CH618708A5 - Process for the preparation of beta-D-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxy-2,3-di-O-nitroribofuranuronic acid ethylamide. - Google Patents
Process for the preparation of beta-D-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxy-2,3-di-O-nitroribofuranuronic acid ethylamide. Download PDFInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch wertvollen neuen Salpetersäureesters eines ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxyribofuranuronsäurederi-vats. The invention relates to a process for the preparation of a therapeutically valuable new nitric acid ester of a β-D-1- (6-amino-9H-purin-9-yl) -1-deoxyribofuranuronic acid derivative.
Es ist bekannt, dass ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-ribofuranuronsäureester (deutsche Offenlegungsschrift 22 44 215), ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-ribofu-ranuronsäureamide (deutsche Offenlegungsschrift 20 34 785) und am Riboserest nitrierte ß-D -1 - (6-Amino-9H-purin-9-yl) -1-deoxy-ribofuranosederivate (deutsche Offenlegungsschrift 21 05 560) eine interessante Herzwirksamk.eit aufweisen. It is known that ß-Dl- (6-amino-9H-purin-9-yl) -l-deoxy-ribofuranuronic acid ester (German Offenlegungsschrift 22 44 215), ß-Dl- (6-amino-9H-purin-9 -yl) -l-deoxy-ribofu-ranuronic acid amides (German Offenlegungsschrift 20 34 785) and ß-D -1 - (6-amino-9H-purin-9-yl) -1-deoxy-ribofuranose derivatives nitrated at the ribose residue (German Offenlegungsschrift 21 05 560) have an interesting cardiac activity.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9 yl)-l-deoxy-2,3-di-0-nitroribofuranuronsäureethylamid der Formel I The present invention relates to a process for the preparation of the compound β-D-1- (6-amino-9H-purin-9 yl) -l-deoxy-2,3-di-0-nitroribofuranuronic acid ethyl amide of the formula I.
c2h5nh-c=0 c2h5nh-c = 0
dadurch gekennzeichnet, dass man ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-ribofuranuronsäureethylamid mit einem —N02-Grappen übertragenden Reagens umsetzt. characterized in that ß-D-1- (6-amino-9H-purin-9-yl) -l-deoxy-ribofuranuronic acid ethyl amide is reacted with a reagent which transfers —N02-Grappen.
Diese Umsetzung mit dem — N02-Gruppen übertragenden s Reagens erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispielsweise kann man Salpetersäure, vorzugsweise ein Gemisch von Salpetersäure und Acetanhydrid, verwenden. This reaction with the reagent which transfers NO 2 groups takes place in a manner known per se. For example, nitric acid, preferably a mixture of nitric acid and acetic anhydride, can be used.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird bei Verwendimg eines Gemisches von Salpetersäure und Acetanhydrid zweck-io massig bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise zwischen —70 °C und Raumtemperatur, durchgeführt. Im allgemeinen wird das Purinnucleosid einfach in gekühlte rauchende Salpetersäure eingerührt und das Gemisch bis zur Beendigung der Reaktion bei tiefer Temperatur belassen. Unter diesen is milden Bedingungen wird die gegenüber saurer Hydrolyse empfindliche Glycosidbindung weitestgehend geschont. Zum Schutz der Aminogruppe des Adenosinrests empfiehlt es sich, der Salpetersäure - vor der Zugabe des Nucleosids - einen Nitritfänger, wie z.B. Harnstoff, zuzusetzen, um den Andeno-20 sinrest vor Desaminierung durch salpetrige Säure zu schützen. Die Reaktion, die rasch zur Bildung von 2'- bzw. 3'-Mononi-tratestern und 2',3/-Dinitratestern fortschreitet, ist in dem angegebenen Temperaturbereich innerhalb einiger Stunden abgeschlossen. When a mixture of nitric acid and acetic anhydride is used, the process according to the invention is expediently carried out at low temperatures, preferably between -70.degree. C. and room temperature. In general, the purine nucleoside is simply stirred into chilled fuming nitric acid and the mixture is kept at low temperature until the reaction is complete. Under these mild conditions, the glycoside bond, which is sensitive to acid hydrolysis, is largely protected. To protect the amino group of the adenosine residue, it is advisable to add a nitrite scavenger to the nitric acid before adding the nucleoside, e.g. Add urea to protect the Andeno-20 sinrest from deamination by nitrous acid. The reaction, which proceeds rapidly to form 2'- or 3'-mononitrate esters and 2 ', 3 / -dinitrate esters, is completed within a few hours in the temperature range indicated.
25 Zur Aufbereitung wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das Gemisch der Nitratester wird der wässrigen Phase durch Extraktion, z.B. mittels Essigester, entzogen, anschliessend wird fraktioniert, kristallisiert und/oder säulenchromatogra-30 phisch aufgetrennt. 25 For preparation, the reaction mixture is poured onto ice and neutralized with solid sodium bicarbonate. The mixture of the nitrate esters is extracted from the aqueous phase by extraction, e.g. extracted with ethyl acetate, then fractionated, crystallized and / or column chromatographically separated.
Das als Ausgangsverbindung in Frage kommende ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-ribofuranuronsäureethylamid kann z. B. durch Umsetzung von ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-ribofuranuronsäureester (siehe deutsche Offen-35 legungsschrift 23 17 770) oder von ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-ribofuranuronsäurehalogeniden (siehe deutsche Offenlegungsschrift 22 13 180) mit Ethylamin hergestellt werden. The ß-D-1- (6-amino-9H-purin-9-yl) -l-deoxy-ribofuranuronic acid ethyl amide which can be used as the starting compound can, for. B. by reaction of ß-Dl- (6-amino-9H-purin-9-yl) -l-deoxy-ribofuranuronic acid ester (see German Offenlegungsschrift 35 17 770) or of ß-Dl- (6-amino- 9H-purin-9-yl) -l-deoxy-ribofuranuronic acid halides (see German Offenlegungsschrift 22 13 180) can be prepared with ethylamine.
Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung ß-D-l-(6-40 Amino-9H-purin-9-yI)-l-deoxy-2,3-di-0-nitroribofiiranuron-säureethylamid zeichnet sich durch eine sehr gute Herz- und Kreislaufwirksamkeit und vor allem durch eine überraschend starke coronardilatierende Wirkung aus. Insbesondere überrascht ihre ungewöhnlich lang anhaltende Wirkung. Es ist von besonderer Bedeutung, dass diese Wirkung auch bei oraler Verabreichung erzielt wird. The compound ß-Dl- (6-40 amino-9H-purin-9-yI) -l-deoxy-2,3-di-0-nitroribofiiranuronic acid ethyl amide produced according to the invention is characterized by a very good cardiovascular activity and above all characterized by a surprisingly strong coronary dilating effect. In particular, its unusually long-lasting effect is surprising. It is particularly important that this effect is also achieved with oral administration.
Weiterhin zeichnet sich ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-2,3-di-0-nitroribofuranuronsäureethylamid durch eine glukagonartige Wirkung aus: z.B. beobachtet man einen Anstieg des Glukosespiegels im arteriellen Blut (Hexokinase-methode, beschrieben in H. U. Bergmeyer, Methoden der enzymatischen Analyse, Verlag Chemie, Weinheim 1974) und einen länger andauernden Abfall der frien Fettsäuren im Plasma (Titrimetrische Bestimmung nach V. P. Dole, J. Clinic. Invest. 35,150 [1956]). Furthermore, β-D-1- (6-amino-9H-purin-9-yl) -l-deoxy-2,3-di-0-nitroribofuranuronic acid ethyl amide is distinguished by a glucagon-like effect: e.g. an increase in the level of glucose in arterial blood is observed (hexokinase method, described in HU Bergmeyer, methods of enzymatic analysis, Verlag Chemie, Weinheim 1974) and a prolonged drop in free fatty acids in plasma (titrimetric determination according to VP Dole, J. Clinic Invest 35,150 [1956]).
ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-2,3-di-0-nitrori-bofuranuronsäureethylamid, gewünschtenfalls zusammen mit anderen Wirkstoffen, kann daher z.B. zur Behandlung der Angina pectoris, postinfarktiösen Zuständen, zur Behandlung von Herzinsuffizienz, idiopathischer Hypoglykämie und Hyperinsulinismus in parenteraler und oraler Form verabreicht werden. ß-D-l- (6-amino-9H-purin-9-yl) -l-deoxy-2,3-di-0-nitrori-bofuranuronic acid ethyl amide, if desired together with other active substances, can therefore e.g. for the treatment of angina pectoris, post-infarct conditions, for the treatment of heart failure, idiopathic hypoglycemia and hyperinsulinism in parenteral and oral form.
Vorausuntersuchungen hatten ergeben, dass von den bekannten Adenosinderivaten die stark wirksame Verbindung 65 A (siehe Tabelle 1) eine besonders lange coronardilatierende Wirkungsdauer aufweist. Deshalb wurde die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung bezüglich ihrer coronardilatierenden Wirkimg mit dieser Verbindung verglichen. Die Vergleichsun45 Preliminary investigations had shown that of the known adenosine derivatives, the highly active compound 65 A (see Table 1) has a particularly long coronary dilating activity. The compound produced according to the invention was therefore compared with this compound with regard to its coronary dilating effect. The comparison 45
- 50 - 50
55 55
60 60
tersuchungen wurden in modifizierter Form nach der sogenannten Langendorff-Methode am isolierten Meerschweinchenherzen in einem Konzentrationsbereich von 0,001 bis 5,0 [ig Wirkstoff pro ml Nährlösung (nach Krebs-Henseleit) durchgeführt. Die mittleren effektiven Konzentrationen (CEso), mit Hilfe derer die Ergebnisse von Tabelle 1 erhalten wurden, lagen zwischen 0,005 und 1,0 [xg/ml. Tests were carried out in a modified form according to the so-called Langendorff method on the isolated guinea pig heart in a concentration range of 0.001 to 5.0 µg active ingredient per ml nutrient solution (according to Krebs-Henseleit). The mean effective concentrations (CEso), from which the results of Table 1 were obtained, were between 0.005 and 1.0 [xg / ml.
Als Mass für die lang anhaltende Wirkung wurde zum einen die relative Fläche unter der Kurve des zeitlichen Verlaufs des Coronarflusses vom Zeitpunkt des Umschaltens von wirkstoff-haltiger Nährlösung auf wirkstofffreie Nährlösung, das bei Erreichen der maximalen Wirkung erfolgte, bis zum Wiedererreichen der Ausgangslage gemessen (Spalte 2 der Tabelle). As a measure of the long-lasting effect, the relative area under the curve of the temporal course of the coronary flow from the time of switching from active substance-containing nutrient solution to active substance-free nutrient solution, which took place when the maximum effect was reached, was measured until the starting position was reached again (column 2 of the table).
Als weiterer Parameter für die lange Wirkungsdauer wurde die Abklingzeit gemessen, d.h. die Zeit, die vergeht, bis der Coronarfluss nach Erreichen des Maximums wieder die Ausgangslage erreicht (Spalte 3 der Tabelle). As a further parameter for the long duration of action, the decay time was measured, i.e. the time it takes for the coronary flow to return to the starting position after reaching the maximum (column 3 of the table).
Aus der Tabelle ist zu entnehmen, dass die neue Verbindung B eine sehr gute Wirkung zeigt, die überraschend länger anhält als bei der bekannten Verbindung A. It can be seen from the table that the new compound B has a very good action which lasts surprisingly longer than that of the known compound A.
Tabelle 1 Wirkung auf den Coronarfluss Table 1 Effect on coronary flow
10 10th
nh2 nh2
3Xjc! 3Xjc!
x-oo x-oo
Wirksam- Wirkungs-keit* dauer** Effectiveness * duration **
(Haftfähigkeit) (Adherence)
r1 r2 r1 r2
X R1 X R1
R2 R2
R3 R3
[%] [%]
[min] [min]
[%] [%]
A A
C2H5NH OH C2H5NH OH
OH OH
H H
100 100
15 15
100 100
B B
C2H5NH ONO2 C2H5NH ONO2
ONO2 ONO2
H H
118 118
38 38
253 253
- 25 - 25th
3» 3 »
35 35
40 40
* relative Fläche unter der Kurve des zeitlichen Verlaufs des 45 Coronarflusses * Relative area under the curve of the time course of the 45 coronary flow
** Zeit vom Wirkungsmaximum bis zum Wiedererreichen des Ausgangswertes ** Time from maximum effect until the initial value is reached again
50 50
Es können Arzneimittel hergestellt werden, die die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung als Wirkstoff, gegebenenfalls auch im Gemisch mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen, wie z.B. Herzglykosiden, ß-Rezeptorenblok-kern, Sedativa, Tranquillizern sowie den Cholesterin- bzw. den 55 Lipidspiegel senkenden Mitteln, enthalten. Die Arzneimittel können z.B. für die enterale, perkutane oder parenterale Verabreichimg wie üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger kombiniert, wie einem Füllmittel, einem Verdünnungsmittel, 60 einem Korrigens und/oder anderen Arzneimittel üblichen Bestandteilen. Die Mittel können z. B. in festem Zustand als Tabletten oder Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen oder Suspensionen hergestellt werden. Gegebenenfalls sind sie stabilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs-, 65 Medicaments can be produced which contain the compound produced according to the invention as an active ingredient, optionally also in a mixture with other pharmacologically active substances, such as e.g. Cardiac glycosides, ß-receptor blockers, sedatives, tranquillizers and cholesterol or 55 lipid-lowering agents. The drugs can e.g. for enteral, percutaneous or parenteral administration, as usual, by combining the active ingredient with a suitable pharmaceutical carrier, such as a filler, a diluent, a corrective and / or other common pharmaceutical ingredients. The funds can e.g. B. in the solid state as tablets or capsules or in liquid form as solutions or suspensions. If necessary, they are stabilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, 65
618 708 618 708
Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten. Der pharmazeutische Träger kann auch die üblichen Verdünnung- oder Tablettierungszusätze enthalten, wie Cellulosepulver, Maisstärke, Lactose und Talk, wie sie für derartige Zwecke üblich sind. Stabilizing, wetting or emulsifying agents, salts for changing the osmotic pressure or buffer. Preparations suitable for oral administration can, if desired, contain flavorings and sweeteners. The pharmaceutical carrier can also contain the usual dilution or tableting additives, such as cellulose powder, corn starch, lactose and talc, as are customary for such purposes.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren. Die pharmazeutischen Präparate enthalten etwa 0,1% bis etwa 50%, vorzugsweise etwa 1% bis etwa 10%, des erfindungsgemässen Wirkstoffs. Die Verabreichung kann enterai, z.B. oral, oder parenteral erfolgen, wobei die Einzeldosen zwischen 0,05 und 50 mg vorzugsweise bei 0,1 bis 5 mg Wirkstoff liegen. Die angegebenen Dosen können 1- bis 4mal am Tag, zum Beispiel zu den Mahlzeiten und/oder am Abend, verabreicht werden. The pharmaceutical preparations are produced in a manner known per se, e.g. using conventional mixing, granulating or coating processes. The pharmaceutical preparations contain about 0.1% to about 50%, preferably about 1% to about 10%, of the active ingredient according to the invention. Administration can be enterai, e.g. orally, or parenterally, the individual doses being between 0.05 and 50 mg, preferably 0.1 to 5 mg of active ingredient. The indicated doses can be administered 1 to 4 times a day, for example with meals and / or in the evening.
Die Einzeldosis, die Häufigkeit der Verabreichung und die Dauer der Behandlung richten sich dabei nach der Natur und der Schwere der Erkrankung. The single dose, the frequency of administration and the duration of treatment depend on the nature and severity of the disease.
In 11,0 ml eisgekühlte 100%ige HNO3 werden unter Rühren zunächst 700 mg Harnstoff, dann in kleinen Portionen innerhalb von ca. 20 Minuten 2,0 g (6,5 mMol) ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-ribofuranuronsäureethylamid gegeben. Die Lösung wird 3 Stunden im Eisbad gerührt, dann auf 40 ml Eis/Wasser gegossen und mit festem NaHCCb neutralisiert. Danach wird mit 5 X 20 ml Essigester ausgeschüttelt, die organischen Phasen werden über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dabei fallen 2,3 g gelber Sirup an. Im Dünnschichtchromatogramm [Kieselgel, CHCI3/CH3CN/ MeOH (5:4:1)] sind zwei dicht beieinanderliegeride Flecken zu erkennen. 700 ml of urea are first added to 11.0 ml of ice-cooled 100% HNO3 with stirring, then 2.0 g (6.5 mmol) of β-Dl- (6-amino-9H-purine) within 20 minutes in small portions Given -9-yl) -l-deoxy-ribofuranuronic acid ethyl amide. The solution is stirred in an ice bath for 3 hours, then poured onto 40 ml of ice / water and neutralized with solid NaHCCb. It is then shaken with 5 × 20 ml of ethyl acetate, the organic phases are dried over Na2S04 and concentrated in vacuo. This gives 2.3 g of yellow syrup. The thin-layer chromatogram [silica gel, CHCI3 / CH3CN / MeOH (5: 4: 1)] shows two spots that are close together.
ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-2,3,di-0-nitro-ri-bofuranuronsäureethylamid zeigt einen Rf-Wert von 0,7 und ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-3-0-nitro-ribofura-nuronsäureethylamid einen Rf-Wert von 0,5. ß-Dl- (6-amino-9H-purin-9-yl) -l-deoxy-2,3, di-0-nitro-ri-bofuranuronic acid ethyl amide shows an Rf value of 0.7 and ß-Dl- ( 6-amino-9H-purin-9-yl) -l-deoxy-3-0-nitro-ribofura-nuronic acid ethyl amide has an Rf value of 0.5.
Die 2,3 g Sirup werden in 20 ml CHCI3/CH3 CN (6:4) aufgenommen. Der ungelöste Rückstand wird abfiltriert und liefert, aus 50 ml Methanol umkristallisiert, 250 mg (11%) ß -D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-3-0-nitro-ribofuran-uronsäureethylamid in Form von farblosen Nadeln. The 2.3 g syrup are taken up in 20 ml CHCI3 / CH3 CN (6: 4). The undissolved residue is filtered off and, recrystallized from 50 ml of methanol, provides 250 mg (11%) of β-DL- (6-amino-9H-purin-9-yl) -l-deoxy-3-0-nitro-ribofuran uronic acid ethyl amide in the form of colorless needles.
Das Filtrat wird auf eine Kieselgelsäule (3,2 0 X70 cm) aufgetragen. Es wird zunächst mit 500 ml CHCI3/CH3CN (6:4), The filtrate is applied to a silica gel column (3.2 × 70 cm). It is first mixed with 500 ml CHCI3 / CH3CN (6: 4),
dann mit je 100 ml CHQ3/CH3CN (6:4), dem steigende Mengen von MeOH (2,4, 6, 8%) zugesetzt werden und zum Schluss mit 11 CHCb/CH3CN/MeOH (5:4:1) eluiert. Es werden Fraktionen von ca. 20 ml aufgefangen und deren Zusammensetzung chromatographisch auf Kieselgelfolien in CHCb/CHbCN/MeOH (5:4:1) kontrolliert. Die entsprechenden Fraktionen werden eingeengt, wobei 400 mg (15,5%) ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-2,3-di-0-nitroribofu-ranuronsäureethylamid und 700 mg (31%) ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-3-0-nitro-ribofuranuronsäureethyl-amid, beide als farbloser Schaum, anfallen. then with 100 ml CHQ3 / CH3CN (6: 4), to which increasing amounts of MeOH (2.4, 6, 8%) are added and finally eluted with 11 CHCb / CH3CN / MeOH (5: 4: 1). Fractions of approx. 20 ml are collected and their composition is checked by chromatography on silica gel foils in CHCb / CHbCN / MeOH (5: 4: 1). The corresponding fractions are concentrated, 400 mg (15.5%) of β-Dl- (6-amino-9H-purin-9-yl) -l-deoxy-2,3-di-0-nitroribofu-ranuronic acid ethyl amide and 700 mg (31%) ß-Dl- (6-amino-9H-purin-9-yl) -l-deoxy-3-0-nitro-ribofuranuronic acid ethyl amide, both as a colorless foam.
ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-2,3-di-0-nitro-ribofuranuronsäureethylamid wird aus CH3CN umkristallisiert und liefert farblose Nadeln vom Fp. 163-165°C (Zersetzung). ß-Dl- (6-Amino-9H-purin-9-yl) -l-deoxy-2,3-di-0-nitro-ribofuranuronic acid ethyl amide is recrystallized from CH3CN and provides colorless needles, mp. 163-165 ° C ( Decomposition).
ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-3-0-nitro-ribo-furanuronsäureethylamid fällt nach Umkristallisation aus Methanol in Form von farblosen Nadeln vom Fp. 200°C (Zersetzung) an. ß-Dl- (6-amino-9H-purin-9-yl) -l-deoxy-3-0-nitro-ribo-furanuronic acid ethyl amide falls after recrystallization from methanol in the form of colorless needles, mp. 200 ° C (decomposition) at.
Das als Ausgangsprodukt verwendete ß-D-l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-l-deoxyribofuranuronsäureethylamid kann nach dem in der deutschen Offenlegungsschrift 20 34 785 angegebenen Verfahren hergestellt werden. The β-D-1- (6-amino-9H-purin-9-yl) -1-deoxyribofuranuronic acid ethyl amide used as the starting product can be prepared by the process specified in German Offenlegungsschrift 20 34 785.
B B
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|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |