß sie eine oder mehrere der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14
mit anderen zur Behandlung von Herz-/ Kreislauferkrankungen angewandten Wirkstoffen,
insbesondere mit solchen aus den Indikationsgruppen der ACE-Hemmer,
Antiatherosklerotika, Antihypertensiva, Betablocker, Cholesterinsenker, Diuretika,
Kalziumantagonisten, Koronardilatatoren, Lipidsenker, peripheren Vasodilatatoren oder
Thrombozytenaggregationshemmer, kombiniert enthalten.
24. Verwendung pharmazeutischer Mittel nach Anspruch 22 und 23 zur Therapie von
Herz-/Kreislauferkrankungen oder zur Protektion von Gefäßen und Geweben.
25. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 in chemischen Synthesen und
Analysen.
26. Verwendung von Derivaten der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 in chemischen
Synthesen und Analysen.
27. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als Diagnostika.
28. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 in pharmakologischen und
klinischen Untersuchungen, Analysen und Analysenmethoden.
29. Verwendung nach Anspruch 28 in pharmakologischen und klinischen Untersuchungen,
Analysen und Analysenmethoden am menschlichen Organismus.
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DE4410997A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-26 | Isis Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen |
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- 1997-10-16 DE DE19745622A patent/DE19745622A1/de not_active Withdrawn
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