CN114075253B - 一种含硫的化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含硫的化合物及其应用。本发明提供了一种如式I所示的含硫的化合物，该类化合物水溶性好、膜透性好、且引入了两个硫化氢缓释结构具有更好的抗癌活性。

Description

一种含硫的化合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种含硫的化合物及其应用。
背景技术
硫化氢作为继一氧化碳和一氧化氮之后的另一种内源性气体信号分子，对机体免疫系统具有重要的调节作用。不论在生理还是病理状态下，都发挥着重要作用。在神经调节，高血压，炎症，以及痛感等领域均被广泛研究。以炎症为例：硫化氢供体可以显著降低淋巴细胞活力而不影响单核细胞，并且硫化氢可以通过抑制IL-2的生成来抑制淋巴细胞的增殖。巨噬细胞在天然免疫中具有重要作用，它可以吞噬病原体并释放多种炎症因子从而介导炎症反应。RAW264.7巨噬细胞在脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)刺激下，半胱氨酸生成酶(CSE)的表达增加，细胞内硫化氢的水平提高。外源性硫化氢供体L-半光氨酸可以抑制诱生型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的表达及一氧化氮(NO)的产生。这些都显示硫化氢可以通过影响NO的产生对LPS介导的炎症起抑制作用。中性粒细胞具有趋化、吞噬和杀菌作用，是固有免疫系统的重要组成部分。硫化氢对中性粒细胞的调控作用主要体现在细胞活力、细菌清除能力、细胞黏附及迁移等方面。然而在RAW264.7巨噬细胞经过LPS引发炎症后，硫化氢缓释化合物GYY4137可以显著降低一系列促炎症因子的表达水平，同时抗炎因子IL-10表达量显著上升。以上结果证明了硫化氢对炎症具有重要的调节作用。
近些年来，硫化氢的抗癌功效也被广泛地研究和报导。一些非类固醇类抗炎药本身没有抗癌作用，在分子内加入硫化氢释放结构，其抗癌功效可以提高几百到几千倍，达到μM级别。目前研究的最多的硫化氢缓释化合物GYY4137，不仅在细胞试验中表现出明显的抗癌活性，而且在小鼠癌症模型中，可以明显抑制肿瘤生长。通过对GYY4137进行结构修饰得到的一类新型磷酸氮氧杂环化合物IC50在0.8到5.7μM之间，新化合物抑制肿瘤生长的效果更加明显。同时此类化合物具有很好的选择性，对正常细胞没有细胞毒性。利用癌细胞对糖类特殊喜好的特性，用甘露糖和葡萄糖作为靶向分子，实现硫化氢在癌细胞周围的靶向释放，将有助于大大提高药物的抗癌活性。本发明公开了一种可以靶向癌细胞的硫化氢缓释化合物的合成。
现有硫化氢抗癌研究中，多以硫氢化钠或者硫化钠作为硫化氢供体。作为无机物，硫氢化钠以及硫化钠在水溶液具有良好的水溶性，并且可以顺利释放硫化氢。但是由于释放速率过快，往往导致硫化氢浓度过高，无法模拟生理环境中硫化氢的浓度。于是有机硫化物便被用来作为硫化氢供体进行实验。目前使用最多的是GYY4137及其衍生物以及ADT类化合物。有机硫化物作为硫化氢供体，可以持续地缓慢释放硫化氢，能够有效模拟生理状态下的硫化氢浓度，但是此类化合物水溶性差，在生物实验中，经常需要引入有机溶剂将化合物溶解，不利于实验的准确性。下面为一些常见的硫化氢供体化合物：
作为无机物，硫氢化钠以及硫化钠在水溶液具有良好的水溶性，并且可以顺利释放硫化氢。但是由于释放速率过快，往往导致局部硫化氢浓度过高，无法模拟生理环境中硫化氢的浓度。同时会有大量硫化氢气体从溶液中逃逸。
有机硫化物小分子可以有效解决硫化氢释放速率过快的问题，因此在大量实验中用来作为硫化氢供体。目前使用最多的是ADT-OH以及GYY4137及其衍生物。有机硫化物作为硫化氢供体，可以持续地缓慢释放硫化氢，能够有效模拟生理状态下的硫化氢浓度，但是此类化合物水溶性差，难以进入细胞发挥作用，因此很多化合物的活性不高，例如在抗癌实验中，GYY4137的IC50在368μM左右，ADT-OH的IC50要大于100μM。此外由于在生物实验中经常需要引入有机溶剂将化合物溶解，不利于实验的准确性。
目前有研究表明，ADT类分子需要进入细胞内，在细胞环境中才能有效释放硫化氢，因此，需要设计合成具有良好水溶性并且可以有效地进入细胞内部的硫化氢有机供体。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为了克服现有的硫化氢缓释化合物水溶性差、膜透性差、抗癌活性较差的问题，本发明提供了一种含硫的化合物及其应用，本发明中的含硫化合物水溶性好、膜透性好、且引入了两个硫化氢缓释结构具有更好的抗癌活性。
本发明提供了一种如式I所示的含硫的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X为O、S或NHNH；
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
在某一方案中，所述的如式I所示的含硫的化合物里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
n为0、1、2、3、4、5、9或11，例如0、1或2。
在某一方案中，所述的如式I所示的含硫的化合物里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
X为O。
在某一方案中，所述的如式I所示的含硫的化合物为如下任一方案：
本发明还提供了一种如式I所示的含硫的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱存在下，如式II所示的化合物进行如下所示的脱保护反应，得如式I所示的含硫的化合物即可；
R为
X和n的定义如上所述。
在所述的脱保护反应中，所述的R可为例如/>
在所述的脱保护反应中，所述的溶剂可为本领域该类脱保护反应常规使用的溶剂，例如醇类溶剂，再例如甲醇。
在所述的脱保护反应中，所述的碱可为本领域该类脱保护反应常规使用的碱，例如C1-C6烷基-OM，所述的M为碱金属，所述的C1-C6烷基-OM例如C1-C3烷基-OM，又例如乙醇钠。
所述的脱保护反应中，所述的碱与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为4∶1～6∶1，例如5∶1。
所述的脱保护反应中，所述的脱保护反应结束后还包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：所述的脱保护反应结束后，加入阳离子树脂，过滤，浓缩，柱层析得所述的如式I所示的含硫的化合物即可，所述的阳离子树脂优选IR-120。
所述的如式I所示的含硫的化合物的制备方法还可进一步包含如下步骤：在溶剂中，在催化剂存在下，如式HI所示的化合物和如式IV所示的化合物进行如下所示的加成反应，得如式II所示的化合物即可；
其中，X、R和n的定义如上所述；
所述的催化剂为三乙烯二胺。
在所述的加成反应中，所述的溶剂可为本领域该类加成反应常规使用的溶剂，例如芳烃类溶剂，再例如甲苯。
在所述的加成反应中，所述的如式III所示的化合物与所述的如式IV所示的化合物的摩尔比可为本领域该类加成反应常规的比例，例如0.8∶1～1.2∶1，再例如1∶1。
在所述的加成反应中，所述的催化剂与所述的如式III所示的化合物的摩尔比可为0.4∶1～0.6∶1，例如0.5∶1。
在所述的加成反应中，所述的反应温度可为100℃～120℃。
在所述的加成反应中，所述的如式III所示的化合物在所述的溶剂中的浓度可为本领域该类加成反应常规的浓度，例如0.1mol/L～0.5mol/L，例如0.2mol/L。
在所述的加成反应中，所述的反应以所述的如式III所示的化合物消失为反应终点，所述的反应时间例如20～25小时。
本发明还提供了一种如式IV所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：如式V所示的化合物和硫磺发生如下所示的硫化反应，生成如式IV所示的化合物即可；
其中，X和n的定义如上所述。
在所述的硫化反应中，所述的硫磺优选为硫磺粉末。
在所述的硫化反应中，所述的如式V所示的化合物和所述的硫磺的摩尔比可为1∶8～1∶12，例如1∶10。
在所述的硫化反应中，所述的硫化反应的温度可为200℃～250℃，例如240℃。
在所述的硫化反应中，所述的反应以如式V所示的化合物消失为反应终点，所述的反应时间可为20分钟～40分钟。
在某一实施方案中，所述的硫化反应的原料仅包含所述的如式V所示的化合物和所述的硫磺。
所述的硫化反应结束后还可包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：所述的硫化反应结束后，加入溶剂洗涤，浓缩洗涤所得的液体，柱层析得所述的如式IV所示的化合物即可；所述的溶液可为酯类溶剂(例如乙酸乙酯)、醚类溶剂(例如乙醚)和卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)中的一种或多种，所述的洗涤的次数优选为10次。
所述的如式I所示的含硫的化合物的制备方法还可进一步包含如下步骤：如式V所示的化合物和硫磺发生如下所示的硫化反应，生成如式IV所示的化合物即可；
其中，X和n的定义如上所述；
所述的硫化反应的反应条件和操作如上所述。
所述的如式I所示的含硫的化合物的制备方法还可进一步包含如下步骤：
步骤1：在溶剂中，在酸和酸酐存在下，甘露醇进行如下所示的环合反应得如式VI所示的化合物；
步骤2：在溶剂中，在Pb(NCS)2存在下，所述的如式VI所示的化合物进行如下所示的取代反应，得如式III所示的化合物即可；
其中，R的定义如上所述；
所述的酸酐为
在所述的步骤1中，所述的溶剂可为本领域该类环合反应常规使用的溶剂，例如水。
在所述的步骤1中，所述的酸可为本领域该类环合反应常规使用的酸，例如氢溴酸。
在所述的步骤1中，所述的酸酐可为例如/>
在所述的步骤1中，所述的酸酐与所述的甘露醇的摩尔比可为4.8∶1～5∶1。
在所述的步骤1中，所述的酸与所述的甘露醇的摩尔比可为2∶1～3∶1，例如2.5∶1。
在所述的步骤1中，所述的甘露醇在所述的溶剂中的浓度可为本领域该类环合反应常规的浓度，例如1mol/L～5mol/L。
在所述的步骤1中，所述的反应温度可为本领域该类环合反应常规的温度，例如0℃～40℃。
在所述的步骤1中，所述的环合反应以甘露醇消失为反应终点，所述的反应时间可为3小时～5小时。
所述的步骤1还可包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：所述的环合反应结束后，加碳酸氢钠或碳酸钠至无气泡产生，萃取，浓缩，柱层析得所述的如式VI所示的化合物即可。
在所述的步骤2中，所述的溶剂可为本领域该类取代反应常规使用的溶剂，例如芳烃类溶剂，再例如甲苯。
所述的步骤2中的溶剂与所述的步骤1中的溶剂的体积比可为2∶1～3∶1，例如2.6∶1。
所述的步骤2中的Pb(NCS)2与所述的步骤1中的甘露醇的摩尔比可为0.36∶1～0.5∶1。
在所述的步骤2中，所述的反应温度优选100℃～120℃。
在所述的步骤2中，所述的取代反应以所述的如式VI所示的化合物消失为反应终点，所述的反应时间可为2小时～5小时。
所述的步骤2还可包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：所述的取代反应结束后，柱层析得所述的如式III所示的化合物即可。
本发明还提供了一种如式II所示的化合物：
其中，R、X和n的定义如上所述。
在某一方案中，所述的如式II所示的化合物为如下任一化合物：
本发明还提供了一种如式IV所示的化合物：
其中，X和n的定义如上所述。
在某一方案中，所述的如式IV所示的化合物为如下任一化合物：
本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质X和药用辅料；所述的物质X为上述的如式I所示的含硫的化合物或其药学上可接受的盐。
所述的药物组合物可由所述的物质X和所述的药用辅料组成，所述物质X的用量优选为治疗有效量。
本发明还提供了一种物质X在制备药物中的应用，所述的物质X为上述的如式I所示的含硫的化合物或其药学上可接受的盐，所述的药物可为用于治疗和/或预防癌症、炎症、心血管疾病、神经退行性疾病或高血压疾病的药物，所述的癌症可为乳腺癌、卵巢癌或前列腺癌。
本发明还提供了一种物质X在制备硫化氢释放剂中的应用，所述的物质X为上述的如式I所示的含硫的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种物质X在制备MCF7细胞增殖抑制剂中的应用，所述的物质X为上述的如式I所示的含硫的化合物或其药学上可接受的盐。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4，4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977)、或、Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth，ed.，Wiley-VCH，2002)。
术语“烷基”是指具有一个到十二个碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基(例如C1-C6烷基，又例如C1-C4烷基)。烷基的实例包括但不仅限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、1-庚基和1-辛基。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe，2009Sixth Edition)。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时，足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本申请中的含硫化合物具有良好地水溶性，良好的抑制细胞增殖的活性，尤其是MCF7细胞，且能用于炎症、心血管疾病、神经退行性疾病和高血压疾病的治疗。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
2克甘露糖溶解在5毫升醋酸酐中，在冰水冷却下，6毫升37％的氢溴酸慢慢滴加到反应瓶中，缓慢升温到室温，搅拌3个小时。再次冷却到零度，慢慢加入固体NaHCO3，直到没有气泡产生，用乙酸乙酯进行萃取，浓缩以后，用一个很短的硅胶柱进行过滤式柱层析分离，硅胶粒径为300-400目，用乙酸乙酯进行冲洗。得到6位溴代的全乙酰基甘露糖重新溶解在10毫升甲苯溶液中，加入1.5g Pb(NCS)2，加热至沸腾，搅拌2小时。冷却到室温，进行柱层析分离得到2.3克产物，54％产率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.55(s，1H)，5.33-5.26(m，3H)，4.29(dd，J＝12.0，4.2Hz，1H)，4.04(t，J＝6.1Hz，2H)，4.18(s，1H)，4.14-4.08(m，1H)，2.17(s，1H)，2.11(s，1H)，2.06(s，1H)，2.01(s，1H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.49，169.68，169.54，144.32，82.80，71.64，69.98，68.36，65.36，61.85.
实施例2
对应的4-异丙基苯酚或者4-异丙基苯氨衍生物与10个当量的硫粉置于反应瓶中，在搅拌状态下，加热到200-250℃，在200-250℃加热搅拌20到40分钟。冷却到室温(25℃)以后，以乙酸乙酯或者乙醚或者二氯甲烷洗涤至溶液浅黄色，约十次左右。将洗涤液合并浓缩以后，通过硅胶柱层析的方法得到目标化合物。
部分目标化合物核磁数据如下：
化合物2a：产率：51％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，4.04(t，J＝6.1Hz，2H)，3.73(t，J＝6.3Hz，2H)，1.90(dt，J＝11.9，6.2Hz，2H)，1.76(dt，J＝9.7，6.5Hz，2H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ214.11，159.46，152.98，149.08，130.28，125.43，114.41，67.83，62.55，29.46，25.77.
化合物2b：产率：45％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，4.16(t，J＝5.9Hz，2H)，3.87(t，J＝5.9Hz，2H)，2.13-1.96(m，2H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ211.36，159.34，152.94，149.06，130.31，125.62，114.41，65.71，60.36，31.96.
化合物2c：产率42％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，4.17-4.05(m，2H)，4.02-3.87(m，2H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ214.09，159.17，153.04，148.96，130.37，125.93，114.49，69.28，61.43.
实施例3
1mmol化合物1与1mmol化合物2混合溶解在5毫升甲苯中，加入0.5mmol DABCO，加热至沸腾，搅拌20小时。冷却到室温，硅胶柱层析进行分离纯化。
部分目标化合物核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，7.48(d，J＝12.7Hz，2H)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H)，5.30-5.25(m，4H)，4.54(br，2H)，4.38(br，1H)，4.18(br，1H)，4.04-3.98(m，3H)，2.15(s，3H)，2.09(s，3H)，2.08(s，3H)，2.07(s，3H)，1.92-1.88(m，4H).
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.37(s，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，6.95(d，J＝8.5Hz，2H)，6.67(d，J＝9.2Hz，1H)，5.86(d，J＝9.2Hz，1H)，5.52-5.39(m，1H)，5.30(s，1H)，5.25-5.09(m，2H)，4.64(td，J＝6.3，2.4Hz，2H)，4.32(dd，J＝12.4，5.1Hz，1H)，4.16-4.02(m，3H)，3.84-3.76(m，1H)，2.23(s，3H)，2.09(s，3H)，2.05(s，3H)，1.98(s，3H).
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.39(s，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)，6.78(d，J＝12.2Hz，1H)，5.85(d，J＝12.2Hz，1H)，5.48(d，J＝4.2Hz，1H)，5.24-5.13(m，2H)，4.79(d，J＝4.3Hz，1H)，3.82-3.79(m，2H)，2.22(s，3H)，2.09(s，3H)，2.05(s，3H)，1.98(s，3H).
实施例4
将1mmol原料溶解在10毫升甲醇中，加入5mmol甲醇钠，室温搅拌，以TLC监测反应进度，直至反应结束。向反应液中加入10mmol阳离子树脂(所用的阳离子树脂为IR-120)，室温搅拌1小时。过滤除去固体，将溶液浓缩，进行硅胶柱层析分离纯化，得到目标产物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H)，4.97(brs，3H)，4.57-4.31(m，3H)，3.94(s，2H)，3.83-3.61(m，3H)，3.37(dd，J＝8.0，3.2Hz，2H)，2.80(dt，J＝13.8，6.9Hz，1H)，1.79(s，4H)，1.14(d，J＝6.9Hz，6H).
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.11(s，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，5.33(s，1H)，4.58-4.35(m，3H)，4.12(t，J＝6.1Hz，3H)，3.71(s，1H)，3.38-3.35(m，4H)，3.06(brs，1H)，2.13-2.08(m，2H).
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.13(s，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝8.9Hz，2H)，5.34(s，1H)，4.73-4.63(m，3H)，4.30(t，J＝4.2Hz，3H)，3.76-3.69(m，2H)，3.68-3.62(m，2H)，3.14-3.03(m，2H).
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.79(s，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.9Hz，2H)，5.83(s，1H)，4.54(s，3H)，4.06(t，J＝4.2Hz，3H)，3.87(s，1H)，3.71-3.68(m，4H)，3.51-3.45(m，1H)，1.82(brs，4H).
效果实施例1
细胞测试实验方案
MCF7细胞播种当天，把在对数生长期收获的细胞重新悬浮于培养液，培养液为RPMI细胞培养液，加入了10％的胎牛血清，50μg/mL的青霉素和50μg/mL链霉素。用ViCell细胞计数仪计算细胞数量。调整细胞数量至每孔3000个细胞。细胞在37℃，5％的二氧化碳环境下培养。待测化合物开始溶解在DMSO里面浓度为10mM，分别向各个孔加入所需的化合物溶液，并最终将每个孔的溶液体积以DMSO补齐使得每个孔的DMSO含量一致。将准备好的实验96孔板在37℃，5％的二氧化碳环境下培养5天。培养结束后，利用离心机除去细胞培养基，重新加入无血清培养基和50μL 2mg/mL MTT溶液(溶解在PH 7.4的磷酸盐缓冲盐溶液)。再次在37℃，5％的二氧化碳环境下培养3小时，除去上层清夜并加入100μL DMSO。利用酶标仪对待测96孔板在570nM进行吸收读数。对吸收读数结果进行处理，计算细胞活性，抑制率，IC50。
本发明中合成的靶向释放硫化氢化合物抗癌细胞MCF7增殖活性，化合物4b的IC50为4μM；化合物4c的IC50为41.98μM；化合物4d的IC50为36.6μM。
相比于传统的非靶向性硫化氢缓释活性化合物(GYY4137，ADT-OH)，本发明的如式I所示的化合物具有良好的水溶性。GYY4137在水中的溶解度最高可达到75mM，ADT-OH的水溶性小于10mM。而本发明合成的靶向分子水溶性可以达到150到200mM。与传统的已经报道的硫化氢缓释活性化合物(GYY4137，ADT-OH)相比，本发明的如式I所示的化合物含有氨基硫代甲酸酯以及ADT这两个可以释放硫化氢的基团，同时由于靶向分子的存在，本发明如式I所示的化合物可以有效地靶向癌细胞释放硫化氢，明显提高了化合物活性。已经报道的GYY4137的抗癌细胞MCF7的活性IC50约为368μM(J.Med.Chem.2015，58，6456-6480)，ADT-OH的抗癌细胞MCF7的活性IC50约为大于100μM(J.Enzyme Inhib.Med.Chem.，2016，31，1457-1463)。本发明中如式I所示的化合物靶向释放硫化氢化合物抗癌细胞MCF7增殖活性约为4μM～41.98μM。

Claims (16)

1.一种如式I所示的含硫的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X为O；
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
2.如权利要求1所述的如式I所示的含硫的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，n为0、1、2、3、4、5、9或11。
3.如权利要求2所述的如式I所示的含硫的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，n为0、1或2。
4.如权利要求1所述的如式I所示的含硫的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的含硫的化合物为如下任一结构：
5.一种如权利要求1～3中任一项所述的如式I所示的含硫的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱存在下，如式II所示的化合物进行如下所示的脱保护反应，得如式I所示的含硫的化合物即可；
R为
X和n的定义如权利要求1～3中任一项所述。
6.如权利要求5所述的如式I所示的含硫的化合物的制备方法，其特征在于，R为
7.如权利要求6所述的如式I所示的含硫的化合物的制备方法，其特征在于，R为
8.一种如式II所示的化合物：
其中，R为
X和n的定义如权利要求1～3中任一项所述。
9.如权利要求8所述的如式II所示的化合物，其特征在于，R为
10.如权利要求9所述的如式II所示的化合物，其特征在于，R为
11.如权利要求8～10中任一项所述的如式II所示的化合物，其特征在于，所述的如式II所示的化合物为如下任一化合物：
12.一种如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：如式V所示的化合物和硫磺发生如下所示的硫化反应，生成如式IV所示的化合物即可；
X和n的定义如权利要求1～3中任一项所述。
13.一种药物组合物，其包括物质X和药用辅料；所述的物质X为如权利要求1～4中任一项所述的如式I所示的含硫的化合物或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求13所述的药物组合物，所述物质X的用量为治疗有效量。
15.一种物质X在制备药物中的应用，所述的物质X为如权利要求1～4中任一项所述的如式I所示的含硫的化合物或其药学上可接受的盐，所述的药物为用于治疗和/或预防癌症的药物，所述的癌症为乳腺癌。
16.一种物质X在制备硫化氢释放剂或MCF7细胞增殖抑制剂中的应用，所述的物质X为如权利要求1～4中任一项所述的如式I所示的含硫的化合物或其药学上可接受的盐。
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