CN1651397B

CN1651397B - 一种含有脂肪酸的薄荷醇衍生物及含有该衍生物的制剂

Info

Publication number: CN1651397B
Application number: CN 200410082885
Authority: CN
Inventors: 邓意辉; 吴红兵
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2004-12-08
Filing date: 2004-12-08
Publication date: 2011-03-16
Anticipated expiration: 2024-12-08
Also published as: CN1651397A

Abstract

本发明公开了一种含有脂肪酸的薄荷醇衍生物及含有该衍生物的制剂，其制剂可以提高药物的脑靶向。所述的薄荷醇包括薄荷脑，所说的脂肪酸为C₅～C₃₀的直链或支链脂肪酸(或R＝C₄～C₂₉)，该类衍生物是由薄荷醇与脂肪酸经酯化反应而得到的，可以在反应液中加入常规的催化剂，所用的溶剂为除去水的有机溶剂。该制剂可促进药物的吸收，作为口服、外用、注射制剂的辅料，提高药物的生物利用度，特别是提高药物的透皮吸收和提高药物穿透血脑屏障、黏膜，是一很好的脑靶向辅料。

Description

一种含有脂肪酸的薄荷醇衍生物及含有该衍生物的制剂

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种含有脂肪酸的薄荷醇衍生物(薄荷醇脂肪酸酯衍生物)及含有该衍生物的制剂。

背景技术：

薄荷醇为无色针状或棱柱状结晶或白色结晶粉末；有薄荷香气，能选择性地刺激人体皮肤或黏膜的冷觉感受器，产生冷觉反射和冷感，引起皮肤黏膜血管收缩(实际上皮肤保持正常)，对深部组织的血管也可引起收缩而产生治疗作用。外用可以消炎，止痛，止痒，促进血液循环，减轻浮肿等；内服以复方制剂中可缓解局部炎症(咽喉炎)及治疗感冒，并有健胃，驱风作用。外用用于局部止痛，止痒，头痛，眩晕，蚊虫叮咬；滴鼻用于伤风鼻塞，吸入或喷雾用于咽喉炎；口服可以健胃，同时在口香糖中得到广泛应用。除此之外，最近薄荷醇还大量用做透皮吸收促进剂，也用于增加药物透过黏膜能力(谭健华薄荷醇促进抗生素、抗菌药的透皮作用研究《广东医学》1995，16(8)：556～557；崔燎，薄荷脑促进氯霉素经皮渗透作用研究《中国医院药学杂志》1996，16(5)：217～218；王晖，薄荷醇和月桂氮□酮促透作用的比较《中国医院药学杂志》1996，16(3)：121～122；徐伟，薄荷醇与乙醇对水杨酸在完整小鼠皮肤透皮吸收影响《中成药》1997，19(1)：5～6；黎新荣冰片及薄荷醇对尼群地平在家兔体内吸收的影响《中国医院药学杂志》2001，21(5)：264～266；王晖薄荷醇预处理对胰岛素鼻腔给药药理生物利用度的影响《中国药理学通报》2002，18(1)：64～66)。

薄荷醇的结构如下：

由于薄荷醇具有较强的挥发性，给制剂工艺带来困难，同时也会在长期贮存后，药物损失严重，造成药效不能保证，可以考虑在薄荷醇分子上连上一脂质基团，制备薄荷醇衍生物。经检索该类化合物未见报道。

发明内容：

本发明的目的是提供一种含有脂肪酸的薄荷醇衍生物及含有该衍生物的制剂，它可降低薄荷醇的挥发性，并将其用于制剂中，实现提高药物的透皮吸收和提高药物穿透血脑屏障、黏膜的目的。

该含有脂肪酸的薄荷醇衍生物的结构通式如下

在此所述的薄荷醇包括薄荷脑。所说的脂肪酸为C₅～C₃₀的直链或支链脂肪酸(或R＝C₄～C₂₉)，包括饱和或不饱和脂肪酸，如己酸、辛酸、葵酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、特戊酸、(亚)油酸、亚麻油酸、二十二碳六烯酸(DHA)等。为了制备薄荷醇脂肪酸酯衍生物，可以通过制备脂肪酰氯后与薄荷醇进行反应。为了提高反应速度和程度，可以在反应液中加入常规的催化剂，如吡啶、DMAP、三乙胺、碳酸钾。所用的溶剂为除去水的有机溶剂，如氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、醚类、酯类、丙酮、烷烃类、环己烷、二氧六环。另外，薄荷醇脂肪酸酯衍生物还可以通过将脂肪酸与薄荷醇混合溶解于有机溶剂后，加入脱水剂和常规的催化剂，如EDCI、DCC、NHS，还可加入吡啶、DMAP、三乙胺、碳酸钾。也可以通过制备酸酐，如戊酸酐，在固体酸催化剂、固体超强酸催化剂S₂O₈ ^2-/ZrO₂作用下来与薄荷醇进行酯化反应，制备薄荷醇脂肪酸衍生物。所制备的薄荷醇脂肪酸衍生物，可被用于注射剂、口服剂和外用剂中，如脂质体、乳剂、纳米粒、乳膏、滴眼剂等，以提高药物的脑靶向、透皮吸收或黏膜吸收，提高药物的生物利用度。也可利用衍生物的低挥发性作为薄荷醇替代品而用于含有薄荷醇的制剂中。

附图说明：

图1为不同衍生物50℃条件下样品的残留率表。

图2为脑组织伊文氏蓝浓度(ug/g)表。

具体实施方式：

下面结合实例对本发明做进一步详细的描述

实施例1：薄荷醇月桂酸酯(ML)

取薄荷醇5g加入50mL二氯甲烷溶解，按等摩尔量加入月桂酰氯，混均后，加入0.5ml吡啶，于30℃条件下反应5小时，蒸除二氯甲烷，所得物中加入水10ml，30℃反应0.5小时，消除未反应的月桂酰氯，补加水100ml，混均后，用二氯甲烷萃取，共三次，每次30ml，合并二氯甲烷，用无水硫酸钠出去残余的水分，减压蒸除二氯甲烷，得产物。

IR(KBr压片)v/cm^-1：特征峰1735.1(酯，C＝O)，1162.5(C-O)，1112.8(C-O)。¹³C NMR(DMSO-d₆)，δ：172(酯，C＝O)。ESI-MS m/z：339.6[M]⁺。

实施例2：薄荷醇肉豆蔻酸酯(MM)

取薄荷醇5g加入50mL甲苯溶解，按等摩尔量加入肉豆蔻酰氯，混均后，加入0.3克二甲基吡啶(DMAP)，于60℃条件下回流反应3小时，蒸除甲苯，所得物中加入水5ml，60℃反应0.5小时，消除未反应的肉豆蔻酰氯，补加水100ml，混均后，用乙酸乙酯萃取，共三次，每次30ml，合并乙酸乙酯萃取液，用无水硫酸钠出去残余的水分，减压蒸除乙酸乙酯，得产物。

IR(KBr压片)v/cm^-1：特征峰1735.0(酯，C＝O)，1160.2(C-O)，1113.5(C-O)。¹³C NMR(DMSO-d₆)，δ：172(酯，C＝O)。ESI-MS m/z：367.6[M]⁺。证明为目标化合物。

实施例3：薄荷醇油酸酯(MO)

取薄荷醇5g加入50mL异丙醚溶解，按1∶1.1摩尔量加入油酸酰氯，混均后，加入1ml三乙胺，于40℃条件下回流反应7小时，蒸除异丙醚，所得物中加入水5ml，60℃反应0.5小时，消除未反应的油酸酰氯，补加水100ml，混均后，用二氯甲烷萃取，共三次，每次30ml，合并二氯甲烷萃取液，用无水硫酸钠出去残余的水分，减压蒸除二氯甲烷，得产物。

IR(KBr压片)v/cm^-1：特征峰1735.41(酯，C＝O)，1160.8(C-O)，1112.5(C-O)。¹³C NMR(DMSO-d₆)，δ：172(酯，C＝O)。ESI-MS m/z：421.7[M]⁺。证明为目标化合物。

实施例4：薄荷醇棕榈酸酯(MP)

取薄荷醇5g加入50mL二氧六环溶解，按1∶1.5摩尔量加入棕榈酸，混均后，加入1克碳酸钾和0.3克DCC，于40℃条件下回流反应10小时，蒸除二氧六环，所得物中加入水5ml，60℃反应0.5小时，消除未反应的棕榈酰氯，补加水100ml，混均后，用氯仿萃取，共三次，每次30ml，合并氯仿萃取液，用无水硫酸钠出去残余的水分，减压蒸除氯仿，得产物。

IR(KBr压片)v/cm^-1：特征峰1735.7(酯，C＝O)，1161.2(C-O)，1113.6(C-O)。¹³C NMR(DMSO-d₆)，δ：172(酯，C＝O)。ESI-MS m/z：395.7[M]⁺。证明为目标化合物。

实施例5：薄荷醇二十二碳六烯酸酯(MDHA)

取薄荷醇5g，NHS，DCC加入四氢呋喃50mL溶解，按1∶1.5摩尔量加入二十二碳六烯酸，通氮气，混均后，室温下搅拌反应8h。取出反应混合物，过滤除去沉淀，滤液减压除去溶剂，所得物中加入水25ml，混均振摇，用乙酸乙酯萃取，共三次，每次30ml，合并乙酸乙酯萃取液，用无水硫酸钠出去残余的水分，减压蒸除乙酸乙酯，得产物。

IR(KBr压片)v/cm^-1：特征峰1734.7(酯，C＝O)，1161.6(C-O)，1113.5(C-O)。¹³C NMR(DMSO-d₆)，δ：172(酯，C＝O)。ESI-MS m/z：467.7[M]⁺。证明为目标化合物。

实施例6：不同衍生物的挥发性

将0.5克样品置于50℃恒温箱中，60分钟后取出样品，称重，计算残留率，结果见表1。

注：己酸衍生物(MC)、月桂酸衍生物(ML)、肉豆蔻酸(MM)、油酸(MO)、二十二碳六烯酸(MDHA)

由此可知，对薄荷醇进行结构修饰后，其挥发性大大下降，脂肪酸的碳数大于10时，药物的挥发性可忽略不计。

实施例7：促进吲哚美辛的透皮吸收

皮肤的制备：取体重180～220g的大鼠饲养1天，处死，剪去大鼠背部或腹部毛，取下脱毛处皮肤，将之冲洗干净后，剥离皮肤下脂肪组织组织，选完整皮肤用生理盐水洗干净，4℃冰箱短期保存，备用。

方法：取备用皮肤，用棉花吸干表面水分，在整个大鼠皮肤表面涂上薄荷醇月桂酸酯(ML)，随后将鼠皮固定在扩散池和接受池之间，角质层朝向给药室，取吲哚美辛溶液(1％)5ml置于给药室中，接受池中充满30％的乙醇，于32℃水浴中进行透皮吸收试验。计算透皮速率，结果表明ML能极大提高吲哚美辛的透皮吸收量，其透皮速率由未用ML对照组的76.5μg/cm²·h(1％AZONE)提高到152.8μg/cm²·h。

实施例8：脑靶向脂质体的制备及其对伊文氏蓝脑中分布的影响脂质体的制备：

处方组成：氢化大豆卵磷脂(HSPC)0.5g，胆固醇(CH)0.1g，薄荷醇肉豆蔻酸酯(MM)0.05g，1％伊文氏蓝溶液，共成10mL。

将处方量的HSPC、CH、MM加入配置容器中，60℃条件下用适量乙醇溶解，并挥尽乙醇成膜，同温度下加入1％伊文氏蓝溶液水化，超声仪处理，通过0.22μm微孔滤膜整粒。整粒后的脂质体平均粒度为136nm粒度。

同法制备不含薄荷醇肉豆蔻酸酯(MM)的普通脂质体。

脑组织中伊文氏蓝的测定：

小鼠按5ml/kg经尾静脉注入脑靶向脂质体及1％伊文氏蓝溶液，分别于15、30、60分钟处死动物，取出脑组织，经组织匀浆，沉淀蛋白后，采用分光光度法测定伊文氏蓝的浓度。结果见表2。表明脑靶向脂质体能增加伊文氏蓝脑中的浓度。

Claims

1.一种含有脂肪酸的薄荷醇衍生物的制备方法，其特征在于：取薄荷醇5g加入50mL二氯甲烷溶解，按等摩尔量加入月桂酰氯，混均后，加入0.5ml吡啶，于30℃条件下反应5小时，蒸除二氯甲烷，所得物中加入水10ml，30℃反应0.5小时，消除未反应的月桂酰氯，补加水100ml，混均后，用二氯甲烷萃取，共三次，每次30ml，合并二氯甲烷，用无水硫酸钠出去残余的水分，减压蒸除二氯甲烷，得产物薄荷醇月桂酸酯。

2.一种含有脂肪酸的薄荷醇衍生物的制备方法，其特征在于：取薄荷醇5g加入50mL甲苯溶解，按等摩尔量加入肉豆蔻酰氯，混均后，加入0.3克二甲基吡啶(DMAP)，于60℃条件下回流反应3小时，蒸除甲苯，所得物中加入水5ml，60℃反应0.5小时，消除未反应的肉豆蔻酰氯，补加水100ml，混均后，用乙酸乙酯萃取，共三次，每次30ml，合并乙酸乙酯萃取液，用无水硫酸钠出去残余的水分，减压蒸除乙酸乙酯，得产物薄荷醇肉豆蔻酸酯。

3.一种含有脂肪酸的薄荷醇衍生物的制备方法，其特征在于：取薄荷醇5g加入50mL异丙醚溶解，按1∶1.1摩尔量加入油酸酰氯，混均后，加入1ml三乙胺，于40℃条件下回流反应7小时，蒸除异丙醚，所得物中加入水5ml，60℃反应0.5小时，消除未反应的油酸酰氯，补加水100ml，混均后，用二氯甲烷萃取，共三次，每次30ml，合并二氯甲烷萃取液，用无水硫酸钠出去残余的水分，减压蒸除二氯甲烷，得产物薄荷醇油酸酯。

4.一种含有脂肪酸的薄荷醇衍生物的制备方法，其特征在于：取薄荷醇5g加入50mL二氧六环溶解，按1∶1.5摩尔量加入棕榈酸，混均后，加入1克碳酸钾和0.3克DCC，于40℃条件下回流反应10小时，蒸除二氧六环，所得物中加入水5ml，60℃反应0.5小时，消除未反应的棕榈酰氯，补加水100ml，混均后，用氯仿萃取，共三次，每次30ml，合并氯仿萃取液，用无水硫酸钠出去残余的水分，减压蒸除氯仿，得产物薄荷醇棕榈酸酯。

5.一种含有脂肪酸的薄荷醇衍生物的制备方法，其特征在于：取薄荷醇5g，NHS，DCC加入四氢呋喃50mL溶解，按1∶1.5摩尔量加入二十二碳六烯酸，通氮气，混均后，室温下搅拌反应8h，取出反应混合物，过滤除去沉淀，滤液减压除去溶剂，所得物中加入水25ml，混均振摇，用乙酸乙酯萃取，共三次，每次30ml，合并乙酸乙酯萃取液，用无水硫酸钠出去残余的水分，减压蒸除乙酸乙酯，得产物薄荷醇二十二碳六烯酸酯。