CN101429190A - 4,5-二取代苯基-3h-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生物及其用途 - Google Patents

4,5-二取代苯基-3h-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种4，5－二取代苯基－3H－1，2－二硫杂环戊烯－3－硫酮、－酮、－酮肟类衍生物，其结构如下右，X为S、O、N－OR，其中，R为氢、C1～C6烷基；本发明还提供了上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。药理活性试验结果表明，该类衍生物具有较好的抑瘤活性。可用于肿瘤细胞增殖抑制剂在制备肿瘤的药物方面的应用。

Description

4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为第一致死病因。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。
Oltipraz是存在于十字花科蔬菜等绿色植物中的3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮类天然产物，其化学名称为4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮。Oltipràz对肝癌、胃癌、结肠癌等多种肿瘤具有良好的预防作用，现已作为一种肿瘤的化学预防药物在美国进入一期临床研究阶段。此外，Oltipraz还具有抑制肿瘤新生血管生成等活性。相关报道参见Clapper M.L.Pharmacol.Ther.，1998，78，17；Ansher S.S.，etal.Food Chem.Toxicol.，1986，24，405；Bruce A.R，et al.Clin.Can.Res.，2002，8，267。
Combretastatin A-4(CA-4)是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为(Z)-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，其前药CA-4磷酸盐(CA-4P)已在美国进入三期临床研究阶段。以CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有大量报道，但多数CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较大、或合成比较复杂等缺点。相关报道参见Pettit G.R.，et al.Experientia，1989，45，209；NamN.H.Curr.Med.Chem.，2003，10，1697；Tron G.C.，et al.J.Med.Chem.，2006，49，3033。
基于Oltipraz和Combretastatin A-4的结构特征，发明人设计并合成了4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生物，用于抗肿瘤活性研究。
发明内容
本发明的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的Oltipraz与Combretastatin A-4的结构类似物，即4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生物。所制备的化合物在体外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。
本发明的目标产物可用以下结构式来表示：
上面结构式(1)中，X为S、O、N-OR，其中，R为氢、C1～C6烷基；
R1～R8各自独立地为氢、甲氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基或硅氧基，或者相邻的两个取代基可以为-OCH2O-从而构成五元环，或者相邻的两个取代基可以为-CH＝CH-CH＝CH-从而构成六元环；
其前提条件是：
R1～R8不同时为氢；
假如X为S，R1、R8同为甲氧基，则R1、R3～R8不代表氢；
假如X为S，R2、R4同为甲氧基，则R1、R3、R5～R8不代表氢；
假如X为S，R2为甲氧基，R5、R6同为氟原子，则R1、R3、R4、R7、R8不代表氢，
假如X为S，R2为羟基，则R1、R3～R8不代表氢；
假如X为S，R6为羟基，则R1～R5、R7、R8不代表氢；
假如X为O，R2、R6同为羟基，则R1、R3～R5、R7、R8不代表氢；
假如X为O，R2、R6同为氯原子，则R1、R3～R5、R7、R8不代表氢。
本发明的化合物还包括上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。所述的酸可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。
本发明的化合物其代表性的例子可以为如下化合物：
化合物1-1
Figure A200810212421D00112
化合物1-2
Figure A200810212421D00121
化合物1-3
Figure A200810212421D00122
化合物1-4
Figure A200810212421D00123
化合物1-5
Figure A200810212421D00124
化合物1-6
Figure A200810212421D00125
化合物1-7
Figure A200810212421D00131
化合物1-8
Figure A200810212421D00132
化合物1-9
Figure A200810212421D00133
化合物2-1
Figure A200810212421D00134
化合物2-2
Figure A200810212421D00135
化合物2-3
Figure A200810212421D00141
化合物2-4
Figure A200810212421D00142
化合物2-5
Figure A200810212421D00143
化合物2-6
Figure A200810212421D00144
化合物2-7
Figure A200810212421D00145
化合物3-1
Figure A200810212421D00151
化合物3-2
Figure A200810212421D00152
化合物3-3
Figure A200810212421D00153
化合物3-4
Figure A200810212421D00154
化合物3-5
Figure A200810212421D00155
化合物3-6
Figure A200810212421D00161
化合物3-7
Figure A200810212421D00162
化合物3-8
化合物3-9
本发明还提供了该类化合物的制备方法，本发明的4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮类衍生物(1)可以按照以下两条反应路线合成得到：
路线A：
Figure A200810212421D00171
将3-氧代-2，3-二取代苯基丙酸乙酯原料a(0.1-0.2毫摩尔，制备方法参考文献Brana M.F.，et al.Bioorg.Med.Chem.，2006，14，9)溶解于甲苯中，加入五硫化二磷(4-6当量)，在110℃回流反应4小时左右。反应完毕后，冷却至室温，减压蒸除甲苯后加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后，得到粗品。经柱层析分离得到产物1，收率40-70％。本方法的相关文献参见Teste J.，et al.Bull.Soc.Chim.Fr.，1955，79，437。
路线B：
Figure A200810212421D00172
将1，2-取代苯基-1-丙烯原料b(0.2-0.3毫摩尔，制备方法参考文献Hadfield J.A.，et al.Eur.J.Med.Chem.，2005，40，529)和硫粉(4-6当量)加入反应瓶中，在160-200℃下反应40分钟左右。反应完毕后，冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后，得到粗品。经柱层析分离得到产物1，收率20-40％。本方法的相关文献参见Fields E.K.J.Am.Chem.Soc.1955，77，4255。
其中，R1～R8为氨基的4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮类衍生物可由相应的R1～R8为硝基的化合物经还原反应制备，还原剂为连二亚硫酸钠等。
其中，R1～R8为羟基的4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮类衍生物可由相应的R1～R8为三异丙基硅氧基等的化合物经去保护基反应制备，去保护基的试剂为四丁基氟化铵等。
本发明的4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-酮类衍生物(2)可以按照以下反应路线合成得到：
Figure A200810212421D00181
将4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮类衍生物1(0.06-0.08毫摩尔)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入高锰酸钾(1-2当量)，室温搅拌反应24小时左右。反应完毕后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到粗品。经柱层析分离得到产物2，收率70-90％。此外，也可使用乙酸汞作为氧化剂完成此反应。本方法的相关文献参见Lozach N.，et al.Bull.Soc.Chim.Fr.，1949，72，840。
本发明的4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-酮肟类衍生物可以按照以下反应路线合成得到：
Figure A200810212421D00182
将4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮类衍生物1(0.08-0.12毫摩尔)溶于乙醇(8mL)中，加入羟胺盐酸盐或O-甲基羟胺盐(1-3当量)和乙酸钠(2-6当量)，搅拌回流反应12小时左右。反应完毕后，冷却至室温，蒸除溶剂后，加水溶解，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠(镁)干燥。减压蒸除溶剂后，得到粗品。经柱层析分离得到产物3，收率65-85％。本方法的相关文献参见Bauer F.，et al.Chem.Ztg.，1951，75，623。
本发明所提供的4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生物制备方法简单可行，收率较高。
本发明进一步提供了上述化合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生物具有较好的治疗肿瘤疾病的作用，在制备抗肿瘤药物中具有较好的发展前景。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。
本发明所用试剂均为市售，核磁共振谱由AVANCE-400、Bruker ARX-300傅立叶变换核磁共振波谱仪测定，质谱由Brukee Esqure 2000、ShimadzuGCMS-QP5050A型质谱仪测定，熔点仪采用北京泰克X-4型显微熔点仪，温度未校正。
实施例1：5-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(化合物1-1)的制备
将五硫化二磷(0.68g，3.1mmol)溶解于甲苯(10mL)中，加入原料3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酸乙酯(0.30g，0.77mmol)，在110℃回流反应4小时。反应完毕后，冷却至室温，减压蒸除甲苯后加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后，得到粗品。经柱层析分离得到产物1-1，收率为56.2％。
实施例2：5-(4-溴代苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(化合物1-2)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-2，收率为66.8％；化合物1-2的结构式、熔点以及1H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例3：5-(4-硝基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(化合物1-3)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-3，收率为59.3％；化合物1-3的结构式、熔点以及1H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例4：5-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(化合物1-4)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-4，收率为47.7％；化合物1-4的结构式、熔点以及1H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例5：5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(化合物1-5)的制备
将原料5-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(0.02g，0.044mmol)溶于丙酮/水(v/v＝3:1)混合液(4mL)中，于50℃搅拌加热，加入Na2S2O4(0.06g，0.35mmol)，反应液在50℃搅拌加热发应2小时。减压蒸除丙酮，水层用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，得到粗品。经柱层析分离得到产物1-5，收率为89.7％。
实施例6：5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(化合物1-6)的制备
将五硫化二磷(1.49g，6.7mmol)溶解于甲苯(30mL)中，加入原料3-[4-甲氧基-3-(三异丙基硅氧基)苯基]-3-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酸乙酯(0.94g，1.68mmol)，在110℃回流反应4小时。反应完毕后，冷却至室温，减压蒸除甲苯后加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后，加入四氢呋喃(20mL)和四丁基氟化铵(0.46g，1.85mmol)，室温搅拌反应1小时，减压蒸除四氢呋喃后加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后，得到粗品。经柱层析分离得到产物1-6，收率为46.7％。
实施例7：4-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(化合物1-7)的制备
将原料(E)-1，2，3-三甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-2-基)苯(0.085g，0.26mmol)和硫粉(0.04g，1.27mmol)加入反应瓶中，在180℃下反应40分钟。反应完毕后，冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后，得到粗品。经柱层析分离得到产物1-7，收率36.7％。
实施例8：4-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(化合物1-8)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例7相同的方法制备化合物1-8，收率为28.6％；化合物1-8的结构式、熔点以及1H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例9：5-(4-甲氧基苯基)-4-(萘-1-基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(化合物1-9)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-9，收率为48.6％；化合物1-9的结构式、熔点以及1H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例10：5-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-酮(化合物2-1)的制备
将5-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(化合物1-1)(0.03g，0.07mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入高锰酸钾(0.14g，0.09mmol)，室温搅拌反应24小时左右。反应完毕后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到粗品。经柱层析分离得到产物2-1，收率为84.4％。
实施例11：5-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-酮(化合物2-2)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物2-2，收率为86.9％；化合物2-2的结构式、熔点以及1H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例12：5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-酮(化合物2-3)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例5相同的方法制备化合物2-3，收率为87.3％；化合物2-3的结构式、熔点以及1H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例13：5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-酮(化合物2-4)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物2-4，收率为78.3％；化合物2-4的结构式、熔点以及1H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例14：4-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-酮(化合物2-5)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物2-5，收率为80.2％；化合物2-5的结构式、熔点以及1H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例15：4-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-酮(化合物2-6)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物2-6，收率为81.5％；化合物2-6的结构式、熔点以及1H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例16：5-(4-甲氧基苯基)-4-(萘-1-基)--3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-酮(化合物2-7)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物2-7，收率为77.6％；化合物2-7的结构式、熔点以及1H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例17：5-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-酮肟(化合物3-1)的制备
将5-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(化合物1-1)(0.04g，0.1mmol)溶于乙醇(8mL)中，加入羟胺盐酸盐(0.01g，0.145mmol)和乙酸钠(0.02g，0.145mmol)，搅拌回流反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，蒸除溶剂后，加水溶解，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂后，得到粗品。经柱层析分离得到产物3-1，收率78.3％。
实施例18：5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-酮肟(化合物3-2)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例17相同的方法制备化合物3-2，收率为73.1％；化合物3-2的结构式、熔点以及1H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例19：5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-酮肟(化合物3-3)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例17相同的方法制备化合物3-3，收率为72.5％；化合物3-3的结构式、熔点以及1H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例20：4-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-酮肟(化合物3-4)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例17相同的方法制备化合物3-4，收率为76.5％；化合物3-4的结构式、熔点以及1H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例21：4-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-酮肟(化合物3-5)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例17相同的方法制备化合物3-5，收率为81.2％；化合物3-5的结构式、熔点以及1H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例22：5-(4-甲氧基苯基)-4-(萘-1-基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-酮(化合物3-6)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例17相同的方法制备化合物3-6，收率为71.3％；化合物3-6的结构式、熔点以及1H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例23：5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-酮-O-甲基肟(化合物3-7)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例17相同的方法制备化合物3-6，收率为70.6％；化合物3-6的结构式、熔点以及1H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例24：5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-酮-O-甲基肟(化合物3-8)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例17相同的方法制备化合物3-8，收率为66.3％；化合物3-8的结构式、熔点以及1H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例25：5-(4-甲氧基苯基)-4-(萘-1-基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-酮-O-甲基肟(化合物3-9)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例23相同的方法制备化合物3-9，收率为67.5％；化合物3-9的结构式、熔点以及1H-NMR和MS数据列于下表1中。
表1
Figure A200810212421D00221
Figure A200810212421D00231
Figure A200810212421D00241
Figure A200810212421D00251
实施例26：本发明的化合物的药理活性测试
1.体外活性测试方法和结果如下：其中，临床常用的抗肿瘤药物顺铂为阳性对照实验组。
抗肿瘤活性体外筛选试验1
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium，MTT)还原法
细胞株：人T淋巴细胞白血病细胞株Jurkat T cell line
作用时间：72h
各化合物对肿瘤生长的半数抑制浓度(IC50，μM)见表2。
抗肿瘤活性体外筛选试验2
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium，MTT)还原法
细胞株：人口腔癌细胞株KB cell line
作用时间：72h
各化合物对肿瘤生长的半数抑制浓度(IC50，μM)见表2。
抗肿瘤活性体外筛选试验3
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium，MTT)还原法
细胞株：人胃腺癌细胞株SGC-7901 cell line
作用时间：72h
各化合物对肿瘤生长的半数抑制浓度(IC50，μM)见表2。
表2
Figure A200810212421D00261
Figure A200810212421D00271
2.体内活性测试方法和结果如下：
选择体外活性较好的化合物2-3和3-3进行了动物体内抗肿瘤活性测试，所用模型为小鼠S-180肉瘤模型，阳性对照药物为临床常用的抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶。
实验方法：选用18-22克雌性昆明小鼠及生长良好的7-11天的S-180瘤种，将瘤组织制成细胞悬液，接种至小鼠右侧腋部皮下，约1.0-2.0×106细胞/只，接种24小时后随机分笼，腹腔注射给药连续7天。停药后24小时处死动物，称体重、瘤重，计算各组平均瘤重，按如下公式求出肿瘤抑制率并进行t检验。
肿瘤抑制率＝[(空白对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/(空白对照组平均瘤重)]×100％
实验结果见表3。
表3
Figure A200810212421D00272
急毒试验：
按200毫克/每公斤剂量小白鼠未见死亡

Claims (7)

1、4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生物，其特征在于：其结构式如下：
Figure A200810212421C00021
X为S、O、N-OR，其中，R为氢、C1～C6烷基；
R1～R8各自独立地为氢、甲氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基，或者相邻的两个取代基可以为-OCH2O-从而构成五元环，或者相邻的两个取代基可以为-CH＝CH-CH＝CH-从而构成六元环；
其前提条件是：
R1～R8不同时为氢；
假如X为S，R2、R6同为甲氧基，则R1、R3～R5、R7、R8不代表氢；
假如X为S，R2、R4同为甲氧基，则R1、R3、R5～R8不代表氢；
假如X为S，R2为甲氧基，R5、R6同为氟原子，则R1、R3、R4、R7、R8不代表氢；
假如X为S，R2为羟基，则R1、R3～R8不代表氢；
假如X为S，R6为羟基，则R1～R5、R7、R8不代表氢；
假如X为O，R2、R6同为羟基，则R1、R3～R5、R7、R8不代表氢；
假如X为O，R2、R6同为氯原子，则R1、R3～R5、R7、R8不代表氢。
2、根据权利要求1所述的4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生物，其特征在于：该化合物还包括4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物。
3、根据权利要求2所述的4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生物，其特征在于：所形成的在药学上可接受的无毒盐为该衍生物与酸所形成的盐；所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。
4、根据权利要求3所述的4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生物，其特征在于：其中所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。
5、根据权利要求1所述的4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生物，其特征在于：其中该化合物为以下化合物：
化合物1-1
Figure A200810212421C00031
化合物1-2
Figure A200810212421C00032
化合物1-3
Figure A200810212421C00033
化合物1-4
化合物1-5
Figure A200810212421C00035
化合物1-6
Figure A200810212421C00041
化合物1-7
Figure A200810212421C00042
化合物1-8
化合物1-9
Figure A200810212421C00044
化合物2-1
化合物2-2
Figure A200810212421C00051
化合物2-3
Figure A200810212421C00052
化合物2-4
Figure A200810212421C00053
化合物2-5
Figure A200810212421C00054
化合物2-6
Figure A200810212421C00055
化合物2-7
Figure A200810212421C00056
化合物3-1
Figure A200810212421C00061
化合物3-2
Figure A200810212421C00062
化合物3-3
Figure A200810212421C00063
化合物3-4
Figure A200810212421C00064
化合物3-5
Figure A200810212421C00065
化合物3-6
Figure A200810212421C00071
化合物3-7
Figure A200810212421C00072
化合物3-8
化合物3-9
Figure A200810212421C00074
6、4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生物的制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的应用。
7、一种如权利要求1所述的4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、一酮、一酮胫类衍生物的制备方法，其特征在于：
本发明的4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮类衍生物(1)可以按照以下两条反应路线合成得到：
路线A：
Figure A200810212421C00081
将3-氧代-2，3-二取代苯基丙酸乙酯原料a溶解于甲苯中，加入4-6当量五硫化二磷，在110℃回流反应4小时左右，反应完毕后，冷却至室温，减压蒸除甲苯后加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到产物1，收率40-70％；
路线B：
Figure A200810212421C00082
将1，2-取代苯基-1-丙烯原料b和4-6当量硫粉加入反应瓶中，在160-200℃下反应40分钟左右，反应完毕后，冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂后，得到粗品，经柱层析分离得到产物1，收率20-40％，其中，R1～R8为氨基的4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮类衍生物可由相应的R1～R8为硝基的化合物经还原反应制备，还原剂为连二亚硫酸钠；
其中，R1～R8为羟基的4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮类衍生物可由相应的R1～R8为三异丙基硅氧基等的化合物经去保护基反应制备，去保护基的试剂为四丁基氟化铵；
本发明的4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-酮类衍生物(2)可以按照以下反应路线合成得到：
Figure A200810212421C00083
将4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮类衍生物1(0.06-0.08毫摩尔)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入高锰酸钾(1-2当量)，室温搅拌反应24小时左右。反应完毕后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到粗品。经柱层析分离得到产物2，收率70-90％，此外，也可使用乙酸汞作为氧化剂完成此反应；
本发明的4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-酮肟类衍生物可以按照以下反应路线合成得到：
Figure A200810212421C00091
将0.08-0.12毫摩尔4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮类衍生物1溶于乙醇8mL中，加入1-3当量羟胺盐酸盐或O-甲基羟胺盐和2-6当量乙酸钠，搅拌回流反应12小时左右，反应完毕后，冷却至室温，蒸除溶剂后，加水溶解，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠(镁)干燥。减压蒸除溶剂后，得到粗品，经柱层析分离得到产物3，收率65-85％。
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